Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arava (leflunomide) – кратка характеристика на продукта - L04AA13

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоArava
ATC кодL04AA13
Веществоleflunomide
ПроизводителSanofi-Aventis Deutschland GmbH

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Arava 10 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 10 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка съдържа 78 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бяла до почти бяла, кръгла филмирана таблетка, с отпечатано ZBN от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство” (БМАЛС),

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск.

Нещо повече, смяната от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура (вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след смяната.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и следи от специалисти с опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит.

Едновременно трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или серумната глутамат-пируват трансфераза (СГПТ) и пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, а после да се изследват със същата честота:

преди започването на лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж. точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено настъпва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се подобри за период от 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Arava не се препоръчва за употреба при пациенти под 18 години, тъй като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени (вж. точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Таблетките Arava са за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се повлиява, ако се приема с храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния активен метаболит терифлуномид или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това, докато плазмените нива на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмещи жени (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до 4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност,

хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако по някаква друга причина А771726 трябва да бъде отстранен бързо от организма, трябва да се спазва очистващата процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително с фатален изход са били съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

Трябва да се определи АЛАТ (СГПТ) преди започване на лефлуномид, а после да се изследва със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg, като трябва да бъде проведено ежеседмично наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира, или увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Arava е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на черния дроб (вж. точка 4.3).

Хематологични реакции

Едновременно с АЛАТ, трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди започване на лечението с лефлуномид, както и веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и веднъж на всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при пациенти с увредена функция на костния мозък или при такива с риск от подтискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти,

трябва да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Arava и всяка едновременна миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща процедура от лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато, D- пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинираното лечение, особено от продължителното лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да доведе до натрупваща се или дори до синергична токсичност (напр. хепато- или хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр. метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж. по-долу) може да засили възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които пораждат подозрение за такива тежки реакции, Arava и всяка друга възможно свързана терапия трябва да бъде преустановена и да се започне незабавно очистващата процедура от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е

необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура, както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна („латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест, както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Съобщава се за интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна хипертония по време на лечение с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициалната белодробна болест е потенциално фатално нарушение, което може да възникне остро по време на терапията. Пулмонарните симптоми, като кашлица и задух, могат да бъдат причина за преустановяване на лечението и подходящо последващо изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи Arava са съобщени случаи на периферна невропатия. Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на Arava. Наблюдава се обаче широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години, съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна невропатия. Ако пациент, който приема Arava развие периферна невропатия, трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Arava и провеждане на процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария, трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност. Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки възможен риск, мъжете, желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване най-малко от 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е 11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни показатели.

Лактоза

Arava съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени

стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр. кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти или когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без период на отмиване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4). Следователно се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно) с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид. Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациента. Всички те също са отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит, не е установено фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият

полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива атенюирана ваксина след спиране на Arava.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с колестирамин или активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се, че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно- чревното отделяне на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vitro за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване in vivo за взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450 (CYP)) показва липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, при което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални контрацептиви, съдържащи 30 g етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти), след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната Cmax и AUC на кофеин (субстрат на CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2 (като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти) след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3)

Наблюдавано е повишаване на средните Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и 2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел) Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC0-24 на етинилестрадиол (съответно 1,58- и 1,54-пъти) и Cmax и AUC0-24 на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR), когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва стриктно проследяване на INR и наблюдение.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на новороденото, ако се прилага по време на бременност. Arava е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението (вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния метаболит в кръвта, чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по- долу, още при първото забавяне на мензиса да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота на значими структурни дефекти (5,4%), в сравнение с която и да е от сравнителните групи (4,2% в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните процедури, за да се констатира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726 (таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни,

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И при двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне 14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на изчакване от приблизително 2 години, с използване на надеждна контрацепция се счита за непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах могат да повлияят абсорбцията на естрогени и прогестагени така, че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах. Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет

Резултатите от проучванията върху фертилитета при животни не са показали ефект върху мъжкия и женския фертилитет, но при проучванията за токсичност при многократно прилагане са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа, теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения, леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести ( 1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки:тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4). Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и пневмония).

Нечести: Много редки:
С неизвестна честота:

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачественост, особено лимфопролиферативни нарушения, е увеличен при употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести: анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки:панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм), левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки: агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести:леки алергични реакции Много редки: тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

повишаване на СРК

Нечести:

хипокалиемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия

Редки:

повишаване на LDH

С неизвестна

 

честота:

хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести: тревожност

Нарушения на нервната система

Чести:парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести:леко повишаване на кръвното налягане Редки:значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки:интерстициална белодробна болест (включително интерстициален пневмонит), която може да бъде фатална белодробна хипертония

Стомашно-чревни нарушения

Чести:колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен колит, колагенозен колит, диария, гадене, повръщане, увреждане на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка нарушения във вкуса панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ], по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки:хепатит, жълтеница/холестаза Много редки: тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив),

 

сърбеж, суха кожа

Нечести:

уртикария

Много редки:

токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема

 

мултиформе

С неизвестна

кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на

честота

псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

 

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

теносиновит

Нечести:

руптура на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна бъбречна недостатъчност честота:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите, честота: общия брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Arava в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по-голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или активен въглен, за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от 8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.

Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни, а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство с противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, подтиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа (DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Arava при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4 контролирани изпитвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване YU203,

402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо

(n=102),лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101), или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило 6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни. При проучването MN301, 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92). Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6 месечно продължение на проучване MN301 без плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично (n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучване US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182), или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1 mg фолиева киселина два пъти дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в проучвания MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-контролирани изпитвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на

ACR (Американския колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при 5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията, степента на отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6% (проучване MN301) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца на активно лечение, степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо ефективен от метотрексат. Обаче, при проучване US301 не са установени значими разлики между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване, сравнява относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и

20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно- контролирано изпитване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години, с активен полиартикуларен тип ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са определени в три категории, в зависимост от теглото: <20 kg, 20-40 kg и >40 kg. След

16 седмици на лечение, разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) >30% (p=0,02). При реагиралите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата, използвана при пациенти с по-ниско тегло, води до относително ниска експозиция (вж. точка 5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на Arava при лечение на псориатичен артрит е доказана при контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с БМАЛС пациенти (n=121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за

безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от 100 mg лефлуномид.

5.2Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass” метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с изотопно белязан 14С-лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml. Единственият радиоактивен метаболит в плазмата е А771726. Този метаболит е отговорен и за ефектите на Arava in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с 14С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се абсорбира. Времето за достигане на максималната плазмена концентрация на А771726 е много различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане. Лефлуномид може да се приема едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след хранене. Поради извънредно дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по-бързо достигане на стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза, за достигането на стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит, фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазон от 5 до 25 mg. При тези проучвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и на дневната доза на лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно, средната плазмена концентрация на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35 g/ml. При стационарно състояние плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства. Проучвания in vitro за взаимодействие на ниво свързване с плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации не показват взаимодействия. Подобни проучвания с ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване, докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид. А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези лекарствени продукти се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на тези ефекти. Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем на разпределение (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната клетъчни фракции. Проучвания за взаимодействие с циметидин (неспецифичен инхибитор на

цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/h. Елиминационният полуживот е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с изотоп доза лефлуномид, радиоактивността се отделя еднакво във фекалиите, вероятно чрез елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 може да се открие в урината и фекалиите до 36 дни след еднократно приемане. Главните метаболити в урината са глюкурониди на лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е приложен в единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD). Фармакокинетиката на А771726 при пациенти на CAPD изглежда сходна с тази при здрави доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарствения продукт в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е свързан в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло <40 kg имат намалена системна експозиция (измерена чрез Css) на А771726, подобно на възрастните пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (>65 години) са ограничени, но съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до 1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта, гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли. Главните ефекти са анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния

механизъм на действие на веществото (подтискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето,

черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин) предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб. Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи при проучванията за токсичност при многократно приложение. Фертилитетът не е намален.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

Царевично нишесте Повидон (Е1201) Кросповидон (Е1202)

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат (Е470b)

Лактоза монохидрат

Филмово покритие:

Талк (Е553b) Хипромелоза (Е464) Титаниев диоксид (Е171) Макрогол 8000

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Блистер: Да се съхранява в оригиналната опаковка. Бутилка: Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистер: Алуминий/алуминиев блистер. Опаковки: 30 и 100 филмирани таблетки.

Бутилка: 100 ml HDPE бутилка с широко гърло, с капачка на винт с вграден контейнер за изсушаване, съдържаща 30 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Sanofi-Аventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main,

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/99/118/001-004

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 2 септември 1999 г. Дата на последно подновяване: 2 септември 2009 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Arava 20 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 20 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка съдържа 72 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Жълтеникава до охра, триъгълна филмирана таблетка, с отпечатано ZBO от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство” (БМАЛС)

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск.

Нещо повече, смяната от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура (вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след смяната.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и следи от специалисти с опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит.

Едновременно трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или серумната глутамат-пируват трансфераза (СГПТ) и пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, а после да се изследват със същата честота:

преди започването на лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението, и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж. точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено започва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се подобри за период от 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Arava не се препоръчва за употреба при пациенти под 18 години, тъй като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени (вж. точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Таблетките Arava са за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се повлиява, ако се приема с храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния активен метаболит терифлуномид или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това докато плазмените нива

на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмещи жени (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до 4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност,

хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако по някаква друга причина А771726 трябва да бъде отстранен бързо от организма, трябва да се спазва очистващата процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително с фатален изход са били съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

Трябва да се определи АЛАТ (СГПТ) преди започване на лефлуномид, а после да се изследва със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg, като трябва да бъде проведено ежеседмично наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира или увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Arava е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на черния дроб (вж. точка 4.3).

Хематологични реакции

Едновременно с АЛАТ, трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди започване на лечението с лефлуномид, както и веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и веднъж на всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при пациенти с увредена функция на костния мозък или при такива с риск от подтискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти, трябва да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Arava и всяка едновременна миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща процедура от лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато, D- пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинираното лечение, особено от продължителното лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да доведе до натрупваща се или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр. метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж по-долу) може да засили възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които пораждат подозрение за такива тежки реакции, Arava и всяка друга възможно свързана терапия трябва да бъде преустановена и да се започне незабавно очистващата процедура от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура, както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна („латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест, както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Съобщава се за интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна хипертония по време на лечение с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициалната белодробна болест е потенциално фатално нарушение, което може да възникне остро по време на терапията. Пулмонарните симптоми, като кашлица и задух, могат да бъдат причина за преустановяване на лечението и подходящо последващо изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи Arava са съобщени случаи на периферна невропатия. Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на Arava. Наблюдава се обаче широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години, съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна невропатия. Ако пациент, който приема Arava развие периферна невропатия, трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Arava и провеждане на процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария, трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност. Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки възможен риск, мъжете желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване най-малко от 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е 11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни показатели.

Лактоза

Arava съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени

стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр. кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти или когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без период на отмиване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4). Следователно се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно) с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид. Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациента. Всички те също са

отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит не е установено фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива атенюирана ваксина след спиране на Arava.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с колестирамин или активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се, че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно- чревното отделяне на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vitro за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване in vivo за взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450 (CYP)) показва липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, при което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални контрацептиви, съдържащи 30 g етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а

фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти), след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната Cmax и AUC на кофеин (субстрат на CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2 (като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти) след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3)

Наблюдавано е повишаване на средните Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и 2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел) Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC0-24 на етинилестрадиол (съответно 1,58- и 1,54-пъти) и Cmax и AUC0-24 на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано

е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR), когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва стриктно проследяване на INR и наблюдение.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на новороденото, ако се прилага по време на бременност. Arava е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението (вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния метаболит в кръвта чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по- долу, още при първото забавяне на мензиса може да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота на значими структурни дефекти (5,4%) в сравнение с която и да е от сравнителните групи (4,2% в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните процедури, за да се констатира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726 (таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И при двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне 14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на изчакване от приблизително 2 години, с използване на надеждна контрацепция се счита за непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах могат да повлияят абсорбцията на естрогени и прогестагени така, че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах. Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет

Резултатите от проучванията върху фертилитета при животни не са показали ефект върху мъжкия и женския фертилитет, но при проучванията за токсичност при многократно прилагане са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа, теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения, леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести ( 1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки:тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Нечести: Много редки:
С неизвестна честота:

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4). Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и пневмония).

Неоплазми-доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачественост, особено лимфопролиферативни нарушения е увеличен при употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести: анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки:панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм), левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки: агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести:леки алергични реакции Много редки: тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

повишаване на СРК

Нечести:

хипокалемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия

Редки:

повишаване на LDH

С неизвестна

 

честота:

хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести: тревожност

Нарушения на нервната система

Чести:парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести:леко повишаване на кръвното налягане Редки:значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки:интерстициална белодробна болест (включително интерстициален пневмонит), която може да бъде фатална белодробна хипертония

Стомашно-чревни нарушения

Чести:колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен колит, колагенозен колит, диария, гадене, повръщане, увреждане на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка нарушения във вкуса панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ], по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки:хепатит, жълтеница/холестаза Много редки: тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив),

 

сърбеж, суха кожа

Нечести:

уртикария

Много редки:

токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема

 

мултиформе

С неизвестна

кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на

честота:

псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

 

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

теносиновит

Нечести:

скъсване на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна бъбречна недостатъчност честота:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите, честота: общия брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Arava в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по-голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или активен въглен, за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от 8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.

Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни, а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство с противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, подтиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа (DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Arava при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4 контролирани изпитвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване YU203,

402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо

(n=102),лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101), или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило 6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни. При проучването MN301, 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92). Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6 месечно продължение на проучване MN301 без плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично (n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучване US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182), или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1 mg фолиева киселина два пъти дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в проучвания MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-контролирани изпитвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на

ACR (Американския колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при 5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията, степента на отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6% (проучване MN301) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца на активно лечение, степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо ефективен от метотрексат. Обаче, при проучване US301 не са установени значими разлики между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване, сравнява относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и

20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно- контролирано изпитване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години, с активен полиартикуларен тип ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са определени в три категории, в зависимост от теглото: <20 kg, 20-40 kg и >40 kg. След

16 седмици на лечение, разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) >30% (p=0,02). При реагиралите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата, използвана при пациенти с по-ниско тегло, води до относително ниска експозиция (вж. точка 5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на Arava при лечение на псориатичен артрит е доказана при контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с БМАЛС пациенти (n=121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от 100 mg лефлуномид.

5.2 Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass” метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с изотопно белязан 14С-лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml. Единственият радиоактивен метаболит в плазмата е А771726. Този метаболит е отговорен и за ефектите на Arava in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с 14С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се абсорбира. Времето за достигане на максималната плазмена концентрация на А771726 е много различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане. Лефлуномид може да се приема едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след хранене. Поради извънредно дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по-бързо достигане на стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза, за достигането на стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит, фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазон от 5 до 25 mg. При тези проучвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и на дневната доза на лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно, средната плазмена концентрация на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35 g/ml. При стационарно състояние плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства. Проучвания in vitro за взаимодействие на ниво свързване с плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации не показват взаимодействия. Подобни проучвания с ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване, докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид. А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези лекарствени продукти се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на тези ефекти. Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем на разпределение (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната клетъчни фракции. Проучвания за взаимодействие с циметидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/h. Елиминационният полуживот е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с изотоп доза лефлуномид, радиоактивността се отделя еднакво във фекалиите, вероятно чрез елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 може да се открие в урината и фекалиите до 36 дни след еднократно приемане. Главните метаболити в урината са глюкурониди на лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е приложен в единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD). Фармакокинетиката на А771726 при пациенти на CAPD изглежда сходна с тази при здрави доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарствения продукт в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е свързан в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло <40 kg имат намалена системна експозиция (измерена чрез Css) на А771726, подобно на възрастните пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (>65 години) са ограничени, но съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до 1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта, гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли. Главните ефекти са анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния

механизъм на действие на веществото (подтискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето, черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин) предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб. Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи при проучванията за токсичност при многократно приложение. Фертилитетът не е намален.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

Царевично нишесте Повидон (Е1201) Кросповидон (Е1202)

Силициев диоксид, колоиден безводен

Магнезиев стеарат (Е470b) Лактоза монохидрат

Филмово покритие:

Талк (Е553b) Хипромелоза (Е464) Титаниев диоксид (Е171) Макрогол 8000

Жълт железен оксид (E172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Блистер: Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Бутилка: Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Блистер: Алуминий/алуминиев блистер. Опаковки: 30 и 100 филмирани таблетки.

Бутилка: 100 ml HDPE бутилка с широко гърло, с капачка на винт с вграден контейнер за изсушаване, съдържащи 30, 50 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Sanofi-Аventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main,

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/99/118/005-008

EU/1/99/118/010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 02 септември 1999 г. Дата на последно подновяване: 02 септември 2009 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Arava 100 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 100 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка съдържа 138,42 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бяла до белезникава, кръгла филмирана таблетка, с отпечатано ZBP от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство” (БМАЛС)

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск.

Нещо повече, смяната от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура (вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след смяната.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и следи от специалисти с опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит.

Едновременно трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или серумната глутамат-пируват трансфераза (СГПТ) и пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, а после да се изследват със същата честота:

преди започването на лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението, и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж. точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено започва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се подобри за период от 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Arava не се препоръчва за употреба при пациенти под 18 години, тъй като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени (вж. точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Таблетките Arava са за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се повлиява, ако се приема с храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния активен метаболит терифлуномид или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това, докато плазмените нива на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмещи жени (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до 4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност,

хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако по някаква друга причина А771726 трябва да бъде отстранен бързо от организма, трябва да се следва очистващата процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително с фатален изход са били съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

Трябва да се определи АЛАТ (СГПТ) преди започване на лефлуномид, а после да се изследва със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg, като трябва да бъде проведено ежеседмично наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира или увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Arava е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на черния дроб (вж. точка 4.3).

Хематологични реакции

Едновременно с АЛАТ, трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди започване на лечението с лефлуномид, както и веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и веднъж на всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при пациенти с увредена функция на костния мозък или при такива с риск от подтискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти,

трябва да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Arava и всяка едновременна миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща процедура от лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато, D- пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинираното лечение, особено от продължителното лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да доведе до натрупваща се или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр. метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж по-долу) може да засили възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които пораждат подозрение за такива тежки реакции, Arava и всяка друга възможно свързана терапия трябва да бъде преустановена и да се започне незабавно очистващата процедура от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствени продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е

необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура, както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна („латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест, както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Съобщава се за интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна хипертония по време на лечение с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициалната белодробна болест е потенциало фатално нарушение, което може да възникне остро по време на терапията. Пулмонарните симптоми, като кашлица и задух, могат да бъдат причина за преустановяване на лечението и подходящо последващо изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи Arava са съобщени случаи на периферна невропатия. Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на Arava. Наблюдава се обаче широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години, съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна невропатия. Ако пациент, който приема Arava развие периферна невропатия, трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Arava и провеждане на процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария, трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност. Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки възможен риск, мъжете, желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване най-малко от 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е 11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни показатели.

Лактоза

Arava съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени

стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр. кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти или когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без период на отмиване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4). Следователно се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно) с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид. Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациента. Всички те също са отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит не е установено фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият

полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива атенюирана ваксина след спиране на Arava.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с колестирамин или активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се, че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно- чревното отделяне на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vitro за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване in vivo за взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450 (CYP)) показва липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, при което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални контрацептиви, съдържащи 30 g етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти), след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната Cmax и AUC на кофеин (субстрат на CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2 (като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти) след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3)

Наблюдавано е повишаване на средните Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и 2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел) Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC0-24 на етинилестрадиол (съответно 1,58- и 1,54-пъти) и Cmax и AUC0-24 на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR), когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва стриктно проследяване на INR и наблюдение.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на новороденото, ако се прилага по време на бременност. Arava е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детеродна потенциал трябва да използват ефективна контрацепцция по време на и до 2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението (вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния метаболит в кръвта, чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по- долу, още при първото забавяне на мензиса може да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота на значими структурни дефекти (5,4%), в сравнение с която и да е от сравнителните групи (4,2% в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните процедури, за да се констатира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726 (таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И при двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне 14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на изчакване от приблизително 2 години, с използване на надеждна контрацепция се счита за непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах могат да повлияят абсорбцията на естрогени и прогестагени така, че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах. Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет

Резултатите от проучванията върху фертилитета при животни не са показали ефект върху мъжкия и женския фертилитет, но при проучванията за токсичност при многократно прилагане са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа, теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения, леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести ( 1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки:тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4). Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и пневмония).

Нечести: Много редки:
С неизвестна честота:

Неоплазми-доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачественост, особено лимфопролиферативни нарушения е увеличен при употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести: анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки:панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм), левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки: агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести:леки алергични реакции Много редки: тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

повишаване на СРК

Нечести:

хипокалемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия

Редки:

повишаване на LDH

С неизвестна

 

честота:

хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести: тревожност

Нарушения на нервната система

Чести:парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести:леко повишаване на кръвното налягане Редки:значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки:интерстициална белодробна болест (включително интерстициален пневмонит), която може да бъде фатална белодробна хипертония

Стомашно-чревни нарушения

Чести:колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен колит, колагенозен колит, диария, гадене, повръщане, увреждане на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка нарушения във вкуса панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ], по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки:хепатит, жълтеница/холестаза Много редки: тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив),

 

сърбеж, суха кожа

Нечести:

уртикария

Много редки:

токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема

 

мултиформе

С неизвестна

кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на

честота:

псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

 

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

теносиновит

Нечести:

скъсване на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна бъбречна недостатъчност честота:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите, честота: общия брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Arava в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по-голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или активен въглен, за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от 8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.

Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни, а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство с противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, подтиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа (DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Arava при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4 контролирани изпитвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване YU203,

402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо

(n=102),лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101), или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило 6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни. При проучването MN301, 358 участници с активен рерматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92). Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6 месечно продължение на проучване MN301 без плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично (n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучване US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182), или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1 mg фолиева киселина два пъти дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в проучвания MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-контролирани изпитвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на

ACR (Американския колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при 5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията, степента на отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6% (проучване MN301) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца на активно лечение, степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо ефективен от метотрексат. Обаче, при проучване US301 не са установени значими разлики между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване, сравнява относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и

20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно- контролирано изпитване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години, с активен полиартикуларен тип ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са определени в три категории, в зависимост от теглото: <20 kg, 20-40 kg и >40 kg. След

16 седмици на лечение, разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) >30% (p=0,02). При реагиралите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата, използвана при пациенти с по-ниско тегло, води до относително ниска експозиция (вж. точка 5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на Arava при лечение на псориатичен артрит е доказана при контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с БМАЛС пациенти (n=121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за

безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от 100 mg лефлуномид.

5.2 Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass” метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с изотопно белязан 14С-лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml. Единственият радиоактивен метаболит в плазмата е А771726. Този метаболит е отговорен и за ефектите на Arava in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с 14С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се абсорбира. Времето за достигане на максималната плазмена концентрация на А771726 е много различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане. Лефлуномид може да се приема едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след хранене. Поради извънредно дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по-бързо достигане на стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза, за достигането на стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит, фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазон от 5 до 25 mg. При тези проучвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и на дневната доза на лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно, средната плазмена концентрация на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35 g/ml. При стационарно състояние плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства. Проучвания in vitro за взаимодействие на ниво свързване с плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации не показват взаимодействия. Подобни проучвания с ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване, докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид. А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези лекарствени продукти се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на тези ефекти. Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем на разпределение (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната клетъчни фракции. Проучвания за взаимодействие с циметидин (неспецифичен инхибитор на

цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/h. Елиминационният полуживот е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с изотоп доза лефлуномид, радиоактивността се отделя еднакво във фекалиите, вероятно чрез елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 може да се открие в урината и фекалиите до 36 дни след еднократно приемане. Главните метаболити в урината са глюкурониди на лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е приложен в единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD). Фармакокинетиката на А771726 при пациенти на CAPD изглежда сходна с тази при здрави доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарствения продукт в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е свързан в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло <40 kg имат намалена системна експозиция (измерена чрез Css) на А771726, подобно на възрастните пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (>65 години) са ограничени, но съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до 1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта, гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли. Главните ефекти са анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния

механизъм на действие на веществото (подтискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето,

черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин) предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб. Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи при проучванията за токсичност при многократно приложение. Фертилитетът не е намален.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

Царевично нишесте Повидон (Е1201) Кросповидон (Е1202) Талк (Е553b)

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат (Е470b)

Лактоза монохидрат

Филмово покритие:

Талк (Е553b) Хипромелоза (Е464) Титаниев диоксид (Е171) Макрогол 8000

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Алуминий/алуминиев блистер. Опаковка: 3 филмирани таблетки.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Sanofi-Аventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main,

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/99/118/009

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 02 септември 1999 г. Дата на последно подновяване: 02 септември 2009 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта