Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Teva (capecitabine) – кратка характеристика на продукта - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоCapecitabine Teva
ATC кодL01BC06
Веществоcapecitabine
ПроизводителTeva Pharma B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Capecitabine Teva 150 mg филмирани таблетки

Capecitabine Teva 500 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Capecitabine Teva 150 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg капецитабин (capecitabine).

Capecitabine Teva 500 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 500 mg капецитабин (capecitabine).

Помощно вещество с известно действие

Capecitabine Teva 150 mg филмирани таблетки

Една филмирана таблетка съдържа 15,6 mg лактоза.

Capecitabine Teva 500 mg филмирани таблетки

Една филмирана таблетка съдържа 52,0 mg лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Capecitabine Teva 150 mg филмирани таблетки

Филмираните таблетки са продълговати, двойно изпъкнали, светлооранжеви, 11,5 mm x 5,4 mm, с надпис “С” от едната страна на таблетката и “150” от другата.

Capecitabine Teva 500 mg филмирани таблетки

Филмираните таблетки са продълговати, двойно изпъкнали, светлооранжеви, 16,0 mm x 8,5 mm, с надпис “С” от едната страна на таблетката и “500” от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Capecitabine Teva е показан:

-за адювантно лечение на пациенти след операция на рак на дебелото черво (стадий C по Duke) (вж. точка 5.1).

-за лечение на метастазирал колоректален карцином (вж. точка 5.1).

-за първа линия на лечение при авансирал стомашен карцином в комбинация със схема на лечение на базата на платина (вж. точка 5.1).

-в комбинация с доцетаксел (вж. точка 5.1) за лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предшестващата терапия би трябвало да включва антрациклин.

-като монотерапия за лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на химиотерапия, съдържаща таксани и антрациклин или при които не е показано продължаване на терапия с антрациклин.

4.2Дозировка и начин на приложение

Capecitabine Teva трябва да се предписва само от квалифицирани лекари с опит в приложението на антинеопластични лекарствени продукти. При всички пациенти се препоръчва внимателно проследяване по време на първия цикъл от лечението.

Лечението трябва да бъде прекратено при прогресия на заболяването или ако се наблюдава непоносима токсичност. Изчисления на стандартна и намалена доза според телесната повърхност при начални дози капецитабин от 1 250 mg/m2 и 1 000 mg/m2 са представени съответно в таблици

1 и 2.

Дозировка Препоръчвана дозировка (вж. точка 5.1):

Монотерапия

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и рак на млечната жлеза

При монотерапия препоръчваната начална доза за капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво, при лечение на метастазирал колоректален карцином или локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза е 1 250 mg/m2, прилагана два пъти дневно (сутрин и вечер, еквивалентни на 2 500 mg/m2 обща дневна доза) в продължение на 14 дни, с последващ 7-дневен период на почивка. Адювантното лечение на пациенти със стадий ІІІ на рак на дебелото черво се препоръчва да продължи общо 6 месеца.

Комбинирана терапия Рак на дебелото черво, колоректален карцином и рак на стомаха

При комбинирано лечение, препоръчваната начална доза капецитабин трябва да бъде намалена до 800-1 000 mg/m2 когато се прилага два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка или 625 mg/m2 два пъти дневно, ако се прилага непрекъснато (вж. точка 5.1). При комбинация с иринотекан, препоръчителната начална доза е 800- mg/m2, приложена два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка, в комбинация с иринотекан 200 mg/m2 на дневноден 1-ви. Включването на бевацизумаб в комбинираната схема не води до промяна на началната доза на капецитабин. Преди приложение на цисплатина на пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с цисплатина, трябва да се започне премедикация за подържане на адекватна хидратация и мерки против повръщане, съгласно кратката характеристика на цисплатина. При пациенти, които са на лечение с комбинация от капецитабин и оксалиплатин се препоръчва премедикация с антиеметици съобразно кратката характеристика на оксалиплатин. Адювантното лечение на пациенти с рак на дебелото черво в стадий ІІІ се препоръчва да продължи 6 месеца.

Рак на млечната жлеза

В комбинация с доцетаксел, препоръчваната начална доза на капецитабин в лечението на метастазирал рак на млечната жлеза е 1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни, с последващ 7-дневен период на почивка комбиниран с доцетаксел 75 mg/m2 като 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици. Преди приложението на доцетаксел на пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с доцетаксел, трябва да се започне премедикация с перорален кортикостероид като дексаметазон, съобразно кратката характеристика на доцетаксел.

Изчисляване на дозата на Capecitabine Teva

Таблица 1 Изчисляване на стандартна и намалена доза съобразно телесната повърхност за начална доза капецитабин от 1 250 mg/m2

Ниво на доза от 1 250 mg/m2 (два пъти дневно)

 

 

 

 

 

 

 

Пълна доза

Брой таблетки от

Намалена доза

Намалена доза

 

 

150 mg и/или таблетки

(75%)

(50%)

 

1 250 mg/m2

от 500 mg на прием (за

950 mg/m2

625 mg/m2

 

всяко приложение се

 

 

дават сутрин и вечер)

 

 

Телесна

Доза на прием

 

 

Доза на прием

Доза на прием

повърхност

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

≤1,26

1 500

-

1 150

1,27-1,38

1 650

1 300

1,39-1,52

1 800

1 450

1,53-1,66

2 000

-

1 500

1 000

1,67-1,78

2 150

1 650

1 000

1,79-1,92

2 300

1 800

1 150

1,93-2,06

2 500

-

1 950

1 300

2,07-2,18

2 650

2 000

1 300

≥2,19

2 800

2 150

1 450

Таблица 2 Изчисляване на стандартната и намалена доза според телесната повърхност при начална доза капецитабин от 1 000 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

Ниво на доза от 1 000 mg/m2 (два пъти дневно)

 

 

Пълна доза

Брой на таблетките

Намалена доза

Намалена доза

 

1 000 mg/m2

от 150 mg и/или на

(75%)

(50%)

 

таблетките от

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

500 mg на прием (за

 

 

всяко приложение

 

 

 

 

се дават сутрин и

 

 

 

 

вечер)

 

 

 

Телесна

Доза на прием

 

 

Доза на прием

Доза на прием

повърхност

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

≤1,26

1 150

1,27-1,38

1 300

1 000

1,39-1,52

1 450

1 100

1,53-1,66

1 600

1 200

1,67-1,78

1 750

1 300

1,79-1,92

1 800

1 400

1,93-2,06

2 000

-

1 500

1 000

2,07-2,18

2 150

1 600

1 050

≥2,19

2 300

1 750

1 100

Адаптиране на дозировката по време на лечението Общи положения

Токсичните прояви, които се дължат на приложението на капецитабин може да се контролират със симптоматично лечение и/или промяна на дозата (спиране на лечението или намаляване на дозата). Веднъж ако се намали, дозата не трябва да бъде повишавана отново по-късно. При такива прояви на токсичност, за които лекуващият лекар счита, че е малко вероятно да станат сериозни или животозастрашаващи, напр. алопеция, промяна на вкуса, изменения на ноктите, лечението може да продължи със същата доза, без да се намалява или прекъсва. Пациентите, които приемат капецитабин трябва да бъдат информирани за необходимостта да прекъснат лечението незабавно, ако се появят умерени или тежки прояви на токсичност. Дозите на капецитабин, които са били пропуснати поради токсични прояви, не се заместват. При токсичност се препоръчват следните изменения на дозата:

Таблица 3 Схема на намаление на дозата на капецитабин (3-седмичен цикъл или непрекъснато лечение)

Степени на токсичност*

Промени на дозата по време на

Промени на дозата за

 

цикъла на лечение

следващия цикъл/доза

 

 

(% от началната доза)

Степен 1

Поддържа се дозата

Поддържа се дозата

 

 

 

Степен 2

 

 

 

 

 

-1-ва проява

Прекратява се до възстановяване

100%

-2-ра проява

75%

-3-та проява

 

50%

-4-та проява

Прекратява се лечението изобщо

Неприложимо

Степен 3

 

 

 

 

 

-1-ва проява

Прекратява се до възстановяване

75%

-2-ра проява

50%

-3-та проява

Трайно прекратяване на лечението

Неприложимо

-4-та проява

 

 

Степен 4

 

 

 

 

 

-1-ва проява

Трайно прекратяване на лечението

50%

 

или

 

 

ако лекарят прецени, че е най-

 

 

добре за пациента да продължи,

 

 

прекъсва лечението до

 

 

 

-2ра проява

Трайно прекратяване на лечението

Неприложимо

*Според Общите критерии за токсичност (версия 1) на Групата за клинични проучвания към Националния онкологичен институт на Канада (NCIC CTG) или Общите критерии за терминология на нежелани събития (CTCAE) на Програмата за оценка на онкологична терапия, Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.0. За синдрома “ръка-крак” и хипербилирубинемия вж. точка 4.4.

Хематология

Пациенти с изходен брой неутрофили <1,5 x 109/l и/или тромбоцити от <100 x 109/l не трябва да бъдат лекувани с капецитабин. Ако по време на терапевтичен цикъл непланирани лабораторни изследвания покажат, че броят на неутрофилите намалява под 1,0 х 109/l или че броят на тромбоцитите намалява под 75 х 109/l, лечението с капецитабин трябва да бъде прекъснато.

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти:

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да бъде направено съобразно Таблица 3 по- горе за капецитабин и съобразно съответните кратки характеристики на продукта за другите лекарствени продукти.

В началото на един терапевтичен цикъл, ако отлагането на лечението е показано за капецитабин или за другия лекарствен продукт(и), трябва да се отложи приложението на всички видове терапия, докато пациентът отговори на изискванията за приложение на всички лекарствени продукти.

При поява на токсичност по време на терапевтичен цикъл, за която лекуващия лекар счита че не е свързана с капецитабин, приложението на капецитабин трябва да бъде продължено, а дозата на другия продукт трябва да се адаптира в зависимост от информацията за предписването му.

Ако приложението на другият (ите) лекарствен(и) продукт(и) трябва да бъде трайно прекратено, лечението с капецитабин може да се възстанови когато са изпълнени изискванията за подновяване на капецитабин.

Тази препоръка е приложима за всички показания и всички специални популации пациенти.

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти:

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се направи съобразно Таблица 3 по-горе за капецитабин и в съответствие с кратките характеристики на продуктите за останалите лекарствени продукти.

Адаптиране на дозировката за специални популации:

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане, данните за безопасност и ефикасност не са достатъчни за даване на препоръки за адаптиране на дозата. Липсва информация за чернодробно увреждане, дължащо се на чернодробна цироза или хепатит.

Бъбречно увреждане

Капецитабин е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 m/min [Cockroft and Gault] в началото). Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min като изходен показател) е повишена в сравнение с общата популация. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност, преди лечението се препоръчва понижаване на дозата до 75% от изходната доза от 1 250 mg/m2. При пациенти с умерено бъбречно увреждане, като изходна стойност не се изисква намаляване на дозата за начална доза от 1 000 mg/m2. При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 51-80 ml/min в началото) не се налага адаптиране на началната доза. Ако пациентите получат нежелани реакции от степени 2, 3 или 4 по време на лечението е необходимо внимателно мониториране и незабавно спиране на лечението и последващо адаптиране на дозата, както е описано в таблица 3 по-горе. Ако изчисленият креатининов клирънс намалее по време на лечението до стойности под 30 ml/min, приложението на Capecitabine Teva трябва да бъде прекратено. Тези препоръки за адаптиране на дозите при бъбречно увреждане са приложими както за монотерапия, така и при комбинираната му употреба (вижте също и точка “Пациенти в старческа възраст” по-долу).

Пациенти в старческа възраст

При монотерапия с капецитабин не се налага адаптиране на началната доза. Все пак, свързаните с лечението нежелани реакции от степени 3 или 4 са били по-чести при пациенти ≥60-годишна възраст в сравнение с по-млади пациенти.

Когато капецитабин е използван в комбинация с други лекарствени продукти, пациентите в старческа възраст (≥65 години) се получили повече нежелани реакции от степен 3 и 4, включително такива, водещи до спиране на лечението в сравнение с по-млади пациенти. Препоръчва се внимателно мониториране на пациентите ≥60 години.

-В комбинация с доцетаксел: при пациенти на и над 60 години е била наблюдавана повишена честота на свързаните с лечението нежелани реакции от степен 3 или 4 (вж.

точка 5.1). За пациенти на възраст на и над 60 години се препоръчва намаляване на началната доза капецитабин до 75%- (950 mg/m2 два пъти дневно). Ако не се наблюдава токсичност при пациенти на възраст 60 години, лекувани с намалена начална доза на

капецитабин в комбинация с доцетаксел, дозата на капецитабин може внимателно да се увеличи до 1250 mg/m2 два пъти дневно.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на капецитабин в педиатричната популация за показанието рак на дебелото черво, колоректален рак, стомашен рак и рак на гърдата.

Начин на приложение

Capecitabine Teva филмирани таблетки трябва да се поглъщат с вода 30 минути след хранене.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или флуороурацил,

Анамнеза за тежки и неочаквани реакции на терапията с флуоропиримидин,

При пациенти с известна пълна липса на активност на дихидропириминид дехидрогеназата

(DPD) (вж. точка 4.4),

По време на бременност и кърмене,

При пациенти с тежка левкопения, неутропения или тромбоцитопения,

При пациенти с тежко чернодробно увреждане,

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min),

Лечение със соривудин или негови химически аналози като бривудин (вж. точка 4.5),

Ако има противопоказание за някой от лекарствените продукти в комбинираната схема на лечение, този лекарствен продукт не трябва да се използва.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Дозолимитираща токсичност Проявите на дозолимитираща токсичност включват диария, коремна болка, гадене, стоматит и

синдром “ръка-крак”(кожна реакция на ръката и стъпалото, палмарно-плантарна еритродизестезия). Повечето нежелани реакции са обратими и не изискват трайно спиране на терапията, въпреки че може да се наложи спиране на дозата или намаляването й.

Диария

Пациентите с тежка диария трябва да бъдат внимателно мониторирани и да се провежда водно- електролитна субституираща терапия при обезводняване. Може да се използва стандартно антидиарийно лечение (напр. лоперамид). Диария степен 2 според NCIC CTC се определя като учестена дефекация до 4-6 изхождания на ден или нощни дефекации, а степен 3 като учестена дефекация 7 до 9 пъти дневно или инконтиненция и малабсорбция. Степен 4 диария е учестена дефекация повече от 10 пъти дневно или тежка кървава диария или необходимост от парентерално лечение. При необходимост дозата трябва да се редуцира (вж. точка 4.2).

Дехидратация

Дехидратацията трябва да се предотврати или да се коригира в началото. Пациентите с анорексия, астения, гадене, повръщане или диария може бързо да се дехидратират. Дехидратацията може да доведе до остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с вече нарушена бъбречна функция, или когато капецитабин се прилага едновременно с известни нефротоксични лекарствени продукти. Острата бъбречна недостатъчност в резултат на дехидратация може да бъде потенциално летална. При поява на дехидратация степен 2 (или по- висока), лечението с капецитабин трябва да бъде незабавно прекратено и да се коригира дехидратацията. Лечението не трябва да бъде възстановявано, докато пациентът не се рехидратира и не се коригират или контролират всички отключващи причини. При необходимост трябва да се коригира прилаганата доза в зависимост от отключващото нежелано събитие (вж. точка 4.2).

Синдром “ръка-крак”

Синдром “ръка-крак”, известен също и като кожна реакция “ръка-крак” или палмарно-плантарна еритродизестезия или като акрална еритема, предизвикана от химиотерапия. Синдромът “ръка- крак” степен 1 се определя като усещане за изтръпване, дизестезия/парестезия, чувство за парене, неболезнено подуване или еритема на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които не нарушават нормалната дейност на пациента.

При степен 2 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава болезнена еритема и подуване на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които нарушават ежедневната активност на пациента.

При степен 3 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава влажна десквамация, улцерация, образуване на мехури и силна болка в ръцете и/или краката и/или изразен дискомфорт, които не позволяват на пациента да работи или да осъществява ежедневната си активност. Персистиращ или тежък синдром “ръка-крак“ (степен 2 и по-висока) може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци, което би могло да повлияе на идентифицирането на пациента. Ако се появи синдром “ръка-крак” от степен 2 или 3, трябва да се прекъсне приложението на капецитабин, докато събитието не изчезне или не намалее интензитетът му до степен 1. След степен 3 на синдрома “ръка-крак” трябва да се намалят следващите дози на капецитабин. Когато капецитабин и цисплатина се прилагат в комбинация, не се препоръчва употребата на витамин B6 (пиридоксин) за симптоматично лечение или вторична профилактика на синдрома “ръка-крак”, поради наличие на публикувани съобщения за намаление на ефикасността на цисплатина. Има известни доказателства, че декспантенол е ефективен за профилактика на синдрома „ръка-крак” при пациенти, лекувани с Capecitabine Teva.

Кардиотоксичност Кардиотоксичността се свързва с флуоропиримидиновата терапия като включва миокарден

инфаркт, ангина, нарушения на сърдечния ритъм, кардиогенен шок, внезапна смърт и електрокардиографски промени (включително много редки случаи на удължаване на QT интервала). Тези нежелани реакции може да са по-чести при пациенти с анамнеза за исхемична болест на сърцето в миналото. При пациенти, получаващи капецитабин се съобщава за сърдечни аритмии (включително камерно мъждене, torsade de pointes и брадикардия), ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатия. Необходима е голяма предпазливост при пациенти с анамнеза за изразено сърдечно заболяване, аритмии и ангина пекторис (вж. точка 4.8).

Хипо- или хиперкалциемия При лечение с капецитабин е имало съобщения за хипо- или хиперкалциемия. Необходима е

предпазливост при пациенти с предшестваща хипо- или хиперкалциемия (вж. точка 4.8).

Заболяване на централната или периферна нервна система Необходима е предпазливост при пациенти със заболяване на централната или периферна нервна система, напр. мозъчни метастази или невропатия (вж. точка 4.8).

Захарен диабет или електролитни нарушения Необходима е предпазливост при пациенти със захарен диабет или електролитни нарушения, тъй

като те може да се влошат по време на лечение с капецитабин.

Антикоагуланти, кумаринови производни При едно изследване за взаимодействия с прилагане на еднократни дози варфарин е

наблюдавано значително повишение на средната AUC (+57%) на S-варфарин. Тези резултати предполагат взаимодействие, вероятно дължащо се на инхибиране на изоензимната система цитохром Р450 2С9 от капецитабин. При пациенти, получаващи едновременно капецитабин и лечение с перорален антикоагулант, производно на кумарина, трябва да се проследява стриктно отговорът на антикоагуланта (INR или протромбиновото време) и дозата на антикоагуланта да се коригира съответно (вж. точка 4.5).

Чернодробно увреждане Поради липса на данни относно безопасността и ефикасността при пациенти с чернодробно

увреждане, приложението на капецитабин трябва внимателно да се проследява при пациенти с леко до умерено тежко нарушение на чернодробната функция, независимо от наличието или липсата на чернодробни метастази. Приема на капецитабин трябва да се прекъсне, ако се появи свързано с лечението повишение на билирубина >3,0 х ULN или свързано с лечението повишение на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST) >2,5 х ULN. Монотерапията с капецитабин може да се възобнови когато стойностите на билирубин се намалят до ≤3,0 х ULN или на чернодробните аминотрансферази се намалят до ≤2,5 х ULN.

Бъбречно увреждане Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 се увеличава при пациенти с умерено тежко

бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min) в сравнение с общата популация (вж.

точки 4.2 и 4.3).

Дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD)

Рядко, неочакваната тежка токсичност (напр. стоматит, диария, възпаление на лигавиците, неутропения и невротоксичност), свързана с 5-FU, се дължи на дефицит на активността на DPD. Пациенти с ниска или липсваща активност на DPD, ензим, който участва в разграждането на флуороурацил, са изложени на повишен риск от тежки, животозастрашаващи, или фатални нежелани реакции, причинени от флуороурацил. Въпреки че дефицитът на DPD не може точно да бъде определен, e известно, че пациенти с определени хомозиготни или определени съставни хетерозиготни мутации в локуса на DPYD гена, които могат да предизвикат пълна или почти пълна липса на ензимна активност на DPD (определена чрез лабораторни тестове), имат най- висок риск от животозастрашаваща или летална токсичност и не трябва да се лекуват с Capecitabine Teva (вж. точка 4.3). Няма доказано безопасна доза за пациенти с пълна липса на активност на DPD.

Пациентите с частичен дефицит на DPD (като тези с хетерозиготни мутации в DPYD гена) и когато се счита, че ползата от Capecitabine Teva надхвърля рисковете (като се вземе предвид целесъобразността на алтернативна химиотерапевтична схема без флуоропиримидин), трябва да се лекуват много внимателно, с често проследяване с коригиране на дозата според токсичността. Липсват достатъчно данни, за да се препоръча конкретна доза при пациенти с частична активност на DPD, измерена чрез специфичен тест.

При пациенти с неразпознат дефицит на DPD, лекувани с капецитабин, могат да се появят животозастрашаващи токсични ефекти, проявяващи се като остро предозиране (вж. точка 4.9). В слуай на остра токсичност от степен 2-4, лечението трябва да се прекрати незабавно. Трайно преустановяване трябва да се обмисли въз основа на клиничната оценка на началото, продължителността и тежестта на наблюдаваните токсични прояви.

Очни усложнения Пациентите трябва да се проследяват внимателно за очни нрушения като кератит и нарушения на

роговицата, особено ако имат предишна анамнеза за очни нарушения. Очните нарушения трябва да се лекуват по подходящия начин.

Тежки кожни реакции

Capecitabine Teva може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Приложението на Capecitabine Teva трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция , вероятно причинена отпо време на лечението с Capecitabine Teva.

Помощни вещества Тъй като този лекарствен продукт съдържа като помощно вещество лактоза, той не трябва да се

прилага при пациенти с редки наследствени състояния на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Взаимодействия с други лекарствени продукти:

Субстрати на цитохром P-450 2C9

Освен с варфарин, не са провеждани официални проучвания за взаимодействията „лекарство- лекарство” между капецитабин и други субстрати на CYP 2C9. Трябва да се внимава, когато

капецитабин се прилага едновременно със субстрати на 2C9 (напр. фенитоин). Вижте също взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина по-долу и точка 4.4.

Антикоагуланти производни на кумарина

Изменения в показателите за кръвосъсирване и/или кървене се съобщават при пациенти, приемащи капецитабин едновременно с антикоагуланти производни на кумарина като варфарин и фенпрокумон. Тези реакции са настъпвали през първите няколко дни до няколко месеца от началото на терапията с капецитабин, а в няколко случая през първия месец след спиране приема на капецитабин. В едно клинично проучване на фармакокинетичните взаимодействия след прилагане на еднократна доза от 20 mg варфарин, лечението с капецитабин е повишило AUC на S-варфарин с 57%, като стойностите на INR са се увеличили с 91%. Тъй като метаболизма на R-варфарин не е бил засегнат, тези резултати показват, че капецитабин оказва низходяща регулация върху изоензим 2С9, но няма ефект върху изоензими 1А2 и 3А4. Пациентите, които приемат антикоагуланти производни на кумарина едновременно с капецитабин, трябва да се наблюдават редовно за изменения в показателите за кръвосъсирване (PT или INR) и дозата на антикоагуланта трябва да се коригира съответно.

Фенитоин

Има съобщения за единични случаи на повишени плазмени концентрации на фенитоин, водещи до симптоми на интоксикация при едновременно прилагане на капецитабин с фенитоин. Пациенти, приемащи фенитоин едновременно с капецитабин трябва да бъдат проследявани редовно за повишени плазмени концентрации на фенитоин.

Фолинова киселина/фолиева киселина

Изследване върху комбинирано приложение на капецитабин с фолинова киселина e показало, че фолиновата киселина няма изразен ефект върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити. Фолиновата киселина обаче има ефект върху фармакодинамиката на капецитабин и токсичността му може да се засили от фолиновата киселина: максималната поносима доза (MTD) на капецитабин приложена самостоятелно интермитентно е 3 000 mg/m2 на ден и само

2 000 mg/m2 на ден при комбиниране на капецитабин с фолинова киселина (30 mg перорално два пъти дневно). Може да се наблюдава засилена токсичност при преминаване от 5-FU/LV към схема с капецитабин. Това може да е от значение също при добавяне на фолиева киселина за дефицит на фолиева киселина поради сходство между фолиновата киселина и фолиевата киселина.

Соривудин и негови аналози

Описано е клинично значимо взаимодействие между соривудин и 5-FU, което е резултат от инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата от соривудин. Това взаимодействие, което води до повишаване на токсичността на флуоропиримидин е потенциално летално. Поради това капецитабин не трябва да се прилага едновременно със соривудин или с негови химически сродни аналози като бривудин (вж. точка 4.3). Трябва да има поне 4-седмичен период на изчакване между края на лечението със соривудин или химически сродните му аналози като бривудин и началото на лечението с капецитабин.

Антиациди

Изследван е ефектът на антиациди, съдържащи алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид върху фармакокинетиката на капецитабин. Установено е слабо увеличение на плазмените концентрации на капецитабин и на един метаболит (5’-DFCR); не е установен ефект върху трите главни метаболита (5’-DFUR, 5-FU и FBAL).

Алопуринол

Наблюдавани са взаимодействия между aлопуринол и 5-FU, с възможно намаление на ефикасността на 5-FU. Едновременното приложение на aлопуринол и капецитабин трябва да се избягва.

Интерферон алфа

Максималната поносима доза (MTD) на капецитабин e 2 000 mg/m2 на ден, когато се комбинира с интерферон алфа-2a (3 MIU/m2 дневно) в сравнение с 3 000 mg/m2 на ден, когато капецитабин се прилага самостоятелно.

Лъчелечение

MTD на капецитабин приложен самостоятелно по интермитентна схема е 3 000 mg/m2 на ден, докато при комбиниране с лъчелечение при рак на дебелото черво MTD на капецитабин е

2 000 mg/m2 на ден, като се използва или непрекъсната схема или облъчване всеки ден от понеделник до петък при 6-седмичен курс на лъчелечение.

Оксалиплатина

Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на капецитабин или неговите метаболити, свободна платина или обща платина когато капецитабин е прилаган в комбинация с оксалиплатина или в комбинация с оксалиплатина и бевацизумаб.

Бевацизумаб

Не е наблюдаван клинически значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетичните показатели на капецитабин или неговите метаболити при наличие на оксалиплатина.

Взаимодействие с храна При всички клинични проучвания пациентите са били инструктирани да приемат капецитабин до

30 минути след хранене. Тъй като съществуващите досега данни за безопасността и ефикасността се основават на приложение с храна, се препоръчва капецитабин да се приема с храна. Приложението с храна намалява скоростта на резорбция на капецитабин (вж. точка 5.2).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато

провеждат лечение с капецитабин. Ако пациентката забременее, докато приема капецитабин, потенциалният риск за фетуса трябва да й бъде разяснен. По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Бременност Няма клинични проучвания на капецитабин при бременни жени; може обаче да се предположи,

че е възможно капецитабин да увреди фетуса, ако се приложи при бременни. В проучвания на репродуктивната токсичност при животни, приложението на капецитабин е причинило ембрионална смъртност и тератогенност. Тези данни са очаквани ефекти на флуоропиримидиновите производни. Капецитабин e противопоказан по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали капецитабин се екскретира в кърмата при човека. При кърмещи мишки са

установени значителни количества капецитабин и негови метаболити в млякото. Кърменето трябва да се прекрати по време на прием на капецитабин.

Фертилитет Няма достатъчно данни за ефекта на капецитабин върху фертилитета. Основните проучвания на

капецитабин включват жени с детероден потенциал и мъже, само ако са се съгласили да използват ефективен метод срещу забременяване, както за продължителността на проучването, така и за оправдан последващ период след това.

При проучванията с животни ефектите върху фертилитета са били наблюдавани (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Капецитабин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Капецитабин може да предизвика сзамаяност, отпадналост и гадене.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на капецитабин се основава на данни от над 3 000 пациенти лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия за множество показания. Профилите на безопасност на капецитабин като монотерапия при популации с метастазирал рак на млечната жлеза, метастазирал колоректален карцином и като адювантна терапия при карцином на дебелото черво са сравними. Вижте точка 5.1 за подробности от основните проучвания, включително дизайна на проучванията и основните резултати по отношение на ефикасността.

Най-често съобщаваните и/или клинично значими, свързани с лечението нежелани реакции (НЛР) са били стомашно-чревни нарушения (предимно диария, гадене, повръщане, коремна болка, стоматит), синдром ръка-крак (палмарно-плантарна еритродизестезия), умора, астения, анорексия, кардиотоксичност, влошаване на бъбречната дисфункция при пациенти с предшестваща компрометирана бъбречна функция и тромбоза/емболизъм.

Табличeн списък на нежелани реакции

НЛР, за които изследователят счита, че са възможно, вероятно или далечно свързани с прилагането на капецитабин са изброени в таблица 4 за капецитабин като монотерапия и в таблица 5 за капецитабин прилаган в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания. Следните названия са използвани за степенуване на НЛР по честота:

много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000) и много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, НЛР се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Монотерапия с капецитабин

В таблица 4 са изброени НЛР свързани с употребата на капецитабин като монотерапия, които се основават на сборен анализ на данните за безопасност от три големи проучвания, включващи над 1 900 пациенти (проучвания M66001, SO14695 и SO14796). НЛР са включени в съответната група по честота в зависимост от общата честота от сборния анализ.

Таблица 4 Обобщение на свързаните НЛР докладвани при пациенти лекувани с монотерапия с

капецитабин

 

 

 

 

 

 

 

 

Телесна

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

Всички

Всички

Тежки и/или

редки

 

(Постмаркетин

 

степени

степени

животозастрашава

гов опит)

 

 

 

щи

 

 

 

 

(степен3-4) или

 

 

 

 

определени като

 

 

 

 

такива с клинично

 

 

 

 

значение

 

Инфекции и

-

Херпес-

Сепсис, инфекции на

 

инфестации

 

вирусни

пикочните

 

 

 

инфекции,

пътища, Целулит,

 

 

 

Назофарингит,

Тонзилит, Фарингит,

 

 

 

Инфекции на

Орална кандидоза,

 

 

 

долните

Грип, Гастроентерит,

 

 

 

дихателни

Гъбична инфекция,

 

 

 

пътища

Инфекция, Зъбен

 

 

 

 

абсцес

 

Неоплазми,

-

-

Липома

 

доброкачествен

 

 

 

 

и,

 

 

 

 

злокачествени и

 

 

 

 

неопределени

 

 

 

 

Нарушения на

-

Неутропения,

Фебрилна

 

кръвта и

 

Анемия

неутропения,

 

лимфната

 

 

Панцитопения,

 

система

 

 

Гранулоцитопения

 

 

 

 

Тромбоцитопения,

 

 

 

 

Левкопения,

 

 

 

 

Хемолитична

 

 

 

 

анемия, Удължено

 

 

 

 

международно

 

 

 

 

нормализирано

 

 

 

 

съотношение

 

 

 

 

/удължено

 

 

 

 

протромбиново време

 

Нарушения на

-

-

Свръхчувствителност

 

имунната

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Нарушения на

Анорексия

Дехидратация,

Диабет,

 

метаболизма и

 

Намаляване на

хипокалиемия,

 

храненето

 

телесното

Нарушение на

 

 

 

тегло

апетита,

 

 

 

 

Малнутриция,

 

 

 

 

Хипертриглицеридеми

 

 

 

 

я,

 

Психични

-

Безсъние

Състояние на

 

нарушения

 

Депресия

обърканост,

 

 

 

 

Панически атаки,

 

 

 

 

Депресивно

 

 

 

 

настроение,

 

 

 

 

Понижено либидо

 

Нарушения на

-

Главоболие,

Афазия, Нарушения на

Токсична

нервната

 

Летаргия,

паметта, Атаксия,

левкоенцефалопа

Телесна

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

Всички

Всички

Тежки и/или

редки

 

(Постмаркетин

 

степени

степени

животозастрашава

гов опит)

 

 

 

щи

 

 

 

 

(степен3-4) или

 

 

 

 

определени като

 

 

 

 

такива с клинично

 

 

 

 

значение

 

система

 

Замаяност,

Синкоп, Нарушения

тия (много редки)

 

 

Парестезия

на баланса,

 

 

 

Дисгезия

Сетивни нарушения,

 

 

 

 

Периферна

 

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на

-

Повишена

Намалена зрителна

Стеноза на слъзния

очите

 

лакримация,

острота,

канал (редки),

 

 

Конюнктивит,

Диплопия

Нарушения на

 

 

Възпаление на

 

роговицата (редки),

 

 

окото

 

Кератит (редки),

 

 

 

 

Точковиден кератит

 

 

 

 

(редки)

Нарушения на

-

-

Вертиго, Болка в

 

ухото и

 

 

ухото

 

лабиринта

 

 

 

 

Сърдечни

-

-

Нестабилна ангина,

Камерно мъждене

нарушения

 

 

Стенокардия,

(редки),

 

 

 

Миокардна исхемия,

Удължаване на QT

 

 

 

Предсърдно мъждене,

интервала (редки),

 

 

 

Аритмия,

Torsade de pointes

 

 

 

Тахикардия,

(редки),

 

 

 

Синусова тахикардия

Брадикардия

 

 

 

 

(редки), Вазоспазъм

 

 

 

 

(редки)

Съдови

-

Тромбофлебит

Дълбока венозна

 

нарушения

 

 

тромбоза

 

 

 

 

Хипертония

 

 

 

 

Петехии

 

 

 

 

Хипотония, Горещи

 

 

 

 

вълни,

 

 

 

 

Студени крайници

 

Респираторни,

-

Диспнея,

Белодробна емболия,

 

гръдни и

 

Епистаксис,

Пневмоторакс

 

медиастинални

 

Кашлица,

Хемоптиза,

 

нарушения

 

Ринорея

Астма,

 

 

 

 

Диспнея при усилие

 

Стомашно-

Диария,

Стомашно-

Тънкочревна

 

чревни

Повръщане,

чревна

обструкция,

 

нарушения

Гадене,

Хеморагия,

Асцит, Ентерит,

 

 

стоматит,

Констипация,

гастрит,

 

 

Коремна болка

Болка в горната

Дисфагия, Болка в

 

 

 

коремна

долната коремна

 

 

 

половина,

половина,

 

 

 

Диспепсия,

Езофагит,

 

 

 

Флатуленция,

Коремен дискомфорт,

 

 

 

Сухота в устата

Гастро-езофагеална

 

 

 

 

рефлуксна

 

 

 

 

болест, Колит, Кръв в

 

Телесна

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

Всички

Всички

Тежки и/или

редки

 

(Постмаркетин

 

степени

степени

животозастрашава

гов опит)

 

 

 

щи

 

 

 

 

(степен3-4) или

 

 

 

 

определени като

 

 

 

 

такива с клинично

 

 

 

 

значение

 

 

 

 

изпражненията

 

Хепатобилиарни

-

Хипербилируб

Жълтеница

Чернодробна

нарушения

 

инемия,

 

недостатъчност

 

 

Променени

 

(редки),

 

 

чернодробни

 

Холестатичен

 

 

функционални

 

хепатит (редки)

 

 

тестове

 

 

Нарушения на

Синдром на

Обрив,

Мехури, Язва на

Кожен лупус

кожата и

палмарно-

Алопеция,

кожата,

еритематозус

подкожната

плантарна

Еритема, Суха

Обрив,

(редки), Тежки

тъкан

еритродизестез

кожа,

Уртикария,

кожни реакции,

 

ия**

Пруритус,

Реакция на

като синдром на

 

 

кожна

Фоточувствителност,

Stevens-Johnson и

 

 

хиперпигмента

Палмарен еритем

токсична

 

 

ция,

Оток на лицето,

епидермална

 

 

Макуларен

Пурпура, “Radiation

некролиза (много

 

 

обрив,

recal” синдром (късни

редки) (вж.

 

 

Десквамация

токсични прояви,

точка 4.4)

 

 

на кожата,

свързани с

 

 

 

 

 

Дерматит,

облъчването)

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

пигментацията,

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

ноктите

 

 

Нарушения на

-

Болка в

Подуване на ставите,

 

мускулно-

 

крайниците

Болка в костите

 

скелетната

 

Болка в

Болка в лицето

 

система и

 

гърба,

Мускуло-скелетно

 

съединителната

 

Артралгия

схващане, мускулна

 

тъкан

 

 

слабост

 

Нарушения на

-

-

Хидронефроза,

 

бъбреците и

 

 

Инконтиненция на

 

пикочните

 

 

урина, Хематурия,

 

пътища

 

 

Никтурия, Повишение

 

 

 

 

на серумния

 

 

 

 

креатинин

 

Нарушения на

-

-

Вагинална хеморагия

 

възпроизводите

 

 

 

 

лната система

 

 

 

 

и гърдата

 

 

 

 

Общи

Отпадналост,

Пирексия,

Оток,

 

нарушения и

астения

Периферен

Студени тръпки

 

ефекти на

 

оток,

Грипоподобно

 

мястото на

 

Неразположени

заболяване,

 

приложение

 

е,

Ригор, Повишение

 

 

 

Болка в

на телесната

 

 

 

гърдите,

температура

 

** Въз основа на постмаркетинговия опит, персистиращ или тежък синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци (вж. точка 4.4)

Капецитабин в комбинирана терапия

Таблица 5 описва НЛР свързани с употребата на капецитабин в комбинация с различни химиотерапевтични схеми при различни индикации, въз основа на данните за безопасност от повече от 3 000 пациенти. НЛР са групирани според честотата (много чести или чести), според най-високата честота, с която са наблюдавани в което и да е от големите клинични проучвания и са добавени само ако са били наблюдавани в допълнение към тези наблюдавани при монотерапия с капецитабин или са били наблюдавани с по-висока честота в сравнение с монотерапия с капецитабин (вж. Таблица 4). Нечестите НЛР докладвани за капецитабин в комбинирана терапия съответстват на НЛР докладвани за монотерапия с капецитабин или за монотерапия с лекарствен продукт от комбинацията (по литературни данни и/или съответната Кратка характеристика на продукта).

Някои от НЛР са реакции, които са често наблюдавани с лекарствен продукт от комбинацията (напр. периферна сензорна невропатия с доцетаксел или оксалиплатин, хипертония наблюдавана с бевацизумаб); все пак не може да бъде изключено обостряне при терапия с капецитабин.

Таблица 5 Обобщение на НЛР свързани с терапията докладвани при пациенти лекувани с капецитабин в комбинация, в допълнение към тези наблюдавани при монотерапия с капецитабин или наблюдавани с по-голяма честота в сравнение с монотерапия с капецитабин

Телесна система

Много чести

Чести

Редки/Много

 

Всички степени

Всички степени

редки

 

(Постмаркетин

 

 

 

гов опит)

Инфекции и

-

Херпес зостер, Инфекции на

 

инфестации

 

пикочните пътища,

 

 

 

Орална кандидоза,

 

 

 

Инфекции

 

 

 

на горните дихателни

 

 

 

пътища, Ринит, Грип,

 

 

 

+Инфекции,

 

 

 

Орален херпес

 

Нарушения на кръвта и

+Неутропения,

Миелосупресия, +Фебрилна

 

лимфната система

+Левкопения,

Неутропения

 

 

+Анемия,

 

 

 

+Неутропенична

 

 

 

треска,

 

 

 

Тромбоцитопения

 

 

Нарушения на

-

Свръхчувствителност

 

имунната система

 

 

 

Нарушения на

Намален апетит

Хипокалиемия,

 

метаболизма и

 

Хипонатриемия

 

храненето

 

Хипомагнезиемия,

 

 

 

Хипокалциемия,

 

 

 

Хипергликемия

 

Психични нарушения

-

Нарушения на съня,

 

 

 

тревожност

 

Нарушения на нервната

Парестезия и

Невротоксичност, Тремор,

 

система

дизестезия, Периферна

Невралгия,

 

 

невропатия,

Реакция на

 

 

Периферна сензорна

свръхчувствителност,

 

 

невропатия, Дисгезия,

Хипестезия

 

 

Главоболие

 

 

Телесна система

Много чести

Чести

Редки/Много

 

Всички степени

Всички степени

редки

 

(Постмаркетин

 

 

 

гов опит)

Нарушения на очите

Повишено

Зрителни нарушения, Сухи

 

 

сълзоотделяне

очи, Болка в окото,

 

 

 

Зрително увреждане,

 

 

 

Замъглено

 

 

 

зрение

 

Нарушения на ухото и

-

Тинитус, Хипоакузис

 

лабиринта

 

 

 

Сърдечни нарушения

-

Предсърдно мъждене,

 

 

 

Сърдечна

 

 

 

исхемия/инфаркт

 

Съдови нарушения

Оток на долните

Зачервяване, Хипотония,

 

 

крайници,

Хипертонична криза,

 

 

Хипертония, +Емболия

Горещи вълни, Флебит

 

 

и

 

 

 

тромбоза

 

 

Респираторни, гръдни и

Възпалено гърло,

Хълцане,

 

медиастинални

Дизестезия на

Фаринголарингеална болка,

 

нарушения

Фаринкса

Дисфония

 

Стомашно-чревни

Констипация,

Кръвоизлив от горните

 

Нарушения

Диспепсия,

отдели на стомашно-чревния

 

 

 

тракт, Язви в устата,

 

 

 

Гастрит, Раздуване на

 

 

 

корема,

 

 

 

Гастро-езофагеална

 

 

 

рефлуксна болест, Болки в

 

 

 

устата,

 

 

 

Дисфагия, Ректална

 

 

 

хеморагия,

 

 

 

Болка в долната част на

 

 

 

корема,

 

 

 

Орална дизестезия, Орална

 

 

 

парестезия, Орална

 

 

 

хипестезия, Коремен

 

 

 

дискомфорт

 

Хепатобилиарни

-

Нарушение на

 

нарушения

 

чернодробната функция

 

Нарушения на кожата

Алопеция, Нарушения

Хиперхидроза, Еритематозен

 

и подкожната тъкан

на ноктите

обрив, Уртикария, Нощни

 

 

 

изпотявания

 

Нарушения на

Миалгия, Артралгия,

Болка в челюстта, Мускулни

 

мускулно-скелетната

Болка в

спазми,

 

система и

крайниците

Тризъм, Мускулна слабост

 

съединителната тъкан

 

 

 

Нарушения на

-

Хематурия, Протеинурия,

Остра бъбречна

бъбреците и пикочните

 

Намален бъбречен

недостатъчност в

пътища

 

креатининов

резултат на

 

 

клирънс, Дизурия

дехидратация

 

 

 

(редки)

Общи нарушения и

Пирексия, Слабост,

Възпаление на лигавиците,

 

ефекти на мястото на

+Летаргия,

Болка в крайниците,

 

приложение

Температурна

Болка, Втрисане, Гръдна

 

 

непоносимост

болка,

 

 

 

Грипоподбно заболяване,

 

Телесна система

Много чести

Чести

Редки/Много

 

Всички степени

Всички степени

редки

 

(Постмаркетин

 

 

 

гов опит)

 

 

+Фебрилитет, Реакция

 

 

 

свързана с инфузията,

 

 

 

Реакция на мястото

 

 

 

на инжектирането, Болка на

 

 

 

мястото на инфузията, Болка

 

 

 

на мястото на инжектиране

 

Наранявания,

-

Контузия

 

отравяния и

 

 

 

усложнения, възникнали

 

 

 

в резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

+ За всеки термин, честотата се основава на НЛР от всички степени. За термините отбелязани с “+”, честотата е била определена за НЛР степени 3-4. НЛР са добавени съобразно най-високата честота наблюдавана по време на някое от големите комбинирани клинични проучвания

Описание на определени нежелани реакции

Синдром “ръка-крак” (вж. точка 4.4)

За дозата капецитабин 1 250 mg/m2 два пъти дневно от 1-ви до 14-ти ден на всеки 3 седмици, СРК е наблюдаван от всички степени с честота от 53% до 60% по време на клиничните проучвания с капецитабин като монотерапия (обхващащи проучвания като адювантна терапия при рак на дебелото черво, лечение на метастазирал колоректален карцином и лечение на рак на млечната жлеза). Честотата от 63% е наблюдавана в рамото на капецитабин/доцетаксел при лечение на метастазирал рак на млечната жлеза. За капецитабин в доза 1 000 mg/m2 два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици, СРК е наблюдаван от всички степени с честота от 22% до 30% при комбинирана терапия с капецитабин.

Мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия, при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак на млечната жлеза) е показал, че СРК (всички степени) възниква при 2 066 (43%) пациенти след медианно време от 239 дни [95% СІ 201, 288] след началото на терапията с капецитабин. При всички комбинирани проучвания следните ковариати са били статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на СРК: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), намаляване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg), увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици, увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години), женски пол и добър статус по ECOG на изходно ниво (0 спрямо ≥1).

Диария (вж. точка 4.4)

Капецитабин може да индуцира диария, която е наблюдавана при до 50% от пациентите.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин са показали, че в всички комбинирани проучвания следните ковариати са били статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на диария: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години) и женски пол. Следните ковариати са били статистически значимо свързани с намален риск от развитие на диария: увеличаване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg) и увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици.

Кардиотоксичност (вж. точка 4.4)

Освен НЛР описани в таблици 4 и 5, следните НЛР с честота под 0,1% са били свързани с капецитабин като монотерапия и се основават на сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични проучвания, включващи 949 пациенти (2 проучвания фаза III и 5 клинични проучвания фаза II при метастазирал колоректален карцином и метастазирал рак на млечната жлеза): кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, внезапна смърт и камерни екстрасистоли.

Енцефалопатия

Освен НЛР описани в таблици 4 и 5, основаващи се на гореспоменатия сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични проучвания, енцефалопатия също е била свързана с употребата на капецитабин като монотерапия с честота под 0,1%.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2)

Анализът на данните за безопасност при пациенти ≥60-годишна възраст на лечение с капецитабин като монотерапия и анализът при пациенти лекувани с комбинирана терапия капецитабин плюс доцетаксел, е показал повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции в сравнение с пациенти <60-годишна възраст. При пациенти ≥60 години на лечение с капецитабин плюс доцетаксел са наблюдавани също и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани реакции в сравнение с пациенти <60 години.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин са показали, че във всички комбинирани проучвания увеличаването на възрастта (с увеличения от 10 години) е било статистически значимо свързано с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пол

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин са показали, че във всички комбинирани проучвания женският пол е бил статистически значимо свързан с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2):

Анализът на данните за безопасност при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво на лечение с капецитабин като монотерапия (при колоректален карцином) е показал повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (36% при пациентите без бъбречно увреждане n=268, срещу съответно 41% при пациентите с леко увреждане n=257 и 54% при болните с умерено увреждане n=59) (вж. точка 5.2). Пациентите с умерено увредена бъбречна функция показват повишена честота на случаи на намаляване на дозата (44%) срещу 33% и 32% при пациенти без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане и повишена честота на случаи на ранно оттегляне от лечението (21% оттегляне през първите два цикъла) срещу 5% и 8% при пациентите без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Проявите на остро предозиране включват гадене, повръщане, диария, мукозит, стомашно-чревно дразнене и кървене, и миелосупресия. Лекарственото лечение на предозирането трябва да включва обичайните терапевтични и поддържащи медикаментозни интервенции, насочени към коригиране на наличните клинични прояви и предотвратяване на техните възможни усложнения.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, антиметаболити, АTC код: L01BC06

Капецитабин е нецитотоксичен флуоропиримидинов карбамат, който действа като перорално прилаган прекурсор на цитотоксичния агент 5-флуороурацил (5-FU). Капецитабин се активира чрез няколко ензимни стъпала (вж. точка 5.2). Eнзимът, който участва в крайното превръщане в 5-FU тимидин фосфорилаза (ThyPase) е намерен в туморни тъкани, но и в нормалните тъкани, обикновено в по-ниски концентрации. При модели на човешки раков ксенотрансплантат , капецитабин е показал синергичен ефект в комбинация с доцетаксел, което може да се свърже с възходяща регулация на тимидин фосфорилазата от доцетаксел.

Има данни, че метаболизмът на 5-FU в анаболния път блокира реакцията на метилиране на дезоксиуридиловата киселина до тимидилова киселина и по този начин повлиява синтеза на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК). Включването на 5-FU води също и до инхибиране на РНК и до синтез на белтъците. Тъй като ДНК и РНК са особено важни за клетъчното деление и растеж, ефектът на 5-FU може да води до създаване на тимидинов дефицит, който провокира небалансиран растеж и смърт на клетката. Ефектите на лишаване от ДНК и РНК са най-изразени в тези клетки, които пролиферират по-бързо и които метаболизират 5-FU с по-висока скорост.

Рак на дебелото черво и колоректален карцином

Монотерапия с капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ при пациенти с рак на дебелото черво стадий ІІІ (C по Dukes), подкрепят употребата на капецитабин при адювантно лечение на пациенти с рак на дебелото черво (клинично проучване XACT; M66001). В това проучване 1 987 пациенти са били рандомизирани за лечение с капецитабин

(1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1-седмичен период на почивка, като тези 3-седмични цикли са продължили 24 седмици) или с 5-FU и левковорин (схема на лечение на клиниката Mayo: 20 mg/m2 левковорин i.v., последван от 425 mg/m2 5-FU болус интравенозно, в дни 1 до 5, през 28 дни в продължение на 24 седмици). Лечението с капецитабин е било поне еквивалентно на i.v. 5-FU/LV по отношение на преживяемост без болест при популацията според протокола (коефициент на риск 0,92; 95% СІ 0,80-1,06). В цялата рандомизирана популация тестовете за разлика между капецитабин и 5-FU/LV по отношение на преживяемост без болест и обща преживяемост са показали рискови коефициенти от 0,88 (95% СІ 0,77-1,01; р=0,068) и 0,86 (95% СІ 0,74-1,01; р=0,060) съответно. Средното проследяване

по време на анализа е било 6,9 години. При предварително планиран мултивариантен Cox анализ е било доказано превъзходството на капецитабин в сравнение с болус 5-FU/LV. Следните фактори са били определени предварително в плана на статистическия анализ за включване в модела: възраст, време от операцията до рандомизирането, пол, изходни нива на CEA, лимфни възли на изходно ниво и страна. Доказано е, че в цялата рандомизирана популация капецитабин превъзхожда 5-FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване (коефициент на риска 0,849; 95% СІ 0,739-0,976; p=0,0212), както и на общата преживяемост (коефициент на риск

0,828; 95% СІ 0,705-0,971; p=0,0203).

Комбинирана терапия при адювантно лечение на рак на дебелото черво

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ при пациенти с рак на дебелото черво в стадий III (Dukes’ C), подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с оксалиплатина (XELOX) като адювантно лечение на пациенти с рак на дебелото черво (проучване NO16968). В това клинично проучване 944 пациенти са били рандомизирани за 3 цикъла на лечение в продължение на 24 седмици с капецитабин (1 000 mg/m2 два пъти дневно за 2 седмици, последвано от 1 седмица период на почивка) в комбинация с оксалиплатина

(130 mg/m2 интравенозна инфузия в продължение на 2 часа в ден 1 през 3 седмици); 942 болни са

рандомизирани за получаване на болус 5-FU и левковорин. При първичния анализ за DFS при ITT популацията е било доказано, че XELOX е значимо по-добра схема на лечение от 5-FU/LV (HR=0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Честотата на DFS за 3 години е била 71% при XELOX

срещу 67% при 5-FU/LV. Анализът на второстепенната крайна точка RFS подкрепя тези резултати с HR от 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) при XELOX срещу 5-FU/LV. XELOX е показал тенденция към по-добра OS с HR от 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), което се изразява в 13% намаляване на риска от смърт. Честотата на OS за 5 години е 78% при XELOX срещу 74% при 5--FU/LV. Данните от ефикасността се основават на медианно време на наблюдение от 59 месеца за OS и 57 за DFS. Честотата на оттегляне от клиничното проучване поради нежелани събития е по-висока в групата с комбинирана терапия XELOX (21%) в сравнение с групата с монотерапия с 5-FU/LV (9%) при ITT популацията.

Монотерапия с капецитабин при метастазирал колоректален карцином

Данните от две многоцентрови, рандомизирани, контролирани клинични проучвания фаза ІІІ с идентичен дизайн (SO14695; SO14796) подкрепят приложението на капецитабин като първа линия на лечение на метастазирал колоректален карцином. В тези клинични проучвания са рандомизирани 603 пациенти за лечение с капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвани от 1-седмична почивка, прилагани като 3-седмични цикли). Други

604 пациенти са рандомизирани за лечение с 5-FU и левковорин (схема на лечение на Mayo: 20 mg/m2 левковорин интравенозно, последван от 425 mg/m2 5-FU болус интравенозно, в дни 1 до 5, през 28 дни). Общата степен на обективния отговор на цялата рандомизирана популация

(по преценка на изследователя) е била 25,7% (за капецитабин) срещу 16,7% (схема на лечение на Mayo); p <0,0002. Средното време до прогресиране е било 140 дни (за капецитабин) срещу

144 дни (схема на Mayo). Медианната преживяемост е била 392 дни (за капецитабин) спрямо 391 дни (схема на Mayo). По настоящем няма сравнителни данни за монотерапия с капецитабин за колоректален карцином спрямо комбинирана схема на лечение като първа линия.

Комбинирана терапия за първа линия лечение на метастазирал колоректален карцином

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ

(NO16966) подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб за първа линия лечение на метастазирал колоректален карцином. Проучването се е състояло от две части: начало с две рамена, при което са рандомизирани 634 пациенти в две различни терапевтични групи, включително XELOX или FOLFOX-4, и в последствие 2х2 факториална част, при която са рандомизирани 1 401 пациенти в четири различни терапевтични групи, включващи XELOX плюс плацебо, FOLFOX-1 плюс плацебо, XELOX плюс бевацизумаб и FOLFOX-1 плюс бевацизумаб. За терапевтичните схеми вижте Таблица 6.

Таблица 6 Терапевтични схеми в проучване NO16966 (mCRC)

 

 

Лечение

Начална доза

Схема

FOLFOX-4

Оксалиплатин

85 mg/m2

Оксалиплатин на Ден 1, всеки 2

или

 

интравенозно 2 h

седмици

FOLFOX-4 +

 

200 mg/m2

Левковорин на Ден 1 и 2, всеки 2

Бевацизумаб

Левковорин

седмици

 

 

интравенозно 2 h

5-флуороурацил интравенозен

 

 

400 mg/m2

болус/инфузия, всеки на Ден 1 и 2,

 

5-

всеки 2 седмици

 

Флуороурацил

интравенозен болус,

 

 

 

последвани от

 

 

 

600 mg/m2

 

 

 

интравенозно 22 h

 

 

Плацебо или

5 mg/kg

Ден 1, преди FOLFOX-4, всеки 2

 

Бевацизумаб

интравенозно

седмици

 

 

30-90 min

 

XELOX

Оксалиплатин

130 mg/m2

Оксалиплатин на Ден 1, всеки 3

или

 

интравенозно 2 h

седмици

XELOX+

 

 

 

 

 

 

 

Бевацизумаб

Капецитабин

1 000 mg/m2

Капецитабин перорално два пъти

 

 

перорално

дневно в продължение на 2

 

 

два пъти дневно

седмици (последвани от 1 седмица

 

 

 

без лечение)

 

Плацебо или

7,5 mg/kg

Ден 1, преди XELOX, всеки 3

 

Бевацизумаб

интравенозно

седмици

 

 

30-90 min

 

5-Флуороурацил:

интравенозна болус инжекция веднага след левковорин

При общото сравнение e била доказана не по-малка ефективност в рамената с XELOX в сравнение с рамената с FOLFOX-4 по отношение на преживяeмостта без прогресиране на заболяването в популацията пациенти, отговарящи на критериите за включване и при intent-to- treat популацията (вж. таблица 7). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 7). В изследователския анализ предварително е било заложено сравнение между XELOX плюс бевацизумаб срещу FOLFOX-4 плюс бевацизумаб. При сравняване на лекуваната подгрупа, XELOX плюс бевацизумаб е имал ефект, подобен на ефекта на FOLFOX-4 плюс бевацизумаб по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването (коефициент на риск 1,01; 97,5% СІ 0,84-1,22). Медианният период на проследяване към времето на първичните анализи в intent-to-treat популацията е бил 1,5 години; данните от анализите след още 1 допълнителна година на проследяване също са включени в таблица 7. Анализът на преживяемостта без прогресиране на заболяването (ПБП) с лечение обаче не е потвърдил резултатите от общия анализ на ПБП и общата преживяемост (ОП): коефициент на риск на XELOX спрямо FOLFOX-4 е бил 1,24 с 97,5% СІ 1,07-1,44. Въпреки че анализите на чувствителността показват, че разликите в схемите на лечение и времето на оценка на тумора влияят върху анализа на ПБП с лечение, не е намерено пълно обяснение на този резултат.

Таблица 7 Ключови резултати от неинфериорния анализ на ефикасността в клинично проучване

NO16966

 

 

ПЪРВИЧЕН АНАЛИЗ

 

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

 

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N=937; ITT**: N=1017)

 

 

 

 

 

Коефициент на риск

Популация

 

Медианно време до събитието (дни)

 

(97,5% CI)

Показател:

Преживяемост без прогресиране на заболяването

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

ДОПЪЛНИТЕЛНО ПРОСЛЕДЯВАНЕ ОТ 1 ГОДИНА

 

 

 

 

 

Коефициент на риск

Популация

 

Медианно време до събитието (дни)

 

(97,5% CI)

Показател: Преживяемост без прогресиране на заболяването

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

Показател: Обща

преживяемост

 

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=популацията пациенти, отговаряща на критериите за включване в клиничното проучване; **ITT=intent-to-treat популация.

В едно рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ (CAIRO) е проучена употребата на капецитабин с начална доза 1000 mg/m2 в продължение на 2 седмици, през

3 седмици, в комбинация с иринотекан като лечение от първа линия при пациенти с метастазирал

колоректален карцином. 820 пациенти са рандомизирани да получават последователно лечение (n = 410) или комбинирано лечение (n = 410). Последователното лечение се състои от първа линия на лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), втора линия с иринотекан (350 mg/m2 на ден 1-ви) и трета линия с комбинация с капецитабин

(1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) и оксалиплатин (130 mg/m2 на ден 1-ви). Комбинираното лечение (XELIRI) се състои от първа линия на лечение с капецитабин

(1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), комбинирано с иринотекан (250 mg/m2 на ден 1-ви), и втора линия с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на

14 дни) плюс оксалиплатин (130 mg/m2 на ден 1-ви). Всички цикли на лечение са прилагани през интервал от 3 седмици. При лечението от първа линия медианата на преживяемост без прогресия в intent-to-treat популацията е 5,8 месеца (95% СІ 5,1 - 6,2 месеца) при монотерапия с капецитабин и 7,8 месеца (95% СІ 7,0 - 8,3 месеца; p = 0,0002) при XELIRI. Колкото и това да е било свързано с повишен риск от гастроинтестинална токсичност и неутропения по време на първа линия на лечение с XELIRI (26% и 11% за XELIRI и с първа линия капецитабин респективно).

Направено е сравнение между XELIRI и 5-FU + иринотекан- (FOLFIRI) в три рандомизирани проучвания при пациенти с метастазирал колоректален карцином. Схемата с XELIRI включва капецитабин 1000 mg/m2 два пъти дневно от ден 1 до 14 от триседмичен цикъл, в комбинация с иринотекан 250 mg/m2 на ден 1-ви. В най-голямото проучване (BICC-C) пациентите са били рандомизирани да получават открито FOLFIRI (n=144), 5-FU болус (mIFL) (n=145) или XELIRI (n=141) и допълнително са рандомизирани на двойносляпо лечение с целекоксиб или плацебо. Медианата на PFS е 7,6 месеца за FOLFIRI, 5,9 месеца за mIFL (p=0,004 за сравнението с

FOLFIRI) и 5,8 месеца за XELIRI (p=0,015). Медианата на OS е 23,1 месеца за FOLFIRI,

17,6 месеца за mIFL (p=0,09) и 18,9 месеца за XELIRI (p=0,27). Пациентите, лекувани с XELIRI,

са получили много повече прояви на гастроинтестинална токсичност в сравнение с FOLFIRI (диария 48% и 14% респективно за XELIORI и FOLFIRI).

Впроучването EORTC пациентите са били рандомизирани да получават открито FOLFIRI или XELIRI (n=44), с допълнително рандомизиране на двойносляпо лечение с целекоксиб или плацебо. Медианите на PFS и ОС са били по-малки за XELIRI срещу FOLFIRI (PFS 5,9 срещу 9,6 месеца и ОС 14,8 срещу 19,9 месеца), в допълнение на което в била съобщена много по-висока честота на диария при пациенти, получаващи XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Впроучването на Skof и сътр. пациентите са били рандомизирани да получвата или FOLFIRI, или XELIRI. Честотата на общата преживяемост е била 49% в рамото на XELIRI и 48% в рамото на FOLFIRI (p=0,76). В края на лечението 37% от пациентите в рамото на XELIRI и 26% от пациентите в рамото на FOLFIRI, са били без доказателства за заболяването (р=0,56). Токсичността е била подобна между леченията с изключение на неутропения, която е била съобщавана по-често при пациентите на FOLFIRI.

Monatgnani и сътр. използват резултатите от горепосочените три проучвания, за да предоставят общ анализ на рандомизираните проучвания, сравняващи схемите FOLFIRI и XELIRI за лечение на МКРК. Значително намаляване на риска от прогресия е свързано с FOLFIRI (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01), отчасти в резултат на лоша поносимост към използвания режим XELIRI.

Данните от рандомизирано клинично проучване (Souglakos и сътр., 2012), сравняващо схемите FOLFIRI + бевацизумаб с XELIRI + бевацизумаб, не показват значими разлики по отношение на PFS или OS между леченията. Пациентите са рандомизирани да получават FOLFIRI плюс бевацизумаб 5 mg/kg (рамо-А, n=167) или XELIRI плюс бевацизумаб 7,5 mg/kg (група-Б, n-166). В това проучване са използвани дози капецитабин 1000 mg/m2 два пъти дневно за 14 дни + иринотекан 250 mg/m2 на ден 1-ви. Медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 10,0 и 8,9 месеца; p=0,64, общата преживяемост е 25,7 и 27,5 месеца; p=0,55 и честотата на отговор е 45,5 и 39,8%; p=0,32 съответно за FOLFIRI-Бев и XELIRI-Бев. Съобщена е значимо по-висока честота на диария, фебрилна неутропения и кожни реакции ръка – крак при пациентите, лекувани с XELIRI + бевацизумаб, отколкото при пациентите лекувани с FOLFIRI +

бевацизуамб, със значително увеличено отлагане на лечението, намаляване на дозите и преустановяване на лечението.

Данните от многоцентрови, рандомизирани контролирани фаза II проучвания (AIO KRK 0604) подкрепят употребата на капецитабин при начална доза от 800 mg/m2 за 2 седмици на всеки 3 седмици в комбинация с иринотекан и бевацизумаб като първа линия на лечение на пациенти с метастатичен колоректален рак. 120 пациенти са били рандомизирани на модифициран XELIRI режим с капецитабин (800 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвано от 7-дневен период на почивка), иринотекан (200 mg/m2 като 30 минутна инфузия на ден 1-ви на 3 седмици) и бевацизумаб (7,5 mg/kg като 30 до 90 минутна инфузия на ден 1-ви на 3 седмици); 127 пациенти са били рандомизирани на лечение с капецитабин (1 000 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвано от 7-дневен период на почивка), оксалиплатин (130 mg/m2 като 2-часова инфузия на ден 1-ви на 3 седмици) и бевацизумаб (7,5 mg/kg като 30 до 90-минутна инфузия на ден 1-ви на 3 седмици). След средна продължетелност на проследяването за проучваната популация 26,2 месеца, отговорите към лечението са показани по-долу.

Таблица 8

Ключови резултати за ефикасност AIO KRK проучване

 

 

 

XELOX + бевацизумаб

модифициран

Коефициент на риск

 

 

 

XELIRI+

95% CI

 

 

(ITT: N=127)

бевацизумаб

P стойност

 

 

 

(ITT: N= 120)

 

Преживяемост

без прогресия след 6 месеца

 

 

ITT

 

76%

84%

-

95% CI

 

69 - 84%

77 - 90%

 

 

Медиана на

преживяемост без прогресия

 

 

ITT

 

10,4 месеца

12,1 месеца

0,93

95% CI

 

9,0 - 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

P=0,30

Медиана на обща преживяемост

 

 

ITT

 

24,4 месеца

25,5 месеца

0,90

95% CI

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P=0,45

Комбинирана терапия като втора линия лечение при метастазирал колоректален карцином

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ

(NO16967) подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с оксалиплатина като втора линия лечение на метастазирал колоректален карцином. В това проучване 627 пациенти с метастазирал колоректален карцином, които са получавали предшестващо лечение с иринотекан в комбинация с флуоропиримидинова схема като първа линия терапия са били рандомизирани за лечение с XELOX или FOLFOX-4. За схемите на дозиране на XELOX и FOLFOX-4 (без добавяне на плацебо или бевацизумаб) вижте таблица 6. Доказано е че XELOX има не по-малка ефикасност от FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването в популацията според протокола и в intent-to-treat популацията (вж. таблица 9). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 9). Медианното проследяване към времето на първичните анализи в intent-to-treat популацията е било 2,1 години; данните от анализите след още 6 месеца на проследяване също са включени в таблица 9.

Таблица 9 Ключови резултати от неинфериорния анализ на ефикасността при проучване

NO16967

ПЪРВИЧЕН АНАЛИЗ

XELOX

 

FOLFOX-4

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N=252; ITT**: N=314)

 

 

 

Коефициент на риск

Популация

 

Медианно време до събитието

 

(95% CI)

 

 

 

 

(дни)

 

 

Показател: Преживяемост без

прогресиране на заболяването

 

 

PPP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

ДОПЪЛНИТЕЛНИ 6 МЕСЕЦА ПРОСЛЕДЯВАНЕ

Популация

 

Медианно време до събитието

Коефициент на риск

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(дни)

 

 

Показател: Преживяемост без

прогресиране на заболяването

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

 

 

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=популация според протокола; **ITT=intent-to-treat популация

Авансирал карцином на стомаха

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ при пациенти с авансирал карцином на стомаха подкрепят употребата на капецитабин като първа линия на лечение на напреднал стомашен карцином (ML17032). В това проучване 160 пациенти са били рандомизирани за лечение с капецитабин (1 000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвани от 7-дневен период на почивка) и цисплатин (80 mg/m2 като 2-часова инфузия на всеки 3 седмици). Общо 156 пациенти са били рандомизирани за лечение с 5-FU (800 mg/m2 дневно, продължителна инфузия на ден 1 до 5 всеки 3 седмици) и цисплатина

(80 mg/m2 под формата на 2-часова инфузия на ден 1 всеки 3 седмици). Резултатите от лечението

скапецитабин в комбинация с цисплатина са били не по-лоши от лечението с 5-FU в комбинация

сцисплатина по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването при анализа според протокола (коефициент на риск 0,81; 95% СІ 0,63-1,04). Средната преживяемост без прогресиране на заболяването е била 5,6 месеца (капецитабин + цисплатина) срещу 5,0 месеца (5-FU + цисплатина). Рисковият коефициент на продължителността на преживяемост (обща преживяемост) е бил подобен на рисковия коефициент на преживяемост без прогресиране на заболяването (коефициент на риск 0,85; 95% СІ 0,64-1,13). Средната продължителност на преживяемостта е била 10,5 месеца (капецитабин + цисплатина) срещу 9,3 месеца (5-FU + цисплатина).

Данните от едно рандомизирано, многоцентрово клинично проучване фаза ІІІ, което сравнява капецитабин с 5-FU и оксалиплатин спрямо цисплатин при пациенти с напреднал карцином на стомаха подкрепят употребата на капецитабин като първа линия лечение на авансирал стомашен карцином (REAL-2). В това проучване 1 002 пациенти са били рандомизирани в 2х2 факториален дизайн към едно от следните 4 рамена:

-ECF: епирубицин (50 mg/m2 като болус на ден 1 всеки 3 седмици), цисплатин (60 mg/m2 като 2-часова инфузия на ден 1 всеки 3 седмици) и 5-FU (200 mg/m2 дневно прилагани като продължителна инфузия през централен венозен катетър).

-ECX: епирубицин (50 mg/m2 като болус на ден 1 всеки 3 седмици), цисплатин (60 mg/m2 като 2-часова инфузия на ден 1 всеки 3 седмици) и капецитабин (625 mg/m2 два пъти дневно непрекъснато).

-EOF: епирубицин (50 mg/m2 като болус на ден 1 всеки 3 седмици), оксалиплатин (130 mg/m2 прилаган като 2-часова инфузия на ден 1 всеки три седмици), и 5-FU (200 mg/m2 дневно като продължителна инфузия през централен венозен катетър).

-EOX: епирубицин (50 mg/m2 като болус на ден 1 всеки 3 седмици), оксалиплатин

(130 mg/m2 прилаган като 2-часова инфузия на ден 1 всеки три седмици), и капецитабин (625 mg/m2 два пъти дневно непрекъснато).

Анализите на първичната ефикасност в популацията според протокола са показали не по-малка обща преживяемост при схеми на лечение, основаващи са на капецитабин спрямо схеми на лечение, основаващи се на 5-FU (коефициент на риск 0,86; 95% СІ 0,8-0,99) и при схеми на лечение, основаващи се на оксалиплатина спрямо схемите на лечение, основаващи се на цисплатина (коефициент на риск 0,92; 95% СІ 0,80-1,1). Средната обща преживяемост е била 10,9 месеца при схеми на лечение на базата на капецитабин и 9,6 месеца при схеми на базата на 5-FU. Средната обща преживяемост е била 10,0 месеца при схеми на лечение на базата на цисплатин и 10,4 месеца при схеми на лечение на базата на оксалиплатина.

Капецитабин е бил прилаган също и в комбинация с оксалиплатина за лечение на авансирал карцином на стомаха. Изследванията с монотерапия с капецитабин показват, че капецитабин е активен при авансирал карцином на стомаха.

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и авансирал карцином на стомаха: мета-анализ Един мета-анализ на шест клинични проучвания (проучвания SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) подкрепя замяната с капецитабин на моно- и комбинирано лечение с 5-FU при карцином на стомашно-чревния тракт. Обобщеният анализ включва 3 097 пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи капецитабин и 3 074 пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи 5-FU. Медианното време на обща преживяемост е било 703 дни (95% СІ: 671; 745) при пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи капецитабин, и 683 дни (95% СІ: 646; 715) при пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи 5-FU. Рисковият коефициент за обща преживяемост е бил 0,94 (95% СІ: 0,89; 1,00, p=0,0489), което показва, че схемите на лечение, съдържащи капецитабин, са с не по-лоша ефикасност от схемите на лечение, съдържащи 5-FU.

Карцином на млечната жлеза

Комбинирана терапия с капецитабин и доцетаксел при локално напреднал или метастазирал карцином на млечната жлеза

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ

подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с доцетаксел за лечение на пациентки с локално авансирал или метастазирал карцином на млечната жлеза след неуспех на цитостатична химиотерапия включваща антрациклин. В това проучване 255 пациентки са били рандомизирани за лечение с капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици последвани от 1-седмичен период на почивка и доцетаксел 75 mg/m2 като 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици). 256 пациентки са били рандомизирани за лечение с доцетаксел самостоятелно (100 mg/m2 като 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици). Преживяемостта е била по- добра в групата с комбинацията капецитабин + доцетаксел (р=0,0126). Средната преживяемост е била 442 дни (капецитабин + доцетаксел) срещу 352 дни (доцетаксел самостоятелно). Общата степен на обективния отговор на цялата рандомизирана популация (по преценка на изследователя) е била 41,6% капецитабин + доцетаксел) срещу 29,7% (доцетаксел самостоятелно); р=0,0058. Времето до прогресиране на заболяването е било по-дълго в групата с комбинацията капецитабин + доцетаксел (р<0,0001). Средното време до прогресиране е било 186 дни за (капецитабин + доцетаксел) срещу 128 дни (доцетаксел самостоятелно).

Монотерапия с капецитабин след неуспех на лечение с таксани и съдържаща антрациклини химиотерапия, и на пациенти, при които терапията с антрациклини не е показана

Данните от две многоцентрови клинични проучвания фаза ІІ подкрепят използването на монотерапия с капецитабин при лечение на пациенти след неуспех на схеми на лечение с таксани и съдържаща антрациклини химиотерапия или при пациенти, при които продължаване на лечението с антрациклини не е показано. В тези проучвания общо 236 пациенти са лекувани с капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка). Общата степен на обективния отговор (по преценка на

изследователя) е била 20% (за първото проучване) и 25% (за второто проучване). Средното време до прогресиране е било 93 и 98 дни. Средната преживяемост е била 384 и 373 дни.

Всички показания

Мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти лекувани с капецитабин като монотерапия или с капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак намлечната жлеза) са показали, че пациенти на капецитабин, които са развили синдром ръка- крак (СРК) са имали по-продължителна обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не са развили СРК: медиана на общата преживяемост 1100 дни (95% СІ 1007; 1200) спрямо 691 дни

(95% СІ 638; 745) с коефициент на риск 0,61 (95% СІ 0,56; 0,66).

5.2Фармакокинетични свойства

514 mg/m2/ден. Параметрите на капецитабин, 5’-дезокси-5-флуороцитидин (5’-DFCR) и на 5’-дезокси-5-флуороуридин (5’-DFUR), определени на първия и на четиринадесетия ден, са били сходни. AUC на 5-FU е била с 30%-35% по-висока на ден 14. Намалението на дозата на капецитабин води до снижаване на системната експозиция на 5-FU, което е по-голямо от пропорционалното на съответната доза, поради нелинейната фармакокинетика на активния метаболит.

Абсорбция След перорално приложение капецитабин се абсорбира бързо и в голяма степен, след което

интензивно се превръща в метаболити 5’-DFCR и 5’-DFUR. Приемането заедно с храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин, но това има незначителен ефект върху AUC за 5’-DFUR и на AUC за следващия метаболит 5-FU. При доза 1250 mg/m2, приемана след хранене на ден 14, максималните плазмени концентрации (Cmax в μg/ml) за капецитабин, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL са били съответно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46. Времето до получаване на максималните плазмени концентрации (Tmax в часове) е било 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34. Стойностите на AUC0-

в μg•h/ml са били 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3.

Разпределение

Проучванията in vitro с човешка плазма са показали, че капецитабин, 5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU се свързват с плазмените протеини, предимно с албумин, съответно в 54%, 10%, 62% и 10%.

Биотрансформация

Капецитабин се метаболизира най-напред от чернодробната карбоксилестераза до 5'-DFCR, който след това се превръща в 5’-DFUR от цитидин дезаминазата, локализирана предимно в черния дроб и в туморните тъкани. По-нататъшното каталитично активиране на 5’-DFUR се осъществява от тимидин фосфорилазата (ThyPase). Ензимите, които участват в каталитичното активиране са открити в туморни тъкани, но и в нормални тъкани, макар и обикновено в по- малки концентрации. Последователната ензимна биотрансформация на капецитабин до 5-FU води до получаване на по-високи концентрации в туморните тъкани. При колоректални тумори вероятно генерирането на 5-FU се осъществява в голямата си част в клетките на туморната строма. След перорално приложение на капецитабин при пациенти с колоректален карцином, съотношението на концентрацията на 5-FU в колоректалните тумори към тези в съседните тъкани е било 3,2 (с диапазон от 0,9 до 8,0). Съотношението на концентрацията на 5-FU в тумора към тези в плазмата е било 21,4 (с диапазон от 3,9 до 59,9, n=8), а съотношението между здравите тъкани и плазмата е било 8,9 (с диапазон от 3,0 до 25,8, n=8). Активността на тимидин фосфорилазата е била измерена и е установено, че в първичен колоректален тумор е била 4 пъти по-висока от тази в съседните нормални тъкани. Според имунохистохимичните проучвания, тимидин фосфорилазата по всяка вероятност е локализирана в голямата си част в клетките на туморната строма.

След това, чрез ензима дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), 5-FU се катаболизира до значително по-слабо токсичния дихидро-5-флуороурацил (FUH2). Дихидропиримидиназата разцепва пиримидиновия пръстен до 5-флуоро-уреидопропионова киселина (FUPA). Накрая-уреидопропионазата разцепва FUPA до -флуоро- -аланин (FBAL), който се отделя с урината. Активността на дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) е стъпалото, което ограничава скоростта на реакцията. Дефицит на DPD може да доведе до повишена токсичност на капецитабин (вж. точка 4.3 и 4.4).

Елиминиране

Елиминационният полуживот (t½ в часове) на капецитабин, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL е бил съответно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23. Капецитабин и неговите метаболити се екскретират предимно чрез урината; в урината се намира 95,5% от приложената доза на капецитабин.

Екскрецията с фекалиите е минимална (2,6%). Главният метаболит, който се екскретира чрез урината, е FBAL, представляващ 57% от приложената доза. Около 3% от приетата доза се екскретира чрез урината непроменена.

Комбинирана терапия Клинични проучвания фаза І, оценяващи ефекта на капецитабин върху фармакокинетиката на

доцетаксел или паклитаксел и обратно не са показали ефект на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел или паклитаксел (Cmax и AUC) и на доцетаксел или паклитаксел върху фармакокинетиката на 5’-DFUR.

Фармакокинетика при специални популации Направен е популационен фармакокинетичен анализ след лечение на 505 пациенти с

колоректален карцином с капецитабин в доза 1 250 mg/m2 два пъти на ден. Полът, наличието или липсата на чернодробни метастази преди лечението, общото състояние по Karnofsky, тоталният билирубин, серумният албумин, ASAT и ALAT не са имали статистически значим ефект върху фармакокинетиката на 5’-DFUR, 5-FU и FBAL.

Пациенти с чернодробно увреждане поради чернодробни метастази

Според фармакокинетичния анализ при онкоболни пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане, поради чернодробни метастази, бионаличността на капецитабин и експозицията на 5-FU може да са увеличени в сравнение с пациентите без чернодробно увреждане. Няма фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

Резултатите от фармакокинетичното проучване при онкоболни с умерено до тежко бъбречно увреждане не показват ефект на креатининовия клирънс върху фармакокинетиката на интактното лекарство и на 5-FU. Установено е, че креатининовият клирънс повлиява системната експозиция на 5’-DFUR (увеличение на AUC с 35% при намаляване на креатининовия клирънс с 50%) и на FBAL (114% увеличение на AUC при намаление на креатининовия клирънс с 50%). FBAL е метаболит без антипролиферативна активност.

Пациенти в старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с широк диапазон на възрастта (от 27 до 86 години), който е включвал 234 пациенти (46%) на възраст 65 години и по-възрастни e показал, че възрастта не повлиява върху фармакокинетиката на 5’-DFUR и на 5-FU. AUC на FBAL се е увеличила с възрастта (20% увеличение на възрастта води до 15% нарастване на AUC за FBAL). Вероятно това увеличение се дължи на промени в бъбречните функции.

Етнически фактори

След перорално приложение на 825 mg/m2 капецитабин два пъти дневно в продължение на 14

дни, японски пациенти (n=18) са имали с около 36% по-ниска Cmax и с 24% по-ниска AUC на капецитабин в сравнение с пациенти от бялата раса (n=22). Японските пациенти са имали също

около 25% по-ниска Cmax и 34% по-ниска AUC на FBAL от белите пациенти. Клиничното значение на тези разлики е неизвестно. Не са били наблюдавани значими разлики в експозицията на другите метаболити (5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU).

5.3Предклинични данни за безопасност

В токсикологични изследвания с многократно приложение на капецитабин с ежедневно перорално въвеждане на маймуни cynomolgus и на мишки, е било установено, че той оказва токсични ефекти върху стомашно-чревната, лимфоидната и хемопоетична системи, които са типични за флуоропиримидините. Тези токсични ефекти са били обратими. При капецитабин са наблюдавани прояви на кожна токсичност, характеризираща се с дегенеративни/регресивни изменения. Капецитабин не е бил токсичен за черния дроб и за ЦНС. Сърдечносъдова токсичност (напр. удължаване на PR- и на QT-интервала) е установена при маймуни cynomolgus след интравенозно въвеждане (100 mg/kg), но не и след многократно перорално приложение

(1379 mg/m2 на ден).

Едно двегодишно изследване за карциногенност на мишки не е показало данни за карциногенен ефект на капецитабин.

При стандартните изследвания на фертилитета е наблюдавано нарушение на фертилитета на женски мишки, получаващи капецитабин; този ефект обаче е бил обратим след период без приемане на лекарството. Освен това в едно 13-седмично изследване са били открити атрофични и дегенеративни промени в репродуктивните органи на мъжки мишки; тези ефекти обаче са били обратими след период без приемане на лекарството (вж. точка 4.6).

При ембриотоксични и тератологични изследвания на мишки е наблюдавано свързано с дозата увеличение на феталните резорбции и на тератогенността. При маймуни са били наблюдавани аборти и ембрионална смъртност при високи дози, но без данни за тератогенност.

Капецитабин няма мутагенно действие in vitro върху бактерии (тест на Ames) или върху клетки от бозайник (тест за генна мутация V79/HPRT на китайски хамстер). Подобно на други нуклеозидни аналози (напр. 5-FU) обаче, капецитабин е имал кластогенен ефект върху човешки лимфоцити (in vitro) и е показал положителна тенденция при микронуклеус-тест (in vivo) на костен мозък от мишки.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Лактоза Микрокристална целулоза Хипромелоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката

Макрогол (400) Хипромелоза Титанов диоксид (Е171)

Жълт железен оксид (Е172) Червен железен оксид (Е172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30 С.

Да се съхранява в оригинална опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Capecitabine Teva 150 mg филмирани таблетки

PVC/PE/PVDC – Алуминиев блистер, съдържащ 10 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 6 блистера от 60 таблетки.

Capecitabine Teva 500 mg филмирани таблетки

PVC/PE/PVDC – Алуминиев блистер, съдържащ 10 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 12 блистера от 120 таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Capecitabine Teva 150 mg филмирани таблетки

EU/1/12/761/001

Capecitabine Teva 500 mg филмирани таблетки

EU/1/12/761/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 април 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта