Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel HCS (clopidogrel hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоClopidogrel HCS
ATC кодB01AC04
Веществоclopidogrel hydrochloride
ПроизводителHCS bvba  

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Clopidogrel HCS 75 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел (clopidogrel) (като хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 13 mg хидрогенирано рициново масло.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка Розови, кръгли, леко изпъкнали филмирани таблетки

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Вторично предпазване от атеротромботични инциденти

Клопидогрел е показан при:

Възрастни пациенти, страдащи от миокарден инфаркт (от няколко дни до не повече от 35 дни), исхемичен инсулт (от 7 дни до не повече от 6 месеца) или доказано заболяване на периферните артерии.

Възрастни пациенти, страдащи от остър коронарен синдром:

-Остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента (нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без Q-зъбец), включително пациенти, на които е поставен стент след перкутанна коронарна интервенция, в комбинация с ацетилсалицилова киселина (АСК).

-Остър инфаркт на миокарда с елевация на ST-сегмента, в комбинация с АСК при пациенти на консервативно лечение, подходящи за тромболитична терапия.

Предпазване от атеротромботични и тромбоемболични инциденти при предсърдно мъждене

При възрастни пациенти с предсърдно мъждене, които имат поне един рисков фактор за съдови инциденти, които не са подходящи за лечение с антагонист на витамин К (VKA) и които имат нисък риск за кървене, клопидогрел е показан в комбинация с АСК за предпазване от атеротромботични и тромбоемболични инциденти, включително инсулт.

За допълнителна информация виж точка 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни и старческа възраст (над 65 години)

Клопидогрел трябва да бъде прилаган като еднократна дневна доза от 75 mg.

При пациенти с остър коронарен синдром:

-Остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента (нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без Q-зъбец): лечението с клопидогрел трябва да започне с

единична натоварваща доза от 300 mg и след това продължава със 75 mg веднъж дневно (с ацетилсалицилова киселина (АСК) 75 mg-325 mg дневно). Тъй като по- високите дози АСК са били свързани с по-висок риск от кървене, се препоръчва дозата АСК да не превишава 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клиничните изпитвания са в подкрепа на употребата на клопидогрел до 12 месеца, като максимален ефект е бил наблюдаван на 3-ия месец (вж. точка 5.1).

-Остър инфаркт на миокарда с елевация на ST-сегмента: клопидогрел трябва да бъде прилаган като единична дневна доза от 75 mg, като се започне с натоварваща доза от 300 mg в комбинация с АСК и с или без тромболитици. При пациентите над 75- годишна възраст, клопидогрел трябва да бъде започнат без натоварваща доза. Комбинираната терапия трябва да бъде започната колкото е възможно по-рано след появата на симптомите и да продължи поне четири седмици. Ползата от комбинацията на клопидогрел с АСК след четвъртата седмица не е била проучвана при тези обстоятелства (вж. точка 5.1).

При пациенти с предсърдно мъждене, клопидогрел трябва да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg. АСК (75-100 mg дневно) трябва да се започне и да продължи в комбинация с клопидогрел (вж. точка 5.1).

Ако е пропусната доза:

-В рамките на по-малко от 12 часа след редовно определеното време: пациентите трябва да приемат дозата незабавно и после да приемат следващата доза в редовно определеното време.

-При повече от 12 часа: пациентите трябва да приемат следващата доза в редовно определеното време и не трябва да удвояват дозата.

Педиатрична популация Клопидогрел не трябва да се прилага при деца, поради съображения относно ефикасността (вж. точка 5.1).

Бъбречно увреждане При пациенти с бъбречно увреждане терапевтичният опит е ограничен (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане При пациенти с умерено тежка степен на чернодробно заболяване, които е възможно да

развият хеморагична диатеза, терапевтичният опит е ограничен (вж. точка 4.4).

Начин на приложение За перорално приложение.

Може да се прилага със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества, изброени в точка 2 или точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане.

Активно патологично кървене като например пептична язва или вътречерепен кръвоизлив.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Кървене и хематологични нарушения

Поради риск от кръвоизлив и хематологични нежелани лекарствени реакции, при поява на клинични симптоми, насочващи към кървене по време на лечението, незабавно трябва да се има предвид определяне на кръвната картина и/или други подходящи изследвания (вж. точка 4.8). Подобно на други антитромбоцитни агенти, клопидогрел трябва да се прилага

предпазливо при пациенти, които може да са изложени на риск от усилено кървене вследствие на травма, хирургична интервенция или други патологични състояния и при пациенти лекувани с АСК, хепарин, инхибитори на грикопротеин IIb/IIIa или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително Cox-2 инхибитори или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), или други лекарствени продукти, свързани с риск от кървене, като пентоксифилин (вж. точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене, включително и окултно кървене, особено през първите седмици на лечението и/или след инвазивни кардиологични процедури или операция. Едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи силата на кръвоизлива (вж. точка 4.5).

Ако пациент подлежи на планова операция и антитромбоцитния ефект временно не е желан, клопидогрел трябва да бъде спрян 7 дни преди операцията. Пациентите трябва да уведомят лекарите и стоматолозите, че приемат клопидогрел преди всяка планова хирургична интервенция и преди да започнат да приемат какъвто и да е нов лекарствен продукт. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да бъде прилаган с повишено внимание на пациенти, които имат лезии склонни към кървене (главно стомашно-чревни и вътреочни).

Пациентите трябва да бъдат уведомени, че времето за спиране на кървенето е по- продължително от обичайното при лечение с клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с АСК), а те от своя страна трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (локализация или продължителност).

Тромботична Тромбоцитопенична Пурпура (ТТП)

Много рядко след употреба на клопидогрел, понякога и след краткотрайно лечение има докладвани случаи на тромоботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП). Заболяването се характеризира с тромбоцитопения с микроангиопатична хемолитична анемия придружена от неврологични промени, бъбречна дисфункция или фебрилитет. ТТП е потенциално фатално състояние, което налага незабавно лечение, включително плазмафереза.

Придобита хемофилия

Има съобщения за придобита хемофилия след употреба на клопидогрел. В случаи на потвърдено изолирано удължаване на активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) със или без кървене, трябва да се има предвид придобита хемофилия. Пациентите с потвърдена диагноза придобита хемофилия трябва да се наблюдават и лекуват от специалист и приложението на клопидогрел трябва да се преустанови.

Скорошен исхемичен инсулт

Поради липса на данни, клопидогрел не може да бъде препоръчан през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: При пациенти, които са слаби CYP2C19 метаболизатори, клопидогрел в препоръчителните дози образува по-малко от активния метаболит на клопидогрел и има по- малък ефект върху тромбоцитната функция. Съществуват тестове за идентифициране на CYP2C19 генотипа на пациента.

Тъй като клопидогрел се метаболизира частично от CYP2C19 до своя активен метаболит, употребата на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим се очаква да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е неясно. Като предпазна мярка, не трябва да се използват едновременно силни или умерени CYP2C19 инхибитори (вж. точка 4.5 за списъка с инхибиторите на CYP2C19, освен това вж. точка 5.2).

Субстрати на CYP2C8

Необходимо е повишено внимание при пациенти, лекувани едновременно с клопидогрел и лекарствени продукти, субстрати на CYP2C8 (вж. точка 4.5).

Кръстосана реактивност между тиенопиридините

При пациентите трябва да се снеме анамнеза за свръхчувствителност към тиенопиридини (като клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), тъй като се съобщава за кръстосана реактивност между тиенопиридините (вж. точка 4.8). Тиенопиридините могат да причинят леки до тежки алергични реакции, като обрив, ангиоедем или хематологични кръстосани реакции, като тромбоцитопения и неутропения. Пациенти, които са развили предишна алергична реакция и/или хематологична реакция към един тиенопиридин, може да имат повишен риск от развитие на същата или друга реакция към друг тиенопиридин. Препоръчва се наблюдение за признаци на свръхчувствителност при пациенти с известна алергия към тиенопиридини.

Бъбречно увреждане

Терапевтичният опит при пациенти с бъбречни заболявания е ограничен. Затова при тези пациенти клопидогрел трябва да се прилага предпазливо (вж. точка 4.2).

Черноднобно увреждане

Опитът при пациенти с умерено изразено чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагична диатеза е ограничен. По тази причина, клопидогрел трябва да се прилага с внимание при тази популация (вж. точка 4.2).

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа хидрогенирано рициново масло, което може да причини стомашно разстройство и диария.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лекарствени продукти, свързани с риск от кървене: Съществува повишен риск от кървене поради потенциалния адитивен ефект. Едновременното приложение на лекарствени продукти, свързани с риск от кървене трябва да се извършва с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Перорални антикоагуланти

Едновременното прилагане на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кръвоизлива (вж. точка 4.4). Въпреки, че приложението на клопидогрел 75 mg/дневно не променя фармакокинетиката на S-варфарин (субстрат на CYP2C9) или Международното Нормализирано Съотношение (INR) при пациенти, получаващи продължителна терапия с варфарин, едновременното приложение на клопидогрел с варфарин повишава риска от кървене поради независими ефекти върху хемостазата.

Инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa

Клопидогрел трябва да се прилага с внимание при пациенти, които приемат едновремено инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa (вж. точка 4.4).

Ацетилсалицилова киселина (АСК)

АСК не променя клопидогрел-медиираното инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, но клопидогрел потенцира ефекта на АСК по отношение на колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Все пак, едновременното приложение на 500 mg АСК два пъти дневно не удължава значително времето на кървене предизвикано от лечението с клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и ацетилсалицилова киселина, водещо до повишен риск от кървене. Следователно, едновременната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4). Въпреки това, клопидогрел и АСК са прилагани едновременно до една година (вж. точка 5.1).

Хепарин

В клинично изпитване проведено при здрави хора, клопидогрел не е наложил промяна на дозата на хепарин, нито е променил ефекта на хепарин върху коагулацията. Едновременното приложение на хепарин не е имало ефект върху инхибирането на тромбоцитната агрегация,

предизвикано от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, което повишава риска от кървене. Затова едновременната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Тромболитици

Безопасността от едновременното приложение на клопидогрел, фибрин или не-фибрин специфични тромболитични продукти и хепарин, е била оценена при пациенти с остър инфаркт на миокарда. Честотата на клинично значимото кървене е била подобна на тази, наблюдавана при едновременното приложение на тромболитични агенти и хепарин с АСК (вж. точка 4.8).

НСПВС

В клинично проучване проведено при здрави доброволци, едновременното прилагане на клопидогрел и напроксен е повишило окултната кръвозагуба от стомашно-чревния тракт. Поради липсата на проучвания за взаимодействие с други НСПВС обаче, понастоящем не е ясно дали е налице повишен риск от стомашно-чревно кървене с всички НСПВС. Следователно НСПВС, включително Cox-2 инхибитори и клопидогрел трябва да бъдат прилагани едновременно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs)

Тъй като SSRIs повлияват тромбоцитната активация и повишават риска от кървене, едновременното приложение на SSRIs с клопидогрел трябва да става с повишено внимание.

Друго съпътстващо лечение

Тъй като клопидогрел се метаболизира частично от CYP2C19 до своя активен метаболит, очаква се употребата на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел; Клиничното значение на това взаимодействие е неясно. Като предпазна мярка, не трябва да се използват едновременно силни или умерени CYP2C19 инхибитори (вж. точки 4.4 и 5.2).

Лекарствените продукти, които са силни или умерени инхибитори на CYP2C19, включват например омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и ефавиренц.

Инхибитори на Протонната Помпа (ИПП):

Омепразол 80 mg веднъж дневно, приложен по едно и също време с клопидогрел или с интервал от 12 часа между приложенията на двете лекарства, намалява експозицията на активния метаболит с 45% (натоварваща доза) и 40% (поддържаща доза). Намалението е свързано с 39% (натоварваща доза) и 21% (поддържаща доза) понижаване на инхибирането на тромбоцитната агрегация. Очаква се езомепразол да показва подобно взаимодействие с клопидогрел.

Съобщавани са противоречиви данни от клиничните заключения за това фармакокинетично (ФК)/фармакодинамично (ФД) взаимодействие от гледна точка на значими сърдечно-съдови събития и от обсервационни и от клинични проучвания. Като предпазна мярка не трябва да се използват едновременно омепразол или езомепразол (вж. точка 4.4).

Наблюдавано е по-слабо изразено понижение на метаболитната експозиция с пантопразол или ланзопразол. Плазмените концентрации на активния метаболит са понижени с 20% (натоварваща доза) и с 14% (поддържаща доза) по време на съпътстващо лечение с пантопразол 80 mg веднъж дневно. Това е свързано с понижение на средното инхибиране на тромбоцитната агрегация с 15% и 11% съответно. Тези резултати показват, че клопидогрел може да бъде прилаган с пантопразол.

Няма доказателства, че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност, като H2 блокерите или антиацидите, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.

Други лекарствени продукти:

За проучване на потенциални фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия между клопидогрел и други съпътстващи лекарствени продукти са проведени множество клинични изпитвания. Не са наблюдавани клинично значими фармакодинамични взаимодействия, когато клопидогрел е бил прилаган едновременно с атенолол, нифедипин или атенолол и нифедипин. Фармакодинамичната активност на клопидогрел не е била значително повлияна от едновременното прилагане с фенобарбитал или естрогени.

Фармакокинетиката на дигоксин или теофилин не е била променена от едновременното прилагане на клопидогрел. Антиацидите не са променили степента на абсорбция на клопидогрел.

Данни от изпитването CAPRIE са показали, че фенитоин и толбутамид, които се метаболизират от CYP2C9, може безопасно да се прилагат едновременно с клопидогрел.

Лекарствени продукти, субстрати на CYP2C8: Показано е, че клопидогрел повишава експозицията на репаглинид при здрави доброволци. In vitro проучвания показват, че повишаването на експозицията на репаглинид се дължи на инхибиране на CYP2C8 от глюкуроновия метаболит на клопидогрел. Поради риска от повишаване на плазмените концентрации, едновременното приложение на клопидогрел и лекарства, които се елиминират предимно чрез CYP2C8 метаболизъм (напр. репаглинид, паклитаксел), трябва да се предприема с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Освен информацията за специфични взаимодействия с лекарствените продукти описани по- горе, изпитванията за взаимодействия с клопидогрел и някои лекарствени продукти, често прилагани при пациенти с атеротромботично заболяване, не са провеждани. Пациентите участвали в клиничните изпитвания с клопидогрел обаче са получавали различни съпътстващи лекарствени продукти, включително диуретици, бета-блокери, АСЕ-инхибитори, калциеви антагонисти, холестерол-понижаващи средства, коронарни вазодилататори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептици и антагонисти на GPIIb/IIIa без доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Поради липса на клинични данни за експозиция на бременни, като предпазна мярка за предпочитане е да не се използва клопидогрел по време на бременност.

Проучванията при животни не са показали пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Кърмене

Не е известно дали клопидогрел се излъчва в кърмата. Проучванията при животни са показали екскреция на клопидогрел в млякото. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да бъде продължено по време на лечението с Clopidogrel HCS.

Фертилитет

Проучвания при животни не са показали, че клопидогрел повлиява фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Клопидогрел не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на клопидогрел е била оценена при повече от 44 000 пациенти включени в клинични изпитвания, от които повече от 12000 пациенти лекувани в продължение на 1 година или по-дълго. Като цяло клопидогрел 75 mg/дневно е сравним с АСК 325 mg/дневно в CAPRIE независимо от възрастта, пола и расата. Клинично значимите нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в клиничните проучвания CARPIE, CURE, CLARITY и COMMIT и ACTIVE-A се обсъждат по-долу. В допълнение към опита от клиничните проучвания, нежелани лекарствени реакции са съобщавани и спонтанно.

Най-често съобщаваната нежелана реакция от клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит е била кървене, като най-често е докладвана през първия месец от началото на лечението.

ВCARPIE, при пациенти лекувани с клопидогрел или АСК, общата честота на кървене е била 9,3%. Честотата на тежките случаи е била сходна при клопидогрел и АСК.

ВCURE не е имало повишен брой на случаи на масивно кървене с клопидогрел плюс АСК през първите 7 дни след коронарен байпас при пациенти, които са спрели терапията за повече от 5 дни преди операцията. При пациенти останали на лечение в продължение на 5 дни преди операцията за коронарен байпас, честотата е била 9,6% за клопидогрел плюс АСК и 6,3% за плацебо плюс АСК.

ВCLARITY е имало общо увеличение на случаите на кървене в групата с клопидогрел плюс АСК спрямо групата с плацебо плюс АСК. Честотата на случаите на тежки кръвоизливи е била сходна в двете групи. Тази находка е била съвместима с подгрупите определени по изходните характеристики и типа на фибринолитичната или хепаринова терапия.

ВCOMMIT общата честота на кръвоизливите извън централната нервна система и мозъчните кръвоизливи е била ниска и сходна в двете групи.

ВACTIVE-A честотата на масивно кървене е по-висока в групата на клопидогрел + АСК, отколкото в групата на плацебо + АСК (6,7% спрямо 4,3%). Масивното кървене е било главно от екстракраниален произход в двете групи (5,3% в групата на клопидогрел + АСК, 3,5% в групата на плацебо + АСК), главно от гастро-интестиналния тракт (3,5% спрямо 1,8%). Наблюдавано е прекомерно интракраниално кървене в групата на клопидогрел + АСК спрямо групата на плацебо + АСК (1,4% спрямо 0,8%, съответно). Не е наблюдавана статистически значима разлика в честотата на фатално кървене (1,1% в групата на клопидогрел + АСК и 0,7% в групата на плацебо + АСК) и хеморагичен инсулт (съответно 0,8% и 0,6%) между двете групи.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания или получени от спонтанни съобщения са представени в таблицата по-долу. Тяхната честота е определена като се използва следната конвенция: чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до

<1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Чести

Нечести

Редки

Много редки, с

класификация

 

 

 

неизвестна честота*

Нарушения на

 

Тромбоцитопения,

Неутропения,

Тромботична

кръвта и лимфната

 

левкопения,

включително

тромбоцитопенична

система

 

еозинофилия

тежка неутропения

пурпура (ТТП) (вж.

 

 

 

 

точка 4.4),

Системо-органна

Чести

Нечести

Редки

Много редки, с

класификация

 

 

 

неизвестна честота*

 

 

 

 

апластична анемия,

 

 

 

 

панцитопения,

 

 

 

 

агранулоцитоза,

 

 

 

 

тежка

 

 

 

 

тромбоцитопения,

 

 

 

 

придобита

 

 

 

 

хемофилия А,

 

 

 

 

гранулоцитопения,

 

 

 

 

анемия

Сърдечни

 

 

 

Синдром на Kounis

нарушения

 

 

 

(вазоспастична

 

 

 

 

алергична ангина /

 

 

 

 

алергичен миокарден

 

 

 

 

инфаркт) във връзка

 

 

 

 

с реакция на

 

 

 

 

свръхчувствителност

 

 

 

 

към клопидогрел*

Нарушения на

 

 

 

Серумна болест,

имунната система

 

 

 

анафилактоидни

 

 

 

 

реакции, кръстосано

 

 

 

 

реактивна

 

 

 

 

лекарствена

 

 

 

 

свръхчувствителност

 

 

 

 

между

 

 

 

 

тиенопиридините

 

 

 

 

(като тиклопидин,

 

 

 

 

прасугрел) (вж. точка

 

 

 

 

4.4)*

Психични

 

 

 

Халюцинации,

нарушения

 

 

 

обърканост

Нарушения на

 

Вътречерепен

 

Промени във вкуса

нервната система

 

кръвоизлив (при

 

 

 

 

някои случаи е

 

 

 

 

съобщено за

 

 

 

 

фатален изход),

 

 

 

 

главоболие,

 

 

 

 

парестезия,

 

 

 

 

замаяност

 

 

Нарушения на окото

 

Кръвоизлив в

 

 

 

 

окото

 

 

 

 

(конюнктивален,

 

 

 

 

очен, ретинален)

 

 

Нарушения на ухото

 

 

Вертиго

 

и лабиринта

 

 

 

 

Съдови нарушения

Хематом

 

 

Тежък кръвоизлив,

 

 

 

 

кръвоизлив от

 

 

 

 

оперативната рана,

 

 

 

 

васкулит, хипотония

Респираторни,

Епистаксис

 

 

Кървене от

гръдни и

 

 

 

дихателната система

медиастинални

 

 

 

(хемоптиза,

нарушения

 

 

 

белодробна

 

 

 

 

хеморагия),

 

 

 

 

бронхоспазъм,

Системо-органна

Чести

Нечести

Редки

Много редки, с

класификация

 

 

 

неизвестна честота*

 

 

 

 

интерстициален

 

 

 

 

пневмонит,

 

 

 

 

еозинофилна

 

 

 

 

пневмония

Стомашно-чревни

Стомашно-

Стомашна и

Ретроперитонеален

Стомашно-чревен и

нарушения

чревен

дуоденална язва,

кръвоизлив,

ретроперитонеален

 

кръвоизлив,

гастрит,

 

кръвоизлив с фатален

 

диария,

повръщане,

 

изход, панкреатит,

 

коремна

гадене,

 

колит (включително

 

болка,

констипация,

 

улцерозен или

 

диспепсия

флатуленция

 

лимфоцитен колит),

 

 

 

 

стоматит

Хепатобилиарни

 

 

 

Остра чернодробна

нарушения

 

 

 

недостатъчност,

 

 

 

 

хепатит, патологични

 

 

 

 

резултати от

 

 

 

 

чернодробните

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

тестове

Нарушения на

Образуване

Обрив, пруритус,

 

Булозен дерматит

кожата и

на синини

кожни

 

(токсична

подкожните тъкани

 

кръвоизливи

 

епидермална

 

 

(пурпура)

 

некролиза, синдром

 

 

 

 

на Stevens Johnson,

 

 

 

 

еритема мултиформе,

 

 

 

 

остра генерализирана

 

 

 

 

екзантематозна

 

 

 

 

пустулоза (AGEP)),

 

 

 

 

ангиоедем,

 

 

 

 

лекарствено

 

 

 

 

индуциран синдром

 

 

 

 

на

 

 

 

 

свръхчувствителност,

 

 

 

 

лекарствен обрив с

 

 

 

 

еозинофилия и

 

 

 

 

системни симптоми

 

 

 

 

(DRESS),

 

 

 

 

еритематозен или

 

 

 

 

ексфолиативен

 

 

 

 

обрив, уртикария,

 

 

 

 

екзема, плосък

 

 

 

 

лишей (lichen planus)

Нарушения на

 

 

Гинекомастия

 

възпроизводителната

 

 

 

 

система и гърдата

 

 

 

 

Мускулоскелетни и

 

 

 

Мускуло-скелетни

костни нарушения и

 

 

 

кръвоизливи

нарушения на

 

 

 

(хемартрози), артрит,

съединителната

 

 

 

артралгия, миалгия

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

Хематурия

 

Гломерулонефрит,

отделителната

 

 

 

повишаване на

система

 

 

 

креатинина в кръвта

Системо-органна

Чести

Нечести

Редки

Много редки, с

класификация

 

 

 

неизвестна честота*

Общи нарушения и

Кървене на

 

 

Висока температура

ефекти на мястото

мястото на

 

 

 

на приложение

убождане

 

 

 

Изследвания

 

Удължено време

 

 

 

 

на кървене,

 

 

 

 

понижен брой

 

 

 

 

неутрофили,

 

 

 

 

намален брой

 

 

 

 

тромбоцити

 

 

* Данни, свързани с клопидогрел с неизвестна честота

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Предозиране в резултат на приложение на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващи хеморагични усложнения. Ако възникне кървене, трябва да се приложи подходящо лечение.

Не е установен антидот на фармакологичната активност на клопидогрел. Ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, преливането на тромбоцитен концентрат може да потисне ефектите на клопидогрел.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин, АТС Код: B01AC04

Механизъм на действие

Клопидогрел е предлекарство, един от чиито метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел трябва да бъде метаболизиран от CYP450 ензимите до получаване на активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му P2Y12 рецептори и последващата AДФ-медиирана активация на гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и възстановяване на нормалната тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация предизвикана от други агонисти освен AДФ също се инхибира чрез блокиране на увеличената тромбоцитна активация от освободения АДФ.

Тъй като активният метаболит се образува чрез CYP450 ензимите, някои от които са полиморфни или са обект на инхибиране от други лекарствени продукти, не всички пациенти ще имат адекватна тромбоцитна агрегация.

Фармакодинамични ефекти

Многократното приемане на 75 mg дневно води до съществено инхибиране на АДФ- индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден; тя нараства прогресивно и достига стационарно състояние между Ден 3-ти и Ден 7-ми. В стационарно състояние, средното инхибиращо ниво наблюдавано при доза от 75 mg дневно е било между 40% и 60%. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно са се върнали към изходните стойности, обикновено в рамките на 5 дни след като лечението е било преустановено.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на клопидогрел са били оценени в 5 двойно слепи клинични проучвания, включващи повече от 88 000 пациенти: CARPIE проучване, сравнително проучване на клопидогрел спрямо АСК и CURE, CLARITY и COMMIT и ACTIVE-A проучвания, сравняващи клопидогрел с плацебо, двата лекарствени продукта прилагани в комбинация с АСК и друга стандартна терапия.

Скорошен инфаркт на миокарда (МІ), скорошен инсулт или доказано заболяване на периферните артерии

Проучването CARPIE е включвало 19 185 пациенти с атеротромбоза, проявена с пресен инфаркт на миокарда (<35 дни), скорошен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказано заболяване на периферните артерии. Пациентите са били рандомизирани да получават клопидогрел 75 mg дневно или АСК 325 mg дневно и са били проследявани за 1 до 3 години. В подгрупата с пресен инфаркт на миокарда, повечето от пациентите са получавали АСК през първите няколко дни след инфаркта.

Клопидогрел е намалил значително честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана крайна точка на инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и смърт вследствие на съдов инцидент) при сравнение с АСК. В групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в групата с АСК 1 020, установени в intent-to-trent анализ (с редукция на относителния риск

(RPR) с 8,7% [95% CI: 0,2 до 16,4]; p=0,045), което съответства за всеки 1 000 пациента лекувани 2 години, допълнително предотвратени исхемични инциденти при 10 пациента [CI: 0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не е показал значително различие между клопидогрел (5,8%) и АСК (6,0%).

В анализ на подгрупите според състоянието (инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и ПАБ), изглежда най-изразен е ефектът (достигната е статистическа значимост при р=0,003) при пациенти включени вследствие на ПАБ (особено тези, които са били с анамнеза за инфаркт на миокарда) (RPR=23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика от АСК) при пациенти с инсулт (RPR=7,3%; CI: -5,7 до 18,7 [p=0,258]). При пациентите, които са били включени в проучването единствено въз основа на пресен инфаркт на миокарда, клопидогрел е бил числово с по-слабо изразен ефект, но без статистически значима разлика от АСК (RPR=4,0%; CI: -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Допълнително, анализът на подгрупите по възраст е установил, че ефектът на клопидогрел при пациенти над 75-годишна възраст е бил по-слабо изразен в сравнение с пациентите ≤75 години.

Тъй като проучването CARPIE е нямало възможността да оцени ефикасността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в намаляването на относителния риск при отделните състояния са реални или са в резултат на даден шанс.

Остър коронарен синдром

Проучването CURE е включвало 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента (нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без Q-зъбец), и представящи се в първите 24 часа от началото на острия епизод на гръдна болка или симптоми на исхемия. Необходимо е било пациентите да имат промени в ЕКГ, показателни за новопоявила се исхемия или повишени стойности на сърдечните ензими, или тропонин І или Т, най-малко два пъти над

горната граница на нормата. Пациентите са били рандомизирани да получат клопидогрел (300 mg натоварваща доза последвана от 75 mg дневно, N=6 259) или плацебо (N=6 303), и двете групи в комбинация с АСК (75–325 mg веднъж дневно), както и други стандартни

терапии. Пациентите са били лекувани в продължение на до 1 година. В проучването CURE 823 (6,6%) пациенти са получавали едновременно и терапия с GPIIb/IIIa рецепторен антагонист. При повече от 90 % от пациентите е бил прилаган хепарин и относителната честота на кървене между клопидогрел и плацебо не е била значително променена от едновременната терапия с хепарин.

Броят пациенти, при които са наблюдавани състояния отговарящи на критериите на първичната крайна точка [сърдечно съдова (CV) смърт, инфаркт на миокарда (МI) или инсулт] е бил 582 (9,3%) в групата лекувана с клопидогрел и 719 (11, %) в групата с плацебо, намаление на относителния риск с 20% (95% CI от 10%-28%; p=0,00009) за групата с клопидогрел (17% намаление на относителния риск, когато пациентите са били лекувани консервативно, 29% ако са били подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (ПТКА) с или без поставяне на стент и 10% при направен коронарно-артериален байпас (CABG)). Рискът от нови сърдечно-съдови инциденти (първична крайна точка) е бил предотвратен с намаление на относителния риск с 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) и 14% (CI: -31,6; 44,2), съответно през 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месечни интервали на проучването. След третия месец от лечението, терапевтичният ефект наблюдаван в групата с клопидогрел + АСК не е нараснал повече, но пък рискът от кръвоизливи е персистирал (вж. точка 4.4).

Употребата на клопидогрел в проучването CURE е била свързана с намаляване на нуждата от тромболитична терапия (RPR = 43,3%; CI: 24,3%; 57,5%) и инхибитори на GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Броят на пациентите, при които са настъпили сътояния, отговарящи на критериите за допълнителната първична крайна точка (СV, МІ, инсулт или рефрактерна исхемия) е бил 1 035 (16,5%) в групата с клопидогрел и 1 187 (18,8%) в групата с плацебо, 14% намаление на относителния риск (95% CI от 6%-21%, p=0,0005) в групата с клопидогрел. Този ефект е следствие от статистически значимото намаление на честотата на МІ [287 (4,6%) в групата лекувана с клопидогрел и 363 (5,8%) в групата с плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на повторна хоспитализация заради нестабилна ангина.

Резултатите получени от популации с различни характеристики (напр. нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без Q зъбец, различна степен на риск, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и др.) са били сходни с резултатите от първичния анализ. В частност, при post-hoc анализ проведен при 2 172 пациенти (17% от общата популация, включена в проучването CURE) подложени на операция за поставяне на стент (Stent-CURE), данните показали, че клопидогрел в сравнение с плацебо е показал значим RPR от 26,2%, поддържайки клопидогрел до комбинирата първична крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МІ, инсулти), както и значим RPR от 23,9% за вторичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МІ, инсулт или рефрактерна на лечение исхемия). Освен това, профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не е предизикал особени притеснения. По този начин, резултатите от тази група са в съответствие с обобщените резултати от проучването.

Благоприятните ефекти наблюдавани с клопидогрел са били независими от другите спешни и дългосрочни терапевтични режими за сърдечно-съдови заболявания (като хепарин/нискомолекулен хепарин (LMWH), антагонисти на GPIIb/IIIa, липидо-понижаващи лекарствени продукти, бета-блокери и АСЕ-инхибитори). Ефикасността на клопидогрел е наблюдавана независимо от дозата на АСК (75–325 mg веднъж дневно).

При пациенти с остър инфаркт на миокарда с елевация на ST-сегмента, безопасността и ефикасността на клопидогрел са били оценени в 2 рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно слепи клинични изпитвания, наречени CLARITY и COMMIT.

Проучването CLARITY е включвало 3 491 пациенти с начало на симптомите на МІ с ST- елевация до 12 часа и планирани за тромболитична терапия. Пациентите са получили клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно, n=1 752) или плацебо (n=1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg дневно), фибринолитично лекарсто и ако е подходящо хепарин. Пациентите са проследявани в продължение на 30 дни. Първичната крайна точка е комбинираната поява на запушена артерия свързана с инфаркта на ангиографията преди изписване или смърт, или рецидив на МІ преди коронарната ангиография. За пациенти, които не са били подложени на ангиография, първичната крайна точка е била смърт или рецидив на инфаркта на миокарда до 8-я ден или до дехоспитализацията. Популацията от пациенти е включвала 19,7% жени и 29,2% от пациентите са били на възраст на или над 65 години. Общо 99,7% от пациентите са получили фибринолитици (фибрин-специфични: 68,7%, неспецифични: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета блокери, 54,7% АСЕ-инхибитори и 63% статини.

Петнадесет процента (15,0%) от пациентите в групата с клопидогрел и 21,7% от групата с плацебо са достигнали първичната крайна точка, което представлява абсолютно намаление с 6,7%, и 36% намаляване на шансовете в полза на клопидогрел (95% CI: 24, 47%; p<0,001), главно свързана с намаляване на честотата на запушване на свързаните с инфаркта артерии. Този ефект е бил еднакъв за всички предварително определени субгрупи, включително по възраст и пол, локализация на инфаркта и типа на използваните фибринолитици или хепарин.

Проучването COMMIT с дизайн 2х2 е включвало 45 852 пациенти до 24-тия час от появата на симптомите или съмнение за МІ с подкрепящи ЕКГ-промени (т.е. елевация на ST-сегмента, ST- депресия или ляв бедрен блок). Пациентите са получавали клопидогрел (75 mg дневно,

n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинация с АСК (162 mg дневно) в продължение на 28 дни или до деня на дехоспитализация. Допълнителните първични крайни точки са били смърт вследствие на каквато и да е причина и първа поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт.

Проучваната популация е включвала 27,8% жени, 58,4% от пациентите са били на възраст ≥ 60 години (26% ≥ 70 години) и 54,5% от пациентите са получавали фибринолитици.

Клопидогрел значително е намалил относителния риск от смърт по каквато и да е причина със 7% (р=0,029) и относителния риск от комбинацията на повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9% (р=0,002), което представлява абсолютно намаление с 0,5% и съответно с 0,9%. Този ефект е бил наблюдаван независимо от възраст, пол и терапия с или без фибринолитици в рамките на 24 часа.

Предсърдно мъждене

Проучванията ACTIVE-W и ACTIVE-A, отделни изпитвания в програмата ACTIVE включват пациенти с предсърдно мъждене (AF), които имат поне един рисков фактор за съдови инциденти. Въз основа на включващите критерии, лекарите са включвали в ACTIVE-W пациенти, ако са кандидати за терапия с антагонист на витамин К (VKA) (като варфарин). Проучването ACTIVE-A включва пациенти, които не могат да получават лечение с VKA поради невъзможност или нежелание.

Проучването ACTIVE-W е показало, че лечението с антагонист на витамин К е по-ефективно от това с клопидогрел и АСК.

Проучването ACTIVE-A (N=7 554) e многоцентрово рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, което сравнява клопидогрел 75 mg/дневно + АСК (N=3 772) с плацебо + АСК (N=3 782). Препоръчителната доза за АСК е 75 до 100 mg/дневно. Пациентите са лекувани в продължение на 5 години.

Пациентите рандомизирани в програмата ACTIVE са били пациенти с доказано предсърдно мъждене (AF), т.е. или персистиращо AF или най-малко 2 епизода на интермитентно AF през последните 6 месеца и са имали поне един от следните рискови фактори: възраст 75 години или възраст 55 до 74 години; захарен диабет изискващ лечение или доказан прекаран МI, или

доказано коронарно артериално заболяване; лекувани за системна хипертония; прекаран инсулт, преходна исхемична атака (TIA) или системен ембол, който не засяга ЦНС; левокамерна дисфункция с фракция на изтласкване на лява камера <45% или доказана периферна съдова болест. Средният CHADS2 резултат е 2,0 (граници 0-6).

Главните изключващи критерии за пациентите са били доказана пептична язвена болест в рамките на предходните 6 месеца, предшестващ интрацеребрален кръвоизлив, значима тромбоцитопения (брой тромбоцити < 50 x 109/l), необходимост от клопидогрел или перорални антисоагуланти (OAC) или непоносимост към някое от двете съединения.

Седемдесет и три процента (73%) от пациентите включени в проучването ACTIVE-A не са били в състояние да приемат VKA, поради преценка на лекаря, невъзможност за мониториране на INR (международно нормализирано съотношение), предиспозиция към падане или травма на главата, или специфичен риск от кървене; за 26% от пациентите решението на лекаря е било основано на нежеланието на пациента да приема VKA.

Популацията пациенти е включвала 41,8 % жени. Средната възраст е била 71 години, 41,6% от пациентите са били ≥ 75 години. Общо 23,0% от пациентите са получавали антиаритмици, 52,1% бета-блокери, 54,6% АСЕ-инхибитори, и 25,4% статини.

Броят на пациентите, които са достигнали първичната крайна точка (време до първа поява на инсулт, МI, системен емболизъм, който не засяга ЦНС или съдова смърт) е бил 832 (22,1%) в групата, лекувана с клопидогрел + АСК и 924 (24,4%) в групата на плацебо + АСК (11,1% намаляване на относителния риск; 95% CI от 2,4% на 19,1%; p=0,013), главно поради голямо намаляване на честотата на инсултите. Инсулти са възникнали при 296 (7,8%) от пациентите, получаващи клопидогрел + АСК и 408 (10,8%) от пациентите, получаващи плацебо + АСК

(28,4% намаляване на относителния риск; 95% CI, от 16,8% на 38,3%; р=0,00001).

Педиатрична популация

Впроучване с повишаване на дозата при 86 новородени или деца до 24 месеца с риск за тромбоза (PICOLO), клопидогрел е оценяван в последователни дози от 0,01, 0,1 и 0,2 mg/kg при новородени и деца и 0,15 mg/kg само при новородени. Дозата от 0,2 mg/kg достига среден процент на инхибиране 49,3% (5 µM АДФ-индуцирана тромбоцитна агрегация), който е сравним с този при възрастни, приемащи клопидогрел 75 mg/дневно.

Врандомизирано двойно сляпо, паралелно групово проучване (CLARINET), 906 педиатрични пациенти (новородени и деца) с цианотично вродено сърдечно заболяване, с палиативно поставен системно-белодробен артериален шънт са рандомизирани да приемат клопидогрел 0,2 mg/kg (n=467) или плацебо (n=439) едновременно със съпътстващо основно лечение до момента на втория етап на операцията. Средният период между поставянето на палиативен шънт и първото приложение на проучвания лекарствен продукт е 20 дни. Приблизително 88% от пациентите са получавали едновременно АСК (диапазон от 1 до 23 mg/kg/дневно). Не е наблюдавана значима разлика между групите по отношение на първичната съставна крайна точка на смърт, тромбоза на шънта или сърдечна интервенция по-рано от 120-дневна възраст след събитие с определено тромботичен характер (89 [19,1%] за групата на клопидогрел и 90 [20,5%] за групата на плацебо) (вж. точка 4.2). Кървенето е най-често съобщаваната нежелана реакция и в двете групи – на клопидогрел и плацебо; като не е наблюдавана значима разлика в честотата на кървене между групите. При дългосрочно проследяване на безопасността в това проучване, 26 пациенти с все още наличен шънт на едногодишна възраст са получавали клопидогрел до 18-месечна възраст. Не са наблюдавани нови съображения относно безопасността по време на това дългосрочно проследяване.

Проучванията CLARINET и PICOLO са проведени с използване на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване на относителната бионаличност при възрастни, приготвеният

разтвор на клопидогрел показва сходна степен и малко по-висока скорост на абсорбция на главния циркулиращ (неактивен) метаболит в сравнение с разрешената за употреба таблетка.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След приложението на еднократна и многократно повтарящи се перорални дози от 75 mg дневно, клопидогрел се абсорбира бързо. Средните максимални плазмени нива на непроменения клопидогрел (приблизително 2,2-2,5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпва приблизително 45 минути след прием. Базирайки се на уринарната екскреция на метаболитите на клопидогрел, абсорбцията е най-малко 50%.

Рапределение

Клопидогрел и неговият основен (неактивен) метаболит in vitro се свързват обратимо с човешките плазмени протеини (98% и 94% съответно). Свързването не е наситено in vitro за целия концентрационен интервал.

Биотрансформация

Клопидогрел екстензивно се метаболизира в черния дроб. In vitro и in vivo клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: един осъществяван от естерази и водещ до хидролиза и получаване на неактивни деривати на карбоксиловата киселина (85% от циркулиращите метаболити), и друг осъществяван от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до 2-oксо-клопидогрел междинен метаболит. Последващият метаболизъм на междинния метаболит 2-oксо-клопидогрел води до образуване на активния метаболит, тиолов дериват на клопидогрел. Активният метаболит се образува предимно от CYP2C19 с участието на няколко други CYP ензими, включително CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro се свързва бавно и необратимо към тромбоцитните рецептори, което инхибира тромбоцитната агрегация.

Cmax на активния метаболит е два пъти по-висока след еднократна натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, отколкото след прилагане на поддържаща доза от 75 mg за четири дни. Cmax се достига приблизително 30 до 60 минути след прилагане.

Елиминиране

След перорално приложение на 14С-маркиран клопидогрел при хора, приблизително 50% са се отделили в урината, а приблизително 46% във фецеса в рамките на 120 часа след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg, клопидогрел има полуживот от приблизително 6 часа.

Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е бил 8 часа след еднократна или повтаряща се доза.

Фармакогенетика

CYP2C19 е включен във формирането на активния метаболит и на междинния метаболит 2- oксo-клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромбоцитните ефекти на активния метаболит на клопидогрел измерени чрез анализ на ex vivo тромбоцитна агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа.

CYP2C19*1 алелът съответства на цялостен функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са нефункционални. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са отговорни за по- голямата част от от намалената функция при слабите метаболизатори от бялата (85%) и азиатската (99%) раса . Други алели свързани с липсващ или намален метаболизъм са по-малко чести и включват CYP2C19*4, *5, *6, *7, и*8. Публикуваните честоти за слабите CYP2C19 метаболизиращи генотипове са приблизително 2 % за бялата раса, 4 % за черната раса и 14 % за китайците. Съществуват тестове за определяне на CYP2C19 генотипа на пациента.

Кръстосано проучване при 40 здрави доброволци, по 10 във всяка от четирите CYP2C19 метаболизиращи групи (крайно бързи, екстензивни, междинни и слаби метаболизатори)

оценява фармакокинетиката и антитромбоцитните отговори при доза от 300 mg, последвана от 75 mg/дневно и 600 mg, последвана от 150 mg/дневно, всяка за общо 5 дни (стационарно състояние). Не са наблюдавани съществени разлики в експозицията на активния метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (IPA) между крайно бързите, екстензивните и междинните метаболизатори. При слабите метаболизатори експозицията на активния метаболит е намалена с 63-71 % в сравнение с екстензивните метаболизатори. След схема на дозиране 300 mg/75 mg антитромбоцитните отговори са понижени при слабите метаболизатори със средно IPA (5 μM ADP) от 24 % (24 час) и 37 % (ден 5) в сравнение с IPA от 39 % (24 час) и 58 % (ден 5) при екстензивните метаболизатори и 37 % (24 час) и 60 % (ден 5) при междинните метаболизатори. Когато слабите метаболизатори приемат по схема 600 mg/150 mg, експозицията на активния метаболит е по-голяма отколкото при схемата 300 mg/75 mg. В допълнение, IPA е 32 % (24 час) и 61 % (ден 5), стойности, по-големи отколкото при слабите метаболизатори, получаващи по схема 300 mg/75 mg и сходни на тези при другите CYP2C19 метаболизиращи групи, получаващи по схема 300 mg/75 mg. Подходяща схема на дозиране при тази популация пациенти все още не е определена в изпитвания за клинични резултати.

В съответствие с горните резултати, при мета-анализ, включващ 6 проучвания на 335 пациенти, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, е показано, че експозицията на активния метаболит е понижена с 28 % за междинните метаболизатори и 72 % за слабите метаболизатори, докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μM ADP) е понижено с разлики в IPA от 5,9 % и 21,4 % съответно, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Влиянието на CYP2C19 генотипа върху клиничния изход при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценявано в проспективни, рандомизирани, контролирани изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати за генотипа: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1 477), и ACTIVE-A (n=601), както и известен брой публикувани кохортни проучвания.

ВTRITON-TIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинен или слаб метаболизиращ статус са имали по-висока честота на сърдечно- съдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стента, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

ВCHARISMA и едно кохортно проучване (Simon) повишена честота на инциденти е наблюдавана само при слаби метаболизатори в сравнение с екстензивните метаболизатори.

ВCURE, CLARITY, ACTIVE-A и едно от кохортните проучвания (Trenk) не е наблюдавана повишена честота на инцидентите въз основа на статуса на метаболизатора.

Нито един от тези анализи не е бил с адекватен брой пациенти, за да открие разлики в изхода при слабите метаболизатори.

Специални популации

Фармакокинетиката на активният метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални популации.

Бъбречни нарушения

След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно при хора с тежко бъбречно заболяване (креатининов клирънс от 5 до 15 ml/min), инхибирането на АДФ- индуцираната тромбоцитна агрегация е било по-слабо (25%) от това наблюдавано при здрави индивиди, въпреки това, удължаването на времето на кървене е било сходно с това наблюдавано при здрави индивиди, получаващи 75 mg клопидогрел дневно. Освен това, клиничната поносимост е била добра при всички пациенти.

Чернодробни нарушения

След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно нарушение, инхибирането на AДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е сходно с това наблюдавано при здрави индивиди. Удължаването на средното време на кървене също е било сходно в двете групи.

Раса

Преобладаването на алелите на CYP2C19, определящи междинен и слаб CYP2C19 метаболизъм се различават в зависимост от расата/етноса (вж. Фармакогенетика). Налични са ограничени данни от литературата за азиатските популации за оценяване на клиничната значимост на това CYP генотипизиране по отношение на изхода на клиничните инциденти.

5.3Предклинични данни за безопасност

По време на предклиничните изпитвания при плъхове и бабуини, най-честите наблюдавани ефекти са били чернодробните увреждания. Те са възниквали при дози поне 25 пъти по-високи от тези при хора, получаващи клиничната доза от 75 mg дневно и са последица на ефект на чернодробните метаболизиращи ензими. При хора, получаващи клопидогрел в терапевтични дози, не е бил наблюдаван ефект върху чернодробни ензими, участващи в метаболизма.

При много високи дози, при същите животни е била констатирана лоша стомашна поносимост (гастрит, стомашни ерозии и/или повръщане) на клопидогрел.

При прилагане на клопидогрел на мишки в продължение на 78 седмици и 104 седмици на плъхове, в дози до 77 mg/kg дневно (което представлява поне 25 пъти по-висока от терапевтичната доза прилагана на хора), не са били установени доказателства за карциногенен ефект.

Клопидогрел е бил подробно изпитван in vitro и in vivo в проучвания за генотоксичност и не е показал генотоксична активност.

Установено е, че клопидогрел няма ефект върху фертилитета на мъжки и женски плъхове и не е тератогенен при плъхове и зайци. Когато е прилаган на лактиращи плъхове, клопидогрел е довел до леко изоставане в развитието на потомството. Специфични фармакокинетични проучвания с радио-маркиран клопидогрел са показали, че основното съединение или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Следователно, директен (лекостепенна токсичност) или индиректен ефект не могат да бъдат изключени.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Целулоза, микрокристална

Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон (тип А)

Макрогол 6000 Рициново масло, хидрогенирано

Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид (Е171) Железен оксид, червен (Е172) Железен оксид, жълт (Е172) Талк

Макрогол 3000

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от влага и светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

OPA/Al/PVC-алуминиеви блистери, съдържащи 28, 30, 50, 56, 84, 90 и 100 филмирани таблетки, или перфорирани еднодозови блистери (OPA/Al/PVC-Al), съдържащи 28x1, 28x1 (календарна опаковка), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 или 100x1 филмирани таблетки в картонена опаковка.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HCS bvba

H. Kennisstraat 53 B 2650 Edege

Белгия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/651/001

Картонена кутия с 28 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al блистери

EU/1/10/651/002

Блистери

EU/1/10/651/003

Картонена кутия с 50 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al блистери

EU/1/10/651/004

Картонена кутия с 56 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al блистери

EU/1/10/651/005

Картонена кутия с 84 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al блистери

EU/1/10/651/006

Картонена кутия с 90 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al блистери

EU/1/10/651/007

Картонена кутия с 100 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al блистери

EU/1/10/651/008

Картонена кутия с 28x1 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC - Al

 

перфорирани еднодозови блистери

EU/1/10/651/009

Картонена кутия с 28x1 филмирана таблетка в OPA/Al/PVC - Al

 

перфорирани еднодозови (календарна опаковка)

EU/1/10/651/010

Картонена кутия с 30x1 филмирана таблетка в OPA/Al/PVC - Al

 

перфорирани еднодозови блистери

EU/1/10/651/011

Картонена кутия с 50x1 филмирана таблетка в OPA/Al/PVC - Al

 

перфорирани еднодозови блистери

EU/1/10/651/012

Картонена кутия с 56x1 филмирана таблетка в OPA/Al/PVC - Al

 

перфорирани еднодозови блистери

EU/1/10/651/013 Картонена кутия с 84x1 филмирана таблетка в OPA/Al/PVC - Al перфорирани еднодозови блистери

EU/1/10/651/014 Cartons of 90x1 film-coated tablets in OPA/Al/PVC - Al перфорирани еднодозови блистери

EU/1/10/651/015 Картонена кутия с 100x1 филмирана таблетка в OPA/Al/PVC - Al

перфорирани еднодозови блистери

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 28 октомври 2010

Дата на последно подновяване: 16 юни 2015 г

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта