Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fycompa (perampanel) – кратка характеристика на продукта - N03AX22

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоFycompa
ATC кодN03AX22
Веществоperampanel
ПроизводителEisai Europe Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Fycompa 2 mg филмирани таблетки

Fycompa 4 mg филмирани таблетки

Fycompa 6 mg филмирани таблетки

Fycompa 8 mg филмирани таблетки

Fycompa 10 mg филмирани таблетки

Fycompa 12 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Fycompa 2 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 2 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка от 2 mg съдържа 78,5 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

Fycompa 4 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 4 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка от 4 mg съдържа 157,0 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

Fycompa 6 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 6 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка от 6 mg съдържа 151,0 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

Fycompa 8 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 8 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка от 8 mg съдържа 149,0 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

Fycompa 10 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка от 10 mg съдържа 147,0 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

Fycompa 12 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 12 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка от 12 mg съдържа 145,0 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Fycompa 2 mg филмирани таблетки

Оранжева, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, гравирана с E275 от едната страна и „2“ от другата страна

Fycompa 4 mg филмирани таблетки

Червена, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, гравирана с E277 от едната страна и „4” от другата страна

Fycompa 6 mg филмирани таблетки

Розова, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, гравирана с E294 от едната страна и „6” от другата страна

Fycompa 8 mg филмирани таблетки

Виолетова, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, гравирана с E295 от едната страна и „8” от другата страна

Fycompa 10 mg филмирани таблетки

Зелена, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, гравирана с E296 от едната страна и „10” от другата страна

Fycompa 12 mg филмирани таблетки

Синя, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, гравирана с E297 от едната страна и „12” от другата страна

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Fycompa е показан за допълнително лечение на епилептични пристъпи с парциално начало с или без вторична генерализация при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с епилепсия.

Fycompa е показан за допълнително лечение на първично генерализирани тонично-клонични припадъци при възрастни пациенти и юноши на възраст 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни и юноши

Fycompa трябва да се титрира, в съответствие с индивидуалния отговор на пациента, за да се оптимизира баланса между ефикасност и поносимост.

Перампанел трябва да се приема през устата веднъж дневно преди лягане.

Епилептични пристъпи с парциално начало

Перампанел в дози 4 mg/ден до 12 mg/ден е с доказана ефективност при епилептични пристъпи с парциално начало.

Лечението с Fycompa трябва да се започва с доза 2 mg/ден. Дозата може да бъде повишавана въз основа на клиничния отговор и поносимостта с по 2 mg (или веднъж седмично, или на всеки 2 седмици, в зависимост от полуживота, както е описано по-долу) до поддържаща доза 4 mg/ден до 8 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден, дозата може да бъде повишена с по 2 mg/ден до 12 mg/ден. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които не скъсяват полуживота на перампанел

(вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 2 седмици. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 1 седмица.

Първично генерализирани тонично-клонични припадъци

Перампанел в доза до 8 mg/ден е с доказана ефективност при първично генерализирани тонично-клонични припадъци.

Лечението с Fycompa трябва да се започва с доза 2 mg/ден. Дозата може бъде повишавана въз основа на клиничния отговор и поносимостта с по 2 mg (или веднъж седмично, или на всеки 2 седмици, в зависимост от полуживота, както е описано по-долу) до поддържаща доза до максимум 8 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден, дозата може да бъде повишена до 12 mg/ден, което може да е ефикасно при някои пациенти (вж. точка 4.4). Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които не скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 2 седмици. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 1 седмица.

Спиране

Препоръчва се прекратяването да бъде направено постепенно, за да се минимизира потенциала за възобновяване на припадъците. Поради дългия полуживот и последващото бавно понижение на плазмените концентрации обаче, перампанел може да се спре рязко, ако е абсолютно необходимо.

Пропуснати дози

Единична пропусната доза: Тъй като перампанел има дълъг полуживот, пациентът трябва да изчака и да приеме следващата доза, както е определено.

Ако е пропусната повече от една доза за продължителен период от по-малко от 5 полуживота (3 седмици за пациентите, които не приемат антиепилептични лекарства (АЕЛ), индуциращи метаболизма на перампанел,1 седмица за пациенти, приемащи АЕЛ, индуциращи метаболизма на перампанел (вж. точка 4.5)), трябва да се има предвид повторно започване на лечението от последното дозово ниво.

Ако пациентът е спрял лечението с перампанел за продължителен период от повече от 5 полуживота, се препоръчва да се следват препоръките за начално дозиране, дадени по-горе.

Старческа възраст (на възраст 65 и повече години)

Клиничните проучвания на Fycompa при епилепсия не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят различно от по-младите индивиди. Анализът на информацията за безопасност при 905 лекувани с перампанел пациенти в старческа възраст (при двойно-слепи проучвания, проведени при индикации, различни от епилепсия), не показва свързани с възрастта разлики в профила на безопасност. В комбинация с липсата на свързана с възрастта разлика в експозицията на перампанел, резултатите показват, че не се налага корекция на дозата при пациентите в старческа възраст. Перампанел трябва да се прилага с повишено внимание при хора в старческа възраст, като се вземе предвид възможността за лекарствено взаимодействие при пациенти, приемащи много лекарства (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Корекция на дозата не се налага при пациенти с леко бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане или пациенти, подложени на хемодиализа.

Чернодробно увреждане

Повишаването на дозата при пациентите с леко и умерено чернодробно увреждане трябва да е въз основата на клиничния отговор и на поносимостта. За пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане дозирането може да започне с 2 mg. Дозата на пациентите трябва да се повишава с дози по 2 mg, не по-рано от всеки 2 седмици, въз основа на поносимостта и ефективността.

Дозата на перампанел при пациенти с леко и умерено увреждане не трябва да превишава 8 mg. Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на перампанел при деца под 12-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Fycompa трябва да се приема като единична перорална доза преди лягане. Може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетката трябва да се гълта цяла, с чаша вода. Не трябва да се дъвче, раздробява или дели. Таблетките не могат да се разделят точно, тъй като няма делителна черта.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация

Съобщават се случаи на суицидни идеация и поведение при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти при няколко индикации. Метаанализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти показва също малко повишение на риска от суицидни идеация и поведение. Механизмът на този риск не е известен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при перампанел.

Затова, пациентите трябва да се проследяват за признаци на суицидни идеация и поведение и трябва да се помисли за подходящо лечение. Пациентите (и болногледачите на пациентите) трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска консултация при поява на признаци на суицидни идеация или поведение.

Нарушения на нервната система

Перампанел може да причини замаяност и сънливост и затова може да повлияе способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.7).

Перорални контрацептиви

В дози 12 mg/ден Fycompa може да понижи ефективността на съдържащите прогестерон хормонални контрацептиви. В тези случаи се препоръчват допълнителни нехормонални форми на контрацепция, при употреба на Fycompa (вж. точка 4.5).

Падания

Има повишен риск от падане, особено при хора в старческа възраст. Основната причина не е ясна.

Агресия

Съобщава се за агресивно и враждебно поведение при пациенти, получаващи терапия с перампанел. В клинични изпитвания, при пациенти, лекувани с перампанел, се съобщават агресия, гняв и раздразнителност, по-често при по-високи дози. Повечето от съобщаваните реакции при пациентите са леки до умерени и отшумяват спонтанно или след корекция на дозата. При някои пациенти обаче се наблюдават мисли за причиняване на вреда на други хора, физическо нападение или заплашително поведение (< 1% в клиничните проучвания с перампанел). Пациентите и болногледачите трябва да бъдат посъветвани незабавно да уведомят медицински специалист, ако забележат значителни промени в настроението или поведението. Дозата перампанел трябва да бъде намалена, ако възникнат такива симптоми, и трябва да бъде спряна незабавно, ако симптомите са тежки.

Потенциал за злоупотреба

При пациенти с анамнеза за злоупотреба с вещества трябва да се подхожда с повишено внимание и пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на злоупотреба с перампанел.

Съпътстващи антиепилептични лекарствени продукти, индуциращи CYP 3A

Степента на отговор след добавяне на фиксирани дози перампанел е по-ниска, когато пациентите получават едновременно индуциращи CYP3A антиепилептични лекарствени продукти (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), в сравнение със степента на отговор при пациенти, които получават едновременно неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти. Отговорът на пациентите трябва да се наблюдава, когато се преминава от съпътстващи неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти на индуциращи ензим лекарствени продукти и обратно. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава или намалява с по 2 mg наведнъж (вж. точка 4.2).

Други съпътстващи (неантиепилептични) лекарствени продукти, индуциращи или инхибиращи цитохром P450

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за поносимост и клиничен отговор, когато се добавят или спират индуктори или инхибитори на цитохром P450, тъй като плазмените нива на перампанел може да се понижат или повишат; може да се наложи съответна корекция на дозата перампанел.

Fycompa съдържа лактоза и затова пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Fycompa не се счита за силен индуктор или инхибитор на цитохром P450 или UGT ензимите

(вж. точка 5.2).

Перорални контрацептиви

При здрави жени, получаващи 12 mg (но не 4 или 8 mg/ден) за 21 дни, едновременно с комбиниран перорален контрацептив, е доказано, че Fycompa намалява експозицията на левоноргестрел (средните стойности на Cmax и AUC се понижават с по 40% всяка). AUC на етинилестрадиол не се повлиява от Fycompa 12 mg, докато Cmax се понижава с 18%. Затова, трябва да се има предвид възможността за понижена ефикасност на съдържащите прогестерон перорални контрацептиви при жени, които имат нужда от Fycompa 12 mg/ден, и трябва да се използва допълнителен надежден метод за контрацепция (вътрематочно изделие (ВМИ), кондом) (вж. точка 4.4).

Взаимодействия между Fycompa и други антиепилептични лекарствени продукти

Възможните взаимодействия между Fycompa (до 12 mg веднъж дневно) и други антиепилептични лекарства (АЕЛ) са определени при клинични проучвания и оценени при популационен ФК анализ от четири сборни проучвания фаза 3, включващи пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци. Ефектът от тези взаимодействия върху средната стационарна концентрация е обобщен в следната таблица.

АЕЛ

Влияние на АЕЛ върху

Влияние на Fycompa върху

едновременно

концентрацията на Fycompa

концентрацията на АЕЛ

приложено

 

 

Карбамазепин

2,75 пъти понижение

<10% понижение

Клобазам

Не оказва влияние

<10% понижение

Клоназепам

Не оказва влияние

Не оказва влияние

Ламотрижин

Не оказва влияние

<10% понижение

Леветирацетам

Не оказва влияние

Не оказва влияние

Окскарбазепин

1,9 пъти понижение

35% повишение 1)

Фенобарбитал

Не оказва влияние

Не оказва влияние

Фенитоин

1,7 пъти понижение

Не оказва влияние

Топирамат

19% понижение

Не оказва влияние

Валпроева

Не оказва влияние

<10% понижение

киселина

 

 

Зонизамид

Не оказва влияние

Не оказва влияние

1)Активният метаболит монохидроксикарбазепин не е оценяван.

За някои антиепилептични лекарства, известни като ензимни индуктори на CYP450 3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), е доказано, че повишават клирънса на перампанел и следователно понижават плазмените концентрации на перампанел. И обратно, може да се очаква, че преустановяването на съпътстващо лечение с ензимен индуктор на CYP450 3A повишава плазмените концентрации на перампанел и може да се наложи понижаване на дозата.

Карбамазепин, известен мощен ензимен индуктор, понижава нивата на перампанел с две-трети при проучване върху здрави лица.

Подобен резултат се наблюдава при популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел до 12 mg/ден и пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при плацебо-контролирани клинични изпитвания. Общият клирънс на Fycompa се повишава, когато се прилага с карбамазепин (2,75 пъти), фенитоин (1,7 пъти) и окскарбазепин (1,9 пъти), които са известни индуктори на ензимите на метаболизма (вж. точка 5.2). Този ефект трябва да се има предвид и да се контролира, когато тези антиепилептични лекарства се прибавят или оттеглят от терапевтичния режим на пациента.

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи Fycompa в доза до 12 mg/ден, при плацебо-контролирани клинични изпитвания, Fycompa не повлиява в клинично значимо обичайния клирънс на клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, зонизамид, карбамазепин, клобазам, ламотрижин и валпроева киселина, при най-високата оценена доза перампанел

(2 mg/ден).

При фармакокинетичния анализ на популацията с епилепсия, перампанел понижава клирънса на окскарбазепин с 26%. Окскарбазепин се метаболизира бързо от цитозолен редуктазен ензим до активния метаболит, монохидроксикарбазепин. Ефектът на перампанел върху концентрациите на монохидроксикарбазепин не е известен.

Перампанел се дозира до клиничен ефект, независимо от другите АЕЛ.

Ефект на перампанел върху субстратите на CYP3A

При здрави индивиди, Fycompa (6 mg веднъж дневно за 20 дни), намалява AUC на мидазолам с 13%. Не може да се изключи по-голямо намаление на експозицията на мидазолам (или други чувствителни субстрати на CYP3A), при по-високи дози на Fycompa.

Ефект на индукторите на цитохром P450 върху фармакокинетиката на перампанел

Очаква се, мощни индуктори на цитохром P450 като рифампицин и хиперикум, да понижават концентрациите на перампанел и потенциалът за по-високи плазмени концентрации на реактивните метаболити в тяхно присъствие не е изключен. Доказано е, че фелбамат понижава концентрациите на някои лекарствени продукти и може също да понижи концентрациите на перампанел.

Ефект на инхибиторите на цитохром P450 върху фармакокинетиката на перампанел

При здрави индивиди, инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни), увеличава AUC на перампанел с 20% и удължава полуживота на перампанел с 15% (67,8 ч. спрямо 58,4 ч). Не може да бъдат изключени и по-значителни ефекти, когато перампанел се комбинира с инхибитор на CYP3A с по-дълъг полуживот от кетоконазол или когато инхибиторът се дава за по-продължително лечение.

Леводопа

При здрави индивиди, Fycompa (4 mg веднъж дневно за 19 дни), няма ефект върху Cmax или AUC на леводопа.

Алкохол

Ефектите на перампанел върху задачите, изискващи бдителност и будност, като способността за шофиране, са адитивни или супра-адитивни към ефектите на самия алкохол, което е доказано при фармакокинетично проучване за взаимодействие при здрави индивиди. Многократното дозиране на перампанел 12 mg/ден повишава нивата на гняв, обърканост и депресия, оценени чрез 5-точковата скала за Профил на настроението (вж. точка 5.1). Тези

ефекти се наблюдават също, когато Fycompa се използва в комбинация с други супресори на централната нервна система (ЦНС).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти в юношеска възраст, в клинични проучвания фаза 3, не се откриват значими разлики между тази популация и общата популация.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал и контрацепция при мъже и жени

Fycompa не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция, освен в случай на категорична необходимост.

Бременност

Има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на перампанел при бременни жени. Проучванията при животни не показват тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но при плъхове се наблюдава ембриотоксичност при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Fycompa не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Проучванията при лактиращи плъхове показват екскреция на перампанел и/или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не е известно дали перампанел се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови / не се приложи терапията с Fycompa, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

При проучването за фертилитет при плъхове се наблюдават продължителни или нередовни естрални цикли при високи дози (30 mg/kg) при женски индивиди, но тези промени не повлияват фертилитета и ранното ембрионално развитие. Няма ефекти върху мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Ефектът на перампанел върху човешкия фертилитет не е установен.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Fycompa повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Перампанел може да причини замаяност и сънливост и затова може да повлияе способността за шофиране или работа с машини. Пациентите се съветват да не шофират, да не работят със сложни машини и да не участват в други потенциално опасни дейности, докато не е известно дали перампанел повлиява способността им да извършват тези задачи (вж. точки 4.4 и 4.5).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност

При всички контролирани и неконтролирани изпитвания при пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, 1639 пациенти са получили перампанел, 1147 от които са лекувани за 6 месеца и 703 – за повече от 12 месеца.

В контролираното и неконтролираното изпитване при пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, 114 пациенти получават перампанел, от които 68 са лекувани в продължение на 6 месеца, а 36 за по-дълго от 12 месеца.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението:

При контролираните фаза 3 клинични изпитвания при епилептични пристъпи с парциално начало, честотата на прекратяване в резултат на нежелани реакции е била 1,7%, 4,2% и 13,7% при пациенти, рандомизирани да получават перампанел в препоръчителни дози съответно

4 mg, 8 mg и 12 mg/ден и 1,4% при пациенти, рандомизирани да получават плацебо. Нежеланите реакции, водещи най-често (≥1% в цялата група на перампанел и повече от плацебо) до прекратяване на лечението са замаяност и сънливост.

В контролираното клинично изпитване фаза 3, при първично генерализирани тонично- клонични припадъци, процентът на прекратяване в резултат на нежелана реакция е 4,9% при пациентите, рандомизирани да получават перампанел 8 mg, и 1,2% при пациентите, рандомизирани да получават плацебо. Нежеланата реакция, най-често водеща до прекратяване (≥2% в групата на перампанел и повече отколкото при плацебо), е замаяност.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу, нежеланите реакции, които са били установени въз основа на прегледа на пълната база данни за безопасност от клиничните проучвания с Fycompa, са изброени по системо-органни класове и по честота. Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите реакции: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до

<1/100).

Във всяка категория по честота, нежеланите реакции се представят по реда на намаляване на сериозността.

Системо-органен клас

Много чести

Чести

Нечести

Нарушения на метаболизма и

 

Понижен апетит

 

храненето

 

Повишен апетит

 

Психични нарушения

 

Агресия

Суицидна идеация

 

 

Гняв

Опит за

 

 

Тревожност

самоубийство

 

 

Обърканост

 

Нарушения на нервната система

Замаяност

Атаксия

 

 

Сомнолентност

Дизартрия

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

равновесието

 

 

 

Раздразнимост

 

Нарушения на очите

 

Диплопия

 

 

 

Замъглено

 

 

 

виждане

 

Нарушения на ухото и

 

Вертиго

 

лабиринта

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

Гадене

 

Нарушения на мускулно-

 

Болка в гърба

 

скелетната система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения

 

Нарушения на

 

 

 

походката

 

 

 

Умора

 

Изследвания

 

Наддаване на

 

 

 

тегло

 

Системо-органен клас

Много чести

Чести

Нечести

Наранявания, отравяния и

 

Падане

 

усложнения, възникнали в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

Педиатрична популация Въз основа на базата данни от клинични изпитвания със 196 юноши, изложени на перампанел в

двойно-слепи проучвания за епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, профилът на безопасност при юношите е подобен на този при възрастните с изключение на агресия, която се наблюдава по-често при юношите, отколкото при възрастните.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Клиничният опит с предозирането на перампанел при хора е ограничен. В едно съобщение на умишлено предозиране, което вероятно е в резултат на доза 264 mg, пациентът е получил промени в психичното състояние, възбуда и агресивно поведение и се е възстановил без последствия. Няма наличен специфичен антидот за ефектите на перампанел. Показани са общи поддържащи грижи за пациента, включително мониториране на жизнените показатели и наблюдение на клиничното състояние на пациента. С оглед на дългия му полуживот, ефектите, причинени от перампанел, могат да бъдат продължителни. Поради ниския бъбречен клирънс е малко вероятно специалните интервенции като форсирана диуреза, диализа или хемоперфузия да са от полза.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептични средства, други антиепилептични средства, ATC код: N03AX22

Механизъм на действие

Перампанел е първият от класа, селективен, неконкурентен антагонист на йонотропния рецептор за глутамат на α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина (AMPA), върху постсинаптичните неврони. Глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер в централната нервна система и е включен в редица неврологични заболявания, причинени от невронална свръхвъзбудимост. Приема се, че активирането на AMPA рецепторите от глутамата е отговорно за най-бързото възбудно синаптично провеждане в мозъка. При in vitro проучвания, перампанел не се конкурира с AMPA за свързване с AMPA рецептора, но свързването с перампанел се измества от неконкурентните AMPA рецепторни антагонисти, което показва, че перампанел е неконкурентен AMPA рецепторен антагонист.

In vitro, перампанел инхибира AMPA-индуцираното (но не NMDA-индуцираното) повишение на вътреклетъчния калций. In vivo, перампанел значително удължава латентността на гърчовете при модел на AMPA-индуцирани гърчове.

Окончателното изясняване на точният механизъм, чрез който перампанел проявява своите антиепилептични ефекти при хора, предстои.

Фармакодинамични ефекти

Извършен е фармакокинетичен-фармакодинамичен (ефикасност) анализ, въз основа на сборните данни от 3 изпитвания за ефикасност за епилептични пристъпи с парциално начало. Освен това е извършен и фармакокинетичен-фармакодинамичен (ефикасност) анализ в едно проучване за ефикасност при първично генерализирани тонично-клонични припадъци. И при двата анализа експозицията на перампанел корелира с понижението на честотата на гърчовете.

Психомоторна функция

Единичната и многократните дози 8 mg и 12 mg нарушават психомоторната функция при здрави доброволци, в зависимост от дозата. Ефектите на перампанел върху сложните задачи, като способност за шофиране са адитивни или супра-адитивни към увреждащите ефекти на алкохола. Показателите за психомоторната функция се връщат до изходното ниво до 2 седмици след прекратяване приема на перампанел.

Когнитивна функция

При проучване при здрави доброволци, оценяващо ефектите на перампанел върху бдителността и паметта, чрез използване на стандартна батерия от тестове, не са открити ефекти на перампанел след единична и многократни дози перампанел до 12 mg/ден.

При едно плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти в юношеска възраст, не се наблюдават значими когнитивни промени при перампанел в сравнение с плацебо, измерени с глобалния когнитивен скор по системата на когнитивни изследвания при лекарствата (Cognitive Drug Research, CDR). В откритото продължение не се наблюдават значими промени в глобалния скор по системата на CDR след 52 седмици лечение с перампанел (вж. точка 5.1 Педиатрична популация).

Бдителност и настроение

Нивата на бдителност (събуденост) се понижават, в зависимост от дозата при здрави индивиди, получили перампанел от 4 до 12 mg/ден. Настроението се влошава само след прилагане на доза 12 mg/ден, като промените в настроението са малки и отразяват общото понижение на бдителността. Многократното приложение на перампанел 12 mg/ден също засилва ефектите на алкохола върху будността и бдителността, повишава нивата на гняв, обърканост и депресия, оценени по 5-точковата скала за Профил на настроението.

Сърдечна електрофизиология

Перампанел не удължава QTc интервала, когато се прилага в дневни дози до 12 mg/ден, и няма свързан с дозата или клинично значим ефект върху продължителността на QRS.

Клинична ефикасност и безопасност

Епилептични пристъпи с парциално начало

Ефикасността на перампанел при епилептични пристъпи с парциално начало е установена при три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, многоцентрови изпитвания с допълнителна терапия за 19 седмици при възрастни пациенти и юноши. Пациентите са имали епилептични пристъпи с парциално начало със или без вторична генерализация и не са имали достатъчен контрол с едно до три съпътстващи АЕЛ. По време на 6-седмичния изходен период, пациентите трябва да имат не повече от пет припадъка, с период без припадъци от повече от 25 дни. При тези три изпитвания, пациентите са имали средна продължителност на епилепсията приблизително 21,06 години. Между 85,3% и 89,1% от пациентите са приемали комбинация от две или три съпътстващи АЕЛ, със или без едновременна стимулация на нервус вагус.

Две проучвания (проучвания 304 и 305), сравняват дози перампанел от 8 и 12 mg/ден с плацебо, а третото проучване (проучване 306), сравнява дози перампанел от 2, 4 и 8 mg/ден с плацебо. И при трите проучвания, след 6-седмична изходна фаза за установяване на изходната честота на припадъците преди рандомизирането, участниците са рандомизирани и титрирани до достигане на рандомизираната доза. По време на титрационната фаза, и при трите проучвания, лечението е било започнато с доза 2 mg/ден, която е повишавана на седмица по 2 mg/ден до достигане на таргетната доза. Участниците, получили непоносими нежелани събития, е можело да останат на същата доза или дозата им да бъде намалена до предходната поносима доза. И при трите проучвания, титрационната фаза е била последвана от поддържаща фаза, която е продължила 13 седмици, през която пациентите е трябвало да останат на постоянна доза перампанел.

50% от сборните нива на отговор са плацебо – 19%, 4 mg – 29%, 8 mg – 35% и 12 mg – 35%. Наблюдава се статистически значим ефект върху понижението на 28-дневната честота на припадъците (от изходната до лечебната фаза), в сравнение с плацебо групата, при лечението с перампанел в дози 4 mg/ден (Проучване 306), 8 mg/ден (Проучвания 304, 305 и 306), и

12 mg/ден (Проучвания 304 и 305). Ниво на отговор 50% в групите на 4 mg, 8 mg и 12 mg е съответно 23,0%, 31,5% и 30,0% в комбинация с ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти и 33,3%, 46,5% и 50,0%, когато перампанел се дава в комбинация с ензим-неиндуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Тези проучвания показват, че еднократното дневно приложение на перампанел в дози 4 mg до 12 mg, като допълнително лечение при тази популация, е значително по-ефикасно, от плацебо.

Данните от плацебо-контролираните проучвания показват, че подобрение в контрола на припадъците се наблюдава с еднократната дневна доза перампанел 4 mg и тази полза се засилва с повишаване на дозата до 8 mg/ден. При общата популация не се наблюдава полза по отношение на ефикасността при доза 12 mg, в сравнение с доза 8 mg. При някои пациенти, които понасят дозата 8 mg и когато клиничният отговор към тази доза е недостатъчен, се наблюдава полза при доза 12 mg. Клинично значимо понижение на честотата на припадъците, в сравнение с плацебо, се постига още в началото на втората седмица на приложение, когато пациентите постигат дневна доза 4 mg.

1,7 до 5,8% от пациентите на перампанел в клиничните изпитвания са без припадъци през 3- месечния период на поддържане в сравнение с 0% - 1,0% от пациентите на плацебо.

Открито разширено проучване

Деветдесет и седем процента от пациентите, завършили рандомизираните изпитвания при пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, са включени в открито разширено проучване (n=1186). Пациентите от рандомизираното изпитване, преминават на перампанел за 16 седмици, последвано от дългосрочен период на поддържане (≥1 година). Средната дневна доза е била 10,05 mg.

Първично генерализирани тонично-клонични припадъци

Перампанел като допълнителна терапия при пациенти на 12-годишна възраст и по-големи с идиопатична генерализирана епилепсия, получаващи първично генерализирани тонично- клонични припадъци, е използвана при едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (Проучване 332). Подходящите пациенти на стабилна доза 1 до 3 АЕЛ, получаващи най-малко 3 първично генерализирани тонично-клонични припадъка по време на 8-седмичния начален период, са рандомизирани или на перампанел, или на плацебо. Популацията включва 164 пациенти (перампанел N=82, плацебо N=82). Пациентите са титрирани в продължение на четири седмици до таргетна доза 8 mg дневно или най-високата толерирана доза и лекувани в продължение на още 13 седмици на последното постигнато дозово ниво в края на периода на титриране. Общият период на лечение е 17 седмици. Проучваното лекарство се дава веднъж дневно.

Ниво на отговор 50% при първично генерализираните тонично-клонични припадъци по време на периода на поддържане е значително по-високо в групата на перампанел (58,0%) отколкото

вгрупата на плацебо (35,8%), P=0,0059. Ниво на отговор 50% е 22,2% в комбинация с индуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти и 69,4%, когато перампанел се дава

вкомбинация с неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти. Броят на пациентите на перампанел, приемащи индуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти, е малък (n = 9). Медианата на процентната промяна в честотата на първично генерализираните тонично-клонични припадъци за 28 дни по време на периодите на титриране и поддържане (комбинирано) в сравнение с преди рандомизирането, е по-голяма при перампанел (-76,5%) отколкото при плацебо (-38,4%), P<0,0001. През 3-месечния период на поддържане 30,9% (25/81) от пациентите на перампанел в клиничните изпитвания са без ПГТК припадъци през 3-месечния период на поддържане в сравнение с 12,3% (10/81) на плацебо.

Други подвидове идиопатични генерализирани припадъци

Ефикасността и безопасността на перампанел при пациенти с миоклонични припадъци не са установени. Наличните данни са недостатъчни, за да се направят каквито и да било заключения.

Ефикасността на перампанел за лечението на абсанси не е доказана.

В проучване 332, при пациенти с ПГТК припадъци, които имат също и едновременни миоклонични припадъци, липса на припадъци е постигната при 16,7% (4/24) от пациентите на перампанел в сравнение с 13,0% (3/23) при пациентите на плацебо. При пациентите с едновременни абсанси липса на припадъци е постигната при 22,2% (6/27) от пациентите на перампанел в сравнение с 12,1% (4/33) на плацебо. Липса на всякакви припадъци е постигната при 23,5% (19/81) от пациентите на перампанел в сравнение с 4,9% (4/81) от пациентите на плацебо.

Открита фаза на разширение

От 140 пациенти, завършили Проучване 332, 114 пациенти (81,4%) започват фазата на разширение. Пациентите от рандомизираното изпитване са прехвърлени на перампанел в продължение на 6 седмици, последвано от дългосрочен период на поддържане (≥1 година). Във фазата на разширение 73,7% от пациентите имат модална дневна доза перампанел по-висока от 4 до 8 mg/ден, а 16,7% имат модална дневна доза по-висока от 8 до 12 mg/ден. Наблюдавано е намаление на честотата на ПГТК припадъци от най-малко 50% при 65,9% от пациентите след 1 година лечение по време на фазата на разширение (по отношение на честотата на припадъците им в изходната фаза преди перампанел). Тези данни са съвместими с данните за процентната промяна в честотата на припадъците и показват, че нивото на отговори 50% при ПГТК е общо взето стабилно във времето приблизително от седмица 26 до края на 2-рата година. Подобни резултати се наблюдават, когато се прави оценка във времето на всичките припадъци и абсанси спрямо миоклоничните припадъци.

Преминаване към монотерапия

В едно ретроспективно проучване на клиничната практика 51 пациенти с епилепсия, които получават перампанел като допълнително лечение, преминават на монотерапия с перампанел. Повечето от тези пациенти имат анамнеза за епилептични пристъпи с парциално начало. От тях 14 пациенти (27%) се връщат към допълнителното лечение през следващите месеци. Тридесет и четири (34) пациенти са проследени в продължение на най-малко 6 месеца, а от тях 24 пациенти (71%) остават на монотерапия с перампанел за най-малко 6 месеца.

Десет (10) пациенти са проследени за най-малко 18 месеца, а от тях 3 пациенти (30%) остават на монотерапия с перампанел за най-малко 18 месеца.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Fycompa в една или повече подгрупи на педиатричната популация при резистентна на лечение епилепсия (свързани с локализацията и свързани с възрастта епилептични синдроми) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба при юноши).

Трите основни двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 включват 143 юноши на възраст между 12 и 18 години. Резултатите при тези юноши са сходни с тези, наблюдавани при популацията възрастни.

Проучване 332 включва 22 юноши на възраст между 12 и 18 години. Резултатите при тези юноши са подобни на наблюдаваните при популацията възрастни.

Проведено е едно 19-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с фаза на открито разширение (Проучване 235) за оценка на краткосрочните ефекти на Fycompa върху когнитивните функции (целеви дозов диапазон от 8 до 12 mg веднъж дневно) като допълнителна терапия при 133 пациенти в юношеска възраст (Fycompa n=85, плацебо n=48) от 12 до под 18 години с неадекватно контролирани епилептични припадъци с парциално начало. Когнитивната функция е оценена посредством глобалния когнитивен t-скор по системата на когнитивни изследвания при лекарствата (CDR), представляващ композитен скор, получен от 5 области, изследващи силата на вниманието, продължителността на вниманието, качеството на епизодичната вторична памет, качеството на работната памет и скоростта на паметта. Средната промяна (SD) от изходното ниво до края на двойносляпото лечение

(19 седмици) според глобалния когнитивен t-скор по системата на CDR е 1,1 (7,14) в групата на плацебо и (минус) –1,0 (8,86) в групата на перампанел с разлика между групите на лечение в средните стойности по метода на най-малките квадрати (95% CI) = (минус) -2,2 (-5,2, 0,8). Няма статистически значима разлика между групите на лечение (p = 0,145). Глобалните когнитивни t-скорове по системата на CDR за плацебо и перампанел са съответно 41,2 (10,7) и 40,8 (13,0) на изходно ниво. За пациенти с перампанел в откритото разширение (n = 112) средната промяна (SD) от изходното ниво до края на откритото лечение (52 седмици) в глобалния когнитивен t-скор по системата на CDR е (минус) -1,0 (9,91). Тази промяна не е статистически значима (p = 0,96). След максимум 52 седмици лечение с перампанел (n = 114) не се наблюдава ефект върху растежа на костите. Не се наблюдава ефект върху теглото, ръста и половото развитие след максимум 104 седмици на лечение (n = 114).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на перампанел е проучвана при здрави възрастни индивиди (диапазон от 18 до 79 години), възрастни и юноши с епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, възрастни с болест на Parkinson, възрастни с диабетна невропатия, възрастни с множествена склероза и индивиди с чернодробно увреждане.

Абсорбция

Перампанел се абсорбира бързо след перорално приложение, без данни за значителен метаболизъм при първо преминаване. Едновременното приложение на перампанел таблетки с храна с високо съдържание на мазнини не повлиява пиковата плазмена експозиция (Cmax) или общата експозиция (AUC0-inf) на перампанел. Tmax се забавя приблизително с 1 час в сравнение с приложението на гладно.

Разпределение

Данните от in vitro проучванията показват, че перампанел се свързва приблизително 95% с плазмените белтъци.

In vitro проучванията показват, че перампанел не е субстрат или значим инхибитор на транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP) 1B1 и 1B3, транспортерите на органични аниони (OAT) 1, 2, 3, и 4, транспортерите на органични катиони (OCT) 1, 2, и 3, и ефлукс-транспортерите на P-гликопротеин и на протеина на резистентност на рака на гърдата

(BCRP).

Биотрансформация

Перампанел се метаболизира в значителна степен чрез първично окисление и последващо глюкурониране. Метаболизмът на перампанел се медиира главно от CYP3A въз основа на резултатите от клинично проучване при здрави доброволци, на които е приложен радиомаркиран перампанел, подкрепени от in vitro проучванията, използващи рекомбинантни човешки CYP ензими и човешки чернодробни микрозоми.

След приложение на радиомаркиран перампанел, се наблюдават само следи от метаболити на перампанел в плазмата.

Елиминиране

След приложение на доза радиомаркиран перампанел или на 8 здрави възрастни, или на индивиди в старческа възраст, приблизително 30% от общата радиоактивност се открива в урината, а 70% във фецеса. В урината и фецеса, общата радиоактивност се състои основно от смес от метаболити на окислението и конюгирането. При популационния фармакокинетичен анализ на сборни данни от 19 проучвания фаза 1, средният полуживот t1/2 на перампанел е 105 часа. При дозиране в комбинация с мощния индуктор на CYP3A карбамазепин, средният t1/2 е 25 часа.

Линейност/нелинейност

При здрави индивиди, плазмените концентрации на перампанел се повишават правопропорционално на приложените дози за границите от 2 до 12 mg. При популационния фармакокинетичен анализ на пациентите с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден и пациенти с първично генерализирани тонично- клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден, при плацебо-контролираните клинични изпитвания, се открива линейна зависимост между дозата и плазмените концентрации на перампанел.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на перампанел след единична доза 1 mg е оценена при 12 индивида с леко и умерено чернодробно увреждане (съответно степен A и B по Child-Pugh), в сравнение с

12 здрави, демографски съответни индивиди. Средният привиден клирънс на несвързания перампанел при пациенти с леко увреждане е 188 ml/min, спрямо 338 ml/min при съответните контроли, а при индивидите с умерено увреждане е 120 ml/min, спрямо 392 ml/min при съответните контроли. Полуживотът t1/2 е по-дълъг при тези с леко увреждане (306 часа, спрямо 125 часа) и с умерено увреждане (295 часа, спрямо 139 часа), в сравнение със съответните здрави индивиди.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на перампанел не е била официално оценявана при пациенти с бъбречно увреждане. Перампанел се елиминира почти изцяло чрез метаболизма, последван от бърза екскреция на метаболитите, като в плазмата се откриват само следи от метаболитите на перампанел. При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, с креатининов клирънс в диапазона от 39 до 160 ml/min и получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден, при плацебо-контролираните клинични проучвания, клирънсът на перампанел не се повлиява от креатининовия клирънс. При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с първично генерализирани тонично- клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при едно плацебо-контролирано клинично проучване, клирънсът на перампанел не се повлиява от креатининовия клирънс на изходното ниво.

Пол

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден, и пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при плацебо-контролирани клинични изпитвания, клирънсът на перампанел при жени (0,54 l/час) е с 18% по-нисък отколкото при мъже (0,66 l/час).

Старческа възраст (65 и повече години)

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало (възрастов диапазон от 12 до 74 години) и първично генерализирани тонично-клонични припадъци (възрастов диапазон от 12 до 58 години) и получаващи перампанел в доза до 8 или 12 mg/ден, при плацебо-контролирани клинични изпитвания, не се открива значим ефект на възрастта върху клирънса на перампанел. Не се смята, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти в юношеска възраст, сборен от клинични проучвания фаза 2 и 3, не се откриват значими разлики между тази популация и общата популация.

Проучвания за лекарствени взаимодействия

In vitro изследване на лекарствените взаимодействия

Инхибиране на ензими на лекарствения метаболизъм

В човешки чернодробни микрозоми, от основните чернодробни CYP и UGT ензими, перампанел (30 µmol/l) има слаб инхибиторен ефект върху CYP2C8 и UGT1A9.

Индукция на ензими на лекарствения метаболизъм

В сравнение с позитивни контроли (включително фенобарбитал, рифампицин), за перампанел e доказано, че от основните чернодробни CYP и UGT ензими в култивирани човешки хепатоцити, индуцира слабо CYP2B6 (30 µmol/l) и CYP3A4/5 (≥3 µmol/l).

5.3Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните проучвания, но се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и е възможно да имат значение за клиничната употреба, са, както следва:

При проучването за фертилитет при плъхове, се наблюдават удължени и нередовни естрални цикли, при максималната поносима доза (30 mg/kg) при женските животни. Тези промени обаче, не повлияват фертилитета и ранното ембрионално развитие. Няма ефекти върху фертилитета при мъжки животни.

Екскрецията в млякото е определена при плъхове, на 10-тия ден след раждането. Пикови нива се достигат на първия час и са 3,65 пъти по-високи от нивата в плазмата.

При проучването за токсичност върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, се наблюдават патологично раждане и кърмене, при токсични за майката дози, като броят на мъртвородените в поколението се увеличава. Поведенческото и репродуктивното развитие на поколението не се засяга, но някои параметри на физическото развитие показват известно забавяне, което вероятно е вторично на фармакологично обусловените ефекти на перампанел върху ЦНС. Преминаването през плацентата е сравнително ниско; 0,09% или по-малко от приложената доза се открива във фетуса.

Неклиничните данни показват, че перампанел не е генотоксичен и няма канцерогенен потенциал. Приложението на максимално поносимите дози на плъхове и маймуни, води до фармакологично обусловени клинични признаци от страна на ЦНС и понижено терминално телесно тегло. При клинично патологичните и хистопатологичните изследвания не се откриват промени, които да се дължат директно на перампанел.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Fycompa 2 mg, 4 mg филмирани таблетки

Ядро Лактоза монохидрат

Хидроксипропил целулоза, частично заместена Повидон K-29/32

Магнезиев стеарат (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg филмирани таблетки

Ядро Лактоза монохидрат

Хидроксипропил целулоза, частично заместена Повидон K-29/32

Микрокристална целулоза Магнезиев стеарат (E470b)

Fycompa 2 mg филмирани таблетки

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Талк Макрогол 8000

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Fycompa 4 mg филмирани таблетки

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Талк Макрогол 8000

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172)

Fycompa 6 mg филмирани таблетки

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Талк Макрогол 8000

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172)

Fycompa 8 mg филмирани таблетки

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Талк Макрогол 8000

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)

Fycompa 10 mg филмирани таблетки

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Талк Макрогол 8000

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)

FD&C Син #2 индигокармин алуминиев лак (E132)

Fycompa 12 mg филмирани таблетки

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Талк Макрогол 8000

Титанов диоксид (E171)

FD&C Син #2 индигокармин алуминиев лак (E132)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

5 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/алуминиеви блистери

Fycompa 2 mg филмирани таблетки

Опаковка по 7, само за първата седмица на приложение, 28 и 98

Fycompa 4 mg филмирани таблетки

4 mg – опаковки по 7, 28, 84 и 98

Fycompa 6 mg филмирани таблетки

6 mg – опаковки по 7, 28, 84 и 98

Fycompa 8 mg филмирани таблетки

8 mg – опаковки по 7, 28, 84 и 98

Fycompa 10 mg филмирани таблетки

10 mg – опаковки по 7, 28, 84 и 98

Fycompa 12 mg филмирани таблетки

12 mg – опаковки по 7, 28, 84 и 98

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way, Hatfield Hertfordshire

AL10 9SN

Обединено кралство тел.: +44 (0)208 600 1400 факс: +44 (0)208 600 1401

имейл: EUmedinfo@eisai.net

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/776/001-023

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23/07/2012 Дата на последно подновяване: 6 април 2017 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Fycompa 0,5 mg/ml перорална суспензия

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от пероралната суспензия съдържа 0,5 mg перампанел (perampanel).

Всяка бутилка от 340 ml съдържа 170 mg перампанел (perampanel).

Помощно вещество с известно действие:

Всеки ml от пероралната суспензия съдържа 175 mg сорбитол (E420).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорална суспензия Бяла до почти бяла суспензия

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Fycompa е показан за допълнително лечение на епилептични пристъпи с парциално начало с или без вторична генерализация при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с епилепсия.

Fycompa е показан за допълнително лечение на първично генерализирани тонично-клонични припадъци при възрастни пациенти и юноши на възраст 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Fycompa трябва да се титрира, в съответствие с индивидуалния отговор на пациента, за да се оптимизира баланса между ефикасност и поносимост.

Перампанел суспензия трябва да се приема през устата веднъж дневно преди лягане. Може да се приема с или без храна, но за предпочитане винаги при едни и същи условия. Смяната на лекарствените форми таблетки и суспензия трябва да става предпазливо

(вж. точка 5.2).

Епилептични пристъпи с парциално начало

Перампанел в дози 4 mg/ден до 12 mg/ден е с доказана ефективност при епилептични пристъпи с парциално начало.

Лечението с Fycompa трябва да се започва с доза 2 mg/ден (4 ml/ден). Дозата може да бъде повишавана въз основа на клиничния отговор и поносимостта с по 2 mg (4 ml) (или веднъж седмично, или на всеки 2 седмици, в зависимост от полуживота, както е описано по-долу) до поддържаща доза 4 mg/ден (8 ml/ден) до 8 mg/ден (16 ml/ден). В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден (16 ml/ден), дозата може да бъде повишена с по 2 mg/ден (4 ml/ден) до 12 mg/ден (24 ml/ден). Пациентите, които приемат

едновременно лекарствени продукти, които не скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 2 седмици. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 1 седмица.

Първично генерализирани тонично-клонични припадъци

Перампанел в доза до 8 mg/ден е с доказана ефективност при първично генерализирани тонично-клонични припадъци.

Лечението с Fycompa трябва да се започва с доза 2 mg/ден (4 ml/ден). Дозата може бъде повишавана въз основа на клиничния отговор и поносимостта с по 2 mg (4 ml) (или веднъж седмично, или на всеки 2 седмици, в зависимост от полуживота, както е описано по-долу) до поддържаща доза до максимум 8 mg/ден (16 ml/ден). В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден (16 ml/ден), дозата може да бъде повишена до

12 mg/ден (24 ml/ден), което може да е ефикасно при някои пациенти (вж. точка 4.4). Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които не скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 2 седмици. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 1 седмица.

Спиране

Препоръчва се прекратяването да бъде направено постепенно, за да се минимизира потенциала за възобновяване на припадъците. Поради дългия полуживот и последващото бавно понижение на плазмените концентрации обаче, перампанел може да се спре рязко, ако е абсолютно необходимо.

Пропуснати дози

Единична пропусната доза: Тъй като перампанел има дълъг полуживот, пациентът трябва да изчака и да приеме следващата доза, както е определено.

Ако е пропусната повече от една доза за продължителен период от по-малко от 5 полуживота (3 седмици за пациентите, които не приемат антиепилептични лекарства (АЕЛ), индуциращи метаболизма на перампанел,1 седмица за пациенти, приемащи АЕЛ, индуциращи метаболизма на перампанел (вж. точка 4.5)), трябва да се има предвид повторно започване на лечението от последното дозово ниво.

Ако пациентът е спрял лечението с перампанел за продължителен период от повече от 5 полуживота, се препоръчва да се следват препоръките за начално дозиране, дадени по-горе.

Старческа възраст (на възраст 65 и повече години)

Клиничните проучвания на Fycompa при епилепсия не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят различно от по-младите индивиди. Анализът на информацията за безопасност при 905 лекувани с перампанел пациенти в старческа възраст (при двойно-слепи проучвания, проведени при индикации, различни от епилепсия), не показва свързани с възрастта разлики в профила на безопасност. В комбинация с липсата на свързана с възрастта разлика в експозицията на перампанел, резултатите показват, че не се налага корекция на дозата при пациентите в старческа възраст. Перампанел трябва да се прилага с повишено внимание при хора в старческа възраст, като се вземе предвид възможността за лекарствено взаимодействие при пациенти, приемащи много лекарства (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Корекция на дозата не се налага при пациенти с леко бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане или пациенти, подложени на хемодиализа.

Чернодробно увреждане

Повишаването на дозата при пациентите с леко и умерено чернодробно увреждане трябва да е въз основата на клиничния отговор и на поносимостта. За пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане дозирането може да започне с 2 mg (4 ml). Дозата на пациентите трябва да се повишава с дози по 2 mg (4 ml), не по-рано от всеки 2 седмици, въз основа на поносимостта и ефективността.

Дозата на перампанел при пациенти с леко и умерено увреждане не трябва да превишава 8 mg. Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на перампанел при деца под 12-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Fycompa е за перорално приложение.

Приготвяне: Адапторът за гърлото на бутилката (PIBA), който е предоставен в картонената опаковка на продукта, трябва да се постави плътно в гърлото на бутилката преди употреба и да остане на място, докато бутилката се използва. Спринцовката за перорални форми трябва да се постави в адаптора и дозата да се изтегли от обърнатата обратно бутилка. Капачката трябва да се поставя обратно след всяко ползване. Капачката пасва добре, когато адапторът е на място.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация

Съобщават се случаи на суицидни идеация и поведение при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти при няколко индикации. Метаанализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти показва също малко повишение на риска от суицидни идеация и поведение. Механизмът на този риск не е известен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при перампанел.

Затова, пациентите трябва да се проследяват за признаци на суицидни идеация и поведение и трябва да се помисли за подходящо лечение. Пациентите (и болногледачите на пациентите) трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска консултация при поява на признаци на суицидни идеация или поведение.

Нарушения на нервната система

Перампанел може да причини замаяност и сънливост и затова може да повлияе способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.7).

Перорални контрацептиви

В дози 12 mg/ден Fycompa може да понижи ефективността на съдържащите прогестерон хормонални контрацептиви. В тези случаи се препоръчват допълнителни нехормонални форми на контрацепция, при употреба на Fycompa (вж. точка 4.5).

Падания

Има повишен риск от падане, особено при хора в старческа възраст. Основната причина не е ясна.

Агресия

Съобщава се за агресивно и враждебно поведение при пациенти, получаващи терапия с перампанел. В клинични изпитвания, при пациенти, лекувани с перампанел, се съобщават агресия, гняв и раздразнителност, по-често при по-високи дози. Повечето от съобщаваните реакции при пациентите са леки до умерени и отшумяват спонтанно или след корекция на дозата. При някои пациенти обаче се наблюдават мисли за причиняване на вреда на други хора, физическо нападение или заплашително поведение (< 1% в клиничните проучвания с перампанел). Пациентите и болногледачите трябва да бъдат посъветвани незабавно да уведомят медицински специалист, ако забележат значителни промени в настроението или поведението. Дозата перампанел трябва да бъде намалена, ако възникнат такива симптоми, и трябва да бъде спряна незабавно, ако симптомите са тежки.

Потенциал за злоупотреба

При пациенти с анамнеза за злоупотреба с вещества трябва да се подхожда с повишено внимание и пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на злоупотреба с перампанел.

Съпътстващи антиепилептични лекарствени продукти, индуциращи CYP 3A

Степента на отговор след добавяне на фиксирани дози перампанел е по-ниска, когато пациентите получават едновременно индуциращи CYP3A антиепилептични лекарствени продукти (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), в сравнение със степента на отговор при пациенти, които получават едновременно неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти. Отговорът на пациентите трябва да се наблюдава, когато се преминава от съпътстващи неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти на индуциращи ензим лекарствени продукти и обратно. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава или намалява с по 2 mg наведнъж (вж. точка 4.2).

Други съпътстващи (неантиепилептични) лекарствени продукти, индуциращи или инхибиращи цитохром P450

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за поносимост и клиничен отговор, когато се добавят или спират индуктори или инхибитори на цитохром P450, тъй като плазмените нива на перампанел може да се понижат или повишат; може да се наложи съответна корекция на дозата перампанел.

Сорбитол

Fycompa съдържа сорбитол (E420) и затова пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Трябва да се подхожда предпазливо, когато Fycompa перорална суспензия се комбинира с други антиепилептични лекарства, съдържащи сорбитол, тъй като комбинираният прием от над 1 грам сорбитол може да повлияе абсорбцията на някои лекарства.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Fycompa не се счита за силен индуктор или инхибитор на цитохром P450 или UGT ензимите

(вж. точка 5.2).

Перорални контрацептиви

При здрави жени, получаващи 12 mg (но не 4 или 8 mg/ден) за 21 дни, едновременно с комбиниран перорален контрацептив, е доказано, че Fycompa намалява експозицията на левоноргестрел (средните стойности на Cmax и AUC се понижават с по 40% всяка). AUC на етинилестрадиол не се повлиява от Fycompa 12 mg, докато Cmax се понижава с 18%. Затова, трябва да се има предвид възможността за понижена ефикасност на съдържащите прогестерон перорални контрацептиви при жени, които имат нужда от Fycompa 12 mg/ден, и трябва да се използва допълнителен надежден метод за контрацепция (вътрематочно изделие (ВМИ), кондом) (вж. точка 4.4).

Взаимодействия между Fycompa и други антиепилептични лекарствени продукти

Възможните взаимодействия между Fycompa (до 12 mg веднъж дневно) и други антиепилептични лекарства (АЕЛ) са определени при клинични проучвания и оценени при популационен ФК анализ от четири сборни проучвания фаза 3, включващи пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци. Ефектът от тези взаимодействия върху средната стационарна концентрация е обобщен в следната таблица.

АЕЛ

Влияние на АЕЛ върху

Влияние на Fycompa върху

едновременно

концентрацията на Fycompa

концентрацията на АЕЛ

приложено

 

 

Карбамазепин

2,75 пъти понижение

<10% понижение

Клобазам

Не оказва влияние

<10% понижение

Клоназепам

Не оказва влияние

Не оказва влияние

Ламотрижин

Не оказва влияние

<10% понижение

Леветирацетам

Не оказва влияние

Не оказва влияние

Окскарбазепин

1,9 пъти понижение

35% повишение 1)

Фенобарбитал

Не оказва влияние

Не оказва влияние

Фенитоин

1,7 пъти понижение

Не оказва влияние

Топирамат

19% понижение

Не оказва влияние

Валпроева

Не оказва влияние

<10% понижение

киселина

 

 

Зонизамид

Не оказва влияние

Не оказва влияние

1)Активният метаболит монохидроксикарбазепин не е оценяван.

За някои антиепилептични лекарства, известни като ензимни индуктори на CYP450 3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), е доказано, че повишават клирънса на перампанел и следователно понижават плазмените концентрации на перампанел. И обратно, може да се очаква, че преустановяването на съпътстващо лечение с ензимен индуктор на CYP450 3A повишава плазмените концентрации на перампанел и може да се наложи понижаване на дозата.

Карбамазепин, известен мощен ензимен индуктор, понижава нивата на перампанел с две-трети при проучване върху здрави лица.

Подобен резултат се наблюдава при популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел до 12 mg/ден и пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при плацебо-контролирани клинични изпитвания. Общият клирънс на Fycompa се повишава, когато се прилага с карбамазепин (2,75 пъти), фенитоин (1,7 пъти) и окскарбазепин (1,9 пъти), които са известни индуктори на ензимите на метаболизма (вж. точка 5.2). Този ефект трябва да се има предвид и да се контролира, когато тези антиепилептични лекарства се прибавят или оттеглят от терапевтичния режим на пациента.

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи Fycompa в доза до 12 mg/ден, при плацебо-контролирани клинични изпитвания, Fycompa не повлиява в клинично значимо обичайния клирънс на клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, зонизамид, карбамазепин, клобазам, ламотрижин и валпроева киселина, при най-високата оценена доза перампанел

(2 mg/ден).

При фармакокинетичния анализ на популацията с епилепсия, перампанел понижава клирънса на окскарбазепин с 26%. Окскарбазепин се метаболизира бързо от цитозолен редуктазен ензим до активния метаболит, монохидроксикарбазепин. Ефектът на перампанел върху концентрациите на монохидроксикарбазепин не е известен.

Перампанел се дозира до клиничен ефект, независимо от другите АЕЛ.

Ефект на перампанел върху субстратите на CYP3A

При здрави индивиди, Fycompa (6 mg веднъж дневно за 20 дни), намалява AUC на мидазолам с 13%. Не може да се изключи по-голямо намаление на експозицията на мидазолам (или други чувствителни субстрати на CYP3A), при по-високи дози на Fycompa.

Ефект на индукторите на цитохром P450 върху фармакокинетиката на перампанел

Очаква се, мощни индуктори на цитохром P450 като рифампицин и хиперикум, да понижават концентрациите на перампанел и потенциалът за по-високи плазмени концентрации на реактивните метаболити в тяхно присъствие не е изключен. Доказано е, че фелбамат понижава концентрациите на някои лекарствени продукти и може също да понижи концентрациите на перампанел.

Ефект на инхибиторите на цитохром P450 върху фармакокинетиката на перампанел

При здрави индивиди, инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни), увеличава AUC на перампанел с 20% и удължава полуживота на перампанел с 15% (67,8 ч. спрямо 58,4 ч). Не може да бъдат изключени и по-значителни ефекти, когато перампанел се комбинира с инхибитор на CYP3A с по-дълъг полуживот от кетоконазол или когато инхибиторът се дава за по-продължително лечение.

Леводопа

При здрави индивиди, Fycompa (4 mg веднъж дневно за 19 дни), няма ефект върху Cmax или AUC на леводопа.

Алкохол

Ефектите на перампанел върху задачите, изискващи бдителност и будност, като способността за шофиране, са адитивни или супра-адитивни към ефектите на самия алкохол, което е доказано при фармакокинетично проучване за взаимодействие при здрави индивиди. Многократното дозиране на перампанел 12 mg/ден повишава нивата на гняв, обърканост и депресия, оценени чрез 5-точковата скала за Профил на настроението (вж. точка 5.1). Тези ефекти се наблюдават също, когато Fycompa се използва в комбинация с други супресори на централната нервна система (ЦНС).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти в юношеска възраст, в клинични проучвания фаза 3, не се откриват значими разлики между тази популация и общата популация.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал и контрацепция при мъже и жени

Fycompa не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция, освен в случай на категорична необходимост.

Бременност

Има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на перампанел при бременни жени. Проучванията при животни не показват тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но при плъхове се наблюдава ембриотоксичност при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Fycompa не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Проучванията при лактиращи плъхове показват екскреция на перампанел и/или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не е известно дали перампанел се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови / не се приложи терапията с Fycompa, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

При проучването за фертилитет при плъхове се наблюдават продължителни или нередовни естрални цикли при високи дози (30 mg/kg) при женски индивиди, но тези промени не повлияват фертилитета и ранното ембрионално развитие. Няма ефекти върху мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Ефектът на перампанел върху човешкия фертилитет не е установен.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Fycompa повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Перампанел може да причини замаяност и сънливост и затова може да повлияе способността за шофиране или работа с машини. Пациентите се съветват да не шофират, да не работят със сложни машини и да не участват в други потенциално опасни дейности, докато не е известно дали перампанел повлиява способността им да извършват тези задачи (вж. точки 4.4 и 4.5).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

При всички контролирани и неконтролирани изпитвания при пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, 1639 пациенти са получили перампанел, 1147 от които са лекувани за 6 месеца и 703 – за повече от 12 месеца.

В контролираното и неконтролираното изпитване при пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, 114 пациенти получават перампанел, от които 68 са лекувани в продължение на 6 месеца, а 36 за по-дълго от 12 месеца.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението:

При контролираните клинични изпитвания фаза 3 при епилептични пристъпи с парциално начало, честотата на прекратяване в резултат на нежелани реакции е била 1,7%, 4,2% и 13,7% при пациенти, рандомизирани да получават перампанел в препоръчителни дози съответно от 4 mg, 8 mg и 12 mg/ден и 1,4% при пациенти, рандомизирани да получават плацебо.

Нежеланите реакции, водещи най-често (≥1% в цялата група на перампанел и повече от плацебо) до прекратяване на лечението са замаяност и сънливост.

В контролираното клинично изпитване фаза 3, при първично генерализирани тонично- клонични припадъци, процентът на прекратяване в резултат на нежелана реакция е 4,9% при пациентите, рандомизирани да получават перампанел 8 mg, и 1,2% при пациентите, рандомизирани да получават плацебо. Нежеланата реакция, най-често водеща до прекратяване (≥2% в групата на перампанел и повече отколкото при плацебо), е замаяност.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу, нежеланите реакции, които са били установени въз основа на прегледа на пълната база данни за безопасност от клиничните проучвания с Fycompa, са изброени по системо-органни класове и по честота. Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите реакции: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до

<1/100).

Във всяка категория по честота, нежеланите реакции се представят по реда на намаляване на сериозността.

Системо-органен клас

Много чести

Чести

Нечести

Нарушения на метаболизма и

 

Понижен апетит

 

храненето

 

Повишен апетит

 

Психични нарушения

 

Агресия

Суицидна идеация

 

 

Гняв

Опит за

 

 

Тревожност

самоубийство

 

 

Обърканост

 

Нарушения на нервната система

Замаяност

Атаксия

 

 

Сомнолентност

Дизартрия

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

равновесието

 

 

 

Раздразнимост

 

Нарушения на очите

 

Диплопия

 

 

 

Замъглено

 

 

 

виждане

 

Нарушения на ухото и

 

Вертиго

 

лабиринта

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

Гадене

 

Нарушения на мускулно-

 

Болка в гърба

 

скелетната система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения

 

Нарушения на

 

 

 

походката

 

 

 

Умора

 

Изследвания

 

Наддаване на

 

 

 

тегло

 

Наранявания, отравяния и

 

Падане

 

усложнения, възникнали в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

Педиатрична популация Въз основа на базата данни от клинични изпитвания със 196 юноши, изложени на перампанел в

двойно-слепи проучвания за епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, профилът на безопасност при юношите е

подобен на този при възрастните с изключение на агресия, която се наблюдава по-често при юношите, отколкото при възрастните.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Клиничният опит с предозирането на перампанел при хора е ограничен. В едно съобщение на умишлено предозиране, което вероятно е в резултат на доза 264 mg, пациентът е получил промени в психичното състояние, възбуда и агресивно поведение и се е възстановил без последствия. Няма наличен специфичен антидот за ефектите на перампанел. Показани са общи поддържащи грижи за пациента, включително мониториране на жизнените показатели и наблюдение на клиничното състояние на пациента. С оглед на дългия му полуживот, ефектите, причинени от перампанел, могат да бъдат продължителни. Поради ниския бъбречен клирънс е малко вероятно специалните интервенции като форсирана диуреза, диализа или хемоперфузия да са от полза.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептични средства, други антиепилептични средства, ATC код: N03AX22

Механизъм на действие

Перампанел е първият от класа, селективен, неконкурентен антагонист на йонотропния рецептор за глутамат на α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина (AMPA), върху постсинаптичните неврони. Глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер в централната нервна система и е включен в редица неврологични заболявания, причинени от невронална свръхвъзбудимост. Приема се, че активирането на AMPA рецепторите от глутамата е отговорно за най-бързото възбудно синаптично провеждане в мозъка. При in vitro проучвания, перампанел не се конкурира с AMPA за свързване с AMPA рецептора, но свързването с перампанел се измества от неконкурентните AMPA рецепторни антагонисти, което показва, че перампанел е неконкурентен AMPA рецепторен антагонист.

In vitro, перампанел инхибира AMPA-индуцираното (но не NMDA-индуцираното) повишение на вътреклетъчния калций. In vivo, перампанел значително удължава латентността на гърчовете при модел на AMPA-индуцирани гърчове.

Окончателното изясняване на точният механизъм, чрез който перампанел проявява своите антиепилептични ефекти при хора, предстои.

Фармакодинамични ефекти

Извършен е фармакокинетичен-фармакодинамичен (ефикасност) анализ, въз основа на сборните данни от 3 изпитвания за ефикасност за епилептични пристъпи с парциално начало. Освен това е извършен и фармакокинетичен-фармакодинамичен (ефикасност) анализ в едно проучване за ефикасност при първично генерализирани тонично-клонични припадъци. И при двата анализа експозицията на перампанел корелира с понижението на честотата на гърчовете.

Психомоторна функция

Единичната и многократните дози 8 mg и 12 mg нарушават психомоторната функция при здрави доброволци, в зависимост от дозата. Ефектите на перампанел върху сложните задачи, като способност за шофиране са адитивни или супра-адитивни към увреждащите ефекти на алкохола. Показателите за психомоторната функция се връщат до изходното ниво до 2 седмици след прекратяване приема на перампанел.

Когнитивна функция

При проучване при здрави доброволци, оценяващо ефектите на перампанел върху бдителността и паметта, чрез използване на стандартна батерия от тестове, не са открити ефекти на перампанел след единична и многократни дози перампанел до 12 mg/ден.

При едно плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти в юношеска възраст, не се наблюдават значими когнитивни промени при перампанел в сравнение с плацебо, измерени с глобалния когнитивен скор по системата на когнитивни изследвания при лекарствата (Cognitive Drug Research, CDR). В откритото продължение не се наблюдават значими промени в глобалния скор по системата на CDR след 52 седмици лечение с перампанел (вж. точка 5.1 Педиатрична популация).

Бдителност и настроение

Нивата на бдителност (събуденост) се понижават, в зависимост от дозата при здрави индивиди, получили перампанел от 4 до 12 mg/ден. Настроението се влошава само след прилагане на доза 12 mg/ден, като промените в настроението са малки и отразяват общото понижение на бдителността. Многократното приложение на перампанел 12 mg/ден също засилва ефектите на алкохола върху будността и бдителността, повишава нивата на гняв, обърканост и депресия, оценени по 5-точковата скала за Профил на настроението.

Сърдечна електрофизиология

Перампанел не удължава QTc интервала, когато се прилага в дневни дози до 12 mg/ден, и няма свързан с дозата или клинично значим ефект върху продължителността на QRS.

Клинична ефикасност и безопасност

Епилептични пристъпи с парциално начало

Ефикасността на перампанел при епилептични пристъпи с парциално начало е установена при три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, многоцентрови изпитвания с допълнителна терапия за 19 седмици при възрастни пациенти и юноши. Пациентите са имали епилептични пристъпи с парциално начало със или без вторична генерализация и не са имали достатъчен контрол с едно до три съпътстващи АЕЛ. По време на 6-седмичния изходен период, пациентите трябва да имат не повече от пет припадъка, с период без припадъци от повече от 25 дни. При тези три изпитвания, пациентите са имали средна продължителност на епилепсията приблизително 21,06 години. Между 85,3% и 89,1% от пациентите са приемали комбинация от две или три съпътстващи АЕЛ, със или без едновременна стимулация на нервус вагус.

Две проучвания (проучвания 304 и 305), сравняват дози перампанел от 8 и 12 mg/ден с плацебо, а третото проучване (проучване 306), сравнява дози перампанел от 2, 4 и 8 mg/ден с плацебо. И при трите проучвания, след 6-седмична изходна фаза за установяване на изходната честота на припадъците преди рандомизирането, участниците са рандомизирани и титрирани до достигане на рандомизираната доза. По време на титрационната фаза, и при трите проучвания, лечението е било започнато с доза 2 mg/ден, която е повишавана на седмица по 2 mg/ден до достигане на таргетната доза. Участниците, получили непоносими нежелани събития, е можело да останат на същата доза или дозата им да бъде намалена до предходната поносима доза. И при трите проучвания, титрационната фаза е била последвана от поддържаща фаза, която е продължила 13 седмици, през която пациентите е трябвало да останат на постоянна доза перампанел.

50% от сборните нива на отговор са плацебо – 19%, 4 mg – 29%, 8 mg – 35% и 12 mg – 35%. Наблюдава се статистически значим ефект върху понижението на 28-дневната честота на припадъците (от изходната до лечебната фаза), в сравнение с плацебо групата, при лечението с перампанел в дози 4 mg/ден (Проучване 306), 8 mg/ден (Проучвания 304, 305 и 306), и

12 mg/ден (Проучвания 304 и 305). Ниво на отговор 50% в групите на 4 mg, 8 mg и 12 mg е съответно 23,0%, 31,5% и 30,0% в комбинация с ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти и 33,3%, 46,5% и 50,0%, когато перампанел се дава в комбинация с ензим-неиндуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Тези проучвания показват, че еднократното дневно приложение на перампанел в дози 4 mg до 12 mg, като допълнително лечение при тази популация, е значително по-ефикасно, от плацебо.

Данните от плацебо-контролираните проучвания показват, че подобрение в контрола на припадъците се наблюдава с еднократната дневна доза перампанел 4 mg и тази полза се засилва с повишаване на дозата до 8 mg/ден. При общата популация не се наблюдава полза по отношение на ефикасността при доза 12 mg, в сравнение с доза 8 mg. При някои пациенти, които понасят дозата 8 mg и когато клиничният отговор към тази доза е недостатъчен, се наблюдава полза при доза 12 mg. Клинично значимо понижение на честотата на припадъците, в сравнение с плацебо, се постига още в началото на втората седмица на приложение, когато пациентите постигат дневна доза 4 mg.

1,7 до 5,8% от пациентите на перампанел в клиничните изпитвания са без припадъци през 3- месечния период на поддържане в сравнение с 0% - 1,0% от пациентите на плацебо.

Открито разширено проучване

Деветдесет и седем процента от пациентите, завършили рандомизираните изпитвания при пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, са включени в открито разширено проучване (n=1186). Пациентите от рандомизираното изпитване, преминават на перампанел за 16 седмици, последвано от дългосрочен период на поддържане (≥1 година). Средната дневна доза е била 10,05 mg.

Първично генерализирани тонично-клонични припадъци

Перампанел като допълнителна терапия при пациенти на 12-годишна възраст и по-големи с идиопатична генерализирана епилепсия, получаващи първично генерализирани тонично- клонични припадъци, е използвана при едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (Проучване 332). Подходящите пациенти на стабилна доза 1 до 3 АЕЛ, получаващи най-малко 3 първично генерализирани тонично-клонични припадъка по време на 8-седмичния начален период, са рандомизирани или на перампанел, или на плацебо. Популацията включва 164 пациенти (перампанел N=82, плацебо N=82). Пациентите са титрирани в продължение на четири седмици до таргетна доза 8 mg дневно или най-високата толерирана доза и лекувани в продължение на още 13 седмици на последното постигнато дозово ниво в края на периода на титриране. Общият период на лечение е 17 седмици. Проучваното лекарство се дава веднъж дневно.

Ниво на отговор 50% при първично генерализираните тонично-клонични припадъци по време на периода на поддържане е значително по-високо в групата на перампанел (58,0%) отколкото

вгрупата на плацебо (35,8%), P=0,0059. Ниво на отговор 50% е 22,2% в комбинация с индуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти и 69,4%, когато перампанел се дава

вкомбинация с неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти. Броят на пациентите на перампанел, приемащи индуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти, е малък (n = 9). Медианата на процентната промяна в честотата на първично генерализираните тонично-клонични припадъци за 28 дни по време на периодите на титриране и поддържане (комбинирано) в сравнение с преди рандомизирането, е по-голяма при перампанел (-76,5%) отколкото при плацебо (-38,4%), P<0,0001. През 3-месечния период на поддържане 30,9% (25/81) от пациентите на перампанел в клиничните изпитвания са без ПГТК припадъци през 3-месечния период на поддържане в сравнение с 12,3% (10/81) на плацебо.

Други подвидове идиопатични генерализирани припадъци

Ефикасността и безопасността на перампанел при пациенти с миоклонични припадъци не са установени. Наличните данни са недостатъчни, за да се направят каквито и да било заключения.

Ефикасността на перампанел за лечението на абсанси не е доказана.

В проучване 332, при пациенти с ПГТК припадъци, които имат също и едновременни миоклонични припадъци, липса на припадъци е постигната при 16,7% (4/24) от пациентите на перампанел в сравнение с 13,0% (3/23) при пациентите на плацебо. При пациентите с едновременни абсанси липса на припадъци е постигната при 22,2% (6/27) от пациентите на перампанел в сравнение с 12,1% (4/33) на плацебо. Липса на всякакви припадъци е постигната при 23,5% (19/81) от пациентите на перампанел в сравнение с 4,9% (4/81) от пациентите на плацебо.

Открита фаза на разширение

От 140 пациенти, завършили Проучване 332, 114 пациенти (81,4%) започват фазата на разширение. Пациентите от рандомизираното изпитване са прехвърлени на перампанел в продължение на 6 седмици, последвано от дългосрочен период на поддържане (≥1 година). Във фазата на разширение 73,7% от пациентите имат модална дневна доза перампанел по-висока от 4 до 8 mg/ден, а 16,7% имат модална дневна доза по-висока от 8 до 12 mg/ден. Наблюдавано е намаление на честотата на ПГТК припадъци от най-малко 50% при 65,9% от пациентите след 1 година лечение по време на фазата на разширение (по отношение на честотата на припадъците им в изходната фаза преди перампанел). Тези данни са съвместими с данните за процентната промяна в честотата на припадъците и показват, че нивото на отговори 50% при ПГТК е общо взето стабилно във времето приблизително от седмица 26 до края на 2-рата година. Подобни резултати се наблюдават, когато се прави оценка във времето на всичките припадъци и абсанси спрямо миоклоничните припадъци.

Преминаване към монотерапия

В едно ретроспективно проучване на клиничната практика 51 пациенти с епилепсия, които получават перампанел като допълнително лечение, преминават на монотерапия с перампанел. Повечето от тези пациенти имат анамнеза за епилептични пристъпи с парциално начало. От тях 14 пациенти (27%) се връщат към допълнителното лечение през следващите месеци. Тридесет и четири (34) пациенти са проследени в продължение на най-малко 6 месеца, а от тях 24 пациенти (71%) остават на монотерапия с перампанел за най-малко 6 месеца.

Десет (10) пациенти са проследени за най-малко 18 месеца, а от тях 3 пациенти (30%) остават на монотерапия с перампанел за най-малко 18 месеца.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Fycompa в една или повече подгрупи на педиатричната популация при резистентна на лечение епилепсия (свързани с локализацията и свързани с възрастта епилептични синдроми) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба при юноши).

Трите основни двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 включват 143 юноши на възраст между 12 и 18 години. Резултатите при тези юноши са сходни с тези, наблюдавани при популацията възрастни.

Проучване 332 включва 22 юноши на възраст между 12 и 18 години. Резултатите при тези юноши са подобни на наблюдаваните при популацията възрастни.

Проведено е едно 19-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с фаза на открито разширение (Проучване 235) за оценка на краткосрочните ефекти на Fycompa върху когнитивните функции (целеви дозов диапазон от 8 до 12 mg веднъж дневно) като допълнителна терапия при 133 пациенти в юношеска възраст (Fycompa n=85, плацебо

n=48) от 12 до под 18 години с неадекватно контролирани епилептични припадъци с парциално начало. Когнитивната функция е оценена посредством глобалния когнитивен t-скор по системата на когнитивни изследвания при лекарствата (CDR), представляващ композитен скор, получен от 5 области, изследващи силата на вниманието, продължителността на вниманието, качеството на епизодичната вторична памет, качеството на работната памет и скоростта на паметта. Средната промяна (SD) от изходното ниво до края на двойносляпото лечение

(19 седмици) според глобалния когнитивен t-скор по системата на CDR е 1,1 (7,14) в групата на плацебо и (минус) –1,0 (8,86) в групата на перампанел с разлика между групите на лечение в средните стойности по метода на най-малките квадрати (95% CI) = (минус) -2,2 (-5,2, 0,8). Няма статистически значима разлика между групите на лечение (p = 0,145). Глобалните когнитивни t-скорове по системата на CDR за плацебо и перампанел са съответно 41,2 (10,7) и 40,8 (13,0) на изходно ниво. За пациенти с перампанел в откритото разширение (n = 112) средната промяна (SD) от изходното ниво до края на откритото лечение (52 седмици) в глобалния когнитивен t-скор по системата на CDR е (минус) -1,0 (9,91). Тази промяна не е статистически значима (p = 0,96). След максимум 52 седмици лечение с перампанел (n = 114) не се наблюдава ефект върху растежа на костите. Не се наблюдава ефект върху теглото, ръста и половото развитие след максимум 104 седмици на лечение (n = 114).

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на перампанел е проучвана при здрави възрастни индивиди (диапазон от 18 до 79 години), възрастни и юноши с епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, възрастни с болест на Parkinson, възрастни с диабетна невропатия, възрастни с множествена склероза и индивиди с чернодробно увреждане.

Абсорбция

Перампанел се абсорбира бързо след перорално приложение, без данни за значителен метаболизъм при първо преминаване.

Перампанел перорална суспензия е биоеквивалентна на основа mg за mg на перампанел таблетки, приемани на гладно. Когато единична доза 12 mg от двете лекарствени форми се прилага с храна с високо съдържание на мазнини, при перампанел перорална суспензия се постига еквивалентна AUC0-inf и приблизително 23% по-ниска Cmax и 2 часа забавяне във времето до пиковата експозиция (tmax) в сравнение с таблетната форма. Един популационен фармакокинетичен анализ обаче показва, че при симулирани условия на експозиция в стационарно състояние, перампанел перорална суспензия е биоеквивалентна на таблетната форма, приемана и на гладно, и след храна по отношение на Cmax и AUC.

Когато се прилага едновременно с храна с високо съдържание на мазнини, Cmax и AUC0-inf на единична доза 12 mg перампанел перорална суспензия са съответно приблизително 22% и 13%, по-ниски в сравнение с условията на гладно.

Разпределение

Данните от in vitro проучванията показват, че перампанел се свързва приблизително 95% с плазмените белтъци.

In vitro проучванията показват, че перампанел не е субстрат или значим инхибитор на транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP) 1B1 и 1B3, транспортерите на органични аниони (OAT) 1, 2, 3, и 4, транспортерите на органични катиони (OCT) 1, 2, и 3, и ефлукс-транспортерите на P-гликопротеин и на протеина на резистентност на рака на гърдата

(BCRP).

Биотрансформация

Перампанел се метаболизира в значителна степен чрез първично окисление и последващо глюкурониране. Метаболизмът на перампанел се медиира главно от CYP3A въз основа на резултатите от клинично проучване при здрави доброволци, на които е приложен радиомаркиран перампанел, подкрепени от in vitro проучванията, използващи рекомбинантни човешки CYP ензими и човешки чернодробни микрозоми.

След приложение на радиомаркиран перампанел, се наблюдават само следи от метаболити на перампанел в плазмата.

Елиминиране

След приложение на доза радиомаркиран перампанел или на 8 здрави възрастни, или на индивиди в старческа възраст, приблизително 30% от общата радиоактивност се открива в урината, а 70% във фецеса. В урината и фецеса, общата радиоактивност се състои основно от смес от метаболити на окислението и конюгирането. При популационния фармакокинетичен анализ на сборни данни от 19 проучвания фаза 1, средният полуживот t1/2 на перампанел е 105 часа. При дозиране в комбинация с мощния индуктор на CYP3A карбамазепин, средният t1/2 е 25 часа.

Линейност/нелинейност

При здрави индивиди, плазмените концентрации на перампанел се повишават правопропорционално на приложените дози за границите от 2 до 12 mg. При популационния фармакокинетичен анализ на пациентите с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден и пациенти с първично генерализирани тонично- клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден, при плацебо-контролираните клинични изпитвания, се открива линейна зависимост между дозата и плазмените концентрации на перампанел.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на перампанел след единична доза 1 mg е оценена при 12 индивида с леко и умерено чернодробно увреждане (съответно степен A и B по Child-Pugh), в сравнение с

12 здрави, демографски съответни индивиди. Средният привиден клирънс на несвързания перампанел при пациенти с леко увреждане е 188 ml/min, спрямо 338 ml/min при съответните контроли, а при индивидите с умерено увреждане е 120 ml/min, спрямо 392 ml/min при съответните контроли. Полуживотът t1/2 е по-дълъг при тези с леко увреждане (306 часа, спрямо 125 часа) и с умерено увреждане (295 часа, спрямо 139 часа), в сравнение със съответните здрави индивиди.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на перампанел не е била официално оценявана при пациенти с бъбречно увреждане. Перампанел се елиминира почти изцяло чрез метаболизма, последван от бърза екскреция на метаболитите, като в плазмата се откриват само следи от метаболитите на перампанел. При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, с креатининов клирънс в диапазона от 39 до 160 ml/min и получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден, при плацебо-контролираните клинични проучвания, клирънсът на перампанел не се повлиява от креатининовия клирънс. При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с първично генерализирани тонично- клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при едно плацебо-контролирано клинично проучване, клирънсът на перампанел не се повлиява от креатининовия клирънс на изходното ниво.

Пол

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден, и пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при плацебо-контролирани клинични изпитвания, клирънсът на перампанел при жени (0,54 l/час) е с 18% по-нисък отколкото при мъже (0,66 l/час).

Старческа възраст (65 и повече години)

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало (възрастов диапазон от 12 до 74 години) и първично генерализирани тонично-клонични припадъци (възрастов диапазон от 12 до 58 години) и получаващи перампанел в доза до 8 или 12 mg/ден, при плацебо-контролирани клинични изпитвания, не се открива значим ефект на възрастта върху клирънса на перампанел. Не се смята, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти в юношеска възраст, сборен от клинични проучвания фаза 2 и 3, не се откриват значими разлики между тази популация и общата популация.

Проучвания за лекарствени взаимодействия

In vitro изследване на лекарствените взаимодействия

Инхибиране на ензими на лекарствения метаболизъм

В човешки чернодробни микрозоми, от основните чернодробни CYP и UGT ензими, перампанел (30 µmol/l) има слаб инхибиторен ефект върху CYP2C8 и UGT1A9.

Индукция на ензими на лекарствения метаболизъм

В сравнение с позитивни контроли (включително фенобарбитал, рифампицин), за перампанел e доказано, че от основните чернодробни CYP и UGT ензими в култивирани човешки хепатоцити, индуцира слабо CYP2B6 (30 µmol/l) и CYP3A4/5 (≥3 µmol/l).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните проучвания, но се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и е възможно да имат значение за клиничната употреба, са, както следва:

При проучването за фертилитет при плъхове, се наблюдават удължени и нередовни естрални цикли, при максималната поносима доза (30 mg/kg) при женските животни. Тези промени обаче, не повлияват фертилитета и ранното ембрионално развитие. Няма ефекти върху фертилитета при мъжки животни.

Екскрецията в млякото е определена при плъхове, на 10-тия ден след раждането. Пикови нива се достигат на първия час и са 3,65 пъти по-високи от нивата в плазмата.

При проучването за токсичност върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, се наблюдават патологично раждане и кърмене, при токсични за майката дози, като броят на мъртвородените в поколението се увеличава. Поведенческото и репродуктивното развитие на поколението не се засяга, но някои параметри на физическото развитие показват известно забавяне, което вероятно е вторично на фармакологично обусловените ефекти на перампанел върху ЦНС. Преминаването през плацентата е сравнително ниско; 0,09% или по-малко от приложената доза се открива във фетуса.

Неклиничните данни показват, че перампанел не е генотоксичен и няма канцерогенен потенциал. Приложението на максимално поносимите дози на плъхове и маймуни, води до фармакологично обусловени клинични признаци от страна на ЦНС и понижено терминално телесно тегло. При клинично патологичните и хистопатологичните изследвания не се откриват промени, които да се дължат директно на перампанел.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Сорбитол (E420) течен (кристализиращ) Микрокристална целулоза (E460) Кармелоза натрий (E466)

Полоксамер 188 Симетикон емулсия 30%, съдържаща пречистена вода, силиконово масло, полисорбат 65,

метилцелулоза, силикагел, макрогол стеарат, сорбинова киселина, бензоена киселина и сярна киселина

Лимонена киселина, безводна (E330) Натриев бензоат (E211)

Пречистена вода

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

2 години

След първоначално отваряне: 90 дни.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от полиетилен терефталат (PET) с защитена от деца полипропиленова (PP) запушалка; всяка бутилка във вторична картонена опаковка съдържа 340 ml суспензия.

Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка, две градуирани спринцовки за дозиране на перорални форми от 20 ml и един адаптор за гърлото на бутилката (PIBA) от LDPE. Спринцовките за дозиране на перорални форми са градуирани на деления от по 0,5 ml.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way, Hatfield Hertfordshire

AL10 9SN

Обединено кралство тел.: +44 (0)208 600 1400 факс: +44 (0)208 600 1401

имейл: EUmedinfo@eisai.net

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/776/024

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23/07/2012 Дата на последно подновяване: 6 април 2017 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта