Granupas (Para-aminosalicylic acid Lucane) (para-aminosalicylic acid) – кратка характеристика на продукта - J04AA01

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

GRANUPAS 4 g стомашно-устойчиви гранули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяко саше съдържа 4 g пара-аминосалицилова киселина.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Стомашно-устойчиви гранули

Гранулите са малки, почти бели / светлокафяви на цвят, с диаметър приблизително 1,5 mm.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

GRANUPAS е показан за употреба като част от подходяща комбинирана схема на лечение за мултирезистентна туберкулоза при възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 28 дни и по-големи, когато поради съображения, свързани с резистентност или поносимост, не може да бъде съставена ефективна схема на лечение по друг начин (вж. точка 4.4).

Трябва да се вземе предвид официалното ръководство за правилната употреба на антибактериални средства.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни

4 g (едно саше) три пъти дневно.

Препоръчителната схема е 4 g на всеки 8 часа. GRANUPAS може да се приема с храна. Максималната дневна доза е 12 g. Обичайната продължителност на лечението е 24 месеца.

Педиатрична популация

Оптималната схема на прилагане при деца не е точно определена. На базата на ограничени фармакокинетични данни се предполага, че няма съществена разлика между възрастни и деца. При кърмачета, деца и юноши дозата ще бъде адаптирана спрямо теглото на пациента за 150 mg/kg дневно, разделена в два приема. За измерване на малки дози под 4 g за малки деца е предоставена дозираща лъжичка.

Безопасността и ефикасността на GRANUPASпри новородени не са установени. Липсват данни.

Десенсибилизация

Десенсибилизация може да се постигне, като се започне с 10 mg пара-аминосалицилова киселина, приложена като еднократна доза. Дозата се удвоява на всеки 2 дни до достигане на общо 1 грам, след което дозата се разделя, за да се следва обичайната схема на приложение. Ако се появи леко покачване на температурата или кожна реакция, се пристъпва към намаляване на дозата с едно ниво или задържане на прогресията за един цикъл. Реакциите са редки след обща доза от 1,5 g.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Съдържанието на сашето трябва да се добави към чаша портокалов или доматен сок. Гранулите не се разтварят, но разклащането на сока в чашата с въртеливо движение ще помогне за ресуспендирането им, ако потънат. Течността трябва да се изпие веднага, за да се гарантира, че гранулите няма да полепнат по стените на чашата. Всички гранули, останали на дъното на чашата, трябва да се погълнат веднага чрез добавяне на малко количество течност. Измерването на по-малките дози при деца трябва да се извършва с помощта на дозираща лъжичка и да се приемат поръсени в ябълков сос или кисело мляко.

Лекарственият продукт трябва да се погълне веднага след смесване с портокалов сок, доматен сок, ябълков сос и кисело мляко, докато гранулите са цели.

Гранулите не трябва да се чупят или дъвчат.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко бъбречно заболяване. Пациенти с тежко бъбречно увреждане не трябва да получават GRANUPAS. Пациентите с тежко бъбречно заболяване ще натрупат неактивния ацетилов метаболит на пара-аминосалицилова киселина.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Леко до умерено бъбречно увреждане Като се има предвид, че метаболитите на пара-аминосалициловата киселина се екскретират

основно чрез гломерулна филтрация, необходимо е да се подхожда с внимание при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. също точка 4.3).

Стомашна язва

GRANUPAS трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с пептична язва.

Чернодробно увреждане

GRANUPAS трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане.

Чернодробна токсичност Пара-аминосалициловата киселина може да причини хепатит. Първите симптоми обикновено

се появяват в рамките на три месеца от началото на терапията с обрив като най-честата нежелана лекарствена реакция, последван от висока температура и много по-рядко от стомашно-чревни нарушения като анорексия, гадене или диария. В този случай лечението трябва да бъде преустановено незабавно.

Свръхчувствителност Пациентът трябва да се наблюдава внимателно по време на първите три месеца от лечението и

при първия признак на обрив, висока температура или други предупредителни признаци на непоносимост то трябва незабавно да се прекрати.

Вижте точка 4.2 за коригиране на дозировката при десенсибилизация.

Хипотиреоидизъм при пациенти, коинфектирани с HIV

Пара-аминосалициловата киселина може да се свързва с повишен риск от хипотиреоидизъм при пациенти, коинфектирани с HIV. Функцията на щитовидната жлеза трябва да се наблюдава преди започване на лечението и редовно по време на лечението, и по-специално, когато пара- аминосалициловата киселина се прилага едновременно с етионамид/протионамид, при пациенти, коинфектирани с HIV.

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че скелети на гранулите могат да се видят в изпражненията.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията с GRANUPAS.

Резултатите от литературата показват следното:

Витамин В12 Абсорбцията на витамин В12 може да бъде намалена от пара-аминосалициловата киселина

поради клинично значими аномалии на еритроцитите, настъпващи след изчерпване; при пациенти, които са на терапия повече от един месец, трябва да се обмисли поддържането на нивото на витамин В12.

Синдром на малабсорбция При пациенти на лечение с пара-аминосалицилова киселина може да се развие синдром на

малабсорбция, но обикновено е частичен. Развитието на пълния синдром включва стеаторея, анормално малък профил на червата при рентгеново изследване, атрофия на въсите, потиснат холестерол, намалена абсорбция на D-ксилоза и желязо. Абсорбцията на триглицеридите винаги е нормална.

Дигоксин Пара-аминосалициловата киселина може да намали стомашно-чревната абсорбция на дигоксин,

чрез инхибиране на всмукващата функция на чревните клетки. Серумните нива на дигоксин трябва да се наблюдават при пациенти на съпътстваща терапия.

Етионамид Едновременното приложение на пара-аминосалицилова киселина и етионамид може да засили

нежеланите реакции на пара-аминосалициловата киселина, предимно стомашно-чревните ефекти, включително жълтеница, хепатит, гадене, повръщане, диария, коремна болка или анорексия. Етионамид трябва да бъде спрян, ако тези ефекти са значителни.

Дифенилхидрамин Този лекарствен продукт намалява стомашно-чревната абсорбция на пара-аминосалициловата

киселина и двете лекарства не трябва да се прилагат едновременно.

Антиретровирусни средства Не са проведени проучвания за лекарствени взаимодействия при пациенти с ХИВ инфекция,

приемащи антиретровирусни агенти и пара-аминосалицилова киселина. Като се има предвид метаболитният път на GRANUPAS, не се очаква значимо лекарствено взаимодействие.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват или има ограничени данни от употребата на пара-аминосалициловата киселина при

бременни жени. Проучванията при животни са показали известна ембриотоксичност (вж. точка 5.3).

Съобщенията в литературата за пара-аминосалициловата киселина при бременни жени винаги отчитат едновременното прилагане на други лекарствени продукти. Тъй като няма подходящи и добре контролирани проучвания на пара-аминосалициловата киселина при хора, GRANUPAS трябва да се прилага при бременни жени само при категорична необходимост.

Кърмене

Пара-аминосалициловата киселина се екскретира в кърмата, затова майките не трябва да кърмят по време на лечението.

Фертилитет Липсват данни за ефекта на пара-аминосалициловата киселина върху фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пара-аминосалициловата киселина повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции са свързани със стомашно-чревния тракт. Кожните реакции на свръхчувствителност са също чести, както и нежеланите реакции от страна на нервната система.

Табличен списък на нежеланите реакции В таблицата по-долу всички нежелани реакции са изброени по системо-органен клас и честота.

По честотата се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

*Описание на избраните нежелани реакции

Хипотиреоидизмът при пациенти, коинфектирани с HIV, е много често срещан случай и се проявява при ≥1/10 пациенти, особено когато пара-аминосалициловата киселина се прилага с етионамид/протионамид.

Педиатрична популация Очаква се честотата, вида и тежестта на нежеланите лекарствени реакции при деца да бъдат същите както при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за случаи на предозиране при възрастни или педиатрични пациенти. Лечението е симптоматично и поддържащо.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антимикобактериални средства, лекарства за лечение на туберкулоза ATC код: J04AA01

Механизъм на действие

Аминосалициловата киселина е бактериостатик срещу Mycobacterium tuberculosis. Тя инхибира началото на бактериалната резистентност към стрептомицин и изониазид.

Механизмът на действие на пара-аминосалициловата киселина наподобява този на сулфонамидите, конкурирайки се с пара-аминобензоената киселина (РАВА) за дихидроптероат синтетаза (dihydropteroate synthetase-DHP), ключов ензим в биосинтеза на фолати. Пара- аминосалициловата киселина обаче изглежда е слаб инхибитор на DHP in vitro, с което се поставя въпроса за съществуването на възможна друга мишена. В черния дроб пара- аминосалициловата киселина се ацетилира и превръща в неактивния метаболит N-ацетил-пара- аминосалицилова киселина, лишен от бактериостатична активност. Плазменият полуживот на този агент е около 1 час, като концентрацията не се променя съществено при чернодробна дисфункция. Концентрацията на метаболита може да бъде увеличена в случаите на бъбречна недостатъчност.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

GRANUPAS е стомашно-устойчив препарат и следователно киселинно-устойчивото покритие на гранулите го предпазва от разграждане в стомаха, предотвратявайки образуването на мета- аминофенол (известен хепатотоксин). Малките гранули са предназначени да избягат ограничението на стомашно изпразване на големи частици. При неутрални условия, каквито са открити в тънките черва, или при прием на неутрални храни киселинно-устойчивото покритие се разтваря в рамките на една минута.

Трябва да се подхожда с внимание при прилагането на тези гранули, за да се запази киселинно-устойчивото покритие. За тази цел, по време на прилагане на дозата, гранулите се намират в кисела храна.

Тъй като гранулите са защитени посредством ентерично покритие, абсорбция не започва, докато не напуснат стомаха. Меките скелети на гранулите остават и могат да се видят в изпражненията.

Във фармакокинетично проучване при здрави възрастни доброволци (N=11) с единична доза (4 грама) първоначалното време за достигане на серумно ниво на аминосалициловата киселина от 2 µg/ml е 2 часа с диапазон от 45 минути до 24 часа; медианата на времето за достигане на пика е 6 часа с диапазон от 1,5 до 24 часа, а средното пиково ниво е 20 µg/ml с диапазон от 9 до 35 μg/ml: ниво от 2 μg/ml е поддържано средно за 8 часа с диапазон от 5 до 9,5 часа, а ниво от 1 µg/ml е поддържано в продължение средно на 8,8 часа с диапазон от 6 до 11,5 часа.

Разпределение Пара-аминосалициловата киселина се разпределя в различни тъкани и течности, включително

бели дробове, бъбреци, черен дроб и перитонеална течност. Концентрациите на плевралната или синовиална течности са приблизително равни на плазмената. Лекарството не преминава кръвно-мозъчната бариера при пациентите, освен при възпалени менинги, когато концентрацията на пара-аминосалициловата киселина в гръбначно-мозъчната течност е около 10 до 50% от тази в плазмата. Не е известно дали преминава през плацентната бариера. Малки количества от лекарството се разпределят в млякото и жлъчката.

Свързването с плазмените протеини е около 50 до 60%, кинетиката на разпределение има полуживот 0,94 часа и обем на разпределение 1,001 L/kg.

Биотрансформация

Основните метаболити на PAS се получават чрез конюгиране: към глицина в пара- аминосалицилова пикочна киселина (PASU) при до 25% от дозата и към N-ацетила в N-ацетил пара-аминосалицилова киселина (Ac-PAS) при до 70% от дозата. Заедно те представляват повече от 90% от общите метаболити на PAS, открити в урината.

Елиминиране В проучване с еднократна доза, плазменият полуживот на пара-аминосалициловата киселина,

прилагана като GRANUPAS е 1,62 ± 0,85 часа.

Пара-аминосалициловата киселина и нейните метаболити се екскретират чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. Кумулативната екскреция на пара-аминосалициловата киселина след 24 часа е 84% от перорална доза от 4 g, 21% като пара-аминосалицилова киселина и 63% като ацетилираната форма. Процесът на ацетилиране не е генетично определен, както е в случая на изониазид.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност и токсичност при многократно прилагане.

Наличните данни от проучване за ембрио-фетално развитие, проведено при плъхове, когато на животните е приложен натриев аминосалицилат (3,85 до 385 mg/kg) са ограничени. Костни дефекти са наблюдавани само при дозата от 77 mg/kg, а увеличаване на теглото на плода е наблюдавано при другите дози. Наблюдавани са други малформации. Точното естество на тези находки, обаче, не е известно. Липсата на връзка доза – отговор предполага, че находките не са от клинично значение, но трябва да се отбележи, че такива са наблюдавани при дози, по-ниски от предложените клинични дози. При зайци натриев аминосалицилат не е имал ефекти върху ембрио-феталното развитие; оценяваните дози, обаче, са под предложените клинични дози.

Натриев аминосалицилат не е мутагенен при тест на Ames с щам TA 100. В култури от човешки лимфоцити, не са наблюдавани in vitro кластогенни ефекти на ахроматидни, хроматидни, изохроматидни прекъсвания или хроматидни транслокации при 153 или 600 g/ml, но при 1500 и 3000 g/ml е имало дозозависимо увеличаване при хроматидните аберации. Проведено е in vivo проучване за генотоксичност (микронуклеарен тест) с пара-аминосалицилова киселина. Резултатите показват, че пара-аминосалициловата киселина не оказва кластогенен ефект при мишки, третирани при нетоксични нива на дозите (прегледани 24 часа след 2-дневно прилагане на 312,5 до 1250 mg/kg).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Колоиден силициев диоксид Дибутилсебакат

Метакрилова киселина – Етил акрилат съполимер (1:1) 30% дисперсия Хипромелоза Микрокристална целулоза Талк

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Сашетата могат да се съхраняват при температура под 25°C до 24 часа след първото отваряне.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Сашета, състоящи се от хартия/полиетилен с ниска плътност/алуминиево фолио/праймер/полиетилен с ниска плътност.

Опаковка от 30 сашета. Предоставена е калибрирана дозираща лъжичка.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Гранулите не трябва да се чупят или дъвчат.

НЕ ИЗПОЛЗВАЙТЕ, ако сашето е подуто или гранулите са загубили своя светлокафяв цвят и имат тъмнокафяв или лилав цвят.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Lucane Pharma, 172 rue de Charonne 75011 Paris

Франция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/896/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 07 април 2014.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu.