Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – кратка характеристика на продукта - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоHetlioz
ATC кодN05CH
Веществоtasimelteon
ПроизводителVanda Pharmaceuticals Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

HETLIOZ 20 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 20 mg тазимелтеон (tasimelteon).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: всяка твърда капсула съдържа 183,25 mg лактоза (безводна) и 0,03 mg оранжево-жълто S (E110).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула.

Тъмносиня, матова, твърда капсула с надпис „VANDA 20 mg“ с бяло мастило. Размерът на капсулата е „размер 1“ (големина 19,4 x 6,9 mm).

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1.Терапевтични показания

HETLIOZ е показан за лечението на нарушение на 24-часовата цикличност на сън и бодърстване

(Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) при възрастни с пълна слепота.

4.2.Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Доза и време за прием

Препоръчителната доза HETLIOZ е 20 mg (1 капсула) дневно, приета един час преди лягане, по едно и също време всяка нощ.

HETLIOZ не трябва да се приема с храна. Ако пациентите консумират храна, богата на мазнини, се препоръчва да изчакат поне 2 часа, преди да приемат HETLIOZ (вж. точка 5.2).

На пациентите следва да се дадат указания да започнат лечение с HETLIOZ без оглед на циркадната фаза. Лекарите трябва да оценят отговора на пациентите към тазимелтеон 3 месеца след начало на лечението, като използват въпросник за клиничните специалисти, за да оценят цялостното функциониране, наблягайки на оплаквания, свързани със съня и бодърстването.

HETLIOZ е предназначен за хронично приложение.

Старческа възраст

Не се препоръчва коригиране на дозата за лица на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата за пациенти с бъбречни увреждания (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). HETLIOZ не е проучен при пациенти с тежка степен на чернодробни увреждания (клас C по Child-Pugh). Поради това се препоръчва внимание при предписване на HETLIOZ на пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на тазимелтеон при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години не са установени.

Липсват данни.

Начин на приложение Перорално приложение. Твърдите капсулите трябва да се поглъщат цели.

4.3.Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4.Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

След прием на HETLIOZ пациентите трябва да ограничат активността до подготовка за сън.

Трябва да се внимава при приложение на HETLIOZ в комбинация с флувоксамин или други силни инхибитори на CYP1A2 поради потенциално голямо повишение на експозицията на тазимелтеон и по-висок риск от нежелани реакции (вж. точка 4.5).

Трябва да се внимава при приложение на HETLIOZ в комбинация с рифампин или други индуктори на CYP3A4 поради потенциално голямо намаляване на експозицията на тазимелтеон, придружено с понижена ефикасност (вж. точка 4.5).

Трябва да се внимава при приложение на HETLIOZ в комбинация с омепразол или други силни инхибитори на CYP2C19, тъй като техният потенциал да повишават експозицията на тазимелтеон не е проучен (вж. точка 4.5).

Помощни вещества

HETLIOZ твърди капсули съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

HETLIOZ твърди капсули съдържат азооцветителя оранжево-жълто S (E110), който може да причини алергични реакции.

4.5.Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Потенциал на други лекарствени продукти да повлияят на тазимелтеон

CYP1A2 и CYP3A4 са ензими, за които е установено, че играят роля в метаболизма на тазимелтеон. Лекарствените продукти, които инхибират CYP1A2 и CYP3A4 са показали, че променят метаболизма на тазимелтеон in vivo. Ролята на другите ензими (напр. CYP2C19) в метаболизма на тазимелтеон е неизвестна.

Силни инхибитори на CYP1A2 (напр. флувоксамин, ципрофлоксацин и еноксацин)

Трябва да се внимава при приложение на тазимелтеон в комбинация с флувоксамин или други силни инхибитори на CYP1A2, като ципрофлоксацин и еноксацин, поради потенциално голямо повишение на експозицията на тазимелтеон и по-висок риск от нежелани реакции: AUC0-inf и Cmax на тазимелтеон се повишават съответно 7-кратно и 2-кратно при едновременно приложение на флувоксамин 50 mg (след 6 дни прием на флувоксамин 50 mg дневно).

Силни инхибитори на CYP2C19 (напр. омепразол, флувоксамин и моклобемид)

Трябва да се внимава при приложение на тазимелтеон в комбинация със силни инхибитори на CYP2C19, като омепразол, тъй като съществува несигурност относно ролята на CYP2C19 и ефектът от едновременното приложение на силни инхибитори на CYP2C19 не е проучен.

Силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол)

Експозицията на тазимелтеон се увеличава с приблизително 50% при едновременно приложение на кетоконазол 400 mg (след 5 дни прием на кетоконазол 400 mg дневно).

Силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампин)

Трябва да се избягва употреба на тазимелтеон в комбинация с рифампин или други индуктори на CYP3A4 поради потенциално голямо намаляване на експозицията на тазимелтеон, придружено с понижена ефикасност: експозицията на тазимелтеон намалява с приблизително 90% при едновременно приложение на рифампин 600 mg (след 11 дни прием на рифампин 600 mg дневно).

Тютюнопушене (умерено силен индуктор на CYP1A2)

Експозицията на тазимелтеон намалява с приблизително 40% при пушачите в сравнение с непушачите (вж. точка 5.2). Това намаляване на експозицията не се счита за клинично значимо и поради това не е необходима корекция на дозата.

Бета блокери

Ефикасността на тазимелтеон може да е понижена при пациенти, на които едновременно се прилагат антагонисти на бета адренергичните рецептори.

Потенциален ефект на алкохола върху тазимелтеон

В проучване с 28 здрави доброволци е приложена единична доза етанол (0,6 g/kg за жени и 0,7 g/kg за мъже) едновременно с тазимелтеон в доза 20 mg. При някои показатели от психомоторните изследвания (интоксикация, опиянение, пъргавина на ума/сънливост, изследване с платформа за оценка на равновесието) има тенденция за по-големи ефекти от тазимелтеон в допълнение към етанол в сравнение само с етанол, но ефектите не се считат за значими.

4.6.Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват или има ограничени данни от употребата на тазимелтеон при бременни жени. В проучвания

при животни приложението на тазимелтеон по време на бременност в дози, по-високи от клинично използваните, води до токсичност за развитието (ембриофетална смъртност, невроповеденческо нарушение и забавен растеж и развитие на поколението). Като предпазна мярка се препоръчва избягване на употребата на тазимелтеон по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали тазимелтеон/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск

за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се приложи терапията с тазимелтеон, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Липсват данни относно ефектите на тазимелтеон върху човешкия фертилитет. Проучванията на

репродуктивна токсичност и токсичност за развитието показват, че при плъхове, лекувани с високи дози тазимелтеон, има удължаване на еструс циклите, без ефект върху способността за чифтосване или мъжкия фертилитет и само незначителен ефект върху женския фертилитет.

4.7.Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Тазимелтеон може да причини сънливост. След прием на тазимелтеон пациентите трябва да ограничат активността до подготовка за сън и да не използват машини, тъй като тазимелтеон може да влоши способността за извършване на дейности, изискващи пълна умствена концентрация.

4.8.Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-честите нежелани реакции (>3%) по време на клиничните изпитвания са главоболие (10,4%),

сънливост (8,6%), гадене (4,0%) и замаяност (3,1%). Най-често съобщаваните нежелани реакции са предимно леки до умерени по тежест и преходни по характер.

Нежелани реакции, водещи до преустановяване на приема, възникват при 2,3% от пациентите, лекувани с тазимелтеон. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на приема са: сънливост (0,23%), кошмари (0,23%) и главоболие (0,17%).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Следните нежелани реакции са съобщени при възрастни пациенти, лекувани с тазимелтеон и

получени от изпитвания, обхващащи 1 772 пациенти, лекувани с тазимелтеон. Следните термини и честоти се прилагат и са представени по системо-органни класове по MedDRA: много чести (≥1/10),

чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до < /100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки

(<1/10 000). В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Обобщение на нежеланите лекарствени реакции

Системо-органни

Много чести

Чести

Нечести

класове

 

 

 

Психични

 

Нарушение на съня,

 

 

безсъние, необичайни

Кошмари

нарушения

 

 

сънища

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

Сънливост, замаяност

Дисгеузия

нервната система

 

 

 

Нарушения на ухото

 

 

Тинитус

и лабиринта

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

 

Диспепсия, гадене,

 

нарушения

 

сухота в устата

 

Нарушения на

 

 

 

бъбреците и

 

 

Полакурия

пикочните пътища

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и

 

 

Усещане за „замъгляване

ефекти на мястото на

 

Умора

 

в главата“

приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

Повишена аспартат

Изследвания

 

Повишена аланин

аминотрансфераза,

 

аминотрансфераза

повишена гама-

 

 

 

 

 

глутамилтрансфераза

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9.Предозиране

Има ограничен клиничен опит по отношение на ефектите от предозирането с тазимелтеон.

Както при лечението на всяко предозиране, трябва да се използват общи симптоматични и поддържащи мерки, заедно с незабавна промивка на стомаха, където е подходящо. Трябва да се прилагат течности интравенозно според нуждата. Трябва да се наблюдават дишането, пулсът, кръвното налягане и други съответни жизнени показатели и да се използват общи поддържащи мерки.

Въпреки че хемодиализата е била ефективна за изчистване на тазимелтеон и на по-голямата част от неговите основни метаболити при пациенти с бъбречни увреждания, не е известно дали хемодиализата ефективно намалява експозицията в случай на предозиране.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психолептици, агонисти на мелатониновите рецептори, ATC код: N05CH03

Механизъм на действие Тазимелтеон представлява регулатор на циркадните ритми, който настройва главния биологичен

часовник в супрахиазмалното ядро (SCN). Тазимелтеон действа като двоен агонист на мелатониновите рецептори (DMRA), със селективно агонистично действие на рецепторите MT1 и MT2. Счита се, че тези рецептори участват в контрола на циркадните ритми.

Главният биологичен часовник регулира циркадните ритми на хормоните, включително мелатонин и кортизол, и настройва/синхронизира физиологичните процеси в цикъла на сън и бодърстване и метаболитната и сърдечносъдова хомеостаза.

Фармакодинамични ефекти

Тазимелтеон действа като DMRA в рецепторите MT1 и MT2. Тазимелтеон показва по-голям афинитет към рецептора MT2 в сравнение с рецептора MT1. Преобладаващите метаболити на тазимелтеон имат по-малко от една десета от афинитета за свързване на изходната молекула, както за рецептора MT1, така и за рецептора MT2.

Тазимелтеон и неговите преобладаващи метаболити нямат значим афинитет за над 160 други рецептори с фармакологично значение. Това включва рецепторния комплекс GABA, мястото на свързване за седативни хипнотици, и рецепторите, които свързват невропептиди, цитокини, серотонин, норадреналин, ацетилхолин и опиати.

Клинична ефикасност и безопасност Ефективността на тазимелтеон за лечение на нарушение на 24-часовата цикличност на сън и

бодърстване (Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) е установена в две рандомизирани, двойномаскирани, плацебо-контролирани, многоцентрови, паралелно-групови проучвания (SET и RESET) при пациенти с пълна слепота, страдащи от Non-24.

В SET 84 пациенти с Non-24 (медианна възраст 54 години) са рандомизирани за прием на тазимелтеон 20 mg или плацебо един час преди лягане, по едно и също време всяка нощ, за не повече от 6 месеца.

RESET е рандомизирано, изпитване за отнемане при 20 пациенти с Non-24 (медианна възраст 55 години), предназначено да оцени поддържането на ефикасността на тазимелтеон след 12 седмици. Пациентите са лекувани за приблизително 12 седмици с тазимелтеон 20 mg един час преди лягане, по едно и също време всяка нощ. Пациентите, при които изчисленото време на пиково ниво на мелатонин (мелатонинова акрофаза) настъпва приблизително по едно и също време от деня (за разлика от очакваното всекидневно закъснение) през въвеждащата фаза, са рандомизирани за прием на плацебо или продължаване на всекидневното лечение с тазимелтеон 20 mg за 8 седмици.

SET и RESET оценяват синхронизацията на главния биологичен часовник съгласно измереното чрез aMT6s и кортизол. Двете проучвания показват способността на тазимелтеон да синхронизира главния биологичен часовник при пациенти с Non-24 и RESET демонстрира, че за поддържане на синхронизацията е необходимо всекидневното прилагане на дозите тазимелтеон да продължи.

Синхронизация при нарушение на 24-часовата цикличност на сън и бодърстване

В SET тазимелтеон синхронизира циркадните ритми през 1-ия месец в значително по-висок процент от плацебо, съгласно измереното чрез aMT6s и кортизол (съответно 20% в сравнение с 2,6 % и 17,5% в сравнение с 2,6%). Анализите на синхронизацията в 7-ия месец при подгрупа пациенти показва, че до 7-ия месец синхронизация има при 59% от пациентите, лекувани с тазимелтеон, което указва, че отговорът към лечението може да отнеме седмици или месеци за някои пациенти. RESET показва поддържане на синхронизацията при лечение с тазимелтеон в сравнение с отнемането, при което се прилага плацебо (aMT6s: 90% в сравнение с 20% и кортизол: 80% в сравнение с 20%).

Клиничен отговор при нарушение на 24-часовата цикличност на сън и бодърстване

В SET и RESET е установена ефективността на тазимелтеон за лечението на клинични симптоми, включително циркадния цикъл на сън и бодърстване и клиничното общо функциониране, при пациенти с Non-24 (Таблица 3). Използвана е комбинирана скала от 4 показателя за продължителност и време на нощния и дневния сън и общото функциониране е използвано за оценка на клиничния отговор в SET. За да се класифицира пациентът като клиничен респондент, се изисква синхронизация в допълнение към скор ≥3 по тази скала, наречена Скала на клиничния отговор при Non-24 (Non-24 Clinical Response Scale, N24CRS). Компонентите на скалата могат да се намерят в Таблица 2.

Таблица 2: Скала на клиничния отговор при Non-24

Оценка

Пределна стойност на отговора

Нощен сън през 25% от нощите с най-изявени

увеличение на средната продължителност на

симптоми

нощния сън >45 минути

 

 

Дневен сън през 25% от дните с най-изявени

намаляване на средната продължителност на

симптоми

дневния сън >45 минути

 

 

Време на сън

увеличение >30 минути и стандартно

отклонение <2 часа през двойно маскираната

 

фаза

 

 

CGI-C

<2,0 от средната стойност от ден 112 и ден 183 в

сравнение с изходно ниво

 

Клиничен отговор при показателите за стойностите на сън и бодърстване и показателите за времето SET и RESET оценяват продължителността и времето на нощния сън и дневните епизоди на сън чрез дневници, попълвани от пациентите. По време на SET пациентските дневници са попълвани за средно 88 дни по време на скрининг и 133 дни по време на рандомизация. По време на RESET пациентските дневници са попълвани за средно 57 дни по време на въвеждащата фаза и 59 дни по време на рандомизираната фаза на отнемане.

Тъй като симптомите на нарушение на нощния сън и сънливост през деня са циклични при пациенти с Non-24, като тежестта е различна в зависимост от състоянието на настройката на циркадния ритъм на отделния пациент към 24-часов ден (най-малка тежест при пълно настройване, най-голяма тежест при 12-часово изместване), крайните точки за ефикасност при общо време на сън през нощта и продължителност на дневните епизоди на сън се базират на 25% от нощите с най-малко нощен сън и на 25% от дните с най-голяма продължителност на дневните епизоди на сън. При изходно ниво в SET пациентите в групата с тазимелтеон имат средно 195 минути нощен сън и 137 минути дневни епизоди на сън съответно през 25% от нощите и дните с най-изявени симптоми. Оценено е средното време на сън спрямо желания от лицето период на консолидиран сън през поне един циркаден период. Лечението с тазимелтеон води до значително подобрение в сравнение с плацебо за всички тези крайни точки в SET и RESET (вж. Таблица 3).

Таблица 3: Ефекти от лечението с тазимелтеон 20 mg върху клиничния отговор при

Non-24

 

Тазимелтеон

 

%

Р-

 

Плацебо

стойно

 

20 mg

разлика

 

 

ст

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Проучване SET

 

 

 

 

Клиничен отговор (синхронизация +

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

N24CRS ≥3)(1)

N24CRS ≥3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Нощен сън през 25% от нощите с най-

56,80

17,08

39,71

0,0055

изявени симптоми (минути)(3)

 

 

 

 

Продължителност на дневния сън през

 

 

 

 

25% от дните с най-изявени симптоми

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

(минути)(3),(4)

 

 

 

 

подобрение на дневния и нощния сън

31,6

8,8

22,8

0,0177

>45 минути (%)(5)

Време на сън (минути)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Проучване RESET

 

 

 

 

Нощен сън през 25% от нощите с най-

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

изявени симптоми (минути)(3)

Продължителност на дневния сън през

 

 

 

 

25% от дните с най-изявени симптоми

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

(минути)(3),(4)

 

 

 

 

Време на сън (минути)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)По-високите стойности показват подобрение

(2)Анализ на чувствителността

(3)P-стойността се базира на анализ на ковариационен модел, единиците са минути, чиято средна стойност е изчислена по метода на най-малките квадрати

(4)По-ниските стойности показват подобрение

(5)Post-hoc анализ

Отговор при показателите за клинично общо функциониране При пациентите, лекувани с тазимелтеон, има цялостно подобрение на клиничното общо

функциониране (CGI-C = 2,6) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, за които не е показано подобрение (CGI-C = 3,4) на тежестта на Non-24 спрямо изходно ниво (средна разлика по метода на най-малките квадрати = -0,8; p=0,0093) (Таблица 4). Ефективността на тазимелтеон за подобряване на клиничното общо функциониране е оценена в SET. Клиничното общо впечатление за промяна (Clinical Global Impression of Change, CGI-C) отразява общото социално, професионално и здравно функциониране на пациента и се оценява върху 7-точкова скала с център Без промяна (4). Използва се от изследователите за оценка на подобрението спрямо изходно ниво на симптомите на общо функциониране при пациентите. То е оценено като: 1 = много голямо подобрение; 2 = голямо подобрение; 3 = минимално подобрение; 4 = без промяна; 5 = минимално влошаване; 6 = голямо влошаване; или 7 = много голямо влошаване.

Таблица 4: Клинично общо функциониране при пациенти с Non-24

 

Тазимелтеон 20 mg

Плацебо

Р-стойност

 

 

 

 

CGI-C (средна

2,6

3,4

0,0093

стойност по метода на

 

 

 

най-малките

 

 

 

квадрати)

 

 

 

 

 

 

 

Вижте точка 4.8 за информация относно безопасността.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с HETLIOZ в една или повече подгрупи от педиатричната популация с пълна слепота при Non-24. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

5.2.Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на тазимелтеон е линейна в дози, вариращи от 3 до 300 mg (от 0,15 до 15 пъти над препоръчителната дневна доза). Фармакокинетиката на тазимелтеон и неговите метаболити не се променя при многократно, ежедневно приложение на доза.

Абсорбция

Пиковите концентрации (Tmax) на тазимелтеон настъпват приблизително 0,5 часа след перорално приложение на гладно. Средната абсолютна бионаличност на тазимелтеон при перорално приложение е 38%.

При приложение с богата на мазнини храна Cmax на тазимелтеон е 44% по-ниска отколкото при приложение на гладно, а медианната Tmax се забавя с приблизително 1,75 часа. Поради това тазимелтеон не трябва да се приема с храна. Ако пациентите приемат храна, богата на мазнини, се препоръчва да изчакат поне 2 часа преди прием на тазимелтеон (вж. точка 5.2).

Разпределение Привидният обем на разпределение в стационарно състояние на тазимелтеон след перорално

приложение при млади, здрави участници е около 59 – 126 l. В терапевтични концентрации свързването на тазимелтеон с протеините възлиза на около 88,6 – 90,1%.

Биотрансформация Тазимелтеон се метаболизира екстензивно. Метаболизмът на тазимелтеон се състои основно от

окисление, протичащо на множество места, и окислително деалкилиране, водещо до отваряне на дихидрофурановия пръстен, последвано от допълнително окисление до получаване на карбоксилна киселина. CYP1A2 и CYP3A4 са ензими, за които е определено, че играят роля в метаболизма на тазимелтеон. Ролята на другите ензими (напр. CYP2C19) в метаболизма на тазимелтеон е неизвестна.

Феноловото глюкуронидиране е основният метаболитен път във фаза II.

В сравнение с тазимелтеон действието на основните метаболити в мелатониновите рецептори е 13 пъти по-слабо или под тази стойност.

Елиминиране След перорално приложение на радиомаркиран тазимелтеон 80% от общата радиоактивност се

екскретира в урината и приблизително 4% в изпражненията, което води до средно възстановяване от 84%. По-малко от 1% от дозата се екскретира в урината под формата на изходното съединение.

Наблюдаваният среден полуживот на елиминиране за тазимелтеон е 1,3 ± 0,4 часа. Средният терминален полуживот на елиминиране ± стандартно отклонение за основните метаболити варира от

1,3 ± 0,5 до 3,7 ± 2,2.

Многократното приложение на дози веднъж дневно при тазимелтеон не води до промени във фармакокинетичните параметри или кумулирането на тазимелтеон.

Специални популации

Старческа възраст

При участници в старческа възраст експозицията на тазимелтеон нараства приблизително двукратно в сравнение с възрастни участници. Поради общата интериндивидуална вариабилност на тазимелтеон, това нарастване не е клинично значимо и не се препоръчва корекция на дозата.

Пол

Средната обща експозиция на тазимелтеон е приблизително 1,6 пъти по-голяма при участниците от женски пол в сравнение с участниците от мъжки пол. Поради общата интериндивидуална вариабилност на тазимелтеон, това нарастване не е клинично значимо и не се препоръчва корекция на дозата.

Раса

Расата не влияе на привидния клирънс на тазимелтеон.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетичният профил на тазимелтеон в доза 20 mg е сравнен при 8 участници с лека степен на чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≥5 и ≤6 точки), 8 участници с умерена степен на чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≥7 и ≤9 точки) и 13 здрави, съответстващи контроли. Експозицията на тазимелтеон нараства по-малко от два пъти при участници с умерена степен на чернодробно увреждане. Поради това при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане не е необходима корекция на дозата. Тазимелтеон не е проучен при пациенти с тежко степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Поради това се препоръчва внимание при предписване на HETLIOZ на пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетичният профил на тазимелтеон в доза 20 mg е сравнен при 8 участници с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] ≤ 29mL/min/1,73m2), 8 участници с бъбречни заболявания в краен стадий (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1,73m2), които се нуждаят от хемодиализа, и 16 здрави, съответстващи контроли. Няма привидна връзка между CL/F на тазимелтеон и бъбречната функция, съгласно измереното чрез изчисления креатининов клирънс или eGFR. Участниците с тежко бъбречно увреждане имат 30% по-нисък CL/F клирънс в сравнение със съвпадащите контроли. Въпреки това, предвид вариабилността, разликата не е значителна. При пациенти с бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата.

Пушачи (тютюнопушенето е умерен индуктор на CYP1A2)

Експозицията на тазимелтеон намалява с приблизително 40% при пушачите в сравнение с непушачите (вж. точка 4.5).

5.3.Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

При неклинични проучвания само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи от максималната експозиция при хора, се наблюдават ефекти, които показват малко значение за клиничната употреба.

Репродуктивна токсикология При бременни плъхове, на които тазимелтеон е прилаган през периода на органогенеза, няма ефекти

върху ембриофеталното развитие. При бременни зайци, на които тазимелтеон е прилаган през периода на органогенеза, е наблюдаван ембриолеталитет и ембриофетална токсичност (понижено телесно тегло на плода и забавена осификация) при най-високата изследвана доза (200 mg/kg/ден).

Пероралното приложение на тазимелтеон при плъхове през целия период на органогенеза и лактация води до персистиращо намаляване на телесното тегло, забавено полово съзряване и физикално развитие, невроповеденческо нарушение при поколението при най-високата изследвана доза и намалено телесно тегло на поколението при средното изследвано ниво на дозата. Дозата, при която не се наблюдава ефект (50 mg/kg/ден), е приблизително 25 пъти по-голяма от RHD на база mg/m2.

Карциногенеза При мишки се наблюдава липса на доказателства за карциногенен потенциал. Най-високата

изследвана доза е приблизително 75 пъти по-голяма от RHD, възлизаща на 20 mg/ден, на база mg/m2. При плъхове честотата на чернодробни тумори нараства при мъжките животни (аденом и карцином) и женските животни (аденом) при дози 100 и 250 mg/kg/ден. Честотата на тумори на матката (ендометриален аденокарцином) и на матката и маточната шийка (плоскоклетъчен карцином) нараства при доза 250 mg/kg/ден. Няма увеличение на туморите при най-ниската доза, изследвана при

плъхове, която е приблизително 10 пъти по-висока от препоръчителната доза за хората, на база mg/m2.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1.Списък на помощните вещества

Ядро на твърдата капсула Безводна лактоза Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Състав на твърдата капсула Желатин Титанов диоксид

Брилянтно синьо FCF Еритрозин Оранжево-жълто S (E110)

Бяло печатарско мастило Шеллак Пропиленгликол Натриев хидроксид Повидон K17

Титанов диоксид

6.2.Несъвместимости

Неприложимо

6.3.Срок на годност

3 години.

След първото отваряне на бутилката: 30 дни

6.4.Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка и бутилката да се държи плътно затворена, за да се предпази от влага и светлина.

6.5.Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от високоплътностен полиетилен (HDPE), съдържаща 30 твърди капсули, със защитена от деца запушалка от полипропилен, индукционно запечатана с полипропиленова смола. Всяка бутилка съдържа и кутийка с 1,5 g сушител от силикагел и уплътнител от полиестер. Една бутилка от HDPE в картонена опаковка.

6.6.Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1008/001

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта