Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – кратка характеристика на продукта - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоProlia
ATC кодM05BX04
Веществоdenosumab
ПроизводителAmgen Europe B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Prolia 60 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 60 mg денозумаб (denosumab) в 1 ml

разтвор (60 mg/ml).

Денозумаб е човешко моноклонално антитяло IgG2, произведено в клетъчна линия от бозайник (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

Помощно вещество с известно действие:

Всеки ml от разтвора съдържа 47 mg сорбитол (E420) (вж. точка 4.4).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция). Бистър, безцветен до бледо жълт разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на остеопороза при жени в постменопауза и при мъже, изложени на повишен риск от фрактури. При жени в постменопауза, Prolia значимо намалява риска от фрактури на прешлените, непрешленни фрактури и фрактури на тазобедрената става.

Лечение на загуба на костно вещество, свързано с хормонална аблация при мъже с карцином на простатата, изложени на повишен риск от фрактури (вж. точка 5.1). При мъже с карцином на простатата, получаващи хормонална аблация, Prolia значимо намалява риска от фрактури на прешлените.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза Prolia е 60 mg, приложена като еднократна подкожна инжекция в областта на бедрата, корема или мишницата, веднъж на всеки 6 месеца.

Пациентите трябва да получават съответно добавки с калций и витамин D (вж. точка 4.4).

На пациентите, които се лекуват с Prolia, трябва да се предостави листовка за пациента и напомняща карта за пациента.

Оптималната обща продължителност на антирезорбтивната терапия на остеопороза (включваща денозумаб и бифосфонати) не е установена. Необходимостта от продължаване на лечението трябва да се преоценява периодично, въз основа на ползите и потенциалните рискове с денозумаб при всеки отделен пациент, особено след 5 или повече години употреба (вж. точка 4.4).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 за препоръки относно проследяване на калциевите нива).

Пациенти с чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на денозумаб не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Пациенти в старческа възраст (възраст 65)

Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на Prolia при педиатрични пациенти ( 18 години), тъй като безопасността и ефикасността при тези пациенти не са установени. При проучвания с животни, инхибирането на RANK/RANK лиганда (RANKL) е свързано с инхибиране на костния растеж и липса на пробив на зъби (вж. също точка 5.3).

Начин на приложение За подкожно приложение.

Приложението трябва да се направи от лице, което е адекватно обучено на техниката на инжектиране.

Инструкциите за употреба, работа и изхвърляне са дадени в точка 6.6.

4.3

Противопоказания

-

Хипокалциемия (вж. точка 4.4).

-

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

 

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Добавки с калций и витамин D

Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти.

Предпазни мерки при употреба

Хипокалциемия

Важно е да се идентифицират пациентите, изложени на риск от хипокалциемия. Хипокалциемията трябва да бъде коригирана чрез адекватен прием на калций и витамин D преди започване на терапията. Препоръчва се клинично проследяване на калциевите нива преди всяка доза и, при пациентите, предразположени към хипокалциемия в рамките на две седмици след началната доза. Ако при някой пациент се появят предполагаеми симптоми на хипокалциемия по време на лечението (вж. точка 4.8 за симптоми), трябва да се изследват калциевите нива. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да съобщават симптоми, показателни за хипокалциемия.

При постмаркетинговата употреба се съобщава за тежка симптоматична хипокалциемия (вж. точка 4.8), като повечето случаи са настъпили в първите седмици от началото на лечението, но може да се появят и по-късно.

Кожни инфекции

Пациентите, получаващи Prolia, може да развият кожни инфекции (основно целулит), водещи до хоспитализация (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарска помощ, ако при тях се появят признаци или симптоми на целулит.

Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)

ОНЧ се съобщава рядко при пациенти, получаващи Prolia за лечение на остеопороза (вж. точка 4.8).

Началото на лечението/нов курс на лечение трябва да се отложи при пациенти с незарастнали открити лезии на меките тъкани в устата. При пациенти със съпътстващи рискови фактори се препоръчва стоматологичен преглед с профилактично зъболечение и индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди лечение с Prolia.

Следните рискови фактори трябва да се имат предвид при оценяване на риска за пациента от развитие на ОНЧ:

активност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск при високо активни съединения), начин на приложение (по-висок риск при парентерално приложение) и кумулативна доза на костно-резорбтивната терапия.

рак, придружаващи заболявания (напр. анемия, коагулопатии, инфекции), тютюнопушене.

съпътстващи лечения: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията.

лоша устна хигиена, пародонтоза, лошо поставени протези, анамнеза за стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури, напр. екстракция на зъб.

По време на лечение с Prolia всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да се подлагат на рутинни стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всички симптоми от страна на устната кухина, като разклащане на зъб, болка или подуване, или незаздравяващи язви или секреция. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягва извършването им в непосредствена близост с приложението на Prolia.

Планът за лечение на пациентите, които развиват ОНЧ, трябва да бъде изготвен в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или лицево-челюстен хирург с опит в ОНЧ. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението, докато състоянието отшуми и допринасящите рискови фактори бъдат намалени, ако е възможно.

Остеонекроза на външния слухов проход

Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход при лечение с денозумаб. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи денозумаб, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Атипични фрактури на бедрената кост

Има съобщения за атипични фрактури на бедрената кост при пациенти, получаващи Prolia (вж. точка 4.8). Атипичните фрактури на бедрената кост може да се появят при минимална травма или без травма в субтрохантерните и диафизните области на бедрената кост. Тези събития се характеризират със специфични рентгенологични находки. Атипични фрактури на бедрената кост се съобщават също при пациенти с определени съпътстващи състояния (напр. дефицит на витамин D, ревматоиден артрит, хипофосфатазия) и при употреба на някои лекарствени средства (напр. бифосфонати, глюкокортикоиди, инхибитори на протонната помпа). Тези събития са настъпвали и без антирезорбтивна терапия. Подобни фрактури, съобщени във

връзка с бифосфонати, често са билатерални; поради това при пациенти, лекувани с Prolia, които са претърпели фрактура на тялото на бедрената кост, трябва да се изследва контралатералната бедрена кост. Трябва да се обмисли прекратяване на терапията с Prolia при пациенти, за които се подозира, че имат атипична фрактура на бедрената кост в очакване на оценката на пациента въз основа на индивидуално определеното съотношение полза-риск. По време на лечението с Prolia, пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нова или необичайна болка в бедрото, тазобедрената става или слабините. Пациенти с такива симптоми трябва да се изследват за непълна фрактура на бедрената кост.

Продължително антирезорбтивно лечение

Продължителното антирезорбтивно лечение (включващо денозумаб и бифосфонати) може да доведе до повишен риск от нежелани резултати, като остеонекроза на челюстта и атипични фрактури на бедрената кост поради значимо потискане на костното ремоделиране (вж.

точка 4.2).

Едновременно лечение с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб

Пациенти, лекувани с Prolia не трябва да бъдат лекувани едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб (за предотвратяване на събития, свързани с костната система при възрастни с костни метастази от солидни тумори).

Бъбречно увреждане

Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), или които са на диализа, са с по-голям риск от развитие на хипокалциемия. Рискът от развитие на хипокалциемия и съпътстващо повишение на паратиреоидния хормон се увеличава с нарастване на степента на бъбречното увреждане. Адекватният прием на калций, витамин D и редовното проследяване на калциевите нива е особено важно при тези пациенти, вижте по- горе.

Сух естествен каучук

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа сух естествен каучук, (производно на латекс), който може да причини алергични реакции.

Предупреждения за помощните вещества

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да използват Prolia.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 60 mg, тоест практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В едно проучване за взаимодействията, Prolia не повлиява фармакокинетиката на мидазолам, който се метаболизира от цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Това показва, че Prolia не променя фармакокинетиката на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4.

Липсват клинични данни за едновременното приложение на денозумаб и хормонозаместваща терапия (например естрогени), счита се обаче, че възможността за фармакодинамично взаимодействие е малка.

При жени в постменопауза с остеопороза, фармакокинетиката и фармакодинамиката на денозумаб не се повлияват от предходна терапия с алендронат, на базата на данни от проучване с преходна терапия (от алендронат към денозумаб).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на Prolia при бременни жени. Наблюдавана е репродуктивна токсичност при едно проучване при дългоопашати макаци, на които по време на бременност е прилаган денозумаб, при AUC експозиции, 119 пъти по-високи от дозата при хора (вж. точка 5.3).

Prolia не се препоръчва за употреба при бременни жени.

Кърмене Не е известно дали денозумаб се екскретира в кърмата. При генетично моделирани мишки, при

които RANKL е бил изключен чрез генно отстраняване („knockout мишки”), проучванията показват, че липсата на RANKL (мишената на денозумаб – вж. точка 5.1) по време на бременност, може да повлияе върху съзряването на млечните жлези, водещо до нарушена лактация след раждане (вж. точка 5.3). Трябва да бъде взето решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати лечението с Prolia, като се вземе превид ползата от кърменето за новороденото/кърмачето и ползата от терапията с Prolia за жената.

Фертилитет Няма данни за ефекта на денозумаб върху фертилитета при хора. Проучвания при животни не

показват директен или индиректен вреден ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Prolia не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на Prolia е сходен при пациенти с остеопороза и при пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация в пет плацебо- контролирани клинични изпитвания фаза III.

Най-честите нежелани реакции при Prolia (наблюдавани при повече от един пациент на десет) са мускулно-скелетна болка и болка в крайниците. При пациенти, приемащи Prolia са наблюдавани нечести случаи на целулит; редки случаи на хипокалциемия, свръхчувствителност, остеонекроза на челюстта и атипични фрактури на бедрената кост (вж. точка 4.4 и точка 4.8 – описание на избрани нежелани реакции).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Данните в Таблица 1 по-долу описват нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания

фаза II и III при пациенти с остеопороза и карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация, и/или от спонтанни съобщения.

Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите лекарствени реакции (вж. таблица 1): много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата и системо-органния клас, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени при пациенти с остеопороза и пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация

MedDRA системо-органен

Категория честота

Нежелани реакции

клас

 

 

Инфекции и инфестации

Чести

Инфекция на пикочните пътища

 

Чести

Инфекция на горните дихателни

 

 

пътища

 

Нечести

Дивертикулит1

 

Нечести

Целулит1

 

Нечести

Инфекция на ухото

Нарушения на имунната

Редки

Свръхчувствителност към

система

 

лекарството1

 

Редки

Анафилактична реакция1

Нарушения на метаболизма и

Редки

Хипокалциемия1

храненето

 

 

Нарушения на нервната

Чести

Ишиас

система

 

 

Нарушения на очите

Чести

Катаракта1

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Запек

 

Чести

Абдоминален дискомфорт

Нарушения на кожата и

Чести

Обрив

подкожната тъкан

Чести

Екзема

 

 

 

Нарушения на мускулно-

Много чести

Болка в крайниците

скелетната система и

Много чести

Мускулно-скелетна болка1

съединителната тъкан

Редки

Остеонекроза на челюстта1

 

Редки

Атипични фрактури на бедрената

 

 

кост1

 

С неизвестна честота

Остеонекроза на външния слухов

 

 

проход2

1Вижте точката „Описание на избрани нежелани лекарствени реакции”

2Вижте точка 4.4

В сборния анализ на данни от всички плацебо-контролирани изпитвания фаза II и фаза III е съобщено за грипоподобно заболяване с обща честота от 1,2% за денозумаб и 0,7% за плaцебо. Въпреки, че това несъответствие е установено чрез сборен анализ, то не е установено чрез стратифициран анализ.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Хипокалциемия

При две плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза III при жени в постменопауза с остеопороза, приблизително 0,05% (2 от 4 050) от пациентките са имали намалени серумни нива на калций (по-малко от 1,88 mmol/l) след прилагане на Prolia. Не са съобщавани намалени серумни нива на калций (по-малко от 1,88 mmol/l), както при двете плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза III при пациенти с хормонална аблация, така и при плацебо- контролираното клинично изпитване фаза III при мъже с остеопороза.

При постмаркетинговата употреба са съобщавани редки случаи на тежка симптоматична хипокалциемия, предимно при пациенти с повишен риск от хипокалциемия, получаващи Prolia, като повечето случаи са настъпили в първите седмици от началото на лечението. Примери за клинични прояви на тежка симптоматична хипокалциемия включват удължаване на QT- интервала, тетания, гърчове и нарушено психично състояние (вж. точка 4.4). Симптомите на хипокалциемия в клиничните изпитвания с денозумаб включват парестезии или мускулна скованост, потрепвания, спазми и мускулни крампи.

Кожни инфекции

При плацебо-контролираните клинични изпитвания фаза III, общата честота на кожни инфекции е била сходна при групите на плацебо и Prolia: при жени в постменопауза с остеопороза (плацебо [1,2%, 50 от 4 041] спрямо Prolia [1,5%, 59 от 4 050]); при мъже с остеопороза (плацебо [0,8%, 1 от 120] спрямо Prolia [0%, 0 от 120]); при пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация (плацебо [1,7%, 14 от 845] спрямо Prolia [1,4%, 12 от 860]). Кожни инфекции, водещи до хоспитализация, са съобщавани при 0,1% (3 от 4 041) от жените в постменопауза с остеопороза, получаващи плацебо, спрямо 0,4% (16 от 4 050) от жените, получаващи Prolia. Тези случаи са предимно целулит. При проучванията при карцином на млечната жлеза и простатата, кожните инфекции, съобщени като сериозни нежелани лекарствени реакции, са сходни при групите на плацебо (0,6%, 5 от

845) и Prolia (0,6%, 5 от 860).

Остеонекроза на челюстта

ОНЧ се съобщава рядко, при 16 пациенти в клиничните изпитвания при остеопороза и при пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация, включващи общо 23 148 пациенти (вж. точка 4.4). Тринадесет от тези случаи с ОНЧ са настъпили при жени в постменопауза с остеопороза по време на разширеното клинично изпитване фаза III, след лечение с Prolia в продължение на 10 години. Честотата на ОНЧ е 0,04% на 3-тата година, 0,06% на 5-тата година и 0,44% на 10-тата година от лечението с Prolia. Рискът от ОНЧ нараства с продължителността на експозиция на Prolia.

Атипични фрактури на бедрената кост

В програмата за клинични изпитвания при остеопороза, атипични фрактури на бедрената кост са съобщавани рядко при пациенти, лекувани с Prolia (вж. точка 4.4).

Катаракта

При едно плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III при пациенти с карцином на простатата, получаващи андроген-отнемаща терапия (ADT), е установен дисбаланс по отношение на нежеланите събития за катаракта (4,7% денозумаб, 1,2% плацебо). Не е установен дисбаланс по отношение на жените в постменопауза или мъжете с остеопороза или при жените, лекувани с ароматазни инхибитори за неметастатичен карцином на млечната жлеза.

Дивертикулит

При едно плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III при пациенти с карцином на простатата, получаващи ADT, е установен дисбаланс по отношение на нежеланите събития за дивертикулит (1,2% денозумаб, 0% плацебо). Честотата на дивертикулит е сравнима между двете терапевтични групи при жените в постменопауза или мъжете с остеопороза и при жените, лекувани с ароматазни инхибитори за неметастатичен карцином на млечната жлеза.

Свързани с лекарството реакции на свръхчувствителност

При постмаркетинговата употреба, при пациенти, получаващи Prolia са съобщени редки събития на свръхчувствителност, свързана с лекарството, включително обрив, уртикария, подуване на лицето, еритем и анафилактични реакции.

Мускулно-скелетна болка

При постмаркетинговата употреба има съобщения за мускулно-скелетна болка, включително тежки случаи при пациенти, получаващи Prolia. В клиничните изпитвания, мускулно-скелетна болка се съобщава много често в групите на денозумаб и плацебо. Мускулно-скелетна болка, водеща до преустановяване на изпитваното лечение, се съобщава нечесто.

Други специални популации При клинични изпитвания, пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 30 ml/min), или такива на хемодиализа, са изложени на по-висок риск от хипокалциемия при

липса на добавка на калций. Адекватният прием на калций и витамин D е важен при пациенти с тежко бъбречно увреждане, или такива на хемодиализа (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза-риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма опит с предозиране при клиничните проучвания. В клиничните проучвания са прилагани дози денозумаб до 180 mg на всеки 4 седмици (кумулативна доза до 1 080 mg за 6 месеца) и не са наблюдавани допълнителни нежелани лекарствени реакции.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания – Други лекарства, повлияващи костната структура и минерализация, ATC код: M05BX04

Механизъм на действие

Денозумаб е човешко моноклонално антитяло (IgG2), което прицелно се свързва с висок афинитет и специфичност с RANKL, предотвратявайки активирането на неговия рецептор RANK, разположен по повърхността на остеокластните прекурсори и остеокластите. Предотвратяването на взаимодействието RANKL/RANK инхибира образуването на остеокласти, тяхната функция и жизнеспособност, намалявайки по този начин костната резорбция в кортикалните и трабекуларните кости.

Фармакодинамични ефекти

Лечението с Prolia бързо намалява степента на костен обмен, достигайки за 3 дни най-ниската стойност на маркера за костна резорбция, серумни 1 C-телопептиди (CTX) (85% намаляване), със запазване на намалението в рамките на дозовия интервал. В края на всеки дозов интервал намаляването на CTX е частично по-слабо, в сравнение с максималното намаление от ≥ 87% до приблизително ≥ 45% (диапазон от 45-80%), което отразява обратимостта на ефектите на Prolia върху костното ремоделиране след понижаване на серумните нива. Тези ефекти се поддържат с непрекъснато лечение. Маркерите за костен обмен обикновено достигат нивата преди лечението 9 месеца след последната доза. При повторно започване на денозумаб, намаляването на CTX е сходно с това, наблюдавано при пациенти, които започват лечение с денозумаб за първи път.

Имуногенност

При клинични изпитвания не са наблюдавани антитела, неутрализиращи Prolia. Чрез използване на чувствителен имунологичен тест < 1% от пациентите, лекувани с денозумаб до 5 години са били позитивни за не-неутрализиращи свързващи антитела, като липсват данни за повлияване на фармакокинетиката, токсичността или клиничния отговор.

Лечение на остеопороза при жени в постменопауза

Ефикасността и безопасността на Prolia, прилаган на всеки 6 месеца за период от 3 години е изследвана при жени в постменопауза (7 808 жени на възраст от 60 до 91 години, 23,6% от които са имали преобладаващо фрактури на прешлените), с изходни T-скорове за костна минерална плътност (BMD) на лумбални прешлени или на тазобедрена става между –2,5 и –4,0 и средна абсолютна вероятност за фрактура в рамките на 10 години - 18,60% (диапазон:

7,9-32,4%) за голяма остеопоротична фрактура и 7,22% (диапазон: 1,4-14,9%) за фрактура на тазобедрената става. Жени с други заболявания или които са на лечение, което може да повлияе костите, са били изключени от това проучване. Жените са получавали ежедневно добавки с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 400 IU).

Ефект върху фрактурите на прешлените

Prolia значително намалява риска от нови фрактури на прешлените на 1-та, 2-та и 3-та година

(p < 0,0001) (вж. таблица 2).

Таблица 2 Ефектът на Prolia върху риска от нови фрактури на прешлените

 

 

Процент на жените с фрактури (%)

Намаляване на

Намаляване на

 

 

Плацебо

Prolia

абсолютния риск

относителния

 

 

n = 3 906

n = 3 902

(%)

риск (%)

 

 

 

 

(95% CI)

(95% CI)

година

2,2

0,9

1,4 (0,8, 1,9)

(42, 74)**

години

5,0

1,4

3,5 (2,7, 4,3)

(61, 79)**

години

7,2

2,3

4,8 (3,9, 5,8)

(59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – експлораторен анализ

Ефект върху фрактурите на тазобедрената става

Prolia показва 40% относително намаляване (0,5% намаляване на абсолютния риск) на риска от фрактура на тазобедрената става за период от 3 години (p < 0,05). Честотата на фрактурите на тазобедрената става е 1,2% в плацебо групата, в сравнение с 0,7% в групата на Prolia за

3 години.

В последващия анализ при жени > 75 години е наблюдавано 62% намаляване на относителния риск с Prolia (1,4% намаляване на абсолютния риск, p < 0,01).

Ефект върху всички клинични фрактури

Prolia значимо намалява фрактурите при всички видове/групи фрактури (вж. таблица 3).

Таблица 3 Ефектът на Prolia върху риска от клинични фрактури за 3 години

 

Процент на жените с фрактури

Намаляване

Намаляване

 

 

(%)+

на

на

 

 

Плацебо

 

Prolia

абсолютния

относителния

 

n = 3 906

 

n = 3 902

риск (%)

риск (%)

 

 

 

 

(95% CI)

(95% CI)

Каквато и да е клинична

10,2

 

7,2

2,9 (1,6, 4,2)

(19, 41)***

фрактура1

 

 

 

 

 

 

Клинична фрактура на

2,6

 

0,8

1,8 (1,2, 2,4)

(53, 80)***

прешлените

 

 

 

 

 

 

Непрешленна фрактура2

8,0

 

6,5

1,5 (0,3, 2,7)

(5, 33)**

Голяма непрешленна

6,4

 

5,2

1,2 (0,1, 2,2)

(3, 34)*

фрактура3

 

 

 

 

 

 

Голяма остеопоротична

8,0

 

5,3

2,7 (1,6, 3,9)

(22, 45)***

фрактура4

 

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (вторична крайна точка, включена при коригиране за множественост),

***p ≤ 0,0001

+ Честота на събитията по Kaplan-Meier за 3 години.

(1)Включва клинични фрактури на прешлените и непрешленни фрактури.

(2)Изключва тези на прешлените, черепа, лицето, мандибулата, метакарпалните кости и фалангите на пръстите на ръцете и краката.

(3)Включва таза, дистален фемур, проксимална тибия, ребра, проксимален хумерус, предмишница и тазобедрена става.

(4)Включва клинични фрактури на прешлените, тазобедрена става, предмишница и фрактури на хумерус, определени по СЗО.

При жени с изходна BMD -2,5 на шийката на фемура, Prolia намалява риска от непрешленни фрактури (35% намаляване на относителния риск, 4,1% намаляване на абсолютния риск,

p < 0,001, експлораторен анализ).

Намаляването на честотата на нови фрактури на прешлените, фрактури на тазобедрената става и непрешленни фрактури чрез Prolia за 3 години е постоянно, независимо от изходния риск за фрактури в рамките на 10 години.

Ефект върху костната минерална плътност

Prolia значително увеличава BMD на всички клинично измерени места, спрямо плацебо на 1-та, 2-та и 3-та години. Prolia увеличава BMD с 9,2% на лумбалните прешлени, с 6,0% на тазобедрената става, с 4,8% на шийката на фемура, с 7,9% на трохантера на бедрената кост, с 3,5% на дисталната 1/3 на радиуса и с 4,1% на цялото тяло за период от 3 години (всички

p < 0,0001).

При клинични изпитвания, изследващи ефектите от прекъсването на Prolia, BMD се връща към стойности, приблизително до нивата преди лечението и остава по-висока от тази при плацебо за период от 18 месеца след последната доза. Тези данни показват, че се налага продължителна терапия с Prolia за поддържане на ефекта на лекарствения продукт. Повторното започване на Prolia води до увеличаване на BMD, сходно с това при първоначалното прилагане на Prolia.

Отворено разширено проучване при лечение на остеопороза в постменопауза

Общо 4 550 жени (2 343 на Prolia и 2 207 на плацебо), които са пропуснали не повече от една доза от изпитвания продукт в основното проучване, описано по-горе, и са завършили проучването с визитата на 36-тия месец, са включени в 7-годишно, многонационално, многоцентрово, отворено разширено проучване с едно рамо, за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на Prolia. Всички жени в разширеното проучване е трябвало да получават Prolia 60 mg на всеки 6 месеца, както и ежедневно калций (най-малко 1 g) и витамин D (най-малко 400 IU). Общо 2 626 участници (58% от жените, включени в разширеното проучване, т.е. 34% от жените, включени в основното проучване) са завършили разширеното проучване.

При пациенти, лекувани с Prolia в продължение на 10 години, BMD се е увеличила спрямо изходното ниво в основното проучване с 21,7% на лумбалните прешлени, 9,2% на тазобедрената става, 9,0% на шийката на фемура, 13,0% на трохантера на бедрената кост и 2,8% на дисталната 1/3 на радиуса. Средният BMD T-скор на лумбалните прешлени в края на проучването е -1,3 при пациентите, лекувани в продължение на 10 години.

Честотата на фрактурите е оценена като крайна точка за безопасност, но ефикасността при предотвратяване на фрактури не може да бъде изчислена поради високия брой прекъсвания и открития дизайн на проучването. Кумулативната честота на нови фрактури на прешлените и непрешленни фрактури е съответно около 6,8% и 13,1% при пациенти, останали на лечение с денозумаб в продължение на 10 години (n = 1 278). Пациентите, които не са завършили проучването поради някаква причина, са имали по-висока честота на фрактури по време на лечението.

По време на разширеното проучване са възникнали тринадесет доказани случая на остеонекроза на челюстта (ОНЧ) и два доказани случая на атипични фрактури на бедрената кост.

Лечение на остеопороза при мъже

Ефикасността и безопасността на Prolia, прилаган веднъж на всеки 6 месеца за период от 1 година, е проучена при 242 мъже на възраст от 31 до 84 години. Участниците с eGFR

< 30 ml/min/1,73 m2 са били изключени от изпитването. Всички мъже са получавали ежедневно добавки с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 800 IU).

Първичната променлива за ефикасност е процентната промяна в BMD на лумбалните прешлени, ефикасността по отношение на фрактурите не е оценена. Prolia значимо увеличава BMD на всички клинично измерени места спрямо плацебо на 12 месеца: с 4,8% на лумбалните прешлени, с 2,0% на тазобедрената става, с 2,2% на шийката на фемура, с 2,3% на трохантера на бедрената кост и с 0,9% на дисталната 1/3 на радиуса (всички p < 0,05). Prolia увеличава BMD на лумбалните прешлени спрямо изходното ниво при 94,7% от мъжете на 1-та година. Значително увеличение на BMD на лумбалните прешлени, тазобедрената става, шийката на фемура и трохантера на бедрената кост е наблюдавано до 6-ия месец (p < 0,0001).

Костна хистология Костната хистология е оценена при 62 жени в постменопауза с остеопороза или с ниска костна

плътност, които не са били лекувани за остеопороза или са преминали от предшестваща терапия с алендронат към последваща терапия с Prolia за период от 1-3 години. Петдесет и девет жени са участвали в подизпитването за костна биопсия на 24-ия месец (n = 41) и/или 84- ия месец (n = 22) от разширеното проучване при жени в постменопауза с остеопороза. Костната хистология е оценена също и при 17 мъже с остеопороза след една година лечение с Prolia. Резултатите от костните биопсии показват кости с нормална структура и качество, без данни за дефекти в минерализацията, без незряла кост или фиброза на костния мозък. Хистоморфометричните находки в разширеното проучване при жени в постменопауза с остеопороза показват, че антирезорбтивните ефекти на Prolia, измерени чрез активиране на честотата и степента на костно образуване, се запазват с течение на времето.

Лечение на загуба на костно вещество, свързано с отнемане на андрогени

Ефикасността и безопасността на Prolia, приложена веднъж на всеки 6 месеца за период от 3 години е изследвана при мъже с хистологично доказан неметастатичен карцином на простатата, получаващи ADT (1 468 мъже на възраст 48-97 години), които са изложени на

повишен риск от фрактури (определен като > 70 години, или < 70 години с BMD T-скорове на лумбалните прешлени, тазобедрената става или шийката на фемура < -1,0 или анамнеза за остеопоротична фрактура). Всички мъже ежедневно са получавали добавка с калций (най- малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 400 IU).

Prolia значимо увеличава BMD на всички клинично измерени места, в сравнение с плацебо за период от 3 години: с 7,9% на лумбалните прешлени, с 5,7% на тазобедрената става, с 4,9% на шийката на фемура, с 6,9% на трохантера на бедрената кост, с 6,9% на дисталната 1/3 на радиуса и с 4,7% на цялото тяло (всички p < 0,0001). В проспективно планиран експлораторен анализ значимо увеличение на BMD на лумбалните прешлени, тазобедрената става, шийката на фемура и трохантера на бедрената кост се наблюдава 1 месец след началната доза.

Prolia показва значимо намаляване на относителния риск от нови фрактури на прешлените: 85% (1,6% намаляване на абсолютния риск) за 1 година, 69% (2,2% намаляване на абсолютния риск) за 2 години и 62% (2,4% намаляване на абсолютния риск) за 3 години (всички p < 0,01).

Лечение на загуба на костно вещество, свързано с адювантна терапия с ароматазен инхибитор Ефикасността и безопасността на Prolia, приложен веднъж на всеки 6 месеца за 2 години е изследвана при жени с неметастатичен карцином на млечната жлеза (252 жени на възраст 35-84 години) и изходни BMD T-скорове между -1,0 до -2,5 на лумбалните прешлени, тазобедрената става или шийката на фемура. Всички жени ежедневно са получавали добавка с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 400 IU).

Първичната променлива за ефикасност е промяна в процентите на BMD на лумбалните прешлени, ефикасността по отношение на фрактурите не е оценена. Prolia значимо увеличава BMD на всички клинично измерени места, в сравнение с плацебо за 2 години: с 7,6% на лумбалните прешлени, с 4,7% на тазобедрената става, с 3,6% на шийката на фемура, с 5,9% на

трохантера на бедрената кост, с 6,1% на дисталната 1/3 на радиуса и с 4,2% на цялото тяло

(всички p < 0,0001).

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Prolia във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на загуба на костно вещество, свързано с аблативна терапия с полови хормони и в подгрупи на педиатричната популация на възраст под 2 години за лечение на остеопороза. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След подкожно приложение на доза 1,0 mg/kg, която съответства на разрешената доза 60 mg, експозицията на базата на AUC е 78%, в сравнение с интравенозно приложение при същото дозово ниво. При подкожно приложение на 60 mg, максимални серумни концентрации на денозумаб (Cmax) 6 μg/ml (диапазон 1-17 μg/ml) се достигат за 10 дни (диапазон 2-28 дни).

Биотрансформация Като естествен имуноглобулин, денозумаб съдържа само аминокиселини и въглехидрати и е

малко вероятно да бъде елиминиран чрез чернодробен метаболизъм. Очаква се неговият метаболизъм и елиминиране да следват пътищата на клирънс на имуноглобулините, водещи до разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини.

Елиминиране

След Cmax, серумните нива намаляват с полуживот 26 дни (диапазон 6-52 дни), за период от

3 месеца (диапазон 1,5-4,5 месеца). При петдесет и три процента (53%) от пациентите, 6 месеца след последната доза, няма измерими количества денозумаб.

При многократно подкожно приложение на 60 mg веднъж на всеки 6 месеца, не се наблюдава кумулиране или промяна във фармакокинетиката на денозумаб във времето. Фармакокинетиката на денозумаб не се повлиява от образуването на свързващи антитела към денозумаб и е сходна при мъже и жени. Възрастта (28-87 години), расата и стадия на заболяването (ниска костна маса или остеопороза, карцином на простатата или на млечната жлеза) не показват значимо въздействие върху фармакокинетиката на денозумаб.

Наблюдава се тенденция за връзка между по-високото телесно тегло и по-ниската експозиция, базирана на AUC и Cmax. Тази тенденция обаче, не е отчетена като клинично значима, тъй като фармакодинамичните ефекти, базирани на маркерите за костен обмен и увеличението на BMD са постоянни в широки граници на телесното тегло.

Линейност/нелинейност В проучвания за определяне на дозата, денозумаб показва нелинейна, дозозависима

фармакокинетика, с по-нисък клирънс при по-високи дози или концентрации, но приблизително пропорционално на дозата повишаване на експозицията при дози от 60 mg и по- високи.

Бъбречно увреждане При проучване с 55 пациенти с различна степен на бъбречна функция, включително и пациенти

на диализа, степента на бъбречно увреждане не повлиява фармакокинетиката на денозумаб.

Чернодробно увреждане Не е провеждано конкретно проучване при пациенти с чернодробно увреждане. Като цяло

моноклоналните антитела не се елиминират посредством чернодробен метаболизъм. Не се очаква фармакокинетиката на денозумаб да бъде повлияна от чернодробно увреждане.

Педиатрична популация Фармакокинетичният профил при педиатричната популация не е оценяван.

5.3Предклинични данни за безопасност

В проучвания за токсичност при еднократно и многократно прилагане при дългоопашати макаци, дози денозумаб, водещи до 100 - 150 пъти по-голяма системна експозиция от препоръчителната доза при хора, нямат ефект върху сърдечно-съдовата физиология, фертилитета при мъжките или женските и не показват специфична токсичност за таргетни органи.

Стандартните тестове за изследване на генотоксичния потенциал на денозумаб не са оценявани, тъй като такива тестове не са приложими при тази молекула. Все пак, поради естеството му е малко вероятно денозумаб да има някакъв потенциал за генотоксичност.

Карциногенният потенциал на денозумаб не е оценяван при дългосрочни проучвания при животни.

При предклинични проучвания, проведени при knockout мишки без RANK или RANKL е наблюдавано нарушение на образуването на лимфни възли във фетуса. Наблюдавана е също липса на лактация, в резултат на подтискане на съзряването на млечната жлеза (лобуло- алвеоларното развитие на жлезата по време на бременността) при knockout мишки без RANK

или RANKL.

При проучване при дългоопашати макаци, на които е приложен денозумаб по време на периода, еквивалентен на първия триместър на бременността, при AUC експозиции до 99 пъти по-високи от дозата при хора (60 mg на всеки 6 месеца), няма данни за увреждане на майката или фетуса. Феталните лимфни възли не са изследвани при това проучване.

При друго проучване при дългоопашати макаци, на които е приложен денозумаб по време на бременност при AUC експозиции, 119 пъти по-високи от дозата при хора (60 mg на всеки

6 месеца), е имало повишаване на мъртвите раждания и постнаталната смъртност; нарушен костен растеж, водещ до намалена здравина на костите, понижена хематопоеза и неправилно подреждане на зъбите; липса на периферни лимфни възли и забавен неонатален растеж. Не е установено ниво, при което не се наблюдават нежелани реакции по отношение на репродукцията. Шест месеца след раждането, промените свързани с костите са показали обратно развитие и не е наблюдаван ефект върху поникването на зъбите. Ефектите върху лимфните възли и неправилното подреждане на зъбите обаче персистират и е наблюдавана минимална до умерена минерализация в много тъкани при едно животно (връзка с лечението не е установена). Няма данни за увреждане на майката преди раждането; нежелани ефекти при майката възникват нечесто по време на раждането. Развитието на майчината млечна жлеза е нормално.

При предклиничните проучвания за качество на костите при маймуни на продължително лечение с денозумаб, намаляването на костния обмен се свързва с повишаване на здравината на костите и с нормална костна хистология. Калциевите нива са временно намалени, а нивата на паратиреоидния хормон са временно увеличени при маймуни с овариектомия, лекувани с денозумаб.

При мъжки мишки, генно моделирани да експресират huRANKL (knock-in мишки), които са подложени на транскортикална фрактура, денозумаб забавя отстраняването на хрущяла и ремоделирането на калуса на фрактурата, в сравнение с контроли, но биомеханичната здравина не е била засегната неблагоприятно.

Knockout мишки (вж. точка 4.6) без RANK или RANKL демонстрират намалено телесно тегло, понижен костен растеж и липса на пробив на зъби. При новородени плъхове, инхибирането на

RANKL (целта на терапията с денозумаб) с високи дози остеопротегерин, свързан с Fc (OPG- Fc), се асоциира с инхибиране на костния растеж и пробива на зъби. Тези промени са били частично обратими при този модел, след прекратяване на приложението на RANKL инхибитори. Подрастващи примати, на които е прилаган денозумаб 27 и 150 пъти над клиничната експозиция (10 и 50 mg/kg на доза), имат нарушение в растежните плочки. Поради това, лечението с денозумаб може да наруши костния растеж при деца с отворени растежни плочки и може да потисне пробива на зъбите.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ледена оцетна киселина*

Натриев хидроксид (за корекция на pH)* Сорбитол (E420)

Полисорбат 20 Вода за инжекции

* При смесване на ледена оцетна киселина с натриев хидроксид се образува ацетатен буфер

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години

Prolia може да се съхранява при стайна температура (до 25ºC) до 30 дни в оригиналната опаковка. След като се извади от хладилника, Prolia трябва да се използва в рамките на 30 дневен период.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2ºC – 8ºC). Да не се замразява.

Съхранявайте опаковката в картонената кутия, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Един ml разтвор в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба от стъкло тип I с игла от неръждаема стомана размер 27G, с или без предпазител на иглата.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа сух естествен каучук, който е производно на латекс (вж. точка 4.4).

Опаковка с една предварително напълнена спринцовка в блистер (предварително напълнена спринцовка с или без предпазител на иглата) или без блистер (само предварително напълнена спринцовка).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди приложение, разтворът трябва да се провери. Не инжектирайте разтвора, ако съдържа частици или е мътен, или с променен цвят. Не разклащайте прекомерно. За да избегнете дискомфорт на мястото на инжектиране, оставете предварително напълнената спринцовка да

достигне стайна температура (до 25ºC) преди инжектиране и инжектирайте бавно. Инжектирайте цялото съдържание на предварително напълнената спринцовка. Изхвърлете лекарствения продукт, останал в предварително напълнената спринцовка.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 26 май 2010 г Дата на последно подновяване: 15 януари 2015 г

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта