Xyrem (sodium oxybate) – кратка характеристика на продукта - N07XX04

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Xyrem 500 mg/ml перорален разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml разтвор съдържа 500 mg натриев оксибат (sodium oxybate).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор

Пероралният разтвор е бистър до леко опалесцентен.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на нарколепсия с катаплексия при възрастни

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде назначено и провеждано под ръководството на лекар, имащ опит в лечението на нарушенията на съня.

Дозировка

Препоръчаната начална доза е 4,5 g/дневно натриев оксибат разделена на две равни дози от 2,25 g/доза. Дозата трябва да бъде титрирана до получаването на ефективна доза въз основа на ефикасността и поносимостта (вж. точка 4.4) до максимум 9 g/дневно, разделена на две равни дози от 4,5 g/доза чрез повишаване или понижаване на дозата от порядъка на 1,5 g/дневно (например 0,75 g/доза). Препоръчва се период от минимум една до две седмици между отделните повишавания на дозата. Дозата от 9 g/дневно не трябва да бъде превишавана поради възможността за поява на тежки симптоми при дози от 18 g/дневно или повече (вж. точка 4.4).

Еднократна доза от 4,5 g не трябва да бъде прилагана преди пациента да е преминал на титриране на дозата до достигането на тази доза.

Ако едновременно се използват натриев оксибат и валпроат (вж. точка 4.5), се препоръчва намаляване на дозата на натриев оксибат с 20%. Препоръчителната начална доза за натриев оксибат, когато се използва едновременно с валпроат, е 3,6 g на вечер, приеман перорално на две равно разделени дози от приблизително 1,8 g. Ако едновременната употреба е обоснована, трябва да се наблюдава отговорът на пациента и поносимостта, като дозата трябва да бъде съответно адаптирана (вж. точка 4.4.).

Преустановяване приема на Xyrem

Ефектите от преустановяване приема на натриев оксибат не са системно проучени в контролирани клинични проучвания (вж. точка 4.4).

Ако пациентът преустанови приема на лекарствeния продукт за повече от 14 последователни дни, то е необходимо повторно титриране на дозата, при започване от най-ниската доза.

Специални популации Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст трябва да бъдат внимателно проследявани за нарушения на двигателната и/или когнитивната функция по време на прием на натриев оксибат (вж. точка

4.4).

Чернодробно увреждане

При всички пациенти с чернодробно нарушение, началната доза трябва да бъде намалена наполовина, като се проследява внимателно отговора спрямо повишаване на дозата (виж 4.4).

Бъбречно увреждане

Всички пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да спазват диетичен режим, свързан с намаляване приема на натрий (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на натриев оксибат при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Xyrem трябва да се прилага перорално преди лягане и отново 2,5 до 4 часа по-късно. Препоръчва се двете дози Xyrem да се приемат по едно и също време спрямо времето на лягане. Xyrem се предоставя заедно с разграфена мерителна спринцовка и две 90 ml дозиращи чашки, със защитена от деца капачка. Всяка измерена доза Xyrem трябва да бъде поставена в дозиращата чашка и разредена с 60 ml вода преди приема.

Тъй като храната значително намалява бионаличността на натриевия оксибат, пациентите трябва да се хранят най-малко няколко (2-3) часа преди приема на първата доза Xyrem преди лягане. Пациентите трябва винаги да спазват едно и също време за прием спрямо храненето.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежка депресия

Пациенти с дефицит на сукцинил семиалдехид дехидрогеназа.

Пациенти лекувани с опиоиди или барбитурати.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Xyrem има потенциал да потиска дишането

Потискане на ЦНС и дишането Натриевият оксибат има и потенциал да предизвиква потискане на дишането. Апнея и

респираторна депресия са наблюдавани при здрави индивиди приемали на гладно еднократна доза от 4,5 g (два пъти над препоръчителната начална доза). Пациентите трябва да бъдат попитани за признаци на потискане на централната нервна система (ЦНС) и дишането. Необходимо е повишено внимание при пациентите с подлежащо респираторно нарушение. Поради повишения риск от сънна апнея, пациенти с ИТМ ≥ 40 kg/m2 трябва да се проследяват внимателно, когато приемат натриев оксибат.

Приблизително 80% от пациентите, приемали натриев оксибат по време на клинични проучвания, са продължили употребата на стимуланти на ЦНС. Не е известено дали това повлиява дишането през нощта. Преди повишаване дозата на натриев оксибат (вж. точка 4.2),

предписващия лекар трябва да бъде наясно, че апнея по време на сън се наблюдава при 50% от пациентите с нарколепсия.

Бензодиазепини

Като се има предвид възможността за увеличаване на риска от потискане на дишането, трябва да се избягва едновременната употреба на бензодиазепини и натриев оксибат.

Алкохол и лекарствени продукти, потискащи ЦНС

Едновременната употреба на алкохол или някакви лекарствени продукти, потискащи ЦНС, заедно с натриев оксибат, може да доведе до засилване ефектите на натриевия оксибат за потискане на ЦНС, както и до повишен риск от потискане на дишането.

Следователно, пациентите трябва да бъдат предупредени да не употребяват алкохол в комбинация с натриев оксибат.

Инхибитори на гама хидроксибутират (ГХБ) дехидрогеназа

Необходимо е повишено внимание при пациенти, които се лекуват едновременно с валпроат или други инхибитори на ГХБ дехидрогеназа, тъй като са наблюдавани фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на натриев оксибат и валпроат (вж. точка 4.5). Ако едновременната употреба е обоснована, трябва да се обмисли коригиране на дозата (вж. точка 4.2). В допълнение, трябва да се наблюдава внимателно отговорът на пациента и поносимостта, като дозата трябва да бъде съответно адаптирана.

Топирамат

Кома и повишена плазмена концентрация на ГХБ са клинично наблюдавани след едновременно приложение на натриев оксибат и топирамат. Поради това, пациентите трябва да бъдат предупредени да не използват топирамат в комбинация с натриев оксибат (вж. точка 4.5).

Потенциал за злоупотреба и зависимост

Натриевият оксибат, който е под формата на натриева сол на ГХБ, e активно вещество, потискащо ЦНС с добре познат потенциал за злоупотреба. Преди започване на лечението, лекарите трябва да оценяват пациентите за съществувала или предразположение към злоупотреба с лекарства. Пациентите трябва да бъдат редовно наблюдавани и в случай на съмнение за злоупотреба, лечението с натриев оксибат трябва да се прекрати.

Съобщавани са случаи на зависимост след неправомерна употреба на ГХБ при често повтарящи се дози (18 до 250 g/дневно) над терапевтичните дози. Поради липсата на убедителни данни за възникването на зависимост при пациентите, приемащи натриев оксибат в терапевтични дози, тази възможност не може да бъде изключена.

Пациенти с порфирия Установено е, че натриевият оксибат не е безопасен за пациентите с порфирия, тъй като е

показал порфирогенност при животни или in vitro системи.

Невропсихични събития По време на лечението с натриев оксибат пациентите може да станат объркани. Ако това се

случи, те трябва да бъдат напълно изследвани и съответно лекувани, при спазването на индивидуален подход. Други невропсихични случаи включват тревожност, психоза, параноя, халюцинации и възбуда. Появата на нарушения в мисленето, включително мисли за извършване на действия на насилие (включително нараняване на околните) и/или отклонения в поведението, при лечение на пациентите с натриев оксибат, изисква внимателна и незабавна оценка.

Появата на депресия по време на лечението на пациентите с натриев оксибат, изисква внимателна и незабавна оценка. Пациентите с анамнеза за депресивни заболявания в миналото и/или опити за самоубийство трябва да бъдат проследявани с особено внимание за появата на

депресивни симптоми по време на приема на натриев оксибат. Тежката депресия е противопоказание за приложение на Xyrem (вж. точка 4.3).

Ако по време на лечението с натриев оксибат пациентът развие уринна или фекална инконтиненция, предписващият лекар трябва да обмисли провеждането на изследвания за изключване на неоткрити етиологични причини.

По време на клинични проучвания с натриев оксибат са съобщавани случаи на ходене на сън. Не е ясно дали някои или всички тези епизоди отговарят на истинския сомнамбулизъм (парасомния, появяваща се по време на не-REM съня), или се дължат на някакво друго специфично медицинско нарушение. При пациенти с подобни епизоди на ходене на сън, трябва да се има предвид риска от самонараняване. Ето защо, епизодите на ходене на сън трябва да бъдат внимателно оценявани, като се предприемат съответни мерки.

Прием на натрий Пациентите приемащи натриев оксибат получават допълнително количество натрий от

порядъка на 0,82 g (за доза от 4,5 g/дневно Xyrem) до 1,6 g (за доза от 9 g/дневно Xyrem). Необходимо е препоръчването на диетичен режим с намаляване приема на натрий при лечение на пациентите със сърдечна недостатъчност, хипертензия или нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

Старческа възраст Съществува много ограничен опит с прилагането на натриев оксибат в старческа възраст. Ето

защо, пациентите в старческа възраст трябва да бъдат внимателно проследявани за нарушения на двигателната и/или когнитивна функция по време на прием на натриев оксибат.

Пациенти с епилепсия Наблюдавани са припадъци при пациенти, лекувани с натриев оксибат. При пациенти с

епилепсия, безопасността и ефикасността на натриев оксибат не е установена, поради което неговата употреба не се препоръчва.

Ребаунд ефект и синдром на отнемането Ефектите от преустановяване приема на натриев оксибат не са системно проучени в

контролирани клинични проучвания. При някои пациенти, каталепсията може да се възобнови с по-висока честота при прекъсване на лечението с натриев оксибат. въпреки че това може да се дължи на нормалната вариабилност на заболяването. Независимо от факта, че опита по време на клинични проучвания с натриев оксибат в терапевтични дози, при пациенти с нарколепсия/каталепсия не показва ясни доказателства за синдрома на отнемане, в редки случаи са наблюдавани безсъние, главоболие, тревожност, замаяност, нарушение на съня, сомнолентност, халюцинации и психични нарушения при преустановяване приема на ГХБ.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Комбинирането на алкохол с натриев оксибат може да доведе до засилване ефектите на потискане на ЦНС от страна на натриевия оксибат. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да не приемат никакви алкохолни напитки в комбинация с натриев оксибат.

Натриев оксибат не трябва да се комбинира със седативни хипнотици или други продукти, потискащи ЦНС.

Седативни сънотворни

Проучвания за лекарствени взаимодействия при здрави възрастни с натриев оксибат (еднократна доза 2,25 g) и лоразепам еднократна доза 2 mg) и золпидем тартарат еднократна доза 5 mg) не показват фармакокинетични взаимодействия. Повишена сънливост се наблюдава при едновременното приложение на натриев оксибат (2,25 g) и лоразепам (2 mg). Не е оценено фармакодинамичното взаимодействие със золпидем. Когато по-високи дози до 9 g/дневно натриев оксибат се комбинират с по-високи дози сънотворни (в препоръчаните граници на

дозата), не могат да бъдат изключени фармакодинамични взаимодействия, свързани със симптоми на потискане на ЦНС и/или потискане на дишането (вж. точка 4.3).

Трамадол

Проучване за лекарствени взаимодействия при здрави възрастни с натриев оксибат (еднократна доза 2,25 g) и трамадол (еднократна доза 100 mg) не показва фармакокинетични/фармакодинамични взаимодействия. Когато по-високи дози до 9 g/дневно натриев оксибат се комбинират с по-високи дози на опиоиди (в препоръчаните граници на дозата) не могат да бъдат изключени фармакодинамични взаимодействия, свързани със симптоми на потискане на ЦНС и/или потискане на дишането (вж. точка 4.3).

Антидепресанти

Проучвания за лекарствени взаимодействия при здрави възрастни не показват фармакокинетични взаимодействия между натриев оксибат (еднократна доза 2,25 g) и антидепресантите протриптилинов хидрохлорид (еднократна доза 10 g) и дулоксетин (60 mg в равновесно състояние). Не се наблюдава допълнителен ефект върху сънливостта при сравняването на еднократни дози натриев оксибат самостоятелно (2,25 g) и натриев оксибат (2,25 g) в комбинация с дулоксетин (60 mg в равновесно състояние). Антидепресанти са били използвани при лечение на каталепсията. Възможен адитивен ефект на антидепресантите и натриев оксибат не може да бъде изключен. Честотата на нежеланите реакции е повишена при едновременното приложение на натриев оксибат и трициклични антидепресанти.

Модафинил

Проучване за лекарствени взаимодействия при здрави възрастни не показва фармакокинетични взаимодействия между натриев оксибат (еднократна доза 4,5 g) и модафинил (еднократна доза 200 mg). Натриев оксибат е прилаган в клинични проучвания при нарколепсия едновременно със стимулиращи ЦНС продукти при около 80% от пациентите. Не е известно дали това повлиява дишането през нощта.

Омепразол

Едновременното приложение с омепразол няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на натриевия оксибат. Ето защо, не се изисква промяна в дозата на натриев оксибат при едновременно приложение с инхибитори на протонната помпа.

Ибупрофен

Проучванията за лекарствени взаимодействия при здрави възрастни не са показали фармакокинетични взаимодействия между натриев оксибат и ибупрофен.

Диклофенак

Проучванията за лекарствени взаимодействия при здрави възрастни не са показали фармакокинетични взаимодействия между натриев оксибат и диклофенак. Едновременното приложение на натриев оксибат и диклофенак при здрави доброволци е намалило дефицита на вниманието, което се причинява от самостоятелния прием на Xyrem, измерено чрез психометрични тестове.

Инхибитори на ГХБ дехидрогеназа

Тъй като натриевият оксибат се метаболизира от ГХБ дехидрогеназата, съществува потенциален риск от взаимодействие с лекарствени продукти, които стимулират или инхибират този ензим (напр. валпроат, фенитоин или етосуксимид) (вж. точка 4.4.).

Едновременното приложение на натриев оксибат (6 g дневно) с валпроат (1 250 mg дневно) води до повишаване на системната експозиция на натриев оксибат с приблизително 25% и няма значителна промяна в Cmax. Не е наблюдаван ефект върху фармакокинетиката на валпроат. Произтичащите фармакодинамични ефекти, включително повишеното нарушение в когнитивната функция и сънливостта, са по-силни при едновременното приложение, в сравнение с тези, наблюдавани при всяко от лекарствата, приемани самостоятелно. Ако

едновременната употреба е обоснована, трябва да се наблюдава отговорът на пациента и поносимостта, като при необходимост да се извърши коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Топирамат

Не могат да бъдат изключени възможни фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия при едновременната употреба на натриев оксибат и топирамат, тъй като клинично наблюдавани кома и повишена плазмена концентрация на ГХБ са съобщени при пациент(и) при едновременна употреба на натриев оксибат и топирамат (вж. точка 4.4).

In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че натриев оксибат не инхибира значимо активността на човешките изоензими (вж. точка 5.2).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Проучванията при животни не показват данни за тератогенност, но ембриолеталност е

наблюдавана както при проучвания при плъхове, така и при зайци (вж. точка 5.3).

Данните от ограничен брой бременни жени с експозиция през първия триместър, показват възможен повишен риск от спонтанни аборти. До момента няма други значими епидемиологични данни.

Ограничените данни от бременни пациентки във втори и трети триместър на бременността не показват нито малформативна, нито фето/неонатална токсичност на натриев оксибат.

Натриев оксибат не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали натриев оксибат и/или неговите матаболите се отделят в кърмата. Не се

препоръчва кърмене по време на лечението с натриев оксибат.

Фертилитет Липсват клинични данни за ефекта на натриев оксибат върху фертилитета. Изпитванията при

мъжки и женски плъхове с дози ГХБ до 1000 mg/kg дневно не предоставят доказателства за нежелани лекарствени реакции по отношение на фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Натриев оксибат оказва значимо въздействие върху способността за шофиране и работа с машини.

Най-малко 6 часа след приема на натриев оксибат, пациентите не трябва да извършват дейности, изискващи пълна концентрация на вниманието и двигателна координация, като работа с машини или шофиране.

Когато пациентите започнат приема на натриев оксибат, е необходимо изключително внимание при шофиране, работа с тежки машини или извършването на всякакви други дейности, които може да бъдат опасни или изискват пълно внимание, докато не стане известно, дали този лекарствен продукт продължава да има ефект върху тях на следващия ден.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции са замаяност, гадене и главоболие, появяващи се

при 10% до 20% от пациентите. Най-сериозните нежелани реакции са опит за самоубийство, психоза, респираторна депресия и гърч.

Безопасността и ефикасността на натриев оксибат в лечението на симптомите на нарколепсия е установена в четири многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани,

паралелногрупови изпитвания, при пациенти с нарколепсия с катаплексия, с изключение на едно изпитване, при които за включване не се е изисквала катаплексия. За да се направи оценка на натриев оксибат при показанието фибромиалгия, са проведени две фаза 3 и едно фаза 2 двойнослепи, паралелногрупови, плацебо-контролирани проучвания. Освен това са проведени рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани кръстосани проучвания за лекарствени взаимодействия с ибупрофен, диклофенак и валпроат при здрави индивиди, които са обобщени в точка 4.5.

В допълнение към нежеланите реакции, съобщени по време на клиничните изпитвания, нежелани лекарствени реакции са били съобщени и от постмаркетинговия опит. Не винаги е възможно да се направи надеждна оценка на честотата на тяхната проява в популацията, подлежаща на лечение.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Нежеланите лекарствени реакции са изброени съгласно системо-органна класификация по

MedDRA.

Оценка на честотата: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации Чести: назофарингит, синузит

Нарушения на имунната система Нечести: свръхчувствителност

Нарушения на метаболизма и храненето Чести: aнорексия, намален апетит

С неизвестна честота:дехидратация, повишен апетит

Психични нарушения Чести: депресия, катаплексия, тревожност, ярки сънища, състояние на обърканост,

дезориентация, кошмари, ходене на сън, нарушение на съня, безсъние, среднощно безсъние, нервност Нечести: опит за самоубийство, психоза, параноя, халюцинации, патологично мислене,

възбуда, трудно заспиване С неизвестна честота: суицидна идеация, хомицидна идеация, агресия, еуфорично

настроение, свързано със съня хранително разстройство, паническа атака, мания /биполярно разстройство, заблуда, бруксизъм, раздразнителност

Нарушения на нервната система Много чести: замаяност, главоболие

Чести: сънна парализа, сомнолентност, тремор, нарушения в равновесието, нарушено внимание, хипоестезия, параестезия, седация, дисгеузия Нечести: миоклонус, амнезия, синдром на неспокойните крака С неизвестна честота: гърч, загуба на съзнание, дискинезия

Нарушения на очите Чести: замъглено зрение

Нарушения на ухото и лабиринта Чести: вертиго

С неизвестна честота: шум в ушите

оксибат е натриева сол на ГХБ. Случаи, свързани със синдрома на отнемане, са наблюдавани извън терапевтичната област.

Симптоми Пациентите показват различна степен на нарушение на съзнанието, което може бързо да

премине в объркване, възбудно агресивно състояние с атаксия и кома. Може да бъдат наблюдавани повръщане (дори при нарушено съзнание), диафореза, главоболие и нарушени психомоторни умения. Наблюдавано е и замъглено зрение. При по-високи дози са съобщавани случаи на повишаване дълбочината на комата. Съобщени са случаи на миоклонус и тонично- клонични гърчове. Има съобщения за нарушаване честотата и дълбочината на дишането и животозастрашаваща респираторна депресия, необходимост от интубиране и вентилиране. Наблюдавано е дишане тип Чейн-Стокс и апнея. Състоянието на безсъзнание може да бъде придружено с брадикардия и хипотермия, както и с мускулна слабост, при запазване на сухожилните рефлекси. Брадикардията се повлиява от интравенозно приложение на атропин.

Мерки при предозиране При съмнение за приемане на по-голямо количество може да се обмисли извършването на

стомашна промивка. Тъй като може да е налице повръщане при нарушено съзнание, трябва да се има предвид необходимостта от поставянето на пациента в подходящо положение (в легнало странично ляво положение) и предпазване на дихателните пътища чрез интубиране. Въпреки че при пациентите в дълбока кома може да липсва рефлекса за дразнене при поставяне на чуждо тяло в устата, при тези пациенти също може да има трудности при интубиране, поради което трябва да се обмисли възможността за бързо въвеждане (без използването на седация).

Не се очаква противодействие на ефектите на потискане върху централната нервна система от страна на натриевия оксибат при приложението на флумазенил. Не съществуват достатъчно данни за препоръчването на налоксон за лечение на предозирането с ГХБ. Приложението на хемодиализа и други форми на извеждане от организма на лекарствени продукти не са били проучвани при предозиране с натриев оксибат. Освен това, поради бързия метаболизъм на натриев оксибат, тези мерки не са оправдани.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други лекарствени продукти за нервната система, ATC код:

N07XX04.

Натриевият оксибат е депресант на централната нервна система, който намалява прекомерната дневна сънливост и катаплексия при пациенти с нарколепсия и променя структурата на съня,като намалява накъсания сън през нощта. Точният механизъм, по който натриевия оксибат оказва своя ефект върху катаплексия, е неизвестен, въпреки че се смята, че той действа чрез произвеждането на бавни (делта) вълни по време на сън и заздравява нощния сън. Натриев оксибат, приет преди нощния сън увеличава етап 3 и етап 4 на съня и повишава латентността на съня, редуцирайки появата на REM периодите на съня (SOREMPs). Възможно е и участието на други механизми, които все още не са изяснени.

Въз основа на данните от клинични проучвания, повече от 80 % от пациентите продължават едновременната употреба на стимуланти.

Ефективността на натриев оксибат в лечението на симптомите на нарколепсия е установена в четири многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, паралелно- групови проучвания (Проучване 1, 2, 3 и 4) при пациенти с нарколепсия с катаплексия, с изключение на проучване 2, в което катаплексията не е била условие за включване. Едновременна употреба на стимуланти е била позволена при всички проучвания (с изключение на фазата на активното лечение в проучване 2); антидепресантите са били оттегляни преди активното лечение при всички проучвания с изключение на проучване 2. Във всяко проучване,

дневната доза е разделяна на две равни дози. Първата доза се е приемала при лягане всяка нощ, а втората доза се е приемала 2,5 до 4 часа по-късно.

EDS – Прекомерна сънливост през деня /Excessive daytime sleepiness/; ESS – Скала на съня на

Epworth /Epworth Sleepiness Scale/; MWT – покриване на теста за бодрост /Maintenance of Wakefulness Test/; Заспивания – /брой на непреднамерените заспивания през деня/; CGIc –

Клинично общо впечатление от промяната /Clinical Global Impression of Change/; FOSQ –

функционални резултати от въпросника за съня /Functional Outcomes of Sleep Questionnaire/

Проучване 1 включва 246 пациенти с нарколепсия и включва 1 седмица период на титриране. Първичните измерители на ефикасността са били промяната в прекомерната сънливост през деня, оценена по скалата на съня на Epworth (ESS) и промяната на общата тежест на симптомите на пациентите, определена от изследователя, използвайки оценката на клиничното общо впечатление от промяната (CGI-c).

* CGI-c данни са анализирани чрез определяне на отговорилите на лечението пациенти с много голямо подобрение или с голямо подобрение.

Проучване 2 сравнява ефектите на перорално приложения натриев оксибат, модафинил и натриев оксибат + модафинил с плацебо в лечението на дневната сънливост при нарколепсия. През 8 седмичния двойно-сляп период, пациентите са приемали модафинил в установените дози или като плацебо. Дозата на натриевия оксибат или плацебо е била 6 g/ден за първите 4 седмици и повишена на 9 g/ден за останалите 4 седмици. Първичен измерител на ефикасността е била прекомерна сънливост през деня, определена по обективния отговор в MWT.

Таблица 4 Обобщение на MWT в проучване 2

ПРОУЧВАНЕ 2

Проучване 3 включва 136 нарколептични пациенти с умерена до тежка катаплексия (средно 21 катаплексични пристъпа за седмица) към периода на включване в проучването. Първичен измерител на ефикасност в това проучване е честотата на катаплексичните пристъпи.

Таблица 5 Обобщение на резултатите в проучване 3

Проучване 4 включва 55 нарколептични пациенти, приемали натриев оксибат от 7 до 44 месеца (в условията на отворено проследяване). Пациентите са рандомизирани да продължат лечението с натриев оксибат в установените дози или да приемат плацебо. Проучване 4 е специално разработено да оцени дългосрочната ефикасност на натриев оксибат при продължително приложение. Първичен измерител на ефикасност в това проучване е честотата на катаплексичните пристъпи.

Таблица 6 Обобщени резултати от проучване 4

В проучване 4, числения израз на отговора на пациентите лекувани с дози от 6 до 9 g/дневно е подобен, като при пациентите лекувани с дози по-ниски от 6 g/дневно не е наблюдаван ефект.

5.2Фармакокинетични свойства

След перорално приложение, натриев оксибат се абсорбира бързо и почти напълно; абсорбцията се забавя и понижава от богата на мазнини храна. Елиминира се основно чрез метаболизъм, като елиминационният полуживот е 0,5 до 1 час. Фармакокинетиката е нелинейна, с площ под кривата на плазмената концентрация (AUC) спрямо кривата на времето, повишаваща се 3,8-пъти при удвояване на дозата от 4,5 g на 9 g. Фармакокинетичните параметри не се променят при многократно приложение.

Абсорбция След перорално приложение натриев оксибат се абсорбира бързо, като абсолютната му

бионаличност е около 88 %. Средните пикови плазмени концентрации (1-ви 2-ри пик) след прием на дневна доза от 9 g, разделена на две равни дози, приети през 4 часа са съответно 78 и 142 g/ml. Средното време за достигане на пиковата плазмена концентрация (Tmax) варира от 0,5 до 2 часа в осем фармакокинетични проучвания. След перорално приложение, плазмените нива на натриев оксибат нарастват повече спрямо пропорционалното повишаване на дозата. Единични дози по-високи от 4,5 g не са проучвани. Приема на натриев оксибат непосредствено след богата на мазнини храна, води до забавяне на абсорбцията (средно нарастване на Tmax от 0,75 часа до 2,0 часа) и намаляване на пиковото плазмено ниво (Cmax) със средно 58 и на системната експозиция (AUC) с 37 .

Разпределение Натриев оксибат е хидрофилно вещество с установен обем на разпределение от порядъка на

190-384 ml/kg. При концентрации на натриев оксибат вариращи от 3 до 300 g/ml, по-малко от 1% се свързва с плазмените белтъци.

Биотрансформация Проучванията при животни показват, че метаболизмът е основният път на елиминиране на

натриев оксибат, при което се образува въглероден двуокис и вода, чрез цикъла на трикарбоновата киселина (Кребс) и вторично чрез -окисление. Основният път включва цитозолния НАДФ+-свързан ензим ГХБ дехидроксигеназа, катализиращ превръщането на натриев оксибат в сукцинил семиалдехид, който след това се биотрансформира до сукцинилова киселина чрез ензима сукцинил семиалдехид дехидрогеназа. Сукциниловата киселина влиза в цикъла на Кребс, където се метаболизира до въглероден двуокис и вода. Вторият митохондриален окислително-редуктазен ензим, трансхидрогеназа, също катализира

превръщането на сукцинил хемихидрата в присъствието на -кетоглутарат. Алтернативният път за биотрансформация включва -окисление, чрез 3,4-дихидроксибутират до ацетил-КоА, който също влиза в цикъла на лимонената киселина, в резултат на което се получава въглероден двуокис и вода. Не са установени активни метаболити.

In vitro проучванията върху човешки чернодробни микрозоми показват, че натриев оксибат не потиска значимо активността на човешките изоензими.: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A при концентрации от 3 mM (378 g/ml). Тези нива са по-високи от нивата, достигани при терапевтичните дози.

Елиминиране Клирънсът на натриев оксибат се извършва почти напълно чрез биотрансформация до

въглероден двуокис, който след това се отделя чрез издишване. Средно, по-малко от 5 % непроменен лекарствен продукт се е открива в урината на човек 6 до 8 часа след приема. Отделянето с фекалиите е пренебрежимо малко.

Старческа възраст При ограничен брой пациенти на възраст повече от 65 години, фармакокинетиката на натриев

оксибат не е била различна в сравнение с пациенти на възраст под 65 години.

Педиатрична популация Фармакокинетиката на натриев оксибат при педиатрични пациенти на възраст под 18 години не е проучвана.

Бъбречно увреждане Тъй като бъбреците нямат значителна роля в екскрецията на натриев оксибат, не са провеждани

фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречна дисфункция; не се очакват ефект на бъбречната функция върху фармакокинетиката на натриев оксибат.

Чернодробно увреждане Натриев оксибат се подлага на значителен пре-системен (първо преминаване през черния дроб)

метаболизъм. След еднократна перорална доза от 25 mg/kg, стойностите на AUC са удвоени при пациенти с цироза, като установеният перорален клирънс от 9,1 при здрави възрастни се редуцира до съответно 4,5 и 4,1 ml/min/kg при клас A (без асцит) и клас C (с асцит) пациенти. Елиминационният полуживот се удължава значително при пациентите с клас C и клас A, в сравнение с контролната група индивиди (средно t1/2 съответно 59 и 32 спрямо 22 минути). Началната доза трябва да е наполовина при пациентите с чернодробно увреждане и внимателно да се проследява отговора към увеличаването на дозата (вж. точка 4.2).

Раса Влиянието на расата върху метаболизма на натриев оксибат не е оценено.

5.3Предклинични данни за безопасност

Многократното приложение на натриев оксибат при плъхове (90 дни и 26 седмици) и кучета (52 седмици) не води до каквито и да е значими резултати в клиничната химия и микро- и макро патология. Имащите отношение към лечението клинични признаци се свързват главно със седиране, намален прием на храна и вторични промени в телесното тегло, увеличение на телесното тегло и теглото на органите. Експозицията на плъховете и кучетата на NOEL е по- ниска (~50%) в сравнение с тази при хора. При in vitro и in vivo изследване натриев оксибат е показал, че няма мутагенен и кластогенен потенциал.

Гама бутиролактон (ГБЛ), изходното вещество на ГХБ, изследван при експозиции подобни на очакваните при човек (1,21-1,64 пъти) е класифициран чрез NTP като неканцерогенен при плъхове и с неустановена канцерогенност при мишки, поради лекото увеличаване честотата на феохромцитома, което прави трудно интерпретирането на високата смъртност в групата на

високата доза. При плъхове, проучванията върху канцерогенността на натриев оксибат не показват появата на свързани с лечението тумори.

ГХБ няма ефект върху оплождането, общата фертилност и параметрите на спермата, като не води и до ембрио-фетална токсичност при плъхове, третирани с до 1000 mg/kg/дневно ГХБ (1,64 пъти над експозицията при хора, изчислено при животни, които не са бременни). Перинаталната смъртност е повишена и средното тегло на кученцата е намалено по време на периода на лактация при приемащи високи дози F1 животни. Връзката на тези ефекти с развитето на токсичността при майката не е установена. При зайци е наблюдавана слаба фетотоксичност.

Проучванията за разграничаване на лекарството показват, че ГХБ поражда уникални дискриминативни стимули, които в някои отношения са подобни на тези от алкохола, морфина и някои лекарствени продукти, миметици на ГАМК. Проучванията при самостоятелното приложение при плъхове, мишки и маймуни дават противоречиви резултати, като привикването към ГХБ, както и кръстосаното привикване към алкохол и баклофен, са ясно изразени при гризачите.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Пречистена вода

Ябълчна киселина за коригиране на pH Натриев хидроксид за коригиране на pH

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

5 години

След първо отваряне: 40 дни

След разреждане в дозиращите чашки, продуктът трябва да се използва в рамките на 24 часа.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква особени условия за съхранение.

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт, вижте точка

6.3.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разреждане, вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание за опаковката и специални приспособления за употреба

Разтвор 180 ml в тъмна, овална 240 ml бутилка от PET, запечатана с фолио с пластмасово покритие, затворена със защитена от деца капачка, изработена от HDPE/полипропилен, с вътрешен слой от картон.

Всяка кутия съдържа една бутилка, прикрепващ се към бутилката адаптор състоящ се от изработена от LDPE част, поставяща се на гърлото на бутилката, клапа от Silastic Biomedical ЕТR еластомер, акрилонитрил-бутадиен-стирен-терполимеров затвор на клапата и LDPE тръбичка, градуирано мерително приспособление (полипропиленова спринцовка), две полипропиленови дозиращи чашки и две защитени от деца капачки от HDPE, с винт.