Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zometa (zoledronic acid / zoledronic acid monohydrate) - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоZometa
ATC кодM05BA08
Веществоzoledronic acid / zoledronic acid monohydrate
ПроизводителNovartis Europharm Limited

Zometa

Zoledronic acid

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за Zometa. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за употреба и препоръки за условията на употреба на Zometa.

Какво представлява Zometa?

Zometa представлява лекарство, което съдържа активното вещество золедронова киселина (zoledronic acid). Предлага се като прах (4 mg) и разтворител, и като концентрат (4 mg/5 ml) за приготвяне на инфузионен разтвор (вливане във вена), както и като предварително приготвен инфузионен разтвор (4 mg/100 ml).

За какво се използва Zometa?

Zometa може да се използва за предотвратяване на скелетно свързани инциденти при възрастни с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите. Те включват фрактури (счупвания на кости), компресия на прешлени (когато костите притискат гръбначния стълб), костни нарушения, налагащи лъчетерапия или хирургически интервенции, и хиперкалциемия (високо ниво на калций в кръвта). Zometa може да се използва и за лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия.

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Как се използва Zometa?

Zometa трябва да се използва само от лекар с опит в употребата на този вид лекарство чрез вливане във вена.

Обичайната доза Zometa е една инфузия от 4 mg в продължение на най-малко 15 минути. Когато се използва за предотвратяване на костни усложнения, инфузията може да се повтори на всеки три до четири седмици, като пациентите трябва да приемат и хранителни добавки с калций и

витамин D. При пациенти с костни метастази (злокачественото заболяване се е разпространило в костите) се препоръчва по-малка доза, ако пациентите имат леки до умерени проблеми с бъбреците. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежки бъбречни проблеми.

Как действа Zometa?

Активното вещество в Zometa, золедронова киселина, е бифосфонат. То спира действието на остеокластите — клетките в организма, които участват в разрушаването на костната тъкан. Това води до по-малко загуба на костна тъкан. Намалената загуба на костна тъкан помага също да се намали вероятността от счупване на костите, което помага за предотвратяване на фрактури при раковоболни пациенти с костни метастази.

Пациентите с тумори могат да имат високи нива на калций в кръвта, освободен от костите. Като предотвратява разрушаването на костите, золедроновата киселина помага да се понижи количеството на освободения в кръвта калций.

Как е проучен Zometa?

Zometa е проучен при повече от 3000 възрастни с костни метастази в три основни проучвания, в които е проследена способността му да предотврати костни увреждания. Zometa е сравнен с плацебо (сляпо лечение) в две от проучванията, както и с памидронат (друг бифосфонат) в третото. Основната мярка за ефективност е броят на пациентите, при които се е появил поне един нов „скелетно свързан инцидент“ за период от 13 месеца. Това включва всяко костно усложнение, налагащо лечение с облъчване или хирургическа интервенция, всяка фрактура или компресия на прешлени.

Zometa е сравняван също с памидронат в две основни проучвания при общо 287 пациенти с причинена от тумор хиперкалциемия. Основната мярка за ефективност е броят на пациентите, при които нивото на калция се е върнало в нормата в рамките на 10 дни след лечението.

Какви ползи от Zometa са установени в проучванията?

В първите две проучвания при пациенти с костни метастази броят на пациентите, развили нов скелетно свързан инцидент, е по-малък при Zometa (33 до 38%), отколкото при плацебо (44%). В третото проучване Zometa е толкова ефективен, колкото и памидронат: процентът пациенти с един скелетен инцидент е 44% при приемащите Zometa и 46% при приемащите памидронат.

При пациентите с хиперкалциемия Zometa е по-ефективен, отколкото памидронат. Като се разгледат заедно резултатите от двете проучвания, процентът пациенти с нормално ниво на калция в рамките на 10 дни след лечението е 88% при приемащите Zometa в сравнение със 70% при приемащите памидронат.

Какви са рисковете, свързани със Zometa?

Най-честата нежелана лекарствена реакция при Zometa (наблюдавана при повече от 1 на 10 пациенти) е хипофосфатемия (ниско ниво на фосфатите в кръвта). Докладвани са нечести случаи (наблюдавани при 1 до 10 на 1000 пациенти) на остеонекроза на челюстта (увреждане на костите на челюстта, което може да доведе до болки, възпаления в устата и разклащане на зъби). За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при Zometa, вижте листовката.

Zometa не трябва да се прилага при хора, които са свръхчувствителни (алергични) към золедронова киселина или други бифосфонати, или към някоя от останалите съставки. Zometa не трябва да се използва при бременни или кърмещи жени.

Защо Zometa е разрешен за употреба?

CHMP реши, че ползите от Zometa са по-големи от рисковете, и препоръча да се издаде разрешение за употреба.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и ефективна употреба на Zometa?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Zometa се използва възможно най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката характеристика на продукта и в листовката за Zometa, включително подходящи предпазни мерки за здравните специалисти и пациентите.

В допълнение фирмата, която предлага Zometa на пазара, ще предостави карта с информация за пациентите за риска от остеонекроза на челюстта и с инструкции да се свържат с лекар, ако почувстват симптоми.

Допълнителна информация за Zometa:

На 20 март 2001 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Zometa, валидно в Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR относно Zometa може да се намери на уебсайта на

Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За повече информация за лечението със Zometa прочетете листовката (също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 11-2015.

ПРИЛОЖЕНИЕ І

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zometa 4 mg прах и разтворител за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа 4 mg золедронова киселина, съответстващи на 4,264 mg золедронова киселина (zoledronic acid) монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инфузионен разтвор

Бял до почти бял прах и бистър, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

-Предотвратяване на скелетно свързани инциденти (патологични фрактури, компресия на прешлени, облъчване или хирургически интервенции на костите или тумор-индуцирана хиперкалциемия) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите.

-Лечение на възрастни пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ).

4.2Дозировка и начин на приложение

Zometa трябва да се предписва и прилага само от медицински специалисти с опит в прилагането на интравенозни бифосфонати. Пациентите, лекувани със Zometa, трябва да получат листовката на продукта и напомнящата карта на пациента.

Дозировка

Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.

Пациентите трябва да получават като добавка 500 mg перорален калциев препарат и 400 IU витамин D дневно.

При решение за провеждане на лечение при пациенти с костни метастази, за предотвратяване на скелетно свързани събития, трябва да се има предвид, че ефектът от лечението настъпва след 2-3 месеца.

Лечение на ТИХ Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчителната доза при хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций 12,0 mg/dl или 3,0 mmol/l) е еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина.

Бъбречно увреждане ТИХ:

Лечение със Zometa при пациенти с ТИХ и съпътстващо тежко нарушение на бъбречната функция трябва да се има предвид само след оценка на рисковете и ползите от лечението. Пациентите със серумен креатинин >400 µmol/l или >4,5 mg/dl са изключвани от клиничните проучвания. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с ТИХ и серумен креатинин

<400 µmol/l или <4,5 mg/dl (вж. точка 4.4).

Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите:

Преди започване на лечение със Zometa при пациенти с мултиплен миелом или метастатични костни лезии от солидни тумори трябва да бъдат определени серумния креатинин и креатининовия клирънс (CLcr). CLcr се изчислява от серумния креатинин чрез формулата на Cockcroft-Gault. Zometa не се препоръчва при пациенти с наличие на тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което в тази група пациенти се дефинира като CLcr <30 ml/min. В клиничните проучвания със Zometa, пациентите със серумен креатинин

>265 µmol/l или >3,0 mg/dl са изключвани.

При пациенти с костни метастази и леко до умерено тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което за тази група се дефинира като CLcr 30-60 ml/min, се препоръчват следните дози на Zometa (вж. също така точка 4.4):

Изходен клирънс на креатинина (ml/min)

Препоръчвана доза Zometa *

>60

4,0 mg золедронова киселина

50-60

3,5 mg* золедронова киселина

40-49

3,3 mg* золедронова киселина

30-39

3,0 mg* золедронова киселина

* Дозите са изчислени при приемане на прицелна AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Очаква се с намалените дози за пациентите с бъбречно увреждане да се достигнат същите AUC като наблюдаваните при пациенти с креатининов клирънс 75 ml/min.

След започване на лечението, серумният креатинин трябва да бъде измерван преди всяко прилагане на Zometa и лечението трябва да бъде преустановено, ако бъбречната функция се влоши. В клиничните проучвания, влошена бъбречна функция се дефинира както следва:

-За пациенти с нормален изходен серумен креатинин (<1,4 mg/dl или <124 µmol/l),

покачване с 0,5 mg/dl или 44 µmol/l;

-За пациенти с повишен изходен креатинин (>1,4 mg/dl или >124 µmol/l), покачване с 1,0 mg/dl или 88 µmol/l.

В клиничните проучвания лечението със Zometa се започва отново само когато стойностите на креатинина се възстановят в рамките на 10% от изходните нива (вж. точка 4.4). Лечението със Zometa трябва да се възстанови в същата доза, както преди прекратяване на лечението.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на золедроновата киселина при деца на възраст от 1 година до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение Интравенозно положение

Zometa 4 mg прах и разтворител за инфузионен разтвор, разтворен и допълнително разреден в 100 ml (вж. точка 6.6), се прилага като еднократна интравенозна инфузия в продължение на не по-малко от 15 минути.

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, се препоръчва намаляване на дозата на Zometa (вж. точка „Дозировка” по-горе и точка 4.4).

Инструкция за приготвяне на намалени дози Zometa

Изтеглете подходящия обем от разредения разтвор (4 mg/5 ml) според нуждата:

-4,4 ml за доза 3,5 mg

-4,1 ml за доза 3,3 mg

-3,8 ml за доза 3,0 mg

За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6. Изтегленото количество от приготвения разтвор трябва да се разреди в 100 ml стерилен 0,9% (т./об.) разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор. Дозата трябва да се приложи като еднократна интравенозна инфузия с времетраене поне 15 минути.

Готовият разтвор на Zometa не трябва да се смесва с други съдържащи двувалентни катиони инфузионни разтвори, като Рингер лактат, и трябва да се прилага самостоятелно в отделна инфузионна система.

Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани преди и след прилагане на Zometa.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към други бифосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Кърмене (вж. точка 4.6)

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Преди прилагане на Zometa пациентите трябва да бъдат добре оценени по отношение на адекватна хидратация.

При пациентите с риск от сърдечна недостатъчност трябва да се избягва прекомерна хидратация.

След започване на лечението със Zometa трябва внимателно да бъдат проследявани стандартните метаболитни параметри, свързани с хиперкалциемия, напр. серумни калций, фосфати и магнезий. При поява на хипокалциемия, хипофосфатемия и хипомагнезиемия може да е необходимо да се проведе краткосрочна заместителна терапия. Нелекуваните пациенти с хиперкалциемия обикновено имат известно влошаване на бъбречната функция, ето защо трябва да се има предвид внимателно проследяване на бъбречната функция.

Zometa съдържа същото активно вещество като Aclasta (золедронова киселина). Пациенти, които са на лечение със Zometa не трябва да бъдат лекувани с Aclasta или други бифосфонати по същото време, тъй като комбинираният ефект от тези вещества не е известен.

Бъбречна недостатъчност Пациентите с ТИХ и данни за влошаване на бъбречната функция трябва да бъдат адекватно

оценени и да бъдат обсъдени потенциалните ползи от лечението със Zometa спрямо възможните рискове.

При взимане на решение за лечение на пациенти с костни метастази, с цел предотвратяване на скелетно свързани инциденти, трябва да се има предвид, че началото на лечебния ефект е след 2-3 месеца.

Zometa се свързва със съобщения за бъбречна дисфункция. Факторите, които могат да повишат потенциала за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предхождащо бъбречно увреждане, многократни цикли на лечение със Zometa и други бифосфонати, също така и приложение на други нефротоксични лекарствени продукти. Въпреки че, рискът се намалява при доза на золедроновата киселина от 4 mg приложена за период от време

над 15 минути, все още съществува възможност да настъпи влошаване на бъбречната функция. Има съобщения за влошаване на бъбречната функция, прогресиране до бъбречна недостатъчност и диализа, при пациенти след началната доза или еднократно прилагане на

4 mg золедронова киселина. Покачвания на серумния креатинин, макар и по-рядко, също настъпват при някои пациенти, при които Zometa се прилага хронично в препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти.

Преди всяка следваща доза Zometa трябва да се изследва нивото на серумен креатинин на пациента. При започване на лечението при пациенти с костни метастази, с леко до умерено- тежко бъбречно увреждане, се препоръчват по-ниски дози золедронова киселина. При пациенти, при които по време на лечението се наблюдава влошаване на бъбречната функция, терапията със Zometa трябва да бъде прекратена. Лечението със Zometa трябва да се поднови само когато стойността на серумния креатинин достигне 10% спрямо изходния. При подновяване на лечението, Zometa трябва да се прилага в същите дози, както преди прекъсване на лечението.

От гледна точка на потенциалното влияние на золедроновата киселина върху бъбречната функция, липсата на данни за клинична безопасност при пациентите с изходно тежко бъбречно увреждане (в клиничните проучвания дефинирано като серумен креатинин ≥400 µmol/l или ≥4,5 mg/dl при пациенти с ТИХ и съответно ≥265 µmol/l или ≥3,0 mg/dl при пациенти с карцином и костни метастази) и ограничените фармакокинетични данни при пациенти с изходно тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), приложението на Zometa не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробна недостатъчност Не могат да бъдат дадени специални препоръки за пациентите с тежка чернодробна

недостатъчност тъй като достъпните клинични данни за тази група пациенти са ограничени.

Остеонекроза

Остеонекроза на челюстта

В клиничните изпитвания и по време на постмаркетинговия опит при пациенти, приемащи Zometa се съобщава нечесто за случаи на остеонекроза на челюстта (ОНЧ).

Началото на лечението или започването на нов курс на лечение трябва да бъде отложено при пациентите с нелекувани, открити, мекотъканни лезии в устната кухина, освен в условия на спешност. Препоръчва се провеждането на съответен профилактичен стоматологичен преглед, при който да бъде направена индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди започване на лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

При оценка на индивидуалния риск от развитие на ОНЧ трябва да се имат предвид следните индивидуални рискови фактори:

-Силата на бифосфоната (по-висок риск при по-силни активни вещества), пътят на въвеждане (по-висок риск при парентерално въвеждане) и кумулативната доза на бифосфоната.

-Злокачествено заболяване, коморбидни състояния (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене.

-Съпътстващи терапии: химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата (вж. точка 4.5), лъчетерапия в областта на шията и главата, кортикостероиди.

-Анамнеза за заболяване на зъбите, лоша устна хигиена, заболяване на периодонта, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъби) и лошо поставени зъбни протези.

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на стоматологични прегледи и да съобщават незабавно, ако се появят някакви симптоми от страна на устната кухина, като клатещи се зъби, болка или подуване, или неоздравяващи разязвявания или наличие на секреция, по време на лечението със Zometa. По време на лечението, инвазивните стоматологични процедури трябва да бъдат провеждани само след внимателно обсъждане и трябва да се избягват непосредствено преди прилагане на золедроновата киселина. При пациенти, развиващи остеонекроза на челюстта по време на лечение с бифосфонати, стоматологичната оперативна намеса може да утежни състоянието. За пациентите, нуждаещи се от зъбни процедури, не съществуват данни дали прекратяването на лечението с бифосфонат намалява риска от остеонекроза на челюстта.

Терапевтичният план при всеки пациент, който развие ОНЧ, трябва да бъде изготвен при тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург с опит в лечението на ОНЧ. Трябва да се обмисли временно преустановяване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието претърпи обратно развитие, а съпътстващите рискови фактори бъдат намалени, когато е възможно.

Остеонекроза на други анатомични места

При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Освен това има спорадични съобщения за остеонекроза на други места, включително тазовата кост и фемура, съобщавани предимно при възрастни пациенти със злокачествено заболяване, лекувани със Zometa.

Мускулно-скелетни болки В пост-маркетинговия опит са съобщавани тежки и понякога инвалидизиращи костни, ставни

и/или мускулни болки при пациенти приемащи Zometa. Тези съобщения, обаче не са чести. Времето до появата на симптомите варира от един ден до няколко месеца след започване на лечението. При повечето пациенти симптомите се облекчават след спиране на лечението. При част от пациентите симптомите се появяват отново след като се възобнови лечението със Zometa или с друг бифосфонат.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща

болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Хипокалциемия

Съобщава се за случаи на хипокалциемия при пациенти, лекувани със Zometa. Сърдечни аритмии и неврологични нежелани реакции (включително конвулсии, хипоестезия и тетания) се съобщават вторично, в случаите на тежка хипокалциемия. Има съобщения за случаи на тежка хипокалциемия, изискващи хоспитализация. При определени условия е възможно хипокалциемията да бъде животозастрашаваща (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при прилагане на Zometa с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипокалциемия, тъй като е възможно да имат синергично действие, водещо до тежка хипокалциемия (вж. точка 4.5). Необходимо е да се определят нивата на серумния калций и да се коригира хипокалциемията, преди започване на лечение със Zometa. Пациентите трябва да получават достатъчно количество калций и витамин D под формата на хранителни добавки.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В клинични проучвания, Zometa е прилагана едновременно с често използвани противоракови препарати, диуретици, антибиотици и аналгетици без да се изявяват клинично значими взаимодействия. Золедроновата киселина не показва значимо свързване с плазмените протеини и in vitro не инхибира човешките ензими Р450 (вж. точка 5.2), но не са провеждани официални проучвания за клиничните взаимодействия.

Повишено внимание се препоръчва, когато бифосфонатите се прилагат с аминоглюкозиди, калцитонин или бримкови диуретици, тъй като тези средства могат да имат адитивен ефект, водещ до по-ниски нива на калций за по-дълги от изискваните периоди (вж. точка 4.4).

Необходимо е внимание, когато Zometa се прилага с други потенциално нефротоксични лекарствени продукти. Трябва да се обърне внимание на възможността за развитие на хипомагнезиемия по време на лечението.

При пациенти с мултиплен миелом, рискът от бъбречна дисфункция може да се увеличи, когато Zometa се прилага в комбинация с талидомид.

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Zometa с антиангиогенни лекарствани продукти, тъй като е наблюдавано повишение на честотата на случаите на ОНЧ при пациенти, при които тези лекарствени продукти са били прилагани едновременно.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на золедронова киселина при бременни жени.

Проучванията със золедронова киселина при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Zometa не трябва да се използва при бременност. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване.

Кърмене

Не е известно дали золедроновата киселина се екскретира в човешката кърма. Zometa е противопоказана при кърмачки (вж. точка 4.3).

Фертилитет Золедроновата киселина е оценявана при плъхове за потенциални нежелани ефекти върху

фертилитета на родителската и F1 генерацията. Резултатът е бил агравиране на фармакологичните ефекти, свързано вероятно с инхибиране на усвояването на калциевите съединенията в костите, което е довело до перипартална хипокалциемия, класов ефект на бифосфонатите, дистокия и ранно прекратяване на проучването. Получените резултати изключват възможността за установяване на крайния ефект на золедроновата киселина върху фертилитета при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Нежеланите реакции, като например замаяност и сънливост, могат да окажат влияние върху способността за шофиране или работа с машини, поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на Zometa при шофиране и при работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

В рамките на три дни след прилагането на Zometa се съобщава най-често за острофазови нежелани реакции, със симптоми включващи костна болка, висока температура, умора, артралгия, миалгия, ригор и артрит с последващ оток на ставите; тези симптоми обикновено отшумяват в рамките на няколко дни (вж. описанието на избрани нежелени реакции).

Това са важните идентифицирани рискове при прилагане на Zometa в рамките на одобрените показания:

Нарушение на бъбречната функция, остеонекроза на челюстта, острофазова реакция, хипокалциемия, предсърдно мъждене, анафилаксия, интестинална белодробна болест. Честотата на всеки от тези идентифицирани рискове е показана в Таблица 1.

Таблично представяне на нежеланите реакции Нежеланите реакции, изброени в Таблица 1, са събрани от клинични проучвания и

постмаркетингови съобщения предимно при хронично лечение с 4 mg золедронова киселина:

Таблица 1

Нежеланите реакции са подредени в зависимост от честотата, в началото най-често срещаните, като се използва следното определение: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Анемия

Нечести:

Тромбоцитопения, левкопения

Редки:

Панцитопения

Нарушения на имунната система

 

Нечести:

Реакции на свръхчувствителност

Редки:

Ангионевротичен оток

Психични нарушения

 

Нечести:

Тревожност, нарушение на съня

Редки:

Обърканост

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Главоболие

Нечести:

Замаяност, парестезии, дисгеузия,

 

хипоестезия, хиперестезия, тремор,

 

сънливост

Много редки:

Конвулсии, хипоестезия и тетания

 

(вследствие на хипокалциемия)

Нарушения на очите

 

Чести:

Конюнктивит

Нечести:

Замъглено виждане, склерит и възпаление

 

на орбитата

Редки:

Увеит

Много редки:

Еписклерит

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Хипертония, хипотония, предсърдно

 

мъждене, хипотония, водеща до синкоп или

 

циркулаторен колапс

Редки:

Брадикардия, сърдечна аритмия (вследствие

 

на хипокалциемия)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Диспнея, кашлица, бронхоконстрикция

Редки:

Интерстициално белодробно заболяване

Стомашно-чревни нарушения

 

Чести:

Гадене, повръщане, намален апетит

Нечести:

Диария, запек, коремни болки, диспепсия,

 

стоматит, сухота в устата

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Нечести:

Сърбеж, обрив (включително еритемен и

 

макуларен обрив), повишено потоотделяне

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Костни болки, миалгии, артралгии,

 

генерализирана болка

Нечести:

Мускулни спазми, остеонекроза на

 

челюстта

Много редки:

Остеонекроза на външния слухов проход

 

(нежелана реакция на класа бисфосфонати)

 

и на други анатомични места, включително

 

фемура и тазовата кост

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Бъбречно увреждане

Нечести:

Остра бъбречна недостатъчност, хематурия,

 

протеинурия

Редки:

Придобит синдром на Fanconi

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

Фебрилитет, грипо-подобен синдром (вкл.

 

умора, тръпки, неразположение,

 

зачервяване)

Нечести:

Астения, периферни отоци, реакции на

 

мястото на инжектиране (вкл. болка,

 

дразнене, подуване, уплътняване), гръдна

 

болка, покачване на тегло, анафилактична

 

реакция/шок, уртикария

Редки:

Артрит и оток на ставите, като симптоми на

 

на острофазова реакция

Изследвания

 

Много чести:

Хипофосфатемия

Чести:

Увеличени креатинин и урея в кръвта,

 

хипокалциемия

Нечести:

Хипомагнезиемия, хипокалиемия

Редки:

Хиперкалиемия, хипернатриемия

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушение на бъбречната функция

Zometa е свързана със съобщения за случаи на бъбречна дисфункция. В сборен анализ на данните за безопасноста на Zometa от регистрационните проучвания за предотвратяване на скелетно-свързани инциденти (ССИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, честотата на нежеланите събития, свързани с бъбречно увреждане, за които се подозира, че са свързани със Zometa (нежелани реакции) е следната: мултиплен миелом (3,2%), рак на простатата (3,1%), рак на гърдата (4,3%), белодробни и други солидни тумори (3,2%). Факторите, които могат да допринесат за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предшестващо бъбречно увреждане, многократно провеждане на лечебни цикли със Zometa или други бифосфонати, съвместна употреба с нефротоксични лекарствени продукти или прилагане на инфузията за по-кратко време от указаното. Съобщава се за влошаване на бъбречната функция, прогресия до бъбречна недостатъчност и диализа при прилагане на началната доза, или при еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина (вж. точка 4.4).

Остеонекроза на челюстта

Съобщени са случаи на остеонекроза на челюстта, главно при пациенти със злокачествени заболявания, лекувани с лекарствени продукти, които потискат костната резорбция, като например Zometa (вж. точка 4.4). При много от тези пациенти се прилага химиотерапия и кортикостероиди и имат белези на локална инфекция, включително остеомиелит. По-голямата част от съобщенията се отнасят за пациенти с карцином, на които е направена екстракция на зъб или друг вид оперативна намеса на зъбите.

Предсърдно мъждене

При едно 3-годишно, рандомизирано, двойносляпо, контролирано проучване, което оценява ефикасността и безопасността на золедронова киселина 5 mg веднъж годишно спрямо плацебо при лечението на постменопаузална остеопороза (ПМО), общата честота на случаите на предсърдно мъждене е 2,5% (96 от общо 3 862) и 1,9% (75 от общо 3 852) при пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. За предсърдното мъждене като сериозна нежелана реакция се съобщава при 1,3% (51 от общо 3 862) и 0,6% (22 от общо 3 852) от пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. Дисбалансът, наблюдаван при това проучване, не е бил наблюдаван при други проучвания със золедронова киселина, включително и тези със Zometa (золедронова киселина) 4 mg на всеки 3-4 седмици при онкологично болни пациенти. Механизмът, на който се дължи по-честата поява на предсърдно мъждене в това единствено клинично проучване, не е известен.

Острофазова реакция

Тази нежелана лекарствена реакция се състои от констелация от симптоми, която включва висока температура, миалгия, главоболие, болка в крайниците, гадене, повръщане, диария, артралгия и артрит с последващ оток на ставите. Времето на появата и е ≤3 дни след прилагане на инфузията със Zometa и се определя също така с понятия като „грипоподобни” или „последозови” симптоми.

Атипични фрактури на фемура

По време на постмаркетинговия опит се съобщават следните реакции (честота редки): Атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост (нежелана лекарствена реакция при клас бифосфонати).

НЛР, свързани с хипокалциемия

Развитието на хипокалциемия е важен, установен риск, при прилагане на Zometa в рамките на одобрените показания. Въз основа на прегледаните случаи от клиничните изпитвания и от постмаркетинговия период, има достатъчно доказателства, които да подкрепят връзката между лечението със Zometa, съобщените случаи на хипокалциемия и вторичното развитие на сърдечна аритмия. Освен това, съществуват доказателства за връзка между хипокалциемията и вторичното развитие на съобщените в тези случаи неврологични нежелани събития, включващи конвулсии, хипоестезия и тетания (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Клиничният опит с остро предозиране със Zometa е ограничен. Съобщава се за прилагане на золедронова киселина в дози до 48 mg по погрешка. Пациентите, които са получили доза по- висока от препоръчителната (вж. точка 4.2), трябва да бъдат внимателно проследявани, тъй като са били наблюдавани нарушения на бъбречната функция (включително бъбречна недостатъчност) и отклонения в стойностите на серумните електролити (включващи калций, фосфор и магнезий). В случай на хипокалциемия, когато е клинично показано, трябва да се приложи инфузия на калциев глюконат.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC

код: M05BA08

Золедроновата киселина принадлежи към класа на бифосфонатите и въздейства предимно върху костта. Тя е инхибитор на остеокластната костна резорбция.

Селективното въздействие на бифосфонатите върху костта се основава на техния висок афинитет към минерализираната кост, но точният молекулен механизъм водещ до инхибиране на остеокластната активност е още неизяснен. В продължителни проучвания при животни, золедроновата киселина подтиска костната резорбция без да повлиява неблагоприятно образуването, минерализацията или механичните свойства на костта.

В допълнение към мощното си подтискане на костната резорбция, золедроновата киселина също така притежава някои антитуморни свойства, които биха могли да допринесат за нейната цялостна ефикасност в лечението на метастатичната костна болест. Следващите свойства са демонстрирани в предклинични проучвания:

-In vivo: Потискане на остеокластната костна резорбция, нарушаваща микрообкръжението на костния мозък, което го прави по-малко проводим за растежа на туморните клетки, анти-ангиогенна и противоболкова активност.

-In vitro: Потискане пролиферацията на остеобластите, директен цитостатичен и про- апоптотичен ефект спрямо туморните клетки, синергичен цитостатичен ефект с другите противоракови препарати, противоадхезивна и антиинвазивна активност.

Резултати от клинични проучвания за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите Първото рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване сравнява золедронова

киселина 4 mg спрямо плацебо за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с карцином на простатата. Золедроновата киселина 4 mg значимо намалява процента на пациентите с поне един епизод на скелетно свързани инциденти, удължава медианата на времето до първия ССИ с >5 месеца и намалява годишната честота на инциденти /пациент – честота на скелетна болестност. Множественият анализ на инцидентите показва намаляване на риска за развитие на ССИ с 36% в групата със золедронова киселина 4 mg в сравнение с плацебо. Пациентите получаващи золедронова киселина 4 mg съобщават за по-малко засилване на болката в сравнение с тези на плацебо, разликата достига значимост в месеците 3, 9, 21 и 24. По-малко пациенти лекувани със золедронова киселина 4 mg имат патологични фрактури. Лечебните ефекти са по-слабо изразени при пациенти с бластни лезии. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 2.

Във второ проучване включващо солидни тумори различни от рак на гърда и простата, золедроновата киселина 4 mg значимо намалява броя на пациентите със ССИ, удължава медианата на времето до първия ССИ с >2 месеца и намалява честотата на скелетната болестност. Множественият анализ на инцидентите показва 30,7% намаляване на риска за развитие на ССИ в групата със золедронова киселина 4 mg в сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност са представени на Таблица 3.

Таблица 2: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на простатата получаващи хормонална терапия)

 

Всеки ССИ (+TИХ)

Фрактури*

 

Лъчетерапия на

 

 

 

 

 

 

 

костите

 

 

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

 

киселина

 

 

киселина

 

 

киселина

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Средно време до

 

NR

 

NR

NR

 

ССИ (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Ниво на скелетна

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Намаляване на

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,002

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

Таблица 3: Резултати за ефикасност (солидни тумори различни от карцином на гърдата и простатата)

 

Всеки ССИ (+ТИХ)

Фрактури*

 

Лъчетерапия на

 

 

 

 

 

 

 

костите

 

 

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

 

киселина

 

 

киселина

 

 

киселина

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Средно време до

 

NR

 

NR

 

ССИ (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Ниво на скелетна

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Намаляване на

30,7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,003

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

В рандомизирано, двойносляпо фаза ІІІ проучване при пациенти с мултиплен миелом или карцином на гърдата с поне една костна лезия са сравняванизоледронова киселина 4 mg

или 90 mg памидронат прилагани всеки 3 до 4 седмици. Резултатите показват, че золедронова киселина 4 mg има сравнима ефикасност спрямо 90 mg памидронат по отношение предпазване от ССИ. Множественият анализ на инцидентите разкрива значимо намаляване на риска с 16% при пациентите, лекувани със золедронова киселина 4 mg в сравнение с пациентите, получаващи памидронат. Резултатите за ефикасност са представени на Таблица 4.

Таблица 4: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на гърдата и мултиплен миелом)

 

Всеки ИСС (+TИХ)

Фрактури*

Лъчетерапия на костите

 

золедронова

 

Pam 90

золедронова

 

Pam

золедронова

 

Pam

 

киселина

 

mg

киселина

 

90 mg

киселина

 

90 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

Медиана на

 

NR

 

NR

 

NR

времето до ССИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

Ниво на скелетна

1,04

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

Намаляване на

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,030

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

Золедроновата киселина 4 mg е била изследвана и при едно двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 228 пациента с документирани костни метастази в резултат на рак на гърдата, за да се оцени ефектът и върху съотношението на поява на скелетно-свързани инциденти (ССИ), изчислено като общ брой ССИ (с изключение на хиперкалциемия и коригирано по отношение на предишна фрактура), разделено на целия рисков период. Пациентите получават или 4 mg золедронова киселина , или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите са били разпределени по равно в групата, лекувани със золедронова киселина и в плацебо групата.

Съотношението ССИ е 0,628 за золедроновата киселина и 1,096 за плацебо. Съотношението на пациентите с поне едно ССИ (с изключение на хиперкациемия) е 29,8% в групата, лекувана със золедронова киселина спрямо 49,6% при плацебо групата (р=0,003). Медианата на времето до настъпване на първо ССИ не е постигната в групата на золедроновата киселина в края на проучването и е значително по-дълга в сравнение с плацебо групата (р=0,007). Золедроновата киселина 4 mg е довела до понижаване на риска от ССИ с 41% при анализа на многобройни инциденти (съотношение на риска=0,59, p=0,019) спрямо плацебо.

В групата на золедроновата киселина се наблюдава статистически значимо подобрение в сбора на болковото точкуване (според Brief Pain Inventory, BPI) към 4-тата седмица и във всеки последващ момент на измерване по време на проучването, в сравнение с плацебо (Фигура 1). Болковият сбор за золедроновата киселина е бил консистентно под изходното ниво и намалението на болката се е придружавало от тенденция за намален аналгетичен сбор.

Фигура 1: Средни промени в BPI сборовете. Статистически значими разлики (*p<0,05) се отчитат при сравнение между видовете терапия (золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо)

спрямопромянаизходното

ниво

 

Плацебо

 

Zometa

BPI средна

 

Време на проучването (седмици)

Резултати от клинични проучвания при лечението на ТИХ

Клинични проучвания при тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ) показват, че ефектът на золедроновата киселина се характеризира с намаляване на серумния калций и намаляване на уринната екскреция на калций. Във фаза І проучвания за установяване на дозата при пациенти с лека до умерено изразена тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ), ефективните тествани дози са в диапазона от около 1,2-2,5 mg.

За да се оцени ефекта на 4 mg золедронова киселина спрямо памидронат 90 mg, резултатите от две водещи мултицентрови проучвания при пациенти с ТИХ са комбинирани в предварително планиран анализ. Налице е по-бързо нормализиране на нивата на коригирания серумен калций на 4-ти ден със золедронова киселина 8 mg и на 7-ми ден със золедронова киселина 4 mg

и 8 mg. Наблюдавани са следните нива на отговор:

Tаблица 5: Процент на напълно отговорилите на лечението според деня в комбинираните проучвания за ТИХ

 

Ден 4

 

Ден 7

Ден 10

Золедронова киселина 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

Золедронова киселина 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Памидронат 90 mg (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-стойности сравнени спрямо памидронат.

Медианата на времето за достигане на нормокалциемия е 4 дни. Медианата на времето до рецидив (покачване на албумин-коригирания серумен калций 2,9 mmol/l) е 30 до 40 дни за пациентите, лекувани със золедронова киселина спрямо 17 дни за тези, лекувани с

памидронат 90 mg (стойности на p: 0,001 за 4 mg и 0,007 за 8 mg). Няма статистически значими разлики между двете дози золедронова киселина.

Вклинични проучвания 69 пациенти, които имат рецидиви след или са рефрактерни към първоначалното лечение (золедронова киселина 4 mg, 8 mg или памидронат 90 mg) са лекувани отново със золедронова киселина 8 mg. Честотата на отговорили сред тези пациенти е

около 52%. Тъй като тези пациенти са лекувани отново само с доза от 8 mg, няма данни позволяващи сравнение с дозата от 4 mg золедронова киселина.

Вклиничните проучвания проведени при пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия

(ТИХ), цялостният профил на безопасност сред трите терапевтични групи (золедронова киселина 4 и 8 mg и памидронат 90 mg) е подобен по вид и тежест.

Педиатрична популация

Резултати от клинични проучвания за лечение на тежка остеогенезис имперфекта при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години

Ефектите на интравенозно приложената золедронова киселина при лечение на педиатрични пациенти (1 до 17-годишна възраст) с тежка остеогенезис имперфекта (тип I, III и IV) са сравнени с интравенозно прилаган памидронат в хода на едно международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване със 74 и 76 пациенти съответно във всяка терапевтична група. Проучваният лечебен период е 12 месеца, предшестван от 4- до 9-седмичен скринингов период, по време на който в продължение на поне 2 седмици се приемат добавки с витамин D и елементарен калций. В хода на клиничната програма пациентите на възраст от 1 до <3 години приемат 0,025 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,35 mg) на всеки 3 месеца, а пациентите на възраст от 3 до 17 години приемат 0,05 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,83 mg) на всеки 3 месеца. Проведено е и едно допълнително проучване с цел изследване на дългосрочния общ и бъбречен профил на безопасност на приложената веднъж или два пъти годишно золедронова киселина, отвъд 12-месечния период на разширено лечение, при деца, които са били в продължение на една година на лечение със золедронова киселина или памидронат в хода на същинското проучване.

Първична крайна точка на проучването е процентна промяна в костната минерална плътност (КМП) на лумбалните прешлени след 12-месечно лечение. Получените резултати по отношение на КМП са подобни, но дизайнът на проучването не е достатъчно добър, за да се докаже не по-малката ефикасност на золедроновата киселина. По-специално липсват ясни доказателства относно ефикасността по отношение на честотата на фрактурите и болката. Фрактури на дългите кости на долните крайници се съобщават при приблизително 28% (фемур) и 14% (тибия) от пациентите, лекувани със золедронова киселина, спрямо 12% и 5% от пациентите, лекувани с памидронат, с тежка остеогенезис имперфекта, независимо от типа на заболяването и причината, но общата честота на фрактурите е сравнима между пациентите на лечение със золедронова киселина и тези на памидронат: 43% (32/74) спрямо 41% (36/76). Интерпретацията на риска от фрактура се затруднява от факта, че фрактурите са често събитие при пациентите с тежка остеогенезис имперфекта като част от болестния процес.

Типовете нежелани реакции, наблюдавани в популацията, са подобни на наблюдаваните преди това при възрастни пациенти с костни метастази (вж. точка 4.8). Нежеланите реакции, подредени в зависимост от честотата, са представени в Таблица 6. Използвана е следната конвенционална класификация: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 6: Нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта1

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Главоболие

Сърдечни нарушения

 

Чести:

Тахикардия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Назофарингит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Повръщане, гадене

Чести:

Коремна болка

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Болки в крайниците, артралгия, мускулно-

 

скелетни болки

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Пирексия, умора

Чести:

Острофазови реакции, болка

Изследвания

 

Много чести:

Хипокалциемия

Чести:

Хипофосфатемия

1 Нежеланите реакции, възникващи с честота <5% са оценени клинично и е установено, че случаите са в съответствие с добре проучения профил на безопасност на Zometa (вж. точка 4.8)

При педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта, золедроновата киселина изглежда е свързана с по-силно изразен риск от развитие на острофазови реакции, хипокалциемия и необяснима тахикардия спрямо памидронат, но тази разлика по отношение на риска намалява с всяка следваща инфузия.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със золедронова киселина във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия и предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Единични и многократни 5- и 15-минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти с костни метастази, дават следните фармакокинетични данни, за които е установено че са дозонезависими.

След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените нива на золедроновата киселина се покачват бързо, достигайки своя пик в края на инфузионния период, последвано от бърз спад до<10% от пика след 4 часа и <1% от пика след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации непревишаващи 0,1% от пиковите нива преди втората инфузия на золедронова киселина на 28 ден.

Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½ 0,24 и t½ 1,87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½ 146 часа.

Не са наблюдава акумулиране на золедронова киселина в плазмата след многократно прилагане на всеки 28 дни. Золедроновата киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена чрез бъбреците. В първите 24 часа, 39 ± 16% от приложената доза се установяват в урината, а останалото количество е предимно свързано с костната тъкан. От костната тъкан золедроновата киселина се отделя много бавно обратно в системното кръвообращение и се елиминира чрез бъбреците. Общия телесен клирънс е 5,04 ± 2,5 l/h, независимо от дозата и не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло. Удължаването на времето за инфузия от 5 до 15 минути води до 30% намаляване на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не оказва ефект по отношение на зоната под кривата на плазмената концентрация спрямо времето.

Както се наблюдава и при другите бифосфонати, вариабилността на фармакокинетичните показатели на золедроновата киселина между отделните пациенти е висока.

Няма фармакокинетични данни за золедроновата киселина при пациенти с хиперкалциемия или при пациенти с чернодробна недостатъчност. Золедроновата киселина не инхибира ензимите P450 при хора in vitro, не показва биотрансформация и в проучвания с животни <3% от приложената доза се установява във фецеса, предполагайки, че чернодробната функция не е от значение за фармакокинетиката на золедроновата киселина.

Бъбречният клирънс на золедроновата киселина е корелирал с креатининовия клирънс, като бъбречният клирънс е представлявал 75 33% от креатининовия клирънс, който е показал средна стойност от 84 29 ml/min (от 22 до 143 ml/min) при проучваните 64 пациенти с карцином. Популационният анализ показва, че за пациенти с креатининов клирънс 20 ml/min (тежко бъбречно увреждане), или 50 ml/min (умерено-тежко увреждане), съответстващият предсказан клирънс на золедроновата киселина би бил 37% или съответно 72%, от този на пациентите с креатининов клирънс 84 ml/min. Достъпни са само ограничени данни за фармакокинетиката при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

<30 ml/min).

В in vitro проучване золедроновата киселина показва нисък афинитет към клетъчните съставки на човешката кръв, със средно съотношение на концентрацията в цяла кръв към плазма 0,59, при граници на концентрацията от 30 ng/ml до 5 000 ng/ml. Свързването с плазмените протеини е ниско, с несвързана фракция на золедроновата киселина, варираща от 60% при 2 ng/ml до 77%

при 2 000 ng/ml.

Специфични популации

Педиатрични пациенти

Ограничени фармакокинетични данни при деца с тежка остеогенезис имперфекта предполагат, че фармакокинетиката на золедроновата киселина при деца на възраст 3 до 17 години е подобна на тази при възрастни при подобно mg/kg дозиране. Изглежда, че възрастта, теглото, полът и креатининовият клирънс нямат влияние върху системната експозиция на золедронова киселина.

5.3Предклинични данни за безопасност

Остра токсичност

Най-високата нелетална еднократна интравенозна доза е 10 mg/kg телесно тегло при мишки и 0,6 mg/kg при плъхове.

Субхронична и хронична токсичност Золедроновата киселина се понася добре когато се прилага подкожно на плъхове и

интравенозно на кучета в дози до 0,02 mg/kg дневно за 4 седмици. Приложението

на 0,001 mg/kg/ден подкожно при плъхове и 0,005 mg/kg интравенозно еднократно на всеки 2-3 дни при кучета за срок до 52 седмици също се понася добре.

Най-често срещаната находка в проучванията с повтарящи се дози се състои в завишена първична спонгиоза в метафизите на дългите кости при растящи животни при почти всички дози, данни които отразяват антирезорбтивната фармакологична активност на основното вещество.

Границите на безопасност по отношение на бъбречните ефекти са тесни в дългосрочно проучване при животни с парентерални повтарящи се дози, но общите нива без нежелани реакции при еднократна доза (1,6 mg/kg) и проучванията за многократни дози със срок до един месец (0,06-0,6 mg/kg/ден) не указват бъбречен ефект при дози равни на или превишаващи най- високите планирани терапевтични дози при хора. Повтарящото се приложение за по-дълъг период от време в рамките на най-високите планирани терапевтични дози при хора на золедронова киселина водят до токсикологични ефекти в други органи включително стомашно- чревен тракт, черен дроб, далак и бели дробове, и на инжекционните места.

Репродуктивна токсичност

Золедроновата киселина е тератогенна при плъхове при подкожни дози 0,2 mg/kg. Въпреки, че при зайци не се наблюдава тератогенност или фетотоксичност, се установява майчина токсичност. При плъхове се наблюдава дистокия при най-ниската изпитвана доза (0,01 mg/kg телесно тегло).

Мутагенност и карциногенен потенциал Золедроновата киселина не е показала мутагенност при проведените тестове и тестовете за

карциногенност не дават доказателства за карциногенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Флакон с прах:

Манитол

 

Натриев цитрат

Ампула с разтворител:

Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

С цел избягване на възможни несъвместимости приготвеният разтвор на Zometa трябва да се разрежда с 0,9% (т./об.) разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с калций или други, съдържащи двувалентни катиони инфузионни разтвори, като разтвор на Ringer лактат, а трябва да се прилага самостоятелно в отделна система за инфузия.

6.3Срок на годност

3 години.

След разтваряне и разреждане: От микробиологична гледна точка разтвореният и разреден разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при температура 2°C – 8°C. Съхраняваният в хладилник разтвор трябва да се еквилибрира на стайна температура преди да бъде приложен.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение За условията на съхранение след разтваряне на инфузионния разтвор вижте точка 6.3

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон с прах: 6 ml флакон от безцветно стъкло, хидролитичен клас тип I (Ph. Eur).

Ампула с разтворител: 5 ml ампула от безцветно стъко.

Единични опаковки, съдържащи 1 или 4 флакона и съответно 1 или 4 ампули вода за инжекции.

Групови опаковки, съдържащи 10 (10 опаковки от 1+1) флакона и ампули вода за инжекции.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Прахът първо трябва да се разтвори във флакона с 5 ml вода за инжекции от доставената ампула. Разтварянето трябва да бъде пълно преди разтвора да бъде изтеглен. Разтвореното според изискванията количество след това се разрежда допълнително със 100 ml несъдържащ калций инфузионен разтвор (0,9% (т./об.) натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор).

Допълнителна информация относно употребата на Zometa, включително указания за приготвяне на намалени дози, е предоставена в точка 4.2.

По време на приготвяне на разтвора трябва да се спазва техника на асептика. Само за еднократна употреба.

Трябва да се използват само бистри разтвори, при които не се наблюдават видими частици или промяна в цвета на разтвора.

Медицинските специалисти трябва да са информирани да не изхвърлят неизползвани количества Zometa в обществената канализация.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/176/001-003

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20.03.2001 г. Дата на последно подновяване: 20.03.2006 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zometa 4 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон с 5 ml концентрат съдържа 4 mg золедронова киселина, съответстващи на 4,264 mg золедронова киселина (zoledronic acid) монохидрат.

Един ml концентрат съдържа 0,8 mg золедронова киселина (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор

Бистър и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

-Предотвратяване на скелетно свързани инциденти (патологични фрактури, компресия на прешлени, облъчване или хирургически интервенции на костите или тумор-индуцирана хиперкалциемия) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите.

-Лечение на възрастни пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ).

4.2Дозировка и начин на приложение

Zometa трябва да се предписва и прилага само от медицински специалисти с опит в прилагането на интравенозни бифосфонати. Пациентите, лекувани със Zometa, трябва да получат листовката на продукта и напомнящата карта на пациента.

Дозировка

Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.

Пациентите трябва да получават като добавка 500 mg перорален калциев препарат и 400 IU витамин D дневно.

При решение за провеждане на лечение при пациенти с костни метастази, за предотвратяване на скелетно свързани събития, трябва да се има предвид, че ефектът от лечението настъпва след 2-3 месеца.

Лечение на ТИХ Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчителната доза при хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций 12,0 mg/dl или 3,0 mmol/l) е еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина.

Бъбречно увреждане ТИХ:

Лечение със Zometa при пациенти с ТИХ и съпътстващо тежко нарушение на бъбречната функция трябва да се има предвид само след оценка на рисковете и ползите от лечението. Пациентите със серумен креатинин >400 µmol/l или >4,5 mg/dl са изключвани от клиничните проучвания. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с ТИХ и серумен креатинин

<400 µmol/l или <4,5 mg/dl (вж. точка 4.4).

Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите:

Преди започване на лечение със Zometa при пациенти с мултиплен миелом или метастатични костни лезии от солидни тумори трябва да бъдат определени серумния креатинин и креатининовия клирънс (CLcr). CLcr се изчислява от серумния креатинин чрез формулата на Cockcroft-Gault. Zometa не се препоръчва при пациенти с наличие на тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което в тази група пациенти се дефинира като CLcr <30 ml/min. В клиничните проучвания със Zometa, пациентите със серумен креатинин

>265 µmol/l или >3,0 mg/dl са изключвани.

При пациенти с костни метастази и леко до умерено тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което за тази група се дефинира като CLcr 30-60 ml/min, се препоръчват следните дози на Zometa (вж. също така точка 4.4):

Изходен клирънс на креатинина (ml/min)

Препоръчвана доза Zometa *

>60

4,0 mg золедронова киселина

50-60

3,5 mg* золедронова киселина

40-49

3,3 mg* золедронова киселина

30-39

3,0 mg* золедронова киселина

* Дозите са изчислени при приемане на прицелна AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Очаква се с намалените дози за пациентите с бъбречно увреждане да се достигнат същите AUC като наблюдаваните при пациенти с креатининов клирънс 75 ml/min.

След започване на лечението, серумният креатинин трябва да бъде измерван преди всяко прилагане на Zometa и лечението трябва да бъде преустановено, ако бъбречната функция се влоши. В клиничните проучвания, влошена бъбречна функция се дефинира както следва:

-За пациенти с нормален изходен серумен креатинин (<1,4 mg/dl или <124 µmol/l),

покачване с 0,5 mg/dl или 44 µmol/l;

-За пациенти със повишен изходен креатинин (>1,4 mg/dl или >124 µmol/l), покачване с 1,0 mg/dl или 88 µmol/l.

В клиничните проучвания лечението със Zometa се започва отново само когато стойностите на креатинина се възстановят в рамките на 10% от изходните нива (вж. точка 4.4). Лечението със Zometa трябва да се възстанови в същата доза, както преди прекратяване на лечението.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на золедроновата киселина при деца на възраст от 1 година до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение Интравенозно положение

Zometa 4 mg концентрат за инфузионен разтвор, допълнителни разреден в 100 ml (вж. точка 6.6) се прилага като еднократна интравенозна инфузия в продължение на не по-малко от 15 минути.

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, се препоръчва намаляване на дозата на Zometa (вж. точка „Дозировка” по-горе и точка 4.4).

Инструкция за приготвяне на намалени дози Zometa

Изтеглете подходящия обем от концентрата според нуждата, както следва:

-4,4 ml за доза 3,5 mg

-4,1 ml за доза 3,3 mg

-3,8 ml за доза 3,0 mg

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение, вижте

точка 6.6. Изтегленото количество от концентрата трябва да се разреди в 100 ml стерилен 0,9% (т./об.) разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор. Дозата трябва да се приложи като еднократна интравенозна инфузия с времетраене поне 15 минути.

Zometa концентрат не трябва да се смесва с други съдържащи двувалентни катиони инфузионни разтвори, като Рингер лактат, и трябва да се прилага самостоятелно в отделна инфузионна система.

Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани преди и след прилагане на Zometa.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към други бифосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Кърмене (вж. точка 4.6)

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Преди прилагане на Zometa пациентите трябва да бъдат добре оценени по отношение на адекватна хидратация.

При пациентите с риск от сърдечна недостатъчност трябва да се избягва прекомерна хидратация.

След започване на лечението със Zometa трябва внимателно да бъдат проследявани стандартните метаболитни параметри, свързани с хиперкалциемия, напр. серумни калций, фосфати и магнезий. При поява на хипокалциемия, хипофосфатемия и хипомагнезиемия може да е необходимо да се проведе краткосрочна заместителна терапия. Нелекуваните пациенти с хиперкалциемия обикновено имат известно влошаване на бъбречната функция, ето защо трябва да се има предвид внимателно проследяване на бъбречната функция.

Zometa съдържа същото активно вещество като Aclasta (золедронова киселина). Пациенти, които са на лечение със Zometa не трябва да бъдат лекувани с Aclasta или други бифосфонати по същото време, тъй като комбинираният ефект от тези вещества не е известен.

Бъбречна недостатъчност Пациентите с ТИХ и данни за влошаване на бъбречната функция трябва да бъдат адекватно

оценени и да бъдат обсъдени потенциалните ползи от лечението със Zometa спрямо възможните рискове.

При взимане на решение за лечение на пациенти с костни метастази, с цел предотвратяване на скелетно свързани инциденти, трябва да се има предвид, че началото на лечебния ефект е след 2-3 месеца.

Zometa се свързва със съобщения за бъбречна дисфункция. Факторите, които могат да повишат потенциала за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предхождащо бъбречно увреждане, многократни цикли на лечение със Zometa и други бифосфонати, също така и приложение на други нефротоксични лекарствени продукти. Въпреки че, рискът се намалява при доза на золедроновата киселина от 4 mg приложена за период от време

над 15 минути, все още съществува възможност да настъпи влошаване на бъбречната функция. Има съобщения за влошаване на бъбречната функция, прогресиране до бъбречна недостатъчност и диализа, при пациенти след началната доза или еднократно прилагане на

4 mg золедронова киселина. Покачвания на серумния креатинин, макар и по-рядко, също настъпват при някои пациенти, при които Zometa се прилага хронично в препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти.

Преди всяка следваща доза Zometa трябва да се изследва нивото на серумен креатинин на пациента. При започване на лечението при пациенти с костни метастази, с леко до умерено- тежко бъбречно увреждане, се препоръчват по-ниски дози золедронова киселина. При пациенти, при които по време на лечението се наблюдава влошаване на бъбречната функция, терапията със Zometa трябва да бъде прекратена. Лечението със Zometa трябва да се поднови само когато стойността на серумния креатинин достигне 10% спрямо изходния. При подновяване на лечението, Zometa трябва да се прилага в същите дози, както преди прекъсване на лечението.

От гледна точка на потенциалното влияние на золедроновата киселина върху бъбречната функция, липсата на данни за клинична безопасност при пациентите с изходно тежко бъбречно увреждане (в клиничните проучвания дефинирано като серумен креатинин ≥400 µmol/l или ≥4,5 mg/dl при пациенти с ТИХ и съответно ≥265 µmol/l или ≥3,0 mg/dl при пациенти с карцином и костни метастази) и ограничените фармакокинетични данни при пациенти с изходно тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), приложението на Zometa не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробна недостатъчност Не могат да бъдат дадени специални препоръки за пациентите с тежка чернодробна

недостатъчност тъй като достъпните клинични данни за тази група пациенти са ограничени.

Остеонекроза

Остеонекроза на челюстта

В клиничните изпитвания и по време на постмаркетинговия опит при пациенти, приемащи Zometa се съобщава нечесто за случаи на остеонекроза на челюстта (ОНЧ).

Началото на лечението или започването на нов курс на лечение трябва да бъде отложено при пациентите с нелекувани, открити, мекотъканни лезии в устната кухина, освен в условия на спешност. Препоръчва се провеждането на съответен профилактичен стоматологичен преглед, при който да бъде направена индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди започване на лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

При оценка на индивидуалния риск от развитие на ОНЧ трябва да се имат предвид следните индивидуални рискови фактори:

-Силата на бифосфоната (по-висок риск при по-силни активни вещества), пътят на въвеждане (по-висок риск при парентерално въвеждане) и кумулативната доза на бифосфоната.

-Злокачествено заболяване, коморбидни състояния (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене.

-Съпътстващи терапии: химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата (вж. точка 4.5), лъчетерапия в областта на шията и главата, кортикостероиди.

-Анамнеза за заболяване на зъбите, лоша устна хигиена, заболяване на периодонта, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъби) и лошо поставени зъбни протези.

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на стоматологични прегледи и да съобщават незабавно, ако се появят някакви симптоми от страна на устната кухина, като клатещи се зъби, болка или подуване, или неоздравяващи разязвявания или наличие на секреция, по време на лечението със Zometa. По време на лечението, инвазивните стоматологични процедури трябва да бъдат провеждани само след внимателно обсъждане и трябва да се избягват непосредствено преди прилагане на золедроновата киселина. При пациенти, развиващи остеонекроза на челюстта по време на лечение с бифосфонати, стоматологичната оперативна намеса може да утежни състоянието. За пациентите, нуждаещи се от зъбни процедури, не съществуват данни дали прекратяването на лечението с бифосфонат намалява риска от остеонекроза на челюстта.

Терапевтичният план при всеки пациент, който развие ОНЧ, трябва да бъде изготвен при тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург с опит в лечението на ОНЧ. Трябва да се обмисли временно преустановяване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието претърпи обратно развитие, а съпътстващите рискови фактори бъдат намалени, когато е възможно.

Остеонекроза на други анатомични места

При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Освен това има спорадични съобщения за остеонекроза на други места, включително тазовата кост и фемура, съобщавани предимно при възрастни пациенти със злокачествено заболяване, лекувани със Zometa.

Мускулно-скелетни болки В пост-маркетинговия опит са съобщавани тежки и понякога инвалидизиращи костни, ставни

и/или мускулни болки при пациенти приемащи Zometa. Тези съобщения, обаче не са чести. Времето до появата на симптомите варира от един ден до няколко месеца след започване на лечението. При повечето пациенти симптомите се облекчават след спиране на лечението. При част от пациентите симптомите се появяват отново след като се възобнови лечението със Zometa или с друг бифосфонат.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Хипокалциемия

Съобщава се за случаи на хипокалциемия при пациенти, лекувани със Zometa. Сърдечни аритмии и неврологични нежелани реакции (включително конвулсии, хипоестезия и тетания) се съобщават вторично, в случаите на тежка хипокалциемия. Има съобщения за случаи на тежка хипокалциемия, изискващи хоспитализация. При определени условия е възможно хипакалциемията да бъде животозастрашаваща (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при прилагане на Zometa с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипокалциемия, тъй като е възможно да имат синергично действие, водещо до тежка хипокалциемия (вж. точка 4.5). Необходимо е да се определят нивата на серумния калций и да се коригира хипокалциемията, преди започване на лечение със Zometa. Пациентите трябва да получават достатъчно количество калций и витамин D под формата на хранителни добавки.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В клинични проучвания, Zometa е прилагана едновременно с често използвани противоракови препарати, диуретици, антибиотици и аналгетици без да се изявяват клинично значими взаимодействия. Золедроновата киселина не показва значимо свързване с плазмените протеини и in vitro не инхибира човешките ензими Р450 (вж. точка 5.2), но не са провеждани официални проучвания за клиничните взаимодействия.

Повишено внимание се препоръчва, когато бифосфонатите се прилагат с аминоглюкозиди, калцитонин или бримкови диуретици, тъй като тези средства могат да имат адитивен ефект, водещ до по-ниски нива на калций за по-дълги от изискваните периоди (вж. точка 4.4).

Необходимо е внимание, когато Zometa се прилага с други потенциално нефротоксични лекарствени продукти. Трябва да се обърне внимание на възможността за развитие на хипомагнезиемия по време на лечението.

При пациенти с мултиплен миелом, рискът от бъбречна дисфункция може да се увеличи, когато Zometa се прилага в комбинация с талидомид.

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Zometa с антиангиогенни лекарствани продукти, тъй като е наблюдавано повишение на честотата на случаите на ОНЧ при пациенти, при които тези лекарствени продукти са били прилагани едновременно.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на золедронова киселина при бременни жени.

Проучванията със золедронова киселина при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Zometa не трябва да се използва при бременност. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване.

Кърмене

Не е известно дали золедроновата киселина се екскретира в човешката кърма. Zometa е противопоказана при кърмачки (вж. точка 4.3).

Фертилитет Золедроновата киселина е оценявана при плъхове за потенциални нежелани ефекти върху

фертилитета на родителската и F1 генерацията. Резултатът е бил агравиране на фармакологичните ефекти, свързано вероятно с инхибиране на усвояването на калциевите съединенията в костите, което е довело до перипартална хипокалциемия, класов ефект на бифосфонатите, дистокия и ранно прекратяване на проучването. Получените резултати изключват възможността за установяване на крайния ефект на золедроновата киселина върху фертилитета при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Нежеланите реакции, като например замаяност и сънливост, могат да окажат влияние върху способността за шофиране или работа с машини, поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на Zometa при шофиране и при работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

В рамките на три дни след прилагането на Zometa се съобщава най-често за острофазови нежелани реакции, със симптоми включващи костна болка, висока температура, умора, артралгия, миалгия, ригор и артрит с последващ оток на ставите; тези симптоми обикновено отшумяват в рамките на няколко дни (вж. описанието на избрани нежелени реакции).

Това са важните идентифицирани рискове при прилагане на Zometa в рамките на одобрените показания:

Нарушение на бъбречната функция, остеонекроза на челюстта, острофазова реакция, хипокалциемия, предсърдно мъждене, анафилаксия, интестинална белодробна болест. Честотата на всеки от тези идентифицирани рискове е показана в Таблица 1.

Таблично представяне на нежеланите реакции Нежеланите реакции, изброени в Таблица 1, са събрани от клинични проучвания и

постмаркетингови съобщения предимно при хронично лечение с 4 mg золедронова киселина:

Таблица 1

Нежеланите реакции са подредени в зависимост от честотата, в началото най-често срещаните, като се използва следното определение: много чести ( 1/10), чести (1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Анемия

Нечести:

Тромбоцитопения, левкопения

Редки:

Панцитопения

Нарушения на имунната система

 

Нечести:

Реакции на свръхчувствителност

Редки:

Ангионевротичен оток

Психични нарушения

 

Нечести:

Тревожност, нарушение на съня

Редки:

Обърканост

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Главоболие

Нечести:

Замаяност, парестезии, дисгеузия,

 

хипоестезия, хиперестезия, тремор,

 

сънливост

Много редки:

Конвулсии, хипоестезия и тетания

 

(вследствие на хипокалциемия)

Нарушения на очите

 

Чести:

Конюнктивит

Нечести:

Замъглено виждане, склерит и възпаление

 

на орбитата

Редки:

Увеит

Много редки:

Eписклерит

 

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Хипертония, хипотония, предсърдно

 

мъждене, хипотония, водеща до синкоп или

 

циркулаторен колапс

Редки:

Брадикардия, сърдечна аритмия (вследствие

 

на хипокалциемия)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Диспнея, кашлица, бронхоконстрикция

Редки:

Интерстициално белодробно заболяване

Стомашно-чревни нарушения

 

Чести:

Гадене, повръщане, намален апетит

Нечести:

Диария, запек, коремни болки, диспепсия,

 

стоматит, сухота в устата

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Нечести:

Сърбеж, обрив (включително еритемен и

 

макуларен обрив), повишено потоотделяне

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Костни болки, миалгии, артралгии,

 

генерализирана болка

Нечести:

Мускулни спазми, остеонекроза на

 

челюстта

Много редки:

Остеонекроза на външния слухов проход

 

(нежелана реакция на класа бисфосфонати)

 

и на други анатомични места, включително

 

фемура и тазовата кост

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Бъбречно увреждане

Нечести:

Остра бъбречна недостатъчност, хематурия,

 

протеинурия

Редки:

Придобит синдром на Fanconi

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

Фебрилитет, грипо-подобен синдром (вкл.

 

умора, тръпки, неразположение,

 

зачервяване)

Нечести:

Астения, периферни отоци, реакции на

 

мястото на инжектиране (вкл. болка,

 

дразнене, подуване, уплътняване), гръдна

 

болка, покачване на тегло, анафилактична

 

реакция/шок, уртикария

Редки:

Артрит и оток на ставите, като симптоми на

 

на острофазова реакция

Изследвания

 

Много чести:

Хипофосфатемия

Чести:

Увеличени креатинин и урея в кръвта,

 

хипокалциемия

Нечести:

Хипомагнезиемия, хипокалиемия

Редки:

Хиперкалиемия, хипернатриемия

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушение на бъбречната функция

Zometa е свързана със съобщения за случаи на бъбречна дисфункция. В сборен анализ на данните за безопасноста на Zometa от регистрационните проучвания за предотвратяване на скелетно-свързани инциденти (ССИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, честотата на нежеланите събития, свързани с бъбречно увреждане, за които се подозира, че са свързани със Zometa (нежелани реакции) е следната: мултиплен миелом (3,2%), рак на простатата (3,1%), рак на гърдата (4,3%), белодробни и други солидни тумори (3,2%). Факторите, които могат да допринесат за влошаване на бъбречната функция включват

дехидратация, предшестващо бъбречно увреждане, многократно провеждане на лечебни цикли със Zometa или други бифосфонати, съвместна употреба с нефротоксични лекарствени продукти или прилагане на инфузията за по-кратко време от указаното. Съобщава се за влошаване на бъбречната функция, прогресия до бъбречна недостатъчност и диализа при прилагане на началната доза, или при еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина (вж. точка 4.4).

Остеонекроза на челюстта

Съобщени са случаи на остеонекроза на челюстта, главно при пациенти с карциноми, лекувани с лекарствени продукти, които потискат костната резорбция, като например Zometa (вж. точка 4.4). При много от тези пациенти се прилага химиотерапия и кортикостероиди и имат белези на локална инфекция, включително остеомиелит. По-голямата част от съобщенията се отнасят за пациенти с карцином, на които е направена екстракция на зъб или друг вид оперативна намеса на зъбите.

Предсърдно мъждене

При едно 3-годишно, рандомизирано, двойносляпо, контролирано проучване, което оценява ефикасността и безопасността на золедронова киселина 5 mg веднъж годишно спрямо плацебо при лечението на постменопаузална остеопороза (ПМО), общата честота на случаите на предсърдно мъждене е 2,5% (96 от общо 3 862) и 1,9% (75 от общо 3 852) при пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. За предсърдното мъждене като сериозна нежелана реакция се съобщава при 1,3% (51 от общо 3 862) и 0,6% (22 от общо 3 852) от пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. Дисбалансът, наблюдаван при това проучване, не е бил наблюдаван при други проучвания със золедронова киселина, включително и тези със Zometa (золедронова киселина) 4 mg на всеки 3-4 седмици при онкологично болни пациенти. Механизмът, на който се дължи по-честата поява на предсърдно мъждене в това единствено клинично проучване, не е известен.

Острофазова реакция

Тази нежелана лекарствена реакция се състои от констелация от симптоми, която включва висока температура, миалгия, главоболие, болка в крайниците, гадене, повръщане, диария, артралгия и артрит с последващ оток на ставите. Времето на появата и е ≤3 дни след прилагане на инфузията със Zometa и се определя също така с понятия като „грипоподобни” или „последозови” симптоми.

Атипични фрактури на фемура

По време на постмаркетинговия опит се съобщават следните реакции (честота редки): Атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост (нежелана лекарствена реакция при клас бифосфонати).

НЛР, свързани с хипокалциемия

Развитието на хипокалциемия е важен, установен риск, при прилагане на Zometa в рамките на одобрените показания. Въз основа на прегледаните случаи от клиничните изпитвания и от постмаркетинговия период, има достатъчно доказателства, които да подкрепят връзката между лечението със Zometa, съобщените случаи на хипокалциемия и вторичното развитие на сърдечна аритмия. Освен това, съществуват доказателства за връзка между хипокалциемията и вторичното развитие на съобщените в тези случаи неврологични нежелани събития, включващи конвулсии, хипоестезия и тетания (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Клиничният опит с остро предозиране със Zometa е ограничен. Съобщава се за прилагане на золедронова киселина в дози до 48 mg по погрешка. Пациентите, които са получили доза по- висока от препоръчителната (вж. точка 4.2), трябва да бъдат внимателно проследявани, тъй като са били наблюдавани нарушения на бъбречната функция (включително бъбречна недостатъчност) и отклонения в стойностите на серумните електролити (включващи калций, фосфор и магнезий). В случай на хипокалциемия, когато е клинично показано, трябва да се приложи инфузия на калциев глюконат.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC

код: M05BA08

Золедроновата киселина принадлежи към класа на бифосфонатите и въздейства предимно върху костта. Тя е инхибитор на остеокластната костна резорбция.

Селективното въздействие на бифосфонатите върху костта се основава на техния висок афинитет към минерализираната кост, но точният молекулен механизъм водещ до инхибиране на остеокластната активност е още неизяснен. В продължителни проучвания при животни, золедроновата киселина подтиска костната резорбция без да повлиява неблагоприятно образуването, минерализацията или механичните свойства на костта.

В допълнение към мощното си подтискане на костната резорбция, золедроновата киселина също така притежава някои антитуморни свойства, които биха могли да допринесат за нейната цялостна ефикасност в лечението на метастатичната костна болест. Следващите свойства са демонстрирани в предклинични проучвания:

-In vivo: Потискане на остеокластната костна резорбция, нарушаваща микрообкръжението на костния мозък, което го прави по-малко проводим за растежа на туморните клетки, анти-ангиогенна и противоболкова активност.

-In vitro: Потискане пролиферацията на остеобластите, директен цитостатичен и про- апоптотичен ефект спрямо туморните клетки, синергичен цитостатичен ефект с другите противоракови препарати, противоадхезивна и антиинвазивна активност.

Резултати от клинични проучвания за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите Първото рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване сравнява золедронова

киселина 4 mg спрямо плацебо за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с карцином на простатата. Золедроновата киселина 4 mg значимо намалява процента на пациентите с поне един епизод на скелетно свързани инциденти, удължава медианата на времето до първия ССИ с >5 месеца и намалява годишната честота на инциденти /пациент – честота на скелетна болестност. Множественият анализ на инцидентите показва намаляване на риска за развитие на ССИ с 36% в групата със золедронова киселина 4 mg в сравнение с плацебо. Пациентите получаващи золедронова киселина 4 mg съобщават за по-малко засилване на болката в сравнение с тези на плацебо, разликата достига значимост в месеците 3, 9, 21 и 24. По-малко пациенти лекувани със золедронова киселина 4 mg имат патологични фрактури. Лечебните ефекти са по-слабо изразени при пациенти с бластни лезии. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 2.

Във второ проучване включващо солидни тумори различни от рак на гърда и простата, золедроновата киселина 4 mg значимо намалява броя на пациентите със ССИ, удължава медианата на времето до първия ССИ с >2 месеца и намалява честотата на скелетната болестност. Множественият анализ на инцидентите показва 30,7% намаляване на риска за развитие на ССИ в групата със золедронова киселина 4 mg в сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност са представени на Таблица 3.

Таблица 2: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на простатата получаващи хормонална терапия)

 

Всеки ССИ (+TИХ)

Фрактури*

 

Лъчетерапия на

 

 

 

 

 

 

 

костите

 

 

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

 

киселина

 

 

киселина

 

 

киселина

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Средно време до

 

NR

 

NR

NR

 

ССИ (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Ниво на скелетна

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Намаляване на

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,002

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

Таблица 3: Резултати за ефикасност (солидни тумори различни от карцином на гърдата и простатата)

 

Всеки ССИ (+ТИХ)

Фрактури*

 

Лъчетерапия на

 

 

 

 

 

 

 

костите

 

 

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

 

киселина

 

 

киселина

 

 

киселина

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Средно време до

 

NR

 

NR

 

ССИ (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Ниво на скелетна

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Намаляване на

30,7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,003

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

В рандомизирано, двойносляпо във фаза ІІІ проучване при пациенти с мултиплен миелом или карцином на гърдата с поне една костна лезия са сравняванизоледронова киселина 4 mg

или 90 mg памидронат прилагани всеки 3 до 4 седмици. Резултатите показват, че золедроновата киселина 4 mg има сравнима ефикасност спрямо 90 mg памидронат по отношение предпазване от ССИ. Множественият анализ на инцидентите разкрива значимо намаляване на риска с 16% при пациентите, лекувани със золедронова киселина 4 mg в сравнение с пациентите, получаващи памидронат. Резултатите за ефикасност са представени на Таблица 4.

Таблица 4: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на гърдата и мултиплен миелом)

 

Всеки ИСС (+TИХ)

Фрактури*

Лъчетерапия на костите

 

золедронова

 

Pam 90

золедронова

 

Pam

золедронова

 

Pam

 

киселина

 

mg

киселина

 

90 mg

киселина

 

90 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

Медиана на

 

NR

 

NR

 

NR

времето до ССИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

Ниво на скелетна

1,04

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

Намаляване на

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,030

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

Золедроновата киселина 4 mg е била изследвана и при едно двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 228 пациента с документирани костни метастази в резултат на рак на гърдата, за да се оцени ефектът и върху съотношението на поява на скелетно-свързани инциденти (ССИ), изчислено като общ брой ССИ (с изключение на хиперкалциемия и коригирано по отношение на предишна фрактура), разделено на целия рисков период. Пациентите получават или 4 mg золедронова киселина , или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите са били разпределени по равно в групата, лекувани със золедронова киселина и в плацебо групата.

Съотношението ССИ е 0,628 за золедроновата киселина и 1,096 за плацебо. Съотношението на пациентите с поне едно ССИ (с изключение на хиперкациемия) е 29,8% в групата, лекувана със золедронова киселина спрямо 49,6% при плацебо групата (р=0,003). Медианата на времето до настъпване на първо ССИ не е постигната в групата на золедроновата киселина в края на проучването и е значително по-дълга в сравнение с плацебо групата (р=0,007). Золедроновата киселина 4 mg е довела до понижаване на риска от ССИ с 41% при анализа на многобройни инциденти (съотношение на риска=0,59, p=0,019) спрямо плацебо.

В групата на золедроновата киселина се наблюдава статистически значимо подобрение в сбора на болковото точкуване (според Brief Pain Inventory, BPI) към 4-тата седмица и във всеки последващ момент на измерване по време на проучването, в сравнение с плацебо (Фигура 1). Болковият сбор за золедроновата киселина е бил консистентно под изходното ниво и намалението на болката се е придружавало от тенденция за намален аналгетичен сбор.

Фигура 1: Средни промени в BPI сборовете. Статистически значими разлики (*p<0,05) се отчитат при сравнение между видовете терапия (золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо)

спрямопромянаизходното

ниво

 

Плацебо

 

Zometa

BPI средна

 

Време на проучването (седмици)

Резултати от клинични проучвания при лечението на ТИХ

Клинични проучвания при тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ) показват, че ефектът на золедроновата киселина се характеризира с намаляване на серумния калций и намаляване на уринната екскреция на калций. Във фаза І проучвания за установяване на дозата при пациенти с лека до умерено изразена тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ), ефективните тествани дози са в диапазона от около 1,2-2,5 mg.

За да се оцени ефекта на 4 mg золедронова киселина спрямо памидронат 90 mg, резултатите от две водещи мултицентрови проучвания при пациенти с ТИХ са комбинирани в предварително планиран анализ. Налице е по-бързо нормализиране на нивата на коригирания серумен калций на 4-ти ден със золедронова киселина 8 mg и на 7-ми ден със золедронова киселина 4 mg

и 8 mg. Наблюдавани са следните нива на отговор:

Tаблица 5: Процент на напълно отговорилите на лечението според деня в комбинираните проучвания за ТИХ

 

Ден 4

 

Ден 7

Ден 10

Золедронова киселина 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

Золедронова киселина 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Памидронат 90 mg (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-стойности сравнени спрямо памидронат.

Медианата на времето за достигане на нормокалциемия е 4 дни. Медианата на времето до рецидив (покачване на албумин-коригирания серумен калций 2,9 mmol/l) е 30 до 40 дни за пациентите, лекувани със золедронова киселина спрямо 17 дни за тези, лекувани с

памидронат 90 mg (стойности на p: 0,001 за 4 mg и 0,007 за 8 mg). Няма статистически значими разлики между двете дози золедронова киселина.

Вклинични проучвания 69 пациенти, които имат рецидиви след или са рефрактерни към първоначалното лечение (золедронова киселина 4 mg, 8 mg или памидронат 90 mg) са лекувани отново със золедронова киселина 8 mg. Честотата на отговорили сред тези пациенти е

около 52%. Тъй като тези пациенти са лекувани отново само с доза от 8 mg, няма данни позволяващи сравнение с дозата от 4 mg золедронова киселина.

Вклиничните проучвания проведени при пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия

(ТИХ), цялостният профил на безопасност сред трите терапевтични групи (золедронова киселина 4 и 8 mg и памидронат 90 mg) е подобен по вид и тежест.

Педиатрична популация

Резултати от клинични проучвания за лечение на тежка остеогенезис имперфекта при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години

Ефектите на интравенозно приложената золедронова киселина при лечение на педиатрични пациенти (1 до 17-годишна възраст) с тежка остеогенезис имперфекта (тип I, III и IV) са сравнени с интравенозно прилаган памидронат в хода на едно международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване със 74 и 76 пациенти съответно във всяка терапевтична група. Проучваният лечебен период е 12 месеца, предшестван от 4- до 9-седмичен скринингов период, по време на който в продължение на поне 2 седмици се приемат добавки с витамин D и елементарен калций. В хода на клиничната програма пациентите на възраст от 1 до <3 години приемат 0,025 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,35 mg) на всеки 3 месеца, а пациентите на възраст от 3 до 17 години приемат 0,05 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,83 mg) на всеки 3 месеца. Проведено е и едно допълнително проучване с цел изследване на дългосрочния общ и бъбречен профил на безопасност на приложената веднъж или два пъти годишно золедронова киселина, отвъд 12-месечния период на разширено лечение, при деца, които са били в продължение на една година на лечение със золедронова киселина или памидронат в хода на същинското проучване.

Първична крайна точка на проучването е процентна промяна в костната минерална плътност (КМП) на лумбалните прешлени след 12-месечно лечение. Получените резултати по отношение на КМП са подобни, но дизайнът на проучването не е достатъчно добър, за да се докаже не по-малката ефикасност на золедроновата киселина. По-специално липсват ясни доказателства относно ефикасността по отношение на честотата на фрактурите и болката. Фрактури на дългите кости на долните крайници се съобщават при приблизително 28% (фемур) и 14% (тибия) от пациентите, лекувани със золедронова киселина, спрямо 12% и 5% от пациентите, лекувани с памидронат, с тежка остеогенезис имперфекта, независимо от типа на заболяването и причината, но общата честота на фрактурите е сравнима между пациентите на лечение със золедронова киселина и тези на памидронат: 43% (32/74) спрямо 41% (36/76). Интерпретацията на риска от фрактура се затруднява от факта, че фрактурите са често събитие при пациентите с тежка остеогенезис имперфекта като част от болестния процес.

Типовете нежелани реакции, наблюдавани в популацията, са подобни на наблюдаваните преди това при възрастни пациенти с костни метастази (вж. точка 4.8). Нежеланите реакции, подредени в зависимост от честотата, са представени в Таблица 6. Използвана е следната конвенционална класификация: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 6: Нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта1

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Главоболие

Сърдечни нарушения

 

Чести:

Тахикардия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Назофарингит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Повръщане, гадене

Чести:

Коремна болка

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Болки в крайниците, артралгия, мускулно-

 

скелетни болки

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Пирексия, умора

Чести:

Острофазови реакции, болка

Изследвания

 

Много чести:

Хипокалциемия

Чести:

Хипофосфатемия

1 Нежеланите реакции, възникващи с честота <5% са оценени клинично и е установено, че случаите са в съответствие с добре проучения профил на безопасност на Zometa (вж. точка 4.8)

При педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта, золедроновата киселина изглежда е свързана с по-силно изразен риск от развитие на острофазови реакции, хипокалциемия и необяснима тахикардия спрямо памидронат, но тази разлика по отношение на риска намалява с всяка следваща инфузия.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със золедронова киселина във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия и предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Единични и многократни 5- и 15-минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти с костни метастази, дават следните фармакокинетични данни, за които е установено че са дозонезависими.

След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените нива на золедроновата киселина се покачват бързо, достигайки своя пик в края на инфузионния период, последвано от бърз спад до<10% от пика след 4 часа и <1% от пика след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации непревишаващи 0,1% от пиковите нива преди втората инфузия на золедронова киселина на 28 ден.

Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½ 0,24 и t½ 1,87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½ 146 часа. Не са наблюдава акумулиране на золедронова киселина в плазмата след многократно прилагане на всеки 28 дни. Золедроновата киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена чрез бъбреците. В първите 24 часа, 39 ± 16% от приложената доза се установяват в урината, а останалото количество е предимно свързано с костната тъкан. От костната тъкан золедроновата киселина се отделя много бавно обратно в системното кръвообращение и се елиминира чрез бъбреците. Общия телесен клирънс е 5,04 ± 2,5 l/h, независимо от дозата и не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло. Удължаването на времето за инфузия от 5 до 15 минути води до 30% намаляване на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не оказва ефект по отношение на зоната под кривата на плазмената концентрация спрямо времето.

Както се наблюдава и при другите бифосфонати, вариабилността на фармакокинетичните показатели на золедроновата киселина между отделните пациенти е висока.

Няма фармакокинетични данни за золедроновата киселина при пациенти с хиперкалциемия или при пациенти с чернодробна недостатъчност. Золедроновата киселина не инхибира ензимите P450 при хора in vitro, не показва биотрансформация и в проучвания с животни <3% от приложената доза се установява във фецеса, предполагайки, че чернодробната функция не е от значение за фармакокинетиката на золедроновата киселина.

Бъбречният клирънс на золедроновата киселина е корелирал с креатининовия клирънс, като бъбречният клирънс е представлявал 75 33% от креатининовия клирънс, който е показал средна стойност от 84 29 ml/min (от 22 до 143 ml/min) при проучваните 64 пациенти с карцином. Популационният анализ показва, че за пациенти с креатининов клирънс 20 ml/min (тежко бъбречно увреждане), или 50 ml/min (умерено-тежко увреждане), съответстващият предсказан клирънс на золедроновата киселина би бил 37% или съответно 72%, от този на пациентите с креатининов клирънс 84 ml/min. Достъпни са само ограничени данни за фармакокинетиката при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

<30 ml/min).

В in vitro проучване золедроновата киселина показва нисък афинитет към клетъчните съставки на човешката кръв, със средно съотношение на концентрацията в цяла кръв към плазма 0,59, при граници на концентрацията от 30 ng/ml до 5 000 ng/ml. Свързването с плазмените протеини е ниско, с несвързана фракция на золедроновата киселина, варираща от 60% при 2 ng/ml до 77%

при 2 000 ng/ml.

Специфични популации

Педиатрични пациенти

Ограничени фармакокинетични данни при деца с тежка остеогенезис имперфекта предполагат, че фармакокинетиката на золедроновата киселина при деца на възраст 3 до 17 години е подобна на тази при възрастни при подобно mg/kg дозиране. Изглежда, че възрастта, теглото, полът и креатининовият клирънс нямат влияние върху системната експозиция на золедронова киселина.

5.3Предклинични данни за безопасност

Остра токсичност

Най-високата нелетална еднократна интравенозна доза е 10 mg/kg телесно тегло при мишки и 0,6 mg/kg при плъхове.

Субхронична и хронична токсичност Золедроновата киселина се понася добре когато се прилага подкожно на плъхове и

интравенозно на кучета в дози до 0,02 mg/kg дневно за 4 седмици. Приложението

на 0,001 mg/kg/ден подкожно при плъхове и 0,005 mg/kg интравенозно еднократно на всеки 2-3 дни при кучета за срок до 52 седмици също се понася добре.

Най-често срещаната находка в проучванията с повтарящи се дози се състои в завишена първична спонгиоза в метафизите на дългите кости при растящи животни при почти всички дози, данни които отразяват антирезорбтивната фармакологична активност на основното вещество.

Границите на безопасност по отношение на бъбречните ефекти са тесни в дългосрочно проучване при животни с парентерални повтарящи се дози, но общите нива без нежелани реакции при еднократна доза (1,6 mg/kg) и проучванията за многократни дози със срок до един месец (0,06-0,6 mg/kg/ден) не указват бъбречен ефект при дози равни на или превишаващи най- високите планирани терапевтични дози при хора. Повтарящото се приложение за по-дълъг период от време в рамките на най-високите планирани терапевтични дози при хора на золедронова киселина водят до токсикологични ефекти в други органи включително стомашно- чревен тракт, черен дроб, далак и бели дробове, и на инжекционните места.

Репродуктивна токсичност

Золедроновата киселина е тератогенна при плъхове при подкожни дози 0,2 mg/kg. Въпреки, че при зайци не се наблюдава тератогенност или фетотоксичност, се установява майчина токсичност. При плъхове се наблюдава дистокия при най-ниската изпитвана доза (0,01 mg/kg телесно тегло).

Мутагенност и карциногенен потенциал Золедроновата киселина не е показала мутагенност при проведените тестове и тестовете за

карциногенност не дават доказателства за карциногенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Манитол Натриев цитрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

С цел избягване на възможни несъвместимости, концентрата Zometa трябва да се разрежда с 0,9% (т./об.) разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) разтвор на глюкоза.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с калций или други, съдържащи двувалентни катиони инфузионни разтвори, като разтвор на Ringer лактат, а трябва да се прилага самостоятелно в отделна система за инфузия.

6.3Срок на годност

3 години.

След разреждане: От микробиологична гледна точка разреденият инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при температура 2°C – 8°C. Съхраняваният в хладилник разтвор трябва да се еквилибрира на стайна температура преди да бъде приложен.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение За условията на съхранение на разтворения инфузионен разтвор вижте точка 6.3

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон: 5-ml пластмасов флакон от прозрачен, безцветен циклоолефинов съполимер с покрит с флуорополимер бромобутилова каучукова запушалка и алуминиева капачка с пластмасов компонент за отърсване.

Единични опаковки, съдържащи 1 или 4 флакона.

Групови опаковки, съдържащи 10 (10 опаковки по 1) флакона.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди приложението, 5,0 ml концентрат от един флакон или количеството на изтегления концентрат според изискванията трябва да се разреди със 100 ml несъдържащ калций инфузионен разтвор (0,9% (т./об.) разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор).

Допълнителна информация относно употребата на Zometa, включително указания за приготвяне на намалени дози, е предоставена в точка 4.2.

По време на приготвяне на разтвора трябва да се спазва техника на асептика. Само за еднократна употреба.

Трябва да се използват само бистри разтвори, при които не се наблюдават видими частици или промяна в цвета на разтвора.

Медицинските специалисти трябва да са информирани да не изхвърлят неизползвани количества Zometa в обществената канализация.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/176/004-006

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24.03.2003 г. Дата на последно подновяване: 20.03.2006 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zometa 4 mg/100 ml инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една бутилка съдържа 4 mg золедронова киселина, съответстващи на 4,264 mg золедронова киселина (zoledronic acid) монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инфузионен разтвор

Бистър и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

-Предотвратяване на скелетно свързани инциденти (патологични фрактури, компресия на прешлени, облъчване или хирургически интервенции на костите или тумор-индуцирана хиперкалциемия) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите.

-Лечение на възрастни пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ).

4.2Дозировка и начин на приложение

Zometa трябва да се предписва и прилага само от медицински специалисти с опит в прилагането на интравенозни бифосфонати. Пациентите, лекувани със Zometa, трябва да получат листовката на продукта и напомнящата карта на пациента.

Дозировка

Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.

Пациентите трябва да получават като добавка 500 mg перорален калциев препарат и 400 IU витамин D дневно.

При решение за провеждане на лечение при пациенти с костни метастази, за предотвратяване на скелетно свързани събития, трябва да се има предвид, че ефектът от лечението настъпва след 2-3 месеца.

Лечение на ТИХ Възрастни и пациенти в старческа възраст

Препоръчителната доза при хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций 12,0 mg/dl или 3,0 mmol/l) е еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина.

Бъбречно увреждане ТИХ:

Лечение със Zometa при пациенти с ТИХ и съпътстващо тежко нарушение на бъбречната функция трябва да се има предвид само след оценка на рисковете и ползите от лечението. Пациентите със серумен креатинин >400 µmol/l или >4,5 mg/dl са изключвани от клиничните проучвания. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с ТИХ и серумен креатинин

<400 µmol/l или <4,5 mg/dl (вж. точка 4.4).

Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите:

Преди започване на лечение със Zometa при пациенти с мултиплен миелом или метастатични костни лезии от солидни тумори трябва да бъдат определени серумния креатинин и креатининовия клирънс (CLcr). CLcr се изчислява от серумния креатинин чрез формулата на Cockcroft-Gault. Zometa не се препоръчва при пациенти с наличие на тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което в тази група пациенти се дефинира като CLcr <30 ml/min. В клиничните проучвания със Zometa, пациентите със серумен креатинин

>265 µmol/l или >3,0 mg/dl са изключвани.

При пациенти с нормална бъбречна функция (дефинирана като CLcr >60 ml/min) золедронова киселина 4 mg/100 ml инфузионен разтвор може да се прилага направо, без допълнително разреждане. При пациенти с костни метастази и леко до умерено тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което за тази група се дефинира като CLcr 30-60 ml/min, се препоръчва намаляване на дозата на Zometa (вж. също така точка 4.4).

Изходен клирънс на креатинина (ml/min)

Препоръчвана доза Zometa *

>60

4,0 mg золедронова киселина

50-60

3,5 mg* золедронова киселина

40-49

3,3 mg* золедронова киселина

30-39

3,0 mg* золедронова киселина

* Дозите са изчислени при приемане на прицелна AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Очаква се с намалените дози за пациентите с бъбречно увреждане да се достигнат същите AUC като наблюдаваните при пациенти с креатининов клирънс 75 ml/min.

След започване на лечението, серумният креатинин трябва да бъде измерван преди всяко прилагане на Zometa и лечението трябва да бъде преустановено, ако бъбречната функция се влоши. В клиничните проучвания, влошена бъбречна функция се дефинира както следва:

-За пациенти с нормален изходен серумен креатинин (<1,4 mg/dl или <124 µmol/l),

покачване с 0,5 mg/dl или 44 µmol/l;

-За пациенти с повишен изходен креатинин (>1,4 mg/dl или >124 µmol/l), покачване с 1,0 mg/dl или 88 µmol/l.

В клиничните проучвания лечението със Zometa се започва отново само когато стойностите на креатинина се възстановят в рамките на 10% от изходните нива (вж. точка 4.4). Лечението със Zometa трябва да се възстанови в същата доза, както преди прекратяване на лечението.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на золедроновата киселина при деца на възраст от 1 година до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение Интравенозно положение

Zometa 4 mg/100 ml инфузионен разтвор се прилага като еднократна интравенозна инфузия в продължение на не по-малко от 15 минути.

При пациенти с нормална бъбречна функция, дефинирана като CLcr >60 ml/min, золедронова киселина 4 mg/100 ml инфузионен разтвор може да се прилага направо, без допълнително разреждане.

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, се препоръчва намаляване на дозата на Zometa (вж. точка „Дозировка” по-горе и точка 4.4).

За да приготвите намалени дози при пациенти с изходен CLcr ≤60 ml/min, погледнете Таблица 1 по-долу. Изтеглете указания обем Zometa инфузионен разтвор от бутилката и го заменете със същия обем стерилен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 5% глюкоза инжекционен разтвор.

Таблица 1: Приготвяне на намалени дози на Zometa 4 mg/100 ml инфузионен разтвор

Изходен

Изтеглете следното

Заменете със

Коригирана доза на

креатининов

количество Zometa

следното количество

золедроновата

клирънс (ml/min)

инфузионен разтвор

стерилен

киселина (mg

 

(ml)

инжекционен

золедронова

 

 

разтвор на натриев

киселина в 100 ml)

 

 

хлорид 9 mg/ml

 

 

 

(0,9%) или 5%

 

 

 

глюкоза

 

 

 

инжекционен

 

 

 

разтвор (ml)

 

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Zometa 4 mg/100 ml инфузионен разтвор не трябва да се смесва с други инфузионни разтвори и трябва да се прилага самостоятелно в отделна инфузионна система.

Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани преди и след прилагане на Zometa.

4.3

Противопоказания

 

Свръхчувствителност към активното вещество, към други бифосфонати или към някое от

 

помощните вещества, изброени в точка 6.1

 

Кърмене (вж. точка 4.6)

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Преди прилагане на Zometa пациентите трябва да бъдат добре оценени по отношение на адекватна хидратация.

При пациентите с риск от сърдечна недостатъчност трябва да се избягва прекомерна хидратация.

След започване на лечението със Zometa трябва внимателно да бъдат проследявани стандартните метаболитни параметри, свързани с хиперкалциемия, напр. серумни калций, фосфати и магнезий. При поява на хипокалциемия, хипофосфатемия и хипомагнезиемия може да е необходимо да се проведе краткосрочна заместителна терапия. Нелекуваните пациенти с хиперкалциемия обикновено имат известно влошаване на бъбречната функция, ето защо трябва да се има предвид внимателно проследяване на бъбречната функция.

Zometa съдържа същото активно вещество като Aclasta (золедронова киселина). Пациенти, които са на лечение със Zometa не трябва да бъдат лекувани с Aclasta или други бифосфонати по същото време, тъй като комбинираният ефект от тези вещества не е известен.

Бъбречна недостатъчност Пациентите с ТИХ и данни за влошаване на бъбречната функция трябва да бъдат адекватно

оценени и да бъдат обсъдени потенциалните ползи от лечението със Zometa спрямо възможните рискове.

При взимане на решение за лечение на пациенти с костни метастази, с цел предотвратяване на скелетно свързани инциденти, трябва да се има предвид, че началото на лечебния ефект е след 2-3 месеца.

Zometa се свързва със съобщения за бъбречна дисфункция. Факторите, които могат да повишат потенциала за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предхождащо бъбречно увреждане, многократни цикли на лечение със Zometa и други бифосфонати, също така и приложение на други нефротоксични лекарствени продукти. Въпреки че, рискът се намалява при доза на золедроновата киселина от 4 mg приложена за период от време

над 15 минути, все още съществува възможност да настъпи влошаване на бъбречната функция. Има съобщения за влошаване на бъбречната функция, прогресиране до бъбречна недостатъчност и диализа, при пациенти след началната доза или еднократно прилагане на

4 mg золедронова киселина. Покачвания на серумния креатинин, макар и по-рядко, също настъпват при някои пациенти, при които Zometa се прилага хронично в препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти.

Преди всяка следваща доза Zometa трябва да се изследва нивото на серумен креатинин на пациента. При започване на лечението при пациенти с костни метастази, с леко до умерено- тежко бъбречно увреждане, се препоръчват по-ниски дози золедронова киселина. При пациенти, при които по време на лечението се наблюдава влошаване на бъбречната функция, терапията със Zometa трябва да бъде прекратена. Лечението със Zometa трябва да се поднови само когато стойността на серумния креатинин достигне 10% спрямо изходния. При подновяване на лечението, Zometa трябва да се прилага в същите дози, както преди прекъсване на лечението.

От гледна точка на потенциалното влияние на золедроновата киселина върху бъбречната функция, липсата на данни за клинична безопасност при пациентите с изходно тежко бъбречно увреждане (в клиничните проучвания дефинирано като серумен креатинин ≥400 µmol/l или ≥4,5 mg/dl при пациенти с ТИХ и съответно ≥265 µmol/l или ≥3,0 mg/dl при пациенти с карцином и костни метастази) и ограничените фармакокинетични данни при пациенти с изходно тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), приложението на Zometa не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробна недостатъчност Не могат да бъдат дадени специални препоръки за пациентите с тежка чернодробна

недостатъчност тъй като достъпните клинични данни за тази група пациенти са ограничени.

Остеонекроза

Остеонекроза на челюстта

В клиничните изпитвания и по време на постмаркетинговия опит при пациенти, приемащи Zometa се съобщава нечесто за случаи на остеонекроза на челюстта (ОНЧ).

Началото на лечението или започването на нов курс на лечение трябва да бъде отложено при пациентите с нелекувани, открити, мекотъканни лезии в устната кухина, освен в условия на спешност. Препоръчва се провеждането на съответен профилактичен стоматологичен преглед, при който да бъде направена индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди започване на лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

При оценка на индивидуалния риск от развитие на ОНЧ трябва да се имат предвид следните индивидуални рискови фактори:

-Силата на бифосфоната (по-висок риск при по-силни активни вещества), пътят на въвеждане (по-висок риск при парентерално въвеждане) и кумулативната доза на бифосфоната.

-Злокачествено заболяване, коморбидни състояния (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене.

-Съпътстващи терапии: химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата (вж. точка 4.5), лъчетерапия в областта на шията и главата, кортикостероиди.

-Анамнеза за заболяване на зъбите, лоша устна хигиена, заболяване на периодонта, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъби) и лошо поставени зъбни протези.

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на стоматологични прегледи и да съобщават незабавно, ако се появят някакви симптоми от страна на устната кухина, като клатещи се зъби, болка или подуване, или неоздравяващи разязвявания или наличие на секреция, по време на лечението със Zometa. По време на лечението, инвазивните стоматологични процедури трябва да бъдат провеждани само след внимателно обсъждане и трябва да се избягват непосредствено преди прилагане на золедроновата киселина. При пациенти развиващи остеонекроза на челюстта по време на лечение с бифосфонати, стоматологичната оперативна намеса може да утежни състоянието. За пациентите, нуждаещи се от зъбни процедури, не съществуват данни дали прекратяването на лечението с бифосфонат намалява риска от остеонекроза на челюстта.

Терапевтичният план при всеки пациент, който развие ОНЧ, трябва да бъде изготвен при тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург с опит в лечението на ОНЧ. Трябва да се обмисли временно преустановяване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието претърпи обратно развитие, а съпътстващите рискови фактори бъдат намалени, когато е възможно.

Остеонекроза на други анатомични места

При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Освен това има спорадични съобщения за остеонекроза на други места, включително тазовата кост и фемура, съобщавани предимно при възрастни пациенти със злокачествено заболяване, лекувани със Zometa.

Мускулно-скелетни болки В пост-маркетинговия опит са съобщавани тежки и понякога инвалидизиращи костни, ставни

и/или мускулни болки при пациенти приемащи Zometa. Тези съобщения, обаче не са чести. Времето до появата на симптомите варира от един ден до няколко месеца след започване на лечението. При повечето пациенти симптомите се облекчават след спиране на лечението. При част от пациентите симптомите се появяват отново след като се възобнови лечението със Zometa или с друг бифосфонат.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Хипокалциемия

Съобщава се за случаи на хипокалциемия при пациенти, лекувани със Zometa. Сърдечни аритмии и неврологични нежелани реакции (включително конвулсии, хипоестезия и тетания) се съобщават вторично, в случаите на тежка хипокалциемия. Има съобщения за случаи на тежка хипокалциемия, изискващи хоспитализация. При определени условия е възможно хипакалциемията да бъде животозастрашаваща (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при прилагане на Zometa с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипокалциемия, тъй като е възможно да имат синергично действие, водещо до тежка хипокалциемия (вж. точка 4.5). Необходимо е да се определят нивата на серумния калций и да се коригира хипокалциемията, преди започване на лечение със Zometa. Пациентите трябва да получават достатъчно количество калций и витамин D под формата на хранителни добавки.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В клинични проучвания, Zometa е прилагана едновременно с често използвани противоракови препарати, диуретици, антибиотици и аналгетици без да се изявяват клинично значими взаимодействия. Золедроновата киселина не показва значимо свързване с плазмените протеини и in vitro не инхибира човешките ензими Р450 (вж. точка 5.2), но не са провеждани официални проучвания за клиничните взаимодействия.

Повишено внимание се препоръчва, когато бифосфонатите се прилагат с аминоглюкозиди, калцитонин или бримкови диуретици, тъй като тези средства могат да имат адитивен ефект, водещ до по-ниски нива на калций за по-дълги от изискваните периоди (вж. точка 4.4).

Необходимо е внимание, когато Zometa се прилага с други потенциално нефротоксични лекарствени продукти. Трябва да се обърне внимание на възможността за развитие на хипомагнезиемия по време на лечението.

При пациенти с мултиплен миелом, рискът от бъбречна дисфункция може да се увеличи, когато Zometa се прилага в комбинация с талидомид.

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Zometa с антиангиогенни лекарствани продукти, тъй като е наблюдавано повишение на честотата на случаите на ОНЧ при пациенти, при които тези лекарствени продукти са били прилагани едновременно.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на золедронова киселина при бременни жени.

Проучванията със золедронова киселина при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Zometa не трябва да се използва при бременност. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване.

Кърмене

Не е известно дали золедроновата киселина се екскретира в човешката кърма. Zometa е противопоказана при кърмачки (вж. точка 4.3).

Фертилитет Золедроновата киселина е оценявана при плъхове за потенциални нежелани ефекти върху

фертилитета на родителската и F1 генерацията. Резултатът е бил агравиране на фармакологичните ефекти, свързано вероятно с инхибиране на усвояването на калциевите съединенията в костите, което е довело до перипартална хипокалциемия, класов ефект на бифосфонатите, дистокия и ранно прекратяване на проучването. Получените резултати изключват възможността за установяване на крайния ефект на золедроновата киселина върху фертилитета при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Нежеланите реакции, като например замаяност и сънливост, могат да окажат влияние върху способността за шофиране и работа с машини, поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на Zometa при шофиране и при работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

В рамките на три дни след прилагането на Zometa се съобщава най-често за острофазови нежелани реакции, със симптоми включващи костна болка, висока температура, умора, артралгия, миалгия, ригор и артрит с последващ оток на ставите; тези симптоми обикновено отшумяват в рамките на няколко дни (вж. описанието на избрани нежелени реакции).

Това са важните идентифицирани рискове при прилагане на Zometa в рамките на одобрените показания:

Нарушение на бъбречната функция, остеонекроза на челюстта, острофазова реакция, хипокалциемия, предсърдно мъждене, анафилаксия, интестинална белодробна болест. Честотата на всеки от тези идентифицирани рискове е показана в Таблица 2.

Таблично представяне на нежеланите реакции Нежеланите реакции, изброени в Таблица 2, са събрани от клинични проучвания и

постмаркетингови съобщения предимно при хронично лечение с 4 mg золедронова киселина:

Таблица 2

Нежеланите реакции са подредени в зависимост от честотата, в началото най-често срещаните, като се използва следното определение: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Анемия

Нечести:

Тромбоцитопения, левкопения

Редки:

Панцитопения

Нарушения на имунната система

 

Нечести:

Реакции на свръхчувствителност

Редки:

Ангионевротичен оток

Психични нарушения

 

Нечести:

Тревожност, нарушение на съня

Редки:

Обърканост

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Главоболие

Нечести:

Замаяност, парестезии, дисгеузия,

 

хипоестезия, хиперестезия, тремор,

 

сънливост

Много редки:

Конвулсии, хипоестезия и тетания

 

(вследствие на хипокалциемия)

Нарушения на очите

 

Чести:

Конюнктивит

Нечести:

Замъглено виждане, склерит и възпаление

 

на орбитата

Редки:

Увеит

Много редки:

Eписклерит

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Хипертония, хипотония, предсърдно

 

мъждене, хипотония, водеща до синкоп или

 

циркулаторен колапс

Редки:

Брадикардия, сърдечна аритмия (вследствие

 

на хипокалциемия)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Диспнея, кашлица, бронхоконстрикция

Редки:

Интерстициално белодробно заболяване

Стомашно-чревни нарушения

 

Чести:

Гадене, повръщане, намален апетит

Нечести:

Диария, запек, коремни болки, диспепсия,

 

стоматит, сухота в устата

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Нечести:

Сърбеж, обрив (включително еритемен и

 

макуларен обрив), повишено потоотделяне

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Костни болки, миалгии, артралгии,

 

генерализирана болка

Нечести:

Мускулни спазми, остеонекроза на

 

челюстта

Много редки:

Остеонекроза на външния слухов проход

 

(нежелана реакция на класа бисфосфонати)

и на други анатомични места, включително фемура и тазовата кост

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Бъбречно увреждане

Нечести:

Остра бъбречна недостатъчност, хематурия,

 

протеинурия

Редки:

Придобит синдром на Fanconi

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

Фебрилитет, грипо-подобен синдром (вкл.

 

умора, тръпки, неразположение,

 

зачервяване)

Нечести:

Астения, периферни отоци, реакции на

 

мястото на инжектиране (вкл. болка,

 

дразнене, подуване, уплътняване), гръдна

 

болка, покачване на тегло, анафилактична

 

реакция/шок, уртикария

Редки:

Артрит и оток на ставите, като симптоми на

 

на острофазова реакция

Изследвания

 

Много чести:

Хипофосфатемия

Чести:

Увеличени креатинин и урея в кръвта,

 

хипокалциемия

Нечести:

Хипомагнезиемия, хипокалиемия

Редки:

Хиперкалиемия, хипернатриемия

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушение на бъбречната функция

Zometa е свързана със съобщения за случаи на бъбречна дисфункция. В сборен анализ на данните за безопасноста на Zometa от регистрационните проучвания за предотвратяване на скелетно-свързани инциденти (ССИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, честотата на нежеланите събития, свързани с бъбречно увреждане, за които се подозира, че са свързани със Zometa (нежелани реакции) е следната: мултиплен миелом (3,2%), рак на простатата (3,1%), рак на гърдата (4,3%), белодробни и други солидни тумори (3,2%). Факторите, които могат да допринесат за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предшестващо бъбречно увреждане, многократно провеждане на лечебни цикли със Zometa или други бифосфонати, съвместна употреба с нефротоксични лекарствени продукти или прилагане на инфузията за по-кратко време от указаното. Съобщава се за влошаване на бъбречната функция, прогресия до бъбречна недостатъчност и диализа при прилагане на началната доза, или при еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина (вж. точка 4.4).

Остеонекроза на челюстта

Съобщени са случаи на остеонекроза на челюстта, главно при пациенти с карциноми лекувани с лекарствени продукти, които потискат костната резорбция, като например Zometa (вж. точка 4.4). При много от тези пациенти се прилага химиотерапия и кортикостероиди и имат белези на локална инфекция, включително остеомиелит. По-голямата част от съобщенията се отнасят за пациенти с карцином, на които е проведена екстракция на зъб или друг вид оперативна намеса на зъбите.

Предсърдно мъждене

При едно 3-годишно, рандомизирано, двойносляпо, контролирано проучване, което оценява ефикасността и безопасността на золедронова киселина 5 mg веднъж годишно спрямо плацебо при лечението на постменопаузална остеопороза (ПМО), общата честота на случаите на предсърдно мъждене е 2,5% (96 от общо 3 862) и 1,9% (75 от общо 3 852) при пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. За предсърдното мъждене като сериозна нежелана реакция се съобщава при 1,3% (51 от общо 3 862) и 0,6% (22 от общо 3 852) от пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. Дисбалансът, наблюдаван при това проучване, не е бил наблюдаван при други проучвания със золедронова киселина, включително и тези със Zometa (золедронова киселина) 4 mg на всеки 3-4 седмици при онкологично болни пациенти. Механизмът, на който се дължи по-честата поява на предсърдно мъждене в това единствено клинично проучване, не е известен.

Острофазова реакция

Тази нежелана лекарствена реакция се състои от констелация от симптоми, която включва висока температура, миалгия, главоболие, болка в крайниците, гадене, повръщане, диария и артралгия и артрит с последващ оток на ставите. Времето на появата и е ≤3 дни след прилагане на инфузията със Zometa и се определя също така с понятия като „грипоподобни” или „последозови” симптоми.

Атипични фрактури на фемура

По време на постмаркетинговия опит се съобщават следните реакции (честота редки): Атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост (нежелана лекарствена реакция при клас бифосфонати).

НЛР, свързани с хипокалциемия

Развитието на хипокалциемия е важен, установен риск, при прилагане на Zometa в рамките на одобрените показания. Въз основа на прегледаните случаи от клиничните изпитвания и от постмаркетинговия период, има достатъчно доказателства, които да подкрепят връзката между лечението със Zometa, съобщените случаи на хипокалциемия и вторичното развитие на сърдечна аритмия. Освен това, съществуват доказателства за връзка между хипокалциемията и вторичното развитие на съобщените в тези случаи неврологични нежелани събития, включващи конвулсии, хипоестезия и тетания (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Клиничният опит с остро предозиране със Zometa е ограничен. Съобщава се за прилагане на золедронова киселина в дози до 48 mg по погрешка. Пациентите, които са получили доза по- висока от препоръчителната (вж. точка 4.2), трябва да бъдат внимателно проследявани, тъй като са били наблюдавани нарушения на бъбречната функция (включително бъбречна недостатъчност) и отклонения в стойностите на серумните електролити (включващи калций, фосфор и магнезий). В случай на хипокалциемия, когато е клинично показано, трябва да се приложи инфузия на калциев глюконат.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC

код: M05BA08

Золедроновата киселина принадлежи към класа на бифосфонатите и въздейства предимно върху костта. Тя е инхибитор на остеокластната костна резорбция.

Селективното въздействие на бифосфонатите върху костта се основава на техния висок афинитет към минерализираната кост, но точният молекулен механизъм водещ до инхибиране на остеокластната активност е още неизяснен. В продължителни проучвания при животни, золедроновата киселина подтиска костната резорбция без да повлиява неблагоприятно образуването, минерализацията или механичните свойства на костта.

В допълнение към мощното си подтискане на костната резорбция, золедроновата киселина също така притежава някои антитуморни свойства, които биха могли да допринесат за нейната цялостна ефикасност в лечението на метастатичната костна болест. Следващите свойства са демонстрирани в предклинични проучвания:

-In vivo: Потискане на остеокластната костна резорбция, нарушаваща микрообкръжението на костния мозък, което го прави по-малко проводим за растежа на туморните клетки, анти-ангиогенна и противоболкова активност.

-In vitro: Потискане пролиферацията на остеобластите, директен цитостатичен и про- апоптотичен ефект спрямо туморните клетки, синергичен цитостатичен ефект с другите противоракови препарати, противоадхезивна и антиинвазивна активност.

Резултати от клинични проучвания за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите Първото рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване сравнява золедронова

киселина 4 mg спрямо плацебо за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с карцином на простатата. Золедроновата киселина 4 mg значимо намалява процента на пациентите с поне един епизод на скелетно свързани инциденти, удължава медианата на времето до първия ССИ с >5 месеца и намалява годишната честота на инциденти /пациент – честота на скелетна болестност. Множественият анализ на инцидентите показва намаляване на риска за развитие на ССИ с 36% в групата със золедронова киселина 4 mg в сравнение с плацебо. Пациентите получаващи золедронова киселина 4 mg съобщават за по-малко засилване на болката в сравнение с тези на плацебо, разликата достига значимост в месеците 3, 9, 21 и 24. По-малко пациенти лекувани със золедронова киселина 4 mg имат патологични фрактури. Лечебните ефекти са по-слабо изразени при пациенти с бластни лезии. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 3.

Във второ проучване включващо солидни тумори различни от рак на гърда и простата, золедроновата киселина 4 mg значимо намалява броя на пациентите със ССИ, удължава медианата на времето до първия ССИ с >2 месеца и намалява честотата на скелетната болестност. Множественият анализ на инцидентите показва 30,7% намаляване на риска за развитие на ССИ в групата със золедронова киселина 4 mg в сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност са представени на Таблица 4.

Таблица 3: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на простатата получаващи хормонална терапия)

 

Всеки ССИ (+TИХ)

Фрактури*

 

Лъчетерапия на

 

 

 

 

 

 

 

костите

 

 

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

 

киселина

 

 

киселина

 

 

киселина

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Средно време до

 

NR

 

NR

NR

 

ССИ (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Ниво на скелетна

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Намаляване на

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,002

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, общия брой както и време до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

Таблица 4: Резултати за ефикасност (солидни тумори различни от карцином на гърдата и простатата)

 

Всеки ССИ (+ТИХ)

Фрактури*

 

Лъчетерапия на

 

 

 

 

 

 

 

костите

 

 

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

золедронова

Плацебо

 

киселина

 

 

киселина

 

 

киселина

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Средно време до

 

NR

 

NR

 

ССИ (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Ниво на скелетна

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Намаляване на

30,7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,003

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, общия брой както и време до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

В рандомизирано, двойносляпо фаза ІІІ проучване при пациенти с мултиплен миелом или карцином на гърдата с поне една костна лезия са сравняванизоледронова киселина 4 mg

или 90 mg памидронат прилагани всеки 3 до 4 седмици. Резултатите показват, че золедронова киселина 4 mg има сравнима ефикасност спрямо 90 mg памидронат по отношение предпазване от ССИ. Множественият анализ на инцидентите разкрива значимо намаляване на риска с 16% при пациентите, лекувани със золедронова киселина 4 mg в сравнение с пациентите, получаващи памидронат. Резултатите за ефикасност са представени на Таблица 5.

Таблица 5: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на гърдата и мултиплен миелом)

 

Всеки ИСС (+TИХ)

Фрактури*

Лъчетерапия на костите

 

золедронова

 

Pam 90

золедронова

 

Pam

золедронова

 

Pam

 

киселина

 

mg

киселина

 

90 mg

киселина

 

90 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Пациенти със

 

 

 

ССИ (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

Медиана на

 

NR

 

NR

 

NR

времето до ССИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

Ниво на скелетна

1,04

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

болестност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

Намаляване на

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

риска от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преживяване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

множество

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инциденти ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стойност на p

0,030

 

NA

 

NA

 

*Включва фрактури на прешлени и други фрактури

**Отчети за всички скелетни инциденти, като общ брой, както и времето до всеки инцидент по време на проучването

NR Не е достигнато

NA Не е приложимо

Золедроновата киселина 4 mg е била изследвана и при едно двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 228 пациента с документирани костни метастази в резултат на рак на гърдата, за да се оцени ефектът и върху съотношението на поява на скелетно-свързани инциденти (ССИ), изчислено като общ брой ССИ (с изключение на хиперкалциемия и коригирано по отношение на предишна фрактура), разделено на целия рисков период. Пациентите получават или 4 mg золедронова киселина, или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите са били разпределени по равно в групата, лекувани със золедронова киселина и в плацебо групата.

Съотношението ССИ е 0,628 за золедроновата киселина и 1,096 за плацебо. Съотношението на пациентите с поне едно ССИ (с изключение на хиперкациемия) е 29,8% в групата, лекувана със золедронова киселина спрямо 49,6% при плацебо групата (р=0,003). Медианата на времето до настъпване на първо ССИ не е постигната в групата на золедроновата киселина в края на проучването и е значително по-дълга в сравнение с плацебо групата (р=0,007). Золедроновата киселина 4 mg е довела до понижаване на риска от ССИ с 41% при анализа на многобройни инциденти (съотношение на риска=0,59, p=0,019) спрямо плацебо.

В групата на золедроновата киселина се наблюдава статистически значимо подобрение в сбора на болковото точкуване (според Brief Pain Inventory, BPI) към 4-тата седмица и във всеки последващ момент на измерване по време на проучването, в сравнение с плацебо (Фигура 1). Болковият сбор за золедроновата киселина е бил консистентно под изходното ниво и намалението на болката се е придружавало от тенденция за намален аналгетичен сбор.

Фигура 1: Средни промени в BPI сборовете. Статистически значими разлики (*p<0,05) се отчитат при сравнение между видовете терапия (золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо)

спрямопромянаизходното

ниво

 

Плацебо

 

Zometa

BPI средна

 

Време на проучването (седмици)

Резултати от клинични проучвания при лечението на ТИХ

Клинични проучвания при тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ) показват, че ефектът на золедроновата киселина се характеризира с намаляване на серумния калций и намаляване на уринната екскреция на калций. Във фаза І проучвания за установяване на дозата при пациенти с лека до умерено изразена тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ), ефективните тествани дози са в диапазона от около 1,2-2,5 mg.

За да се оцени ефекта на 4 mg золедронова киселина спрямо памидронат 90 mg, резултатите от две водещи мултицентрови проучвания при пациенти с ТИХ са комбинирани в предварително планиран анализ. Налице е по-бързо нормализиране на нивата на коригирания серумен калций на 4-ти ден със золедронова киселина 8 mg и на 7-ми ден със золедронова киселина 4 mg

и 8 mg. Наблюдавани са следните нива на отговор:

Tаблица 6: Процент на напълно отговорилите на лечението според деня в комбинираните проучвания за ТИХ

 

Ден 4

 

Ден 7

Ден 10

Золедронова киселина 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

Золедронова киселина 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Памидронат 90 mg (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-стойности сравнени спрямо памидронат.

Медианата на времето за достигане на нормокалциемия е 4 дни. Медианата на времето до рецидив (покачване на албумин-коригирания серумен калций 2,9 mmol/l) е 30 до 40 дни за пациентите, лекувани със золедронова киселина спрямо 17 дни за тези, лекувани с

памидронат 90 mg (стойности на p: 0,001 за 4 mg и 0,007 за 8 mg). Няма статистически значими разлики между двете дози золедронова киселина.

Вклинични проучвания 69 пациенти, които имат рецидиви след или са рефрактерни към първоначалното лечение (золедронова киселина 4 mg, 8 mg или памидронат 90 mg) са лекувани отново със золедронова киселина 8 mg. Честотата на отговорили сред тези пациенти е

около 52%. Тъй като тези пациенти са лекувани отново само с доза от 8 mg, няма данни позволяващи сравнение с дозата от 4 mg золедронова киселина.

Вклиничните проучвания проведени при пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия

(ТИХ), цялостният профил на безопасност сред трите терапевтични групи (золедронова киселина 4 и 8 mg и памидронат 90 mg) е подобен по вид и тежест.

Педиатрична популация

Резултати от клинични проучвания за лечение на тежка остеогенезис имперфекта при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години

Ефектите на интравенозно приложената золедронова киселина при лечение на педиатрични пациенти (1 до 17-годишна възраст) с тежка остеогенезис имперфекта (тип I, III и IV) са сравнени с интравенозно прилаган памидронат в хода на едно международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване със 74 и 76 пациенти съответно във всяка терапевтична група. Проучваният лечебен период е 12 месеца, предшестван от 4- до 9-седмичен скринингов период, по време на който в продължение на поне 2 седмици се приемат добавки с витамин D и елементарен калций. В хода на клиничната програма пациентите на възраст от 1 до <3 години приемат 0,025 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,35 mg) на всеки 3 месеца, а пациентите на възраст от 3 до 17 години приемат 0,05 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,83 mg) на всеки 3 месеца. Проведено е и едно допълнително проучване с цел изследване на дългосрочния общ и бъбречен профил на безопасност на приложената веднъж или два пъти годишно золедронова киселина, отвъд 12-месечния период на разширено лечение, при деца, които са били в продължение на една година на лечение със золедронова киселина или памидронат в хода на същинското проучване.

Първична крайна точка на проучването е процентна промяна в костната минерална плътност (КМП) на лумбалните прешлени след 12-месечно лечение. Получените резултати по отношение на КМП са подобни, но дизайнът на проучването не е достатъчно добър, за да се докаже не по-малката ефикасност на золедроновата киселина. По-специално липсват ясни доказателства относно ефикасността по отношение на честотата на фрактурите и болката. Фрактури на дългите кости на долните крайници се съобщават при приблизително 28% (фемур) и 14% (тибия) от пациентите, лекувани със золедронова киселина, спрямо 12% и 5% от пациентите, лекувани с памидронат, с тежка остеогенезис имперфекта, независимо от типа на заболяването и причината, но общата честота на фрактурите е сравнима между пациентите на лечение със золедронова киселина и тези на памидронат: 43% (32/74) спрямо 41% (36/76). Интерпретацията на риска от фрактура се затруднява от факта, че фрактурите са често събитие при пациентите с тежка остеогенезис имперфекта като част от болестния процес.

Типовете нежелани реакции, наблюдавани в популацията, са подобни на наблюдаваните преди това при възрастни пациенти с костни метастази (вж. точка 4.8). Нежеланите реакции, подредени в зависимост от честотата, са представени в Таблица 7. Използвана е следната конвенционална класификация: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 7: Нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта1

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Главоболие

Сърдечни нарушения

 

Чести:

Тахикардия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Назофарингит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Повръщане, гадене

Чести:

Коремна болка

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Болки в крайниците, артралгия, мускулно-

 

скелетни болки

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Пирексия, умора

Чести:

Острофазови реакции, болка

Изследвания

 

Много чести:

Хипокалциемия

Чести:

Хипофосфатемия

1 Нежеланите реакции, възникващи с честота <5% са оценени клинично и е установено, че случаите са в съответствие с добре проучения профил на безопасност на Zometa (вж. точка 4.8)

При педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта, золедроновата киселина изглежда е свързана с по-силно изразен риск от развитие на острофазови реакции, хипокалциемия и необяснима тахикардия спрямо памидронат, но тази разлика по отношение на риска намалява с всяка следваща инфузия.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със золедронова киселина във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия и предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Единични и многократни 5- и 15-минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти с костни метастази, дават следните фармакокинетични данни, за които е установено че са дозонезависими.

След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените нива на золедроновата киселина се покачват бързо, достигайки своя пик в края на инфузионния период, последвано от бърз спад до<10% от пика след 4 часа и <1% от пика след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации непревишаващи 0,1% от пиковите нива преди втората инфузия на золедронова киселина на 28 ден.

Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½ 0,24 и t½ 1,87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½ 146 часа.

Не са наблюдава акумулиране на золедронова киселина в плазмата след многократно прилагане на всеки 28 дни. Золедроновата киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена чрез бъбреците. В първите 24 часа, 39 ± 16% от приложената доза се установяват в урината, а останалото количество е предимно свързано с костната тъкан. От костната тъкан золедроновата киселина се отделя много бавно обратно в системното кръвообращение и се елиминира чрез бъбреците. Общия телесен клирънс е 5,04 ± 2,5 l/h, независимо от дозата и не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло. Удължаването на времето за инфузия от 5 до 15 минути води до 30% намаляване на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не оказва ефект по отношение на зоната под кривата на плазмената концентрация спрямо времето.

Както се наблюдава и при другите бифосфонати, вариабилността на фармакокинетичните показатели на золедроновата киселина между отделните пациенти е висока.

Няма фармакокинетични данни за золедроновата киселина при пациенти с хиперкалциемия или при пациенти с чернодробна недостатъчност. Золедроновата киселина не инхибира ензимите P450 при хора in vitro, не показва биотрансформация и в проучвания с животни <3% от приложената доза се установява във фецеса, предполагайки, че чернодробната функция не е от значение за фармакокинетиката на золедроновата киселина.

Бъбречният клирънс на золедроновата киселина е корелирал с креатининовия клирънс, като бъбречният клирънс е представлявал 75 33% от креатининовия клирънс, който е показал средна стойност от 84 29 ml/min (от 22 до 143 ml/min) при проучваните 64 пациенти с карцином. Популационният анализ показва, че за пациенти с креатининов клирънс 20 ml/min (тежко бъбречно увреждане), или 50 ml/min (умерено-тежко увреждане), съответстващият предсказан клирънс на золедроновата киселина би бил 37% или съответно 72%, от този на пациентите с креатининов клирънс 84 ml/min. Достъпни са само ограничени данни за фармакокинетиката при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

<30 ml/min).

В in vitro проучване золедроновата киселина показва нисък афинитет към клетъчните съставки на човешката кръв, със средно съотношение на концентрацията в цяла кръв към плазма 0,59, при граници на концентрацията от 30 ng/ml до 5 000 ng/ml. Свързването с плазмените протеини е ниско, с несвързана фракция на золедроновата киселина, варираща от 60% при 2 ng/ml до 77%

при 2 000 ng/ml.

Специфични популации

Педиатрични пациенти

Ограничени фармакокинетични данни при деца с тежка остеогенезис имперфекта предполагат, че фармакокинетиката на золедроновата киселина при деца на възраст 3 до 17 години е подобна на тази при възрастни при подобно mg/kg дозиране. Изглежда, че възрастта, теглото, полът и креатининовият клирънс нямат влияние върху системната експозиция на золедронова киселина.

5.3Предклинични данни за безопасност

Остра токсичност

Най-високата нелетална еднократна интравенозна доза е 10 mg/kg телесно тегло при мишки и 0,6 mg/kg при плъхове.

Субхронична и хронична токсичност Золедроновата киселина се понася добре когато се прилага подкожно на плъхове и

интравенозно на кучета в дози до 0,02 mg/kg дневно за 4 седмици. Приложението

на 0,001 mg/kg/ден подкожно при плъхове и 0,005 mg/kg интравенозно еднократно на всеки 2-3 дни при кучета за срок до 52 седмици също се понася добре.

Най-често срещаната находка в проучванията с повтарящи се дози се състои в завишена първична спонгиоза в метафизите на дългите кости при растящи животни при почти всички дози, данни които отразяват антирезорбтивната фармакологична активност на основното вещество.

Границите на безопасност по отношение на бъбречните ефекти са тесни в дългосрочно проучване при животни с парентерални повтарящи се дози, но общите нива без нежелани реакции при еднократна доза (1,6 mg/kg) и проучванията за многократни дози със срок до един месец (0,06-0,6 mg/kg/ден) не указват бъбречен ефект при дози равни на или превишаващи най- високите планирани терапевтични дози при хора. Повтарящото се приложение за по-дълъг период от време в рамките на най-високите планирани терапевтични дози при хора на золедронова киселина водят до токсикологични ефекти в други органи включително стомашно- чревен тракт, черен дроб, далак и бели дробове, и на инжекционните места.

Репродуктивна токсичност

Золедроновата киселина е тератогенна при плъхове при подкожни дози 0,2 mg/kg. Въпреки, че при зайци не се наблюдава тератогенност или фетотоксичност, се установява майчина токсичност. При плъхове се наблюдава дистокия при най-ниската изпитвана доза (0,01 mg/kg телесно тегло).

Мутагенност и карциногенен потенциал Золедроновата киселина не е показала мутагенност при проведените тестове и тестовете за

карциногенност не дават доказателства за карциногенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Манитол Натриев цитрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се допуска да влиза в контакт с каквито и да било калций-съдържащи разтвори и не трябва да се смесва, или да се прилага интравенозно с други лекарствени продукти в една и съща инфузионна система.

6.3Срок на годност

Неотворена бутилка: 3 години.

След първоначално отваряне: От микробиологична гледна точка инфузионният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при температура 2°C – 8°C. Съхраняваният в хладилник разтвор трябва да се еквилибрира на стайна температура преди да бъде приложен.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка

6.3

6.5Вид и съдържание на опаковката

100 ml разтвор в прозрачна, безцветна пластмасова (циклоолефинов съполимер) бутилка, затворена запушалка от бромобутилова гума, с покритие с флуорокарбонов полимер, и алуминиева капачка с отчупваща се част от полипропилен.

Единични опаковки, съдържащи 1 бутилка.

Групови опаковки, съдържащи 4 (4х 1) или 5 (5х 1) бутилки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Допълнителна информация относно употребата на Zometa, включително указания за приготвяне на намалени дози, като се използват готовите за употреба бутилки Zometa, е предоставена в точка 4.2.

По време на приготвяне на разтвора трябва да се спазва техника на асептика. Само за еднократна употреба.

Трябва да се използват само бистри разтвори, при които не се наблюдават видими частици или промяна в цвета на разтвора.

Медицинските специалисти трябва да са информирани да не изхвърлят неизползвани количества Zometa в обществената канализация.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20.03.2001 г. Дата на последно подновяване: 20.03.2006 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

ПРИЛОЖЕНИЕ ІІ

A.ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

A.ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg

Германия

Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).

В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Периодични актуализирани доклади за безопасност

Притежателят на разрешението за употреба трябва да подава периодични актуализирани доклади за безопасност за този продукт съгласно изискванията, посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО и публикуван на европейския уебпортал за лекарства.

Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

План за управление на риска (ПУР)

ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на Разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.

Актуализиран ПУР трябва да се подава:

по искане на Европейската агенция по лекарствата;

винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).

Ако подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат едновременно.

Допълнителни мерки за свеждане на риска до минимум

ПРУ трябва да осигури въвеждането на напомняща карта на пациента за остеонекроза на челюстта.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта