Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zontivity (vorapaxar sulfate) – кратка характеристика на продукта - B01

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоZontivity
ATC кодB01
Веществоvorapaxar sulfate
ПроизводителMerck Sharp

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zontivity 2 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 2,08 mg ворапаксар (vorapaxar) (като ворапаксаров сулфат).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 66,12 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Филмираните таблетки са жълти на цвят, с овална форма, с размери 8,48 mm x 4,76 mm, с надпис „351“ от едната страна и логото на MSD от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Zontivity е показан за намаляване на атеротромботичните събития при възрастни пациенти с

анамнеза за прекаран инфаркт на миокарда (ИМ), едновременно приложен с ацетилсалицилова киселина (АSA) и, където е подходящо, с клопидогрел; или

симптоматична периферна артериална болест (ПАБ), едновременно приложен с ацетилсалицилова киселина (ASA), или където е подходящо, с клопидогрел.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

ИМ

Препоръчителната доза Zontivity е 2,08 mg веднъж дневно. Приемът на Zontivity трябва да се започне най-малко 2 седмици след ИМ и, за предпочитане, в рамките на първите 12 месеца от острото събитие (вж. точка 5.1). При започване на терапията със Zontivity трябва да се очаква забавено начало на действие (най-малко 7 дни). Има ограничени данни за ефикасността и безопасността на Zontivity, прилаган повече от 24 месеца. Продължителната терапия след този период трябва да бъде въз основа на повторна оценка на ползите и рисковете за индивида, който е на допълнителна терапия.

ПАБ

Препоръчителната доза Zontivity е 2,08 mg веднъж дневно. При пациенти, които се подлагат на лечение със Zontivity за симптоматична ПАБ, приемът може да се започне по всяко време.

Ако се пропусне доза:

Пациент, който е пропуснал да приеме доза Zontivity трябва да прескочи пропуснатата доза, ако тя е в рамките на 12 часа от следващата планирана доза и да приеме следващата доза в редовно планираното време.

Едновременно приложение с други антитромбоцитни лекарствени продукти

ИМ

Пациенти, които приемат Zontivity трябва да приемат и ацетилсалицилова киселина със или без клопидогрел съгласно техните показания или стандарта за лечение. Налице е ограничен клиничен опит с прасугрел и липсва опит с тикагрелор във Фаза 3 проучвания. Затова ворапаксар не трябва да бъде използван с прасугрел или тикагрелор. Ворапаксар не трябва да се започва при пациенти приемащи прасугрел или тикагрелор и в случай, че се налага допълнителна терапия с тези средства, приемът на ворапаксар трябва да бъде спрян.

ПАБ

Пациенти, които приемат Zontivity, трябва също да приемат и ацетилсалицилова киселина, и/или клопидогрел съгласно техните показания или стандарта за лечение.

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Обаче, намалената бъбречна функция е рисков фактор за кървене и трябва да се има предвид, преди да се започне прием на Zontivity. Налице е ограничен терапевтичен опит при пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност. Затова Zontivity трябва да се използва внимателно при тези пациенти.

Чернодробно увреждане

Намалената чернодробна функция е рисков фактор за кървене и трябва да се има предвид преди да се започне прием на Zontivity. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Zontivity трябва да се използва внимателно при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Поради ограничения терапевтичен опит и увеличения присъщ риск от кървене при пациенти с тежко чернодробно увреждане, Zontivity е противопоказан при тези пациенти (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Zontivity при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение Перорално приложение. Таблетката може да се приема със или без храна.

4.3Противопоказания

Пациенти с анамнеза за прекаран инсулт или с преходна исхемична атака (ПИА) (вж. точка 5.1).

Пациенти с анамнеза за прекаран интракраниален кръвоизлив (ИКК).

Пациенти с активно патологично кървене от всякакъв произход (вж. точки 4.4 и 4.8).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).

Тежко чернодробно увреждане.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общ риск от кървене

Zontivity увеличава риска от кървене, включително поява на ИКК и понякога може да причини фатално кървене. Когато се прилага като допълнение към стандартна грижа, обикновено ацетилсалицилова киселина и тиенопиридин, в сравнение със самостоятелно приложена стандартна грижа, Zontivity увеличава риска от GUSTO (глобално използване на стрептокиназа и TPA при запушени артерии) умерено или тежко кървене (вж. точка 4.8).

Zontivity увеличава риска от кървене пропорционално на скрития риск от кървене при пациента. Скритият риск от кървене (напр. скорошна травма, скорошна хирургична операция, скорошно или рецидивиращо стомашно-чревно кървене, или активна пептична язва) трябва да се има предвид преди да се започне прием на Zontivity. Основните рискови фактори за кървене включват старческа възраст (макар че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2)), ниско телесно тегло и намалена бъбречна или чернодробна функция. В тези подгрупи, Zontivity трябва да се предписва единствено след внимателна оценка на индивидуалните потенциални рискове и ползи, както и необходимостта от съпътстващо лечение, което може допълнително да повиши риска от кървене. Анамнеза за прекарани заболявания съпроводени с кървене и употреба на някои съпътстващи лекарствени продукти (напр. антикоагулантна и фибринолитична терапия и хронични нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина, инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин) също могат да увеличат риска от кървене при пациенти приемащи Zontivity.

Налице е ограничен опит при съпътстваща употреба на ворапаксар с варфарин или с други перорални антикоагуланти. Комбинацията на ворапаксар с варфарин или други перорални антикоагуланти, може да повиши риска от кървене и трябва да се избягва.

Едновременната употреба на хепарин (включително нискомолекулен хепарин, LMWH) може да се свързва с повишен риск от кървене и се препоръчва повишено внимание при пациенти, лекувани с ворапаксар.

Кървене трябва да се предполага при пациенти с ниско кръвно налягане и които са преминали коронарна ангиография, перкутанна коронарна интервенция (ПКИ), хирургична операция за байпас на коронарна артерия с присадка (coronary artery bypass graft surgery, CABG) или други хирургични процедури, дори ако пациентът не проявява признаци на кървене.

Пациенти с ниско телесно тегло (< 60 kg)

Обикновено телесно тегло < 60 kg е рисков фактор за кървене. При TRA 2ºP - TIMI 50, при пациенти, лекувани с ворапаксар, включително тези с анамнеза за инсулт, е наблюдаван по-висока честота на ИКК при пациенти тежащи < 60 kg в сравнение с пациенти тежащи ≥ 60 kg. Zontivity трябва да се използва внимателно при пациенти с телесно тегло < 60 kg.

Хирургична операция Пациентите трябва да бъдат посъветвани да уведомяват лекарите и стоматолозите, че приемат

Zontivity преди да се планира каквато и да било хирургична операция и преди да се приеме какъвто и да било нов лекарствен продукт.

При изпитването TRA 2ºP-TIMI 50, въпреки че е наблюдавано свързано с CABG значително кървене съгласно TIMI при пациенти приемащи ворапаксар (вж. точка 4.8), пациентите които продължават терапията с ворапаксар към момента на CABG не проявяват увеличен риск от значително кървене в сравнение с плацебо. Информацията относно други видове хирургични операции е по-малко, но общите данни не предполагат прекомерен риск от значително кървене. Пациенти претърпели спешно CABG, ПКИ, не CABG хирургична операция или други инвазивни процедури, докато са приемали Zontivity, може да продължат да приемат Zontivity. Обаче, ако пациентът трябва да се подложи на планова операция, ако е клинично приемливо , приемът на Zontivity трябва да се преустанови най-малко 30 дни преди операцията.

Преустановяването на приема на Zontivity за кратък период няма да бъде от полза при предотвратяването или контролирането на събития с остро кървене, поради неговия дълъг полуживот (вж. точка 5.2). Няма познато лечение с противоположен ефект на антитромбоцитния ефект на Zontivity. Въз основа на резултатите от предклинични проучвания, които изследват кървене по време на прием на ворапаксар на фона на ацетилсалицилова киселина и клопидогрел, може да е възможно да се възстанови хомеостазата, чрез прилагане на екзогенни тромбоцити. (Вж. точка 5.3).

Тежко чернодробно увреждане Тежкото чернодробно увреждане увеличава риска от кървене; следователно употребата на

Zontivity при тези пациенти е противопоказана (вж. точки 4.2 и 5.2).

Тежко бъбречно увреждане Намалената бъбречна функция е рисков фактор за кървене и трябва да се има предвид преди

започване на лечение със Zontivity. Терапевтичният опит е ограничен при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност. Затова, Zontivity трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти.

Преустановяване на приема на Zontivity

Прекъсване на лечението със Zontivity трябва да се избягва. Ако се налага приемът на Zontivity да бъде временно преустановен, възстановете го възможно най-скоро. При пациенти, с инсулт, ПИА или ИКК по време на приема на Zontivity, терапията трябва да се преустанови окончателно (вж. точки 4.8 и 5.1). Пациенти, получили остър коронарен синдром (ОКС) по време на приема на Zontivity, могат да продължат да приемат Zontivity.

Лактоза

Zontivity съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или с глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху ворапаксар

Ворапаксар се елиминира главно чрез метаболизъм при значително участие на CYP3A. Воропаксар е също така субстрат на CYP2J2; следователно има възможност мощните инхибитори на CYP2J2 да доведат до увеличение на експозицията на ворапаксар.

Мощни инхибитори на CYP3A

Едновременното приложение на кетоконазол (400 mg веднъж дневно) с ворапаксар значително увеличава средната Cmax и AUC съответно с 93 % и 96 %. Едновременната употреба на Zontivity с мощни инхибитори на CYP3A (напр. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодин, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан) трябва да се избягва.

Данни от Фаза 3 навеждат на мисълта, че едновременното приложение на слаб или умерен инхибитор на CYP3A с ворапаксар не увеличава риска от кървене и не променя ефикасността на ворапаксар. Не се изисква коригиране на дозата на ворапаксар при пациенти, приемащи слаби до умерени инхибитори на CYP3A.

Мощни индуктори на CYP3A

Едновременното приложение на рифампин (600 mg веднъж дневно) с ворапаксар съществено намалява средната Cmax и AUC съответно с 39 % и 55 %. Едновременната употреба на Zontivity с мощни индуктори на CYP3A (напр. рифампин, карбамазепин и фенитоин) трябва да се избягва.

Лекарствени продукти, които увеличават стомашното pH

Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на ворапаксар след ежедневно едновременно приложение с алуминиев хидроксид/магнезиев карбонат, като антиацид или с пантопразол (инхибитор на протонната помпа).

Ефекти на ворапаксар върху други лекарствени продукти

Дигоксин

Ворапаксар е слаб инхибитор на интестиналния P-гликопортеин (P-gp) транспортер. Едновременното приложение на ворапаксар (40 mg) и дигоксин (0,5 mg единична доза) увеличава Cmax и AUC на дигоксин съответно с 54 % и 5 %. Не се препоръчва коригиране на дозата на дигоксин или на Zontivity. Пациентите, приемащи дигоксин трябва да се наблюдават, както е клинично показано.

Субстрати на CYP2C8

Едновременното приложение с ворапаксар не променя фармакокинетиката на единичната доза розиглитазон (8 mg), субстрат на CYP2C8, който не се маркетира в ЕС.

Антикоагуланти

Когато Zontivity се прилага едновременно с варфарин, няма изменения във фармакокинетиката или фармакодинамиката на варфарин. Клиничният опит включващ едновременното прилагане на перорални антикоагуланти с ворапаксар е ограничен и няма опит с перорални Фактор Xa или Фактор IIa инхибитори в програмата Фаза 3 за ворапаксар. Едновременното приложение на Zontivity с антигоагуланти, напр. варфарин и нови перорални антикоагуланти (NOACs), трябва да се избягва. (Вж. точка 4.4.)

Едновременната употреба на хепарин (включително нискомолекулен хепарин, LMWH) може да се свързва с повишен риск от кървене и се препоръчва повишено внимание при пациенти, лекувани с ворапаксар.

Когато Zontivity се прилага едновременно с прасугрел, не се проявява клинично значимо фармакокинетично взаимодействие. Налице е ограничен опит с прасугрел и липсва опит с тикагрелор във Фаза 3 проучвания на ворапаксар. Ворапаксар не трябва да се използва с прасугрел или тикагрелор (вж. точка 4.2).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма надеждни данни относно употребата на ворапаксар при бременни жени. Не се наблюдават

значими ефекти при животни (вж. точка 5.3). Zontivity трябва да се използва по време на бременност единствено, когато потенциалната полза за майката оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене Не е известно дали ворапаксар се екскретира в кърмата при хора. Проучвания при плъхове

показват, че ворапаксар и/или негови метаболити се екскретират в млякото. Тъй като не е известно какви нежелани реакции може да предизвика Zontivity при кърмачета, преустановете кърменето или преустановете Zontivity; като имате предвид важността на лекарствения продукт за майката.

Фертилитет

Липсват данни относно фертилитета при хора, приемащи Zontivity. Не се наблюдават ефекти върху фертилитета при проучвания при животни (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Zontivity не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност Най-честата нежелана реакция, съобщавана по време на лечението, е кървене. Сред често

срещаните случаи на кървене, епистаксис е най-честият.

Нежеланите реакции са оценени при 19 632 пациенти, лекувани със Zontivity [13 186 пациенти, влючително 2 187 пациенти, лекувани повече от 3 години в TRA 2°P TIMI 50 проучване

(Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events,

Антагонист на тромбинов рецептор във вторична превенция на атеротромботични исхемични събития) и 6 446 пациенти в TRACER проучване (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome, Антагонист на тромбинов рецептор за намаляване на клинични събития при остър коронарен синдром)]. Нежеланите реакции на кървене в Таблица 1 са обобщени за TRA 2°P TIMI 50 проучване. Нежеланите реакции, които не са свързани с кървене в Таблица 1 са обобщени за двете проучвания TRA 2°P TIMI 50 и TRACER. (Вж. Таблица 1.)

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са класифицирани според честотата и системо-органния клас. Честотите се определят като:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1: Табличен списък на нежеланите реакции

Системо-органен клас

Чести

Нечести

Нарушения на кръвта и лимфната

 

Анемия

система

 

 

Нарушения на очите

 

Конюнктивален

 

 

кръвоизлив, диплопия

Съдови нарушения

Хематом

Хеморагия

Респираторни, гръдни и

Епистаксис

 

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

Гастрит,

 

 

гастроинтестинална

 

 

хеморагия, кървене от

 

 

венците, мелена, ректална

 

 

хеморагия

Нарушения на кожата и

Увеличена склонност към

Екхимоза, кожен

подкожната тъкан

образуване на синини

кръвоизлив

Нарушения на бъбреците и

Хематурия

 

пикочните пътища

 

 

Наранявания, отравяния и

Контузия

Кървене от рана

усложнения, възникнали в

 

 

резултат на интервенция

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

Нежеланите реакции при пациенти, лекувани с ворапаксар (n=10 059) и при пациенти, лекувани с плацебо (n=10 049) с прекаран ИМ или с ПАБ без анамнеза за инсулт или ПИА са показани по-долу.

Кървене

Дефиниции на категориите кървене:

Тежко кървене по GUSTO: фатално, интракраниално или кървене с хемодинамичен риск налагащ интервенция.

Умерено кървене по GUSTO: кървене налагащо трансфузия на цяла кръв или на еритроцитен концентрат без хемодинамичен риск.

Значително кървене по TIMI (тромболиза при инфаркт на миокарда): клинично проявено с намаляване на хемоглобина с > 50 g/l или интракраниален кръвоизлив.

Незначително кървене по TIMI: клинично проявено с намаляване на хемоглобина с 30-50 g/l.

Резултатите за крайните точки за кървене при пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, са показани в Таблица 2.

Таблица 2: Кървене, несвързвано с CABG при пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ без анамнеза за инсулт или ПИА

 

Плацебо

Zontivity

 

 

 

(n=10 049)

(n=10 059)

 

 

Крайни точки

Пациенти

 

Пациенти

 

Коефициент на

 

 

със събития

 

със събития

 

 

 

(%)

K-M %*

(%)

K-M %*

риск†,‡

p-

 

 

 

 

 

(95 % CI)

стойност

Категории на кървене по GUSTO

 

 

 

 

 

Тежки

105(1,0 %)

1,3 %

115 (1,1 %)

1,3 %

1,09 (0,84-1,43)

0,503

Умерени

138 (1,4 %)

1,6 %

229 (2,3 %)

2,6 %

1,67 (1,35-2,07)

<0,001

 

 

Категории на кървене по TIMI

 

 

 

 

 

Значителни

183 (1,8 %)

2,1 %

219 (2,2 %)

2,5 %

1,20 (0,99-1,46)

0,069

Незначителни

80 (0,8 %)

0,9 %

150 (1,5 %)

1,7 %

1,88 (1,44-2,47)

< 0,001

49 (0,5 %)

1,25 (0,82-1,91)

 

 

 

 

 

ИКК

39 (0,4 %)

0,5 %

19 (0,2 %)

0,6 %

0,95 (0,51-1,78)

0,294

 

 

 

 

 

 

Фатално кървене

20 (0,2 %)

0,3 %

 

0,3 %

 

0,872

* K-M оценка при 1 080 дни

 

 

 

 

 

Коефициентът на риск е групата на Zontivity в сравнение с плацебо групата

 

Коефициентът на риск и p-стойността се изчисляват въз основа на Cox PH модел с ковариати на лечение и стратификационни фактори (диагностицирано атеросклеротично заболяване и планирана употреба на тиенопиридин)

Ефектът на Zontivity при тежко или умерено кървене по GUSTO в сравнение с плацебо се проявява като постоянен в изследваните подгрупи.

При TRA 2°P - TIMI 50, 367 пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ без анамнеза за инсулт или ПИА претърпяват хирургична операция за CABG. Процентът на пациентите, които претърпяват операция за CABG и получават свързани с CABG кръвоизливи е показан в Таблица 3. Процентите са сходни при Zontivity и плацебо.

Таблица 3: Кървене, свързано с CABG

Пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ без анамнеза за инсулт или ПИА

 

Плацебо

Zontivity

 

(n=196)

(n=171)

Крайни точки

Пациенти със събития (%)

Пациенти със събития (%)

Категория на кървене по TIMI

 

Значителни

10 (5,1 %)

11 (6,4 %)

Обща популация

 

 

 

Плацебо

Zontivity

 

(n=230)

(n=189)

Категория на кървене по TIMI

 

Значителни

13 (5,7 %)

12 (6,3 %)

Събитията на кървене се лекуват по същия начин както при другите антитромбоцитни средства, включително овладяване на източника на кръвоизлива, докато се оказва поддържаща грижа.

Преустановяване на приема на лекарствения продукт При пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, процентът на

преустановяване на приема на проучваното лекарството поради нежелани реакции е 6,8 % за Zontivity и 6,9 % за плацебо. Кръвоизливът е най-честата нежелана реакция водеща до преустановяване на приема на проучваното лекарство и при двата вида лечение (3,0 % за

Zontivity и 1,8 % за плацебо).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Тромбоцитното инхибиране с ворапаксар е постепенно и обратимо. Лечението на предполагаемо предозиране трябва да овладее и признаците, и симптомите.

Тъй като ворапаксар има висока степен на протеинно свързване, малко вероятно е хемодиализата да бъде ефективна при лечението на предозиране.

При хора ворапаксар е прилаган в единични дози до 120 mg и в дневни дози от 5 mg за до

4 седмици, без да се наблюдават свързани с дозата нежелани събития или идентифициране на специфичен риск.

Трансфузия на тромбоцитна маса може да се обмисли като поддържаща терапия, ако възникне кръвоизлив (вж. точка 5.3).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин, ATC код: B01AC26.

Механизъм на действие

Ворапаксар е селективен и обратим инхибитор на PAR-1 тромбоцитните рецептори, активирани от тромбин.

Фармакодинамични ефекти

Ворапаксар инхибира тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация при in vitro проучвания. В допълнение на това, ворапаксар инхибира, индуциранатата от пептидния агонист на тромбиновия рецептор (TRAP), тромбоцитна агрегация, без да засяга параметрите на коагулацията. Ворапаксар не инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от други агонисти като аденозин дифосфат (АДФ), колаген или тромбоксанов миметик.

При доза 2,5 mg ворапаксаров сулфат (еквивалентен на 2,08 mg ворапаксар) дневно, ворапаксар последователно достига ≥ 80 % инхибиране на TRAP-индуцираната тромбоцитна агрегация в рамките на една седмица след започване на лечението. Продължителността на тромбоцитното инхибиране зависи от дозата и концентрацията. Инхибирането на TRAP-индуцираната тромбоцитна агрегация при нива ≥ 80 % може да продължи от 2 до 4 седмици след преустановяването на приема на дневните дози ворапаксаров сулфат 2,5 mg. Продължителността на тези фармакодинамични ефекти съответства на елиминационния полуживот на лекарството.

В съответствие с неговия селективен молекулен таргет (PAR-1), ворапаксар няма ефект върху АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация при здрави хора и при популации от пациенти.

При проучвания с участие на здрави доброволци, не възникват промени в експресията на p- селектина и разтворимия CD40 лиганд (sCD40L)или тестовите параметри на коагулацията (TT, PT, aPTT, ACT, ECT) след приема на единична или многократна доза (28 дни) ворапаксар. Не се наблюдават значителни промени в концентрациите на p-селектина, sCD40L и hs-CRP при пациенти, лекувани с ворапаксар в клинични изпитвания Фаза 2/3.

Оценка на Zontivity по отношение на коригирания QT интервал

Ефектът на ворапаксар по отношение на коригирания QT интервал се оценява по време на задълбочено проучване на QT и в други проучвания. Ворапаксар не оказва ефект върху коригирания QT интервал при единични дози до 120 mg.

Клинична ефикасност и безопасност

Zontivity е показан за намаляване на честотата в комбинирана крайна точка сърдечно-съдова смърт, ИМ, инсулт и спешна коронарна реваскуларизация (СКР).

Клиничните доказателства за ефекта на Zontivity при пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, определен като спонтанен ИМ, за периода не по-рано от 2 седмици, но не по-късно от 12 месеца от събитието, произхождат от TRA 2°P - TIMI 50 (Антагонист на тромбиновия рецептор във вторична превенция на атеротромботични исхемични събития). TRA 2°P - TIMI 50 е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти, за които са налице доказателства или анамнеза за атеросклероза включваща коронарната, церебралната или периферната съдова система. Пациентите са рандомизирани да получават лечение с 2,5 mg дневно ворапаксаров сулфат (n=13 225) или плацебо (n=13 224) като допълнение към друга стандартна терапия. Първичната крайна точка на проучването е съвкупността от сърдечно-съдова смърт, ИМ, инсулт и СКР. Сърдечно-съдова смърт, ИМ и инсулт се оценява като вторична крайна точка. Медианата на продължителност на лечението с ворапаксар е 823 дни (интерквартилен обхват: 645-1 016 дни).

Данните за първичната съставна крайна точка за ефикасност показват, че честота на събитията по Kaplan-Meier (К-М) за период от 3 години е 11,2 % в групата със Zontivity, в сравнение с 12,4 % в плацебо групата (Коефициент на риск [HR]: 0,88; 95 % доверителен интервал[CI], 0,82 до 0,95; p=0,001) и доказва преимуществото на Zontivity в сравнение с плацебо за превенция на сърдечно-съдова смърт, ИМ, инсулт, или СКР.

Данните за ключовата вторична крайна точка за ефикасност, честота на събитията по К-М за период от 3 години е 9,3 % в групата със Zontivity в сравнение с 10,5 % в плацебо групата (HR: 0,87; 95 % CI, 0,80 до 0,94; p <0,001).

Макар изпитването TRA 2°P - TIMI 50 да не е проектирано за оценка на относителната полза от Zontivity при отделни подгрупи пациенти, ползата е най-очевидна при пациенти, които са включени въз основа на скорошен ИМ, съгласно посочен в анамнезата спонтанен ИМ, за периода не по-рано от 2 седмици, но не по-късно от 12 месеца от събитието (популация от пациенти претърпели ИМ или с ПАБ), без анамнеза за инсулт или ПИА. От тези пациенти,

10 080 приемат Zontivity (8 458 пациенти, претърпели ИМ и 1 622 пациенти с ПАБ) и 10 090 приемат плацебо (8 439 пациенти, претърпели ИМ и 1 651 пациенти с ПАБ) като допълнение към стандартните грижи, включително антитромбоцитна терапия с ацетилсалицилова киселина и тиенопиридин. От пациентите с ИМ без анамнеза за инсулт или ПИА, 21 % приемат ацетилсалицилова киселина без тиенопиридин, 1 % приемат тиенопиридин без ацетилсалицилова киселина и 77 % получават и ацетилсалицилова киселина, и тиенопиридин към момента на включването в изпитването. От пациентите с ПАБ без анамнеза за инсулт или ПИА, 61 % приемат ацетилсалицилова киселина без тиенопиридин, 8 % приемат тиенопиридин без ацетилсалицилова киселина и 27 % получават и ацетилсалицилова киселина, и тиенопиридин към момента на включването в изпитването. При пациенти, претърпели ИМ или с ПАБ, медианата на продължителност на лечението със Zontivity е 2,5 години (до 4 години). Тази фонова терапия продължава по време на изпитването по преценка на лекаря, съгласно стандартните грижи.

Пациентите с прекаран ИМ, без анамнеза за инсулт или ПИА са 88 % от европеидната раса, 20 % жени и 29 % на възраст ≥ 65 години, със средна възраст 58 години, включващи пациенти с диабет (21 %) и пациенти с хипертония (62 %). Средният индекс за телесна маса е 28.

Популацията пациенти с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА е 90 % от европеидната раса, 29 % жени и 57 % на възраст ≥ 65 години, със средна възраст 66 години, и включва пациенти с диабет (35 %) и пациенти с хипертония (82 %). Средният индекс за телесна маса е 27.

В кохортата от пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, данните относно първичните и ключовите вторични съставни крайни точки са в съответствие с общата популация (вж. Фигура 1 и Таблица 4).

При пациентите с диагностициран ИМ, приемът на Zontivity е започнат най-малко 2 седмици след ИМ и в рамките на първите 12 месеца от острото събитие. В този период ефектът е сходен, независимо от момента на диагностицирането на ИМ до началото на терапията със Zontivity.

Ефектът от лечението с ворапаксар върху първичните и ключовите вторични крайни точки се проявява като дълготраен и постоянен през цялото TRA 2°P - TIMI 50 проучване.

Фигура 1: Време на първи случай на сърдечно-съдова смърт, ИМ, инсулт или СКР при пациенти претърпели ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА

 

 

 

Честота(%)

 

 

Брой с риск

ZONTIVITY (Z)

Плацебо (P)

ZONTIVITY (Z) ( 896/10080)

11,8% (P)

Плацебо (P) (1073/10090)

 

10,1% (Z)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

95% CI

p-стойност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Z) vs (P) 0,83

(0,76; 0,90) <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дни след рандомизация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 4: Първични и ключови вторични крайни точки за ефикасност при пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА

 

Плацебо

Zontivity

 

 

 

(n=10 090)

(n=10 080)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Крайни точки

Пациенти

 

Пациенти

 

Коефициент

 

 

със събития*

 

със

 

 

 

(%)

K-M

събития*

K-M

на риск†,§

p-

 

 

%

(%)

%

(95 % CI)

стойност§

Първична крайна

11,8 %

896 (8,9 %)

10,1 %

0,83 (0,76 –

< 0,001

точка за ефикасност

(10,6 %)

 

 

 

0,90)

 

(сърдечно-съдова

 

 

 

 

 

 

смърт/ИМ/инсулт/СКР)

 

 

 

 

 

 

Сърдечно-съдова

154 (1,5 %)

 

129 (1,3 %)

 

 

 

смърт

 

 

 

 

 

 

ИМ

531 (5,3 %)

 

450 (4,5 %)

 

 

 

Инсулт

123 (1,2 %)

 

91 (0,9 %)

 

 

 

СКР

265 (2,6 %)

 

226 (2,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

Zontivity

 

 

 

(n=10 090)

(n=10 080)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Крайни точки

Пациенти

 

Пациенти

 

Коефициент

 

 

със събития*

 

със

 

 

 

(%)

K-M

събития*

K-M

на риск†,§

p-

 

 

%

(%)

%

(95 % CI)

стойност§

Ключова вторична

851 (8,4 %)

9,5 %

688 (6,8 %)

7,9 %

0,80 (0,73 –

< 0,001

крайна точка за

 

 

 

 

0,89)

 

ефикасност

 

 

 

 

 

 

(сърдечно-съдова

 

 

 

 

 

 

смърт/ИМ/инсулт)§

 

 

 

 

 

 

Сърдечно-съдова

160 (1,6 %)

 

132 (1,3 %)

 

 

 

смърт

 

 

 

 

 

 

ИМ

562 (5,6 %)

 

464 (4,6 %)

 

 

 

Инсулт

129 (1,3 %)

 

92 (0,9 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Всеки пациент е преброен само веднъж (събитие на първи компонент) в списъка на компонентите, който допринася за първичната крайна точка за ефикасност

K-M оценка при 1 080 дни

Коефициентът на риск е групата на Zontivity в сравнение с плацебо групата

§ Модел на Cox за пропорционалност на риска с ковариати на лечение и стратификационни фактори (диагностицирано атеросклеротично заболяване и планирана употреба на тиенопиридин)

В кохорта от пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, анализът показва, че нетният клиничен изход, базиран на множество събития с крайни точки (сърдечно- съдова смърт/ИМ /инсулт /тежко кървене по GUSTO), е постоянен във времето при всеки изследван цензуриран момент (12, 18, 24, 30 и 36 месеца) при кумулативни 6 месечни интервали. (Вж. Таблица 5).

Таблица 5: Многократна проява на нетен клиничен резултат (сърдечно-съдова смърт/ИМ/инсулт/тежко кървене по GUSTO*) при пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА

 

 

Плацебо

 

Коефициент на

 

 

 

 

Zontivity

риск ,

p-стойност

 

 

n=10 049

n=10 059

(95% CI)

 

Рандомизиране до 12 месеца

 

 

 

 

 

 

 

Общ брой събития

 

0,83 (0,73 – 0,95)

0,008

 

 

 

 

 

 

Пациенти само с едно събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с две събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с ≥ 3 събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рандомизиране до18 месеца

 

 

Общ брой събития

 

0,79 (0,71 – 0,89)

<0,001

 

 

 

 

 

 

Пациенти само с едно събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с две събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с ≥ 3 събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рандомизиране до 24 месеца

 

 

Общ брой събития

 

0,81 (0,73 – 0,89)

<0,001

 

 

 

 

 

 

Пациенти само с едно събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с две събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

 

Коефициент на

 

 

 

 

 

Zontivity

риск ,

p-стойност

 

 

 

n=10 049

n=10 059

(95% CI)

 

Пациенти с ≥ 3 събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рандомизиране до 30 месеца

 

 

 

Общ брой събития

 

1 070

0,82 (0,75 – 0,90)

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти само с едно събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с две събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с ≥ 3 събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рандомизиране до 36 месеца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общ брой събития

 

1 166

0,83 (0,76 – 0,91)

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти само с едно събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с две събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с ≥ 3 събития

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Включва всички събития на сърдечно-съдова смърт, ИМ, инсулт и тежко кървене по GUSTO до всяка

времева точка, както е показано в таблицата.

 

 

 

Коефициентът на риск е групата с ворапаксар в сравнение с плацебо групата.

 

Коефициентът на риск и p-стойността се изчисляват въз основа на модел на Andersen-Gill с ковариати

 

на лечение и стратификационен фактор (планирана употреба на тиенопиридин).

При пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, анализът на многократните прояви на утвърдените крайни точки показва, че Zontivity се асоциира с намаляване на честотата на рецидивиращи събития.

Сред пациентите претърпели ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, Zontivity очевидно намалява честотата на определената тромбоза в стента (HR 0,71 (0,51-0,99) за утвърдената като “определена”) в сравнение с плацебо при пациенти с поставен стент преди или по време на проучването.

Пациенти с анамнеза за ПАБ, но без анамнеза за инсулт или ПИА, рандомизирани на ворапаксар, са имали по-малко периферни реваскуларизационни процедури (15,4 % спрямо 19,3 %, честоти на събитията по К-М за период от 3 години; HR 0,82 [0,71-0,94, 95 % CI]; P=0,005) и по-малко хоспитализации поради остра исхемия на крайниците (2,0% спрямо 3,3%; HR 0,59 [0,40 – 0,86]; P=0,007) в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо.

Лечебният ефект на Zontivity съответства на общите резултати сред множество подгрупи, включително пол; възраст, бъбречна недостатъчност; анамнеза за захарен диабет; тютюнопушене; съпътстващи терапии на изходното ниво, включително тиенопиридин, ацетилсалицилова киселина и статини.

При TRA 2°P - TIMI 50, сред пациентите, които участват в изпитването, онези от тях, които имат анамнеза за исхемичен инсулт проявяват по-висока честота на събитията по K-M за период от 3 години за ИКК при Zontivity, заедно със стандартните грижи (2,7 %) отколкото при самостоятелно приложените стандартни грижи (0,9 %). При пациенти с прекаран ИМ или с ПАБ, без анамнеза за инсулт или ПИА, честотите на събитията по Kaplan-Meier (K-M) за период от 3 години за ИКК са 0,6 % и 0,5 % съответно за Zontivity заедно със стандартните грижи, и за самостоятелно приложените стандартни грижи.

В изпитването TRACER, включващо пациенти с NSTEACS (остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента), които в голямата си част са нелекувани досега с антитромбоцитни средства, ворапаксар, с натоварваща доза от 40 mg и след това с поддържащата доза от

2,5 mg/ден в допълнение към стандартните грижи, започнат в рамките на 24 часа от NSTEACS,

не постига своя първична крайна точка за ефикасност (сърдечно-съдова смърт, ИМ, инсулт, спешна коронарна реваскуларизация и рецидивираща исхемия с повторна хоспитализация) и е налице повишен риск от GUSTO умерено или тежко кървене.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията със Zontivity в една или повече подгрупи на педиатричната популация за превенция на артериална тромбоемболия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

При перорален прием на единична доза ворапаксаров сулфат в доза 2,5 mg, ворапаксар се абсорбира бързо, а пиковите концентрации настъпват при средно tmax 1 час (граници: 1 до 2) на гладно. Средната абсолютна бионаличност на ворапаксар в доза 2,5 mg ворапаксаров сулфат е

100 %.

Приемането на ворапаксар с храна, с високо съдържание на мазнини, води до незначителна промяна на AUC, с малко (21 %) намаление на Cmax и забавено tmax (45 минути). Zontivity може да се приема със или без храна. Едновременният прием с алуминиев хидроксид/магнезиев карбонат, като антиацид или с инхибитор на протонна помпа (пантопразол), не влияе върху AUC на ворапаксар, а само незначително намалява Cmax. Следователно, Zontivity може да се прилага независимо от едновременното приложение на средства, които повишават pH на стомаха (антиациди или инхибитори на протонната помпа).

Разпределение Средният обем на разпределение на ворапаксар е приблизително 424 литра. Ворапаксар и

основният циркулиращ активен метаболит, М20, са широко свързани (≥ 99 %) с плазмените протеини. Ворапаксар е свързан във висока степен със серумните албумини и не се разпределя с предимство в еритроцитите.

Биотрансформация

Ворапаксар се елиминира чрез метаболизъм, с помощта на CYP3A4 и CYP2J2, които отговарят за образуването на M20, неговият основен активен циркулиращ метаболит и М19, преобладаващ метаболит идентифициран в екскретите. Системната експозиция на М20 е ~20 % от експозицията на ворапаксар.

Елиминиране Основният път на елиминиране е чрез изпражненията, с приблизително 91,5 % от

радиомаркираната доза, за която се очаква да бъде открита отново в изпражненията в сравнение с 8,5 % в урината. Ворапаксар се елиминира предимно под формата на метаболити и не се открива в урината. Привидният терминален полуживот на ворапаксар е 187 часа (диапазон от 115 до 317 часа) и е сходен при активния метаболит.

Линейност/нелинейност Експозицията на ворапаксар се увеличава приблизително пропорционално на дозата,

проследявайки единични дози от 1 до 40 mg и многократни дози от 0,5 до 2,5 mg ворапаксаров сулфат. Системната фармакокинетика на ворапаксар е линейна, с натрупване (6-кратно) предвидима от данните от единичната и многократните дози. Стационарното състояние се достига след 21 дни, при прилагане един път дневно.

Специални популации Ефектите от бъбречно (терминална бъбречна недостатъчност с прилагане на хемодиализа) и

чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на ворапаксар се оценяват при специфични фармакокинетични проучвания и са обобщени по-долу:

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на ворапаксар е сходна при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) на хемодиализа и при здрави индивиди. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, използвайки данните, получени при здрави индивиди и пациенти с атеросклера, средната AUC на ворапаксар се очаква да е по-висока при пациенти с леко(17 %) и умерено (34 %) бъбречно увреждане, в сравнение с тези с нормална бъбречна функция; тези различия не се считат за клинично значими. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, включително при индивиди с ESRD. Има ограничен терапевтичен опит при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност. Затова Zontivity трябва да бъде използван с повишено внимание при такива пациенти.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на ворапаксар е сходна при пациенти с леко (Child Pugh, от 5 до 6 точки) до умерено (Child Pugh, от 7 до 9 точки) чернодробно увреждане и при здрави пациенти. Намалената чернодробна функция е рисков фактор за кървене и трябва да се вземе предвид преди да се започне прием на Zontivity. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Zontivity трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Zontivity е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh, от 10 до 15 точки) (вж. точки 4.3 и 4.4).

Възраст, пол, тегло и раса се включват като фактори определяни при популационния фармакокинетичен модел за оценка на фармакокинетиката при здрави хора и пациенти:

Старческа възраст

Фармакокинетиката на ворапаксар е сходна при пациенти в старческа възраст, включително тези на възраст ≥ 75 години и при по-млади пациенти. Не е необходимо коригиране на дозата

(вж. точка 4.4).

Пол

Средните очаквани Cmax и AUC на ворапаксар са с 30 % и съответно 32 % по-високи при жени в сравнение с мъже. Тези различия не се считат за клинично значими и не е необходимо коригиране на дозата.

Тегло

Средните очаквани Cmax и AUC на ворапаксар са с 35 % и съответно 33 % по-високи при пациенти с телесно тегло < 60 kg в сравнение с тези с тегло между 60 и 100 kg. За сравнение, експозицията на ворапаксар (AUC и Cmax) се очаква да бъде с 19-21 % по-ниска при пациенти с телесно тегло > 100 kg, в сравнение с тези с тегло между 60 и 100 kg. Обикновено телесно тегло < 60 kg е рисков фактор за кървене. Zontivity трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с телесно тегло < 60 kg.

Раса

Средните очаквани Cmax и AUC на ворапаксар са 24 % и съответно 22 % по-високи при пациентите от азиатски произход, в сравнение с тези от европеидната раса. Експозицията на ворапаксар (AUC и Cmax) при пациенти от африкански произход се очаква да бъде 17-19 % по- ниска, в сравнение с тази от европеидната раса. Тези различия не се считат за клинично значими и не е необходимо коригиране на дозата.

Лекарствени взаимодействия

Ефекти на ворапаксар върху други лекарствени продукти

In vitro проучвания на метаболизма показват, че е малко вероятно ворапаксар да причинява клинично значимо инхибиране на човешки CYP1A2, CYP2B6, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Не се очаква клинично значимо инхибиране на CYP2B6, CYP3A, CYP2C19 или CYP2D6 от M20. Освен това не се очаква клинично значимо инхибиране на

OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3 и OCT2 от ворапаксар или М20. Въз основа на in

vitro данните, хроничният прием на ворапаксар е малко вероятно да индуцира метаболизма на лекарства, метаболизирани от основни CYP изоформи.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, генотоксичност, карциногенен потенциал и фертилитет.

При проучвания за токсичност при многократно перорално приложение, при гризачи и маймуни, основните находки свързани с лечението са хиперплазия на пикочния мехур и уретерите при мишки, тромбози в хепаталните съдове, лимфоидна некроза и вакуолизация на ретината при плъхове и фосфолипидоза при всички видове. Фосфолипидозата се развива в приемливи граници на безопасност, разглеждани при хора спрямо животни, и е обратима. Клиничното значение на тази находка към настоящия момент, не е известно.

Не се наблюдават дефекти при проучвания на ембрио-феталното развитие на плъхове и зайци при експозиции значително по-високи от експозициите при хора, при прием на препоръчителните за хора дози (recommended human dose, RHD). Пре- и постнатални проучвания, само при плъхове, показват някои непостоянни ефекти върху развитието при експозиции значително по-високи от експозицията при хора при RHD 2,08 mg ворапаксар. Като цяло нивото без ефект за пред- и следродово развитие е 5 mg/kg/ден (6,8 пъти [женски животни] при експозиция 2,5 mg/ден в стационарно състояние при хора).

Ворапаксар не проявява ефекти по отношение на фертилитета при мъжките и женските плъхове, при експозиции значително по-високи от експозицията при хора, при RHD.

Ворапаксар не е мутагенен или генотоксичен в група от in vitro и in vivo проучвания.

Ворапаксар не увеличава времето на кървене при нечовекоподобни примати, когато се прилага самостоятелно в доза 1 mg/kg. Времето на кървене слабо се удължава с приемането на ацетилсалицилова киселина самостоятелно или в комбинация с ворапаксар. Комбинацията от ацетилсалицилова киселина, ворапаксар и клопидогрел причинява значително удължаване на времето на кървене. Трансфузия на богата на тромбоцитна маса човешка плазма нормализира времето на кървене с частично възстановяване на ex vivo тромбоцитната агрегация, предизвикана от арахидоновата киселина, но не ако е предизвикана от АДФ или TRAP. Бедната на тромбоцити плазма не оказва ефект върху времето на кървене или агрегацията на тромбоцити. (Вж. точка 4.4.)

Не се наблюдават свързани с ворапаксар тумори по време на 2-годишни проучвания при плъхове и мишки, при перорални дози до 30 mg/kg/ден при плъхове и 15 mg/kg/ден при мишки (8,9 и 30 пъти препоръчителните терапевтични експозиции при хора, въз основа на плазмена експозиция на ворапаксар, съответно при плъхове и при мишки).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Лактоза монохидрат

Целулоза, микрокристална (Е460) Кроскармелоза натрий (Е468) Повидон (Е1201)

Магнезиев стеарат (Е572)

Филмово покритие Лактоза монохидрат Хипромелоза (Е464) Титанов диоксид (Е171) Триацетин (Е1518)

Жълт железен оксид (Е172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Опаковки по 7, 28, 30 и 100 филмирани таблетки в алуминиеви/алуминиеви блистери. Опаковки по 10 и 50 филмирани таблетки в еднодозови алуминий/алуминиеви блистери. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/976/001

EU/1/14/976/002

EU/1/14/976/003

EU/1/14/976/004

EU/1/14/976/005

EU/1/14/976/006

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване: 19 януари 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта