Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Souhrn údajů o přípravku - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Glybera
Kód ATCC10 AX10
Látkaalipogene tiparvovec
VýrobceuniQure biopharma B.V.  

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glybera 3 × 1012 kopií genomu/ml injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1Obecný popis

Alipogen tiparvovek obsahuje variantu LPLS447X lidského genu pro lipoproteinovou lipázu (LPL) ve vektoru. Vektor se skládá z bílkovinného obalu odvozeného ze sérotypu 1 adeno-asociovaného viru

(AAV1), cytomegalovirového (CMV) promotoru, posttranskripčního regulačního elementu viru hepatitidy sviště lesního a invertovaných terminálních repetic odvozených z AAV2. Alipogen tiparvovek je produkován za použití hmyzích buněk a technologie rekombinantních bakulovirů.

2.2Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna injekční lahvička alipogenum tiparvovecum obsahuje 1 extrahovatelný ml roztoku, obsahující 3 × 1012 kopií genomu (gc).

Jedno balení určené pro konkrétního pacienta obsahuje počet injekčních lahviček dostačující pro podání dávky 1 × 1012 LPLS447X gc/kg tělesné hmotnosti tohoto pacienta.

Pomocná látka se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje 47,5 mg sodíku na podání do 27 míst vpichu až 105,6 mg sodíku na podání do 60 míst vpichu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý až lehce opalescentní bezbarvý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Glybera je indikován u dospělých pacientů s diagnózou familiárního deficitu lipoproteinové lipázy (LPLD) a s výskytem závažné pankreatitidy nebo mnohočetných epizod pankreatitidy navzdory omezení příjmu tuků v potravě. Diagnóza LPLD musí být potvrzena genetickým vyšetřením. Tato indikace je omezena na pacienty s měřitelnými hladinami proteinu LPL (viz bod

4.4).

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek Glybera by měl být podáván pouze v případě, že byla diagnóza LPLD potvrzena příslušným genetickým vyšetřením (viz bod 5.1).

Léčba přípravkem Glybera musí být po důkladné konzultaci s pacientem předepsána lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s LPLD a podáváním genové terapie a musí probíhat pod jeho dohledem. Pro případ výskytu anafylaktické reakce po podání tohoto léčivého přípravku musí být během podávání přípravku Glybera vždy okamžitě dostupná náležitá lékařská péče a dohled.

Dávkování

Maximální celková podávaná dávka přípravku Glybera je 1 × 1012 gc/kg tělesné hmotnosti.

Přípravek Glybera je schválen pouze pro jednorázovou léčbu. Údaje o opakovaném podání přípravku Glybera nejsou k dispozici, proto by přípravek Glybera neměl být opětovně podán.

Přípravek Glybera se podává jako jednorázová série intramuskulárních injekcí do dolních končetin.

Dávka na jedno místo vpichu je 1,5 × 1012 gc, čili 0,5 ml injekčního roztoku. Pro aplikaci do jednoho místa vpichu musí být použita jedna injekční stříkačka o objemu 1 ml s jasnými značkami objemu 0,5 ml. Do jednoho místa vpichu nesmí být podány objemy vyšší než 0,5 ml. Injekční stříkačky se nesmí použít vícekrát než jednou.

Léčba by měla být monitorována stanovením neutralizačních protilátek a T-buněčné odpovědi proti AAV1 a LPLS447X a T-buněčné odpovědi na začátku léčby a rovněž po 6 a 12 měsících od ukončení léčby.

K výpočtu počtu injekčních lahviček se zjistí tělesná hmotnost pacienta zaokrouhlená k nejbližšímu celému kg. Hmotnost pacienta se vydělí třemi a zaokrouhlí nahoru na nejbližší celé číslo. Dosažený výsledek představuje počet injekčních lahviček k podání.

K výpočtu počtu míst vpichu a počtu injekčních stříkaček se zjistí tělesná hmotnost pacienta zaokrouhlená k nejbližšímu celému kg. Hmotnost pacienta se vydělí třemi, toto číslo bez zaokrouhlení se poté vynásobí dvěma a zaokrouhlí nahoru na nejbližší celé číslo. Toto je počet míst vpichu a celkový počet injekčních stříkaček (každá s 0,5 ml náplně) potřebných pro léčbu pacienta.

Příklady typických dávkovacích schémat na základě tělesné hmotnosti pacientů jsou uvedeny v tabulce níže:

Tělesná hmotnost

Počet injekčních lahviček

Počet injekčních

Počet míst vpichu

(kg)

(1 ml)

stříkaček o objemu 1 ml

 

 

 

(každá s 0,5 ml náplně)

 

 

 

 

 

Imunosupresivní léčba by měla být podávána od tří dnů před podáním přípravku Glybera a po dobu 12 týdnů po něm: doporučuje se cyklosporin (3 mg/kg/den) a mykofenolát mofetil (2 x 1 g/den).

Třicet minut před injekcí přípravku Glybera by měl být též podán intravenózní bolus 1 mg/kg methylprednisolonu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Glybera u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním přípravku Glybera starším subjektům jsou omezené. U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.

Může být nutné upravit dávku imunosupresiva.

Porucha funkce ledvin nebo porucha funkce jater

S použitím přípravku Glybera u pacientů s poškozením ledvin nebo jater jsou omezené zkušenosti. Žádná úprava dávkování přípravku Glybera není nutná.

Způsob podání

Při aplikaci intramuskulárních injekcí pacient dostane za aseptických podmínek, jako je použití jódu, řadu injekcí o objemu 0,5 ml (jedna injekce z jedné stříkačky), rozmístěných do svalů horní i dolní části dolních končetin.

Vzhledem k potřebnému počtu injekcí se před intramuskulární aplikací doporučuje podat spinální nebo regionální anestezii. Pokud je takový postup kontraindikován, doporučuje se místo toho použít hluboké sedace.

Přípravek Glybera by neměl být v žádném případě podáván intravaskulárně (viz bod 4.4).

Aby byla zajištěna intramuskulární aplikace injekce, doporučuje se injekce provádět pod ultrazvukovou nebo elektrofyziologickou kontrolou.

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Imunodeficience

Vzhledem k velkému počtu potřebných intramuskulárních injekcí nesmí být léčba podávána pacientům se zvýšeným rizikem krvácení (např. trombocytopenií) a onemocněním svalů (jako je např. myositida).

V době injekce a nejméně jeden týden před podáním injekcí nebo jeden den poté nesmí být současně s přípravkem Glybera používán antiagregační nebo jiný antikoagulační léčivý přípravek.

Užívání perorální antikoncepce (viz bod 4.6).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Je třeba dodržovat místní pravidla biologické bezpečnosti týkající se takových přípravků (viz bod 6.6).

Přípravek Glybera by měl být podáván pouze pacientům s hmotností proteinu LPL o hodnotě nejméně 5 % normálu. Množství LPL by mělo být stanoveno metodou ELISA nebo jinou odpovídající metodou. Množství LPL bílkoviny by mělo být stanoveno z krevního vzorku pacienta ve srovnání s kontrolním vzorkem odebraným od zdravého dobrovolníka.

Dieta

Léčba přípravkem Glybera nevyřeší ataky akutní pankreatitidy. Pacientům je doporučeno i nadále dodržovat nízkotučnou dietu a zdržet se konzumace alkoholu.

Diabetičtí pacienti

U diabetických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Diabetes mellitus se často vyskytuje u pacientů, kteří mají nejzávažnější symptomy LPLD. Možnost léčit diabetické pacienty trpící LPLD by měla být lékařem pečlivě zvážena.

Imunosupresiva (viz bod 5.2)

Bezprostředně před zahájením imunosupresivní léčby a před injekcí přípravku Glybera je nutno pacienta vyšetřit, zda nevykazuje příznaky aktivního infekčního onemocnění jakékoli povahy, a v případě takové infekce musí být zahájení léčby odloženo, dokud se pacient neuzdraví.

Tromboembolické příhody

Deficit lipoproteinové lipázy (LPLD) je spojen s hyperviskózním/hyperkoagulačním stavem. Riziko (trombo)embolických příhod během podání přípravku Glybera a krátce po podání může být dále zvýšeno v důsledku spinální anestezie a velkého počtu intramuskulárních injekcí. Před podáním přípravku Glybera se doporučuje vyhodnotit rizikový profil každého jednotlivého pacienta. Řiďte se platnými místními nebo mezinárodními doporučeními pro profylaxi (viz rovněž bod 4.5).

Dárcovství buněk a tkání

Léčení pacienti nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto informace jsou také uvedeny na výstražné kartě pacienta přípravku Glybera.

Kreatinfosfokináza v séru

Při používání přípravku Glybera může dojít k vzestupu aktivity sérové kreatinkinázy, která se projeví asi 2 týdny po podání, vrcholí po asi 8 týdnech a do 26. týdne se vrátí k původním hodnotám. U jednoho pacienta došlo v souvislosti se zvýšenou aktivitou sérové kreatinkinázy k myoglobinurii.

Vzorky svalů z biopsie odebrané až 52 týdnů po podání přípravku Glybera vykazují infiltraci lymfocytů a makrofágů. Dlouhodobé následky této buněčné infiltrace nejsou známy.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 47,5 mg sodíku na podání do 27 míst vpichu až 105,6 mg sodíku na podání do 60 míst vpichu. To je nutné vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným příjmem sodíku.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku na podání do 27–60 míst vpichu, tedy je prakticky bez obsahu draslíku.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě předklinických a klinických studií s mykofenolát mofetilem a cyklosporinem nebyly provedeny žádné studie interakcí.

V době injekce nesmí být současně s přípravkem Glybera používány antiagregační nebo jiné antikoagulační léčivé přípravky. Před podáním přípravku Glybera by měly být upraveny koagulační parametry. Antiagregační nebo jiné antikoagulační léčivé přípravky by neměly být užívány nejméně jeden týden před injekcemi do dolních končetin a jeden den po nich (viz bod 4.3).

Užívání perorální antikoncepce je u pacientek s LPLD kontraindikováno (viz bod 4.3), jelikož by to mohlo zhoršit základní onemocnění.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby používaly spolehlivé bariérové metody antikoncepce podle doporučení pro imunosupresiva po dobu nejméně 12 měsíců od zahájení léčby (9 měsíců po ukončení

užívání imunosupresiv). Proto se doporučuje používat bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po podání přípravku Glybera.

Užívání perorální antikoncepce je u pacientek s LPLD kontraindikováno (viz bod 4.3), jelikož by to mohlo zhoršit základní onemocnění.

Mužským pacientům, včetně mužů po vasektomii, se doporučuje používat bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po podání přípravku Glybera.

Těhotenství

Dostupné údaje o podávání přípravku Glybera během těhotenství jsou velmi omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky přípravku Glybera na průběh těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek Glybera by měl být těhotným ženám podáván pouze tehdy, pokud možný přínos pro matku převáží možné riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Glybera vylučuje do lidského mateřského mléka. Přípravek

Glybera se nemá podávat kojícím ženám, a to po celou dobu kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici klinické údaje o vlivu přípravku Glybera na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu samců a samic hodnoceny.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Glybera má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; po podání přípravku Glybera byly často pozorovány závratě (viz bod 4.8). Pacientům se závratí se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je bolest končetin, která se vyskytuje přibližně u jedné třetiny pacientů. U jednoho pacienta byla diagnostikována plicní embolie 7 týdnů po léčbě. Vzhledem k malé populaci pacientů a velikosti souborů neposkytují zachycené nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky úplný pohled na povahu a frekvenci těchto příhod.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže a seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence podle MedDRA. Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

podle MedDRA

 

 

Poruchy metabolismu a

 

Snížená chuť k jídlu

výživy

 

 

Poruchy nervového

Bolest hlavy

Pocity pálení, závrať, mravenčení, presynkopa

systému

 

 

Cévní poruchy

 

Hypertenze

 

 

 

Respirační, hrudní a

 

Námahová dyspnoe, plicní embolie

mediastinální poruchy

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

 

Bolest břicha, nauzea, zácpa

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Abnormální růst ochlupení, syndrom

 

 

palmoplantární erytrodysestezie, vyrážka

Poruchy svalové a kosterní

Bolest

Artritida, nepříjemné pocity v končetinách,

soustavy a pojivové tkáně

končetin

svalové křeče, svalové napětí,

 

 

muskuloskeletální ztuhlost, myalgie, bolest

 

 

svalů, bolest šíje, pocit tíže, akutní a chronická

 

 

myozitida

Celkové poruchy a reakce

Únava,

Zimnice, bolest v místě vpichu, periferní edém,

v místě aplikace

hypertermie

pyrexie

Vyšetření

Zvýšení aktivity

 

 

sérové kreatinkinázy

 

Poranění, otravy a procedurální

Kontuze

Nepříjemné pocity v místě vpichu, otok v místě

komplikace

 

vpichu, svědění v místě vpichu

 

 

 

Imunogenita

Byla zaznamenána imunitní odpověď, a to navzdory užívání imunosupresiv.

V klinických hodnoceních s přípravkem Glybera byly protilátky proti bílkovinnému obalu adeno- asociovaného viru (AAV) přítomny před léčbou u 18 z 27 subjektů; po podání přípravku Glybera se anti-AAV protilátky objevily nebo se jejich hladiny zvýšily u všech subjektů. Klinický význam této protilátkové odpovědi není znám (opakované podání viz bod 4.2).

Neutralizační test nebyl použit.

Přibližně u poloviny subjektů byla detekována T-buněčná odpověď na AAV, a to pouze po léčbě.

U žádného subjektu nebyla detekována T-buněčná odpověď na LPL.

S výjimkou jednoho případu horečky (39,9 ºC) ve studii CT-AMT-011-01, která odezněla během jednoho dne, se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky spojené s přípravkem Glybera nebo imunosupresí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V předklinických studiích nevedlo podání dávek ve výši desetinásobku doporučené dávky (1 × 1013 gc/kg) k žádným celkovým systémovým nežádoucím projevům nebo příznakům. V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba podle potřeby a rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

V případě chybného podání dvou dávek do jednoho místa vpichu může dojít ke zvýšení výskytu místních reakcí, jako např. pohmoždění nebo citlivost.

Lokální bolest nebo citlivost lze řešit symptomatickou léčbou, např. podáním lokálních nebo systémových analgetik.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX10.

Mechanismus účinku

Přípravek Glybera obsahuje variantu LPLS447X lidského genu pro LPL v adeno-asociovaném virovém vektoru sérotypu 1 (AAV1) určeném pro cílené vnesení do svalové tkáně. Přípravek Glybera se injikuje jako jednorázová série do svalstva dolních končetin, kde je přijat do myocytů. Elementy

vektoru byly zvoleny takovým způsobem, že k expresi genu LPLS447X dochází za využití expresního

aparátu buňky a proteinový produkt transgenu LPLS447X je vyráběn myocyty, aniž by byl vektor schopen se množit.

Farmakodynamické účinky

Lipoproteinová lipáza je klíčový enzym „prvního kroku“ v metabolismu lipoproteinů následujícím po příjmu tuku ve stravě. U jednotlivých pacientů bylo v rámci klinických studií pozorováno přechodné snížení hladin triglyceridů až po dobu 12 týdnů. Přípravek Glybera umožňuje dále expresi bílkoviny LPL ve svalu, kam byl přípravek injekčně aplikován, což se odráží ve zlepšení postprandiálního metabolismu chylomikronu (CM) pozorovaném na malém souboru pacientů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Glybera byla hodnocena ve třech intervenčních klinických studiích s AAV1-LPLS447X u pacientů s LPLD.

Před dvěma z těchto klinických hodnocení byly provedeny prospektivní observační studie, které hodnotily hladinu triglyceridů (TG) nalačno a příznaky a projevy LPLD u subjektů na dietě s omezením tuků. Přísné dodržování omezeného příjmu tuků ve stravě bylo obtížné.

V klinických studiích přípravku Glybera byla použita standardní genetická analýza (sekvenace). K potvrzení diagnózy by měl být použit příslušný test označený značkou CE, nebo plné sekvencování genů.

Klinické hodnocení CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X byl podán 8 pacientům s LPLD ve 12týdenní otevřené studii s eskalací dávky (1 × 1011 gc až 3 × 1011 gc na kilogram tělesné hmotnosti i.m.). Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí

účinky související s lékem a nebyla pozorována toxicita omezující dávku. U poloviny subjektů byla zaznamenána odpověď T buněk na vektor. Přechodné a proměnlivé snížení mediánu hladin triglyceridů ve srovnání s hodnotami před podáním léku bylo zaznamenáno u všech pacientů.

Klinické hodnocení CT-AMT-011-01

Cílem této otevřené studie s navýšením dávky přípravku bylo zhodnotit profil bezpečnosti a snížení hladin triglyceridů (TG) v plazmě nalačno po 12 týdnech od podání přípravku Glybera u 14 pacientů s LPLD. Všichni pacienti byli během 12týdenní hlavní fáze studie na kontrolované dietě s

nízkým obsahem tuků. Prvním 2 pacientům zařazeným do studie byla podána dávka 3 x 10 11 gc/kg,

dalším 4 pacientům dávka 3 x 1011 gc/kg s imunosupresivním režimem (perorální cyklosporin a perorální mykofenolát mofetil ode dne po podání přípravku Glybera do 12 týdne) a posledním 8

pacientům byla podána dávka 1 x 1012 gc/kg s imunosupresivním režimem. T buněčná odpověď byla zaznamenána zhruba u poloviny pacientů, avšak neměla klinické následky. Na základě údajů o

triglyceridech se jako nejoptimálnější jeví dávka 1 × 1012 gc/kg.

Klinické hodnocení CT-AMT-011-02

Toto je otevřená studie alipogen tiparvoveku ve fixní dávce 1x1012 gc/kg tělesné hmotnosti podané jako jednorázová série intramuskulárních injekcí. Do studie bylo zařazeno pět subjektů vhodných pro účast, které všechny dostaly alipogen tiparvovek. Subjekty také dostávaly denní perorální dávku 3 mg/kg/den cyklosporinu a 2 g/den mykofenolát mofetilu počínaje tři dny před podáním alipogen tiparvoveku až do 12. týdne. Třicet minut před aplikací alipogen tiparvoveku byl podán jeden intravenózní bolus methylprednisolonu (1 mg/kg tělesné hmotnosti).

U jednoho pacienta byla diagnostikována plicní embolie 7 týdnů po léčbě.

U některých jednotlivých pacientů bylo pozorováno přechodné snížení hladin triglyceridů až po dobu 12 týdnů. Poté došlo k úpravě hladin triglyceridů k výchozím hodnotám. Došlo k prokazatelnému zlepšení postprandiálního metabolismu CM u 5/5 pacientů až do 14. týdne a u 3/3 pacientů, kteří byli nadále sledováni, až do 52. týdne.

Všechny intervenční studie pokračovaly jako dlouhodobé sledovací studie. Pacienti ve studii CT- AMT-010-01 byli sledováni po dobu až 5 let (n=6) po podání léčby, pacienti ve studii CT -AMT-011- 01 po dobu až 5 let (n=13) a pacienti ve studii CT-AMT-011-02 po dobu až 1 roku (n=3).

Svalové biopsie odebrané půl roku po podání léčby prokázaly dlouhodobou expresi genu LPL a přítomnost biologicky aktivního proteinu LPL.

Klinické hodnocení CT-AMT-11-03

CT-AMT-011-03 bylo kombinovanou retrospektivní a prospektivní studii pro pacienty, kteří se účastnili studií CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01 nebo CT-AMT-11-02.

Během fáze sledování až 3 roky po léčbě byla zaznamenána klesající tendence ve výskytu a závažnosti pankreatitidy u 12 pacientů s mnoha atakami pankreatitidy během života.

Klinické hodnocení CT-AMT-11-05

Další sledování pacientů, kteří se účastnili studie CT-AMT-11-03 (medián času sledování činil 5,8 let po expozici přípravku Glybera) ukázalo zkrácení hospitalizací o 1 den na pacienta ročně (ve srovnání dobou před expozicí).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Glybera všech podskupin pediatrické populace s deficitem lipoproteinové lipázy

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Očekává se, že přípravek Glybera bude degradován endogenními katabolickými dráhami pro degradaci bílkovin a DNA.

Neklinická biodistribuce

Po intramuskulárním podání přípravku Glybera myším byla vektorová DNA přechodně detekována v krevním oběhu. Osm dní po podání byly vysoké hladiny vektorové DNA sekvence detekovány v injikovaném svalstvu a drenážních uzlinách. Kromě místa vpichu injekce byly nejvyšší počty kopií vektorové DNA nalezeny v játrech a krvi. Nejnižší počet kopií byl nalezen v mozku, plicích, srdci a neinjikovaných svalových skupinách. Počty kopií vektorové DNA nalezené v gonádách a reprodukčních orgánech byly nízké. S odstupem času zůstávaly zbytkové hladiny vektorové DNA vysoké v injikovaném svalstvu a inguinálních uzlinách, zatímco v ostatních orgánech se soustavně snižovaly. Hladiny vektorové DNA přípravku Glybera nalezené v gonádách byly měřitelné, byly však nižší než v jiných necílových orgánech.

Současné podávání imunosupresiv neovlivnilo charakter biodistribuce u myší ani při nízké, ani při vysoké dávce. Biodistribuce u ostatních zkoumaných druhů (koček a králíků) byla velmi podobná.

Klinická farmakokinetika a vylučování vektoru

Vylučování bylo v klinických studiích hodnoceno odběrem slin, moči a spermatu. Ve studii CT-

AMT-011-02 byla též odebrána stolice. Po podání přípravku Glybera účastníkům byly nejvyšší koncentrace vektorové DNA detekovány v séru, s clearance o jeden až dva řády za týden.

Ve slinách byla vektorová DNA stále detekovatelná po dobu až 12 týdnů; v moči až 10 týdnů a ve spermatu až 26 týdnů. Všichni pacienti s výjimkou dvou dostávali imunosupresivum po dobu 12 týdnů. Existuje teoretické riziko, že by současné podávání imunosupresivní léčby mohlo vést k delšímu přetrvávání virové DNA v séru, jakož i k delšímu vylučování vektoru do slin, moči a spermatu.

Vysoké hladiny vektorové DNA byly pozorovány až 12 měsíců po podání přípravku v cílové tkáni pro přípravek Glybera, tj. v injikovaných svalech dolních končetin, nikoli však v neinjikovaných svalech.

Farmakokinetika u zvláštních populací, např. u starších pacientů, pacientů s poruchami funkce ledvin atd. Přípravek Glybera je injikován přímo do cílového orgánu, kosterního svalstva. Neočekává se, že by funkce jater a ledvin, polymorfismy cytochromu P450 či stárnutí ovlivnily klinickou účinnost nebo bezpečnost přípravku Glybera.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve všech provedených studiích na zvířatech byl přípravek Glybera po injekci dobře snášen bez významných klinických příznaků. Histopatologické vyšetření injikovaného svalstva u myší při klinické dávce ukázalo lokální buněčné infiltráty a známky degenerace a regenerace bez nekrózy. Tyto účinky byly závislé na dávce, v průběhu času však ustupovaly. Dle očekávání se u všech zvířat vytvořily protilátky proti bílkovinnému obalu AAV.

Při podání přípravku čtyři týdny před pářením nebyla u myší zaznamenána žádná fetální ani vývojová toxicita nebo toxicita pro mateřský organismus. Po podání přípravku samicím nebo samcům před pářením nebyla žádná vektorová DNA detekována v plodech.

Studie kancerogenity nebyly provedeny. Ve studiích toxicity však nebylo zaznamenáno žádné zvýšení výskytu nádorů. I když není k dispozici zcela adekvátní zvířecí model pro vyhodnocení tumorigenního potenciálu, dostupné toxikologické údaje nenaznačují riziko tumorigenicity.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Hydrogenfosforečnan sodný

Chlorid draselný

Dihydrogenfosforečnan draselný

Chlorid sodný

Sacharóza

Voda na injekce

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

18 měsíců pro zmrazené injekční lahvičky.

Léčivý přípravek musí být použit okamžitě po rozmrazení, pokud není použit okamžitě, měly by injekční lahvičky být uchovávány v chladničce při teplotě 2 ºC až 8 ºC a chráněny před světlem po

dobu nejvýše 8 hodin.

Po rozmrazení by neměl být léčivý přípravek znovu zmražen.

Pokud není léčivý přípravek uchováván v chladničce, lze jej uchovávat v injekčních stříkačkách při teplotě do 25 °C a za ochrany před světlem po dobu nejvýše 8 hodin.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Injekční lahvičky uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě -25 ºC až -15 ºC. Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

1 ml roztoku v 2ml injekční lahvičce (sklo) se silikonizovanou chlorobutylovou injekční zátkou a odklápěcím uzávěrem.

Jeden předtvarovaný průhledný zatavený plastový obal obsahuje buď 2, nebo 3 jednotlivé injekční lahvičky se savým papírem. Poslední vnější krabička obsahuje různý počet plastových obalů v závislosti na dávce potřebné pro konkrétního pacienta.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k přípravě, zacházení a likvidaci

Řiďte se místními pravidly biologické bezpečnosti týkajícími se zacházení s léčivými přípravky obsahujícími geneticky modifikované organismy a likvidace takových přípravků.

Pracovní povrchy a materiály, které mohly přijít do styku s přípravkem Glybera, musí být dekontaminovány vhodnými virucidními dezinfekčními prostředky účinnými proti neobaleným virům (jako jsou např. chlornany a látky uvolňující chlór) po dobu expozice nejméně 10 minut.

Příprava přípravku Glybera k podání

Po výpočtu množství přípravku Glybera, které má být podáno (viz bod 4.2), vyjměte příslušný počet injekčních lahviček na jedno použití z mrazničky a nechte je rozmrazit při pokojové teplotě (15 ºC až 25 ºC) přibližně 30–45 minut před naplněním stříkačky.

Po rozmrazení je nutno každou injekční lahvičku dvakrát jemně převrátit, aby bylo zajištěno rovnoměrné promíchání. Lahvičky je nutno vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují cizí částice, a zkontrolovat barvu roztoku. Roztok musí být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý a nesmí obsahovat viditelné částice. Roztok použijte pouze tehdy, je-li čirý, bezbarvý a bez viditelných částic. Pokud injekční lahvička vykazuje známky poškození, stříkačky pro injekci nepřipravujte a podání injekce odložte a naplánujte nový termín. Ihned o tom informujte držitele rozhodnutí o registraci.

Přípravek Glybera je dodáván v balení určeném pro konkrétního pacienta, a bude tudíž obsahovat přesný počet injekčních lahviček pro daného pacienta, vypočítaný na základě pacientovy tělesné hmotnosti.

Vypočítaný počet stříkaček je třeba naplnit rozmraženým roztokem z injekčních lahviček a stříkačky označit a vložit je do nádoby chráněné před světlem vhodné k přepravě do místnosti, kde budou pacientovi podány intramuskulární injekce.

Aby se zabránilo vpíchnutí částic ze zátky následkem dvou natažení, měla by být použita jedna jehla k natažení roztoku z injekční lahvičky (tato jehla se ponechá v zátce) a pro každou injekční stříkačku se musí použít samostatná jehla.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Nizozemsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/12/791/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis