Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Souhrn údajů o přípravku - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Hetlioz
Kód ATCN05CH
Látkatasimelteon
VýrobceVanda Pharmaceuticals Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

HETLIOZ 20 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tasimelteonum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 183,25 mg laktózy a 0,03 mg oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tmavě modrá neprůhledná tvrdá tobolka potištěná bílým inkoustovým nápisem „VANDA 20 mg“. Tobolky jsou „velikosti 1“ (rozměry 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.Terapeutické indikace

Přípravek HETLIOZ je indikován k léčbě poruchy 24hodinového cyklu spánku a bdění (Non-24, volně běžící cyklus) u dospělých s úplnou ztrátou zraku.

4.2.Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka a časové schéma

Doporučená dávka přípravku HETLIOZ je 20 mg (1 tobolka) denně užívaná hodinu před spaním, každou noc ve stejnou dobu.

Přípravek HETLIOZ je nutné užívat nalačno; pokud pacienti požijí jídlo s vysokým obsahem tuku, doporučuje se před užitím přípravku HETLIOZ počkat alespoň dvě hodiny (viz bod 5.2).

Pacienty je nutné poučit, aby léčbu přípravkem HETLIOZ zahájili bez ohledu na cirkadiánní fázi. Po 3 měsících od zahájení léčby mají lékaři vyhodnotit reakci pacienta na tasimelteon prostřednictvím

klinického rozhovoru zaměřeného na posouzení jejich celkového fungování s důrazem na obtíže s cyklem spánku a bdění.

Přípravek HETLIOZ je určen k dlouhodobému užívání.

Starší lidé

U pacientů starších 65 let se nedoporučuje úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Přípravek HETLIOZ nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou jater (třídy C dle Child-Pugha); při předepisování přípravku HETLIOZ pacientům s těžkou poruchou jater je proto nutná obezřetnost.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tasimelteonu u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Tvrdé tobolky se mají polykat celé.

4.3.Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4.Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Po užití přípravku HETLIOZ mají pacienti omezit svou aktivitu na přípravu k odchodu na lůžko.

Při podávání přípravku HETLIOZ v kombinaci s fluvoxaminem nebo jinými silnými inhibitory CYP1A2 je třeba opatrnosti kvůli potenciálně značnému nárůstu expozice tasimelteonu a vyššímu riziku výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Při podávání přípravku HETLIOZ v kombinaci s rifampicinem nebo jinými induktory CYP3A4 je třeba opatrnosti kvůli potenciálně značnému poklesu expozice tasimelteonu a snížené účinnosti (viz bod 4.5).

Při podávání přípravku HETLIOZ v kombinaci s omeprazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP2C19 je třeba opatrnosti, jelikož jejich potenciál pro zvýšení expozice tasimelteonu nebyl zkoumán (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tvrdé tobolky přípravku HETLIOZ obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy, jako jsou intolerance galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tvrdé tobolky přípravku HETLIOZ obsahují také oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

4.5.Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné účinky jiných léčivých přípravků na tasimelteon

CYP1A2 a CYP3A4 jsou enzymy, o kterých bylo zjištěno, že se podílejí na metabolismu tasimelteonu. Bylo prokázáno, že léčivé přípravky, které inhibují CYP1A2 a CYP3A4, ovlivňují in vivo metabolismus tasimelteonu. Zapojení dalších enzymů (např. CYP2C19) do metabolismu tasimelteonu není známo.

Silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin a enoxacin)

Při podávání tasimelteonu v kombinaci s fluvoxaminem nebo jinými silnými inhibitory CYP1A2, například ciprofloxacinem a enoxacinem, je třeba opatrnosti kvůli potenciálně značnému nárůstu expozice tasimelteonu a vyššímu riziku nežádoucích účinků: při souběžném podávání s fluvoxaminem v dávce 50 mg (po 6 dnech na dávce 50 mg fluvoxaminu denně) se u tasimelteonu zvyšuje hodnota AUC0-inf 7krát a hodnota Cmax 2krát.

Silné inhibitory CYP2C19 (např. omeprazol, fluvoxamin a moklobemid)

Při podávání tasimelteonu v kombinaci se silnými inhibitory CYP2C19, například omeprazolem, je třeba opatrnosti, protože ohledně zapojení CYP2C19 panuje nejistota a účinek souběžného podávání se silnými inhibitory CYP2C19 nebyl zkoumán.

Silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol)

Expozice tasimelteonu se při souběžném podávání s ketokonazolem 400 mg (po 5 dnech podávání ketokonazolu 400 mg denně) zvýšila přibližně o 50 %.

Silné induktory CYP3A4 (např. rifampicin)

Je třeba se vyvarovat použití tasimelteonu v kombinaci s rifampicinem nebo jinými induktory CYP3A4 kvůli potenciálně značnému poklesu expozice tasimelteonu a snížené účinnosti: při souběžném podávání s rifampicinem 600 mg (po 11 dnech podávání rifampicinu 600 mg denně) se expozice tasimelteonu snížila přibližně o 90 %.

Kouření (středně silný induktor CYP1A2)

Expozice tasimelteonu se u kuřáků oproti nekuřákům snižuje o přibližně 40 % (viz bod 5.2). Tento pokles expozice není považován za klinicky významný, a není proto nutná úprava dávky.

Beta-blokátory

Účinnost tasimelteonu může být u pacientů při souběžném podávání s antagonisty beta-adrenergních receptorů snížena.

Potenciální účinek alkoholu na tasimelteon

Ve studii s 28 zdravými dobrovolníky byla společně s dávkou 20 mg tasimelteonu podávána jednorázová dávka ethanolu (0,6 g/kg u žen a 0,7 g/kg u mužů). U některých parametrů psychomotorických testů (test intoxikace, opilosti, čilosti/ospalosti, test na stabilometrické plošině) se objevil trend k většímu účinku tasimelteonu s ethanolem oproti samotnému ethanolu, účinky nicméně nebyly považovány za významné.

4.6.Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tasimelteonu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou dostupné. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání tasimelteonu během březosti při dávkách vyšších, než jsou dávky klinicky používané, k vývojové toxicitě (embryofetální mortalitě, neurobehaviorálnímu poškození a zpomalenému růstu a vývoji potomstva). Z preventivních důvodů se doporučuje vyvarovat se použití tasimelteonu během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se tasimelteon nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tasimelteonu.

Fertilita

Neexistují údaje o vlivu tasimelteonu na fertilitu u člověka. Studie reprodukční a vývojové toxicity ukázaly, že u potkanů léčených vysokými dávkami tasimelteonu byl prodloužen estrogenní cyklus, bez účinku na výsledky páření či fertilitu samců a pouze s okrajovým účinkem na fertilitu samic.

4.7.Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tasimelteon může způsobit somnolence. Po užití tasimelteonu se má aktivita pacientů omezit na přípravu k odchodu na lůžko a pacienti nemají obsluhovat stroje, jelikož tasimelteon může ovlivnit výkon při aktivitách vyžadujících plnou duševní čilost.

4.8.Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (>3 %) v klinických studiích byly bolest hlavy (10,4 %), somnolence (8,6 %), nauzea (4,0 %) a závrať (3,1 %). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky měly většinou mírnou až střední závažnost a byly přechodného rázu.

Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení užívání se objevily u 2,3 % pacientů léčených tasimelteonem. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k ukončení užívání byly: somnolence (0,23 %), noční můry (0,23 %) a bolest hlavy (0,17 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dospělých pacientů léčených tasimelteonem a pocházejí ze studií s 1 772 pacienty léčenými tasimelteonem. Následující termíny a frekvence jsou použity a prezentovány podle třídy orgánových systémů MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Souhrn nežádoucích účinků léčivého přípravku

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

systémů

 

 

 

Psychiatrické poruchy

 

Porucha spánku,

Noční můry

 

insomnie, abnormální sny

 

 

 

Poruchy nervového

Bolest hlavy

Somnolence, závrať

Dysgeuzie

systému

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Tinitus

labyrintu

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

Dyspepsie, nauzea, sucho

 

poruchy

 

v ústech

 

Poruchy ledvin a

 

 

Polakisurie

močových cest

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

 

 

 

reakce v místě

 

Únava

Zastřené myšlení

aplikace

 

 

 

 

 

 

Zvýšená hladina

Vyšetření

 

Zvýšená hladina

aspartátaminotransferázy,

 

alaninaminotransferázy

zvýšená hladina

 

 

 

 

 

gamaglutamyltransferázy

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9.Předávkování

Klinické zkušenosti s účinky tasimelteonu při předávkování jsou omezené.

Podobně jako při léčbě jakéhokoli předávkování mají být použita obecná symptomatická a podpůrná opatření spolu s okamžitým výplachem žaludku, je-li to vhodné. Podle potřeby mají být intravenózně podávány tekutiny. Má být monitorováno dýchání, puls, krevní tlak a další příslušné životní funkce a mají být použita obecná podpůrná opatření.

I když byla hemodialýza u pacientů s poruchou funkce ledvin při očišťování od tasimelteonu a většiny jeho hlavních metabolitů účinná, není známo, zda hemodialýza účinně snižuje expozici v případě předávkování.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, agonisté melatoninových receptorů, ATC kód: N05CH03

Mechanismus účinku

Tasimelteon je cirkadiánní regulátor, který resetuje hlavní tělesné hodiny v suprachiasmatickém jádře (SCN). Tasimelteon působí jako duální agonista melatoninových receptorů (DMRA) se selektivní agonistickou aktivitou na receptorech MT1 a MT2. Předpokládá se, že tyto receptory se účastní kontroly cirkadiánních rytmů.

Hlavní tělesné hodiny regulují cirkadiánní rytmy hormonů včetně melatoninu a kortizolu a slaďují/synchronizují fyziologické procesy cyklu spánku a bdění a metabolické a kardiovaskulární homeostázy.

Farmakodynamické účinky

Tasimelteon funguje jako DMRA na receptorech MT1 a MT2. Tasimelteon vykazuje vyšší afinitu vůči receptoru MT2 než receptoru MT1. Nejčastěji se vyskytující metabolity tasimelteonu mají méně než desetinu vazebné kapacity výchozí molekuly vůči receptorům MT1 a MT2.

Tasimelteon a jeho nejčastější metabolity nemají znatelnou afinitu vůči více než 160 dalším farmakologicky významným receptorům. Mezi ně patří komplex GABA receptorů, vazebné místo pro sedativní hypnotika a receptory, které vážou neuropeptidy, cytokiny, serotonin, noradrenalin, acetylcholin a opiáty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tasimelteonu v léčbě poruchy 24hodinového cyklu spánku a bdění (Non-24) byla stanovena ve dvou randomizovaných, dvojitě maskovaných, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích

s paralelními skupinami (studie SET a RESET) u pacientů s úplnou ztrátou zraku s poruchou Non-24.

Ve studii SET bylo 84 pacientů s poruchou Non-24 (medián věku 54 let) randomizováno tak, aby dostávali 20 mg tasimelteonu nebo placebo hodinu před odchodem na lůžko, každou noc ve stejnou dobu po dobu až 6 měsíců.

Studie RESET byla randomizovaná studie s vysazením léčiva u 20 pacientů s poruchou Non-24 (medián věku 55 let), která byla navržena pro hodnocení účinnosti tasimelteonu po 12 týdnech. Pacienti byli léčeni po dobu přibližně 12 týdnů tasimelteonem v dávce 20 mg hodinu před odchodem na lůžko, každou noc ve stejnou dobu. Pacienti, u kterých vypočtený čas vrcholné hladiny melatoninu (melatoninová akrofáze) nastal každý den přibližně ve stejnou dobu (oproti očekávanému každodennímu zpoždění), byli během úvodní (run-

in) fáze randomizováni tak, aby buď dostávali placebo, nebo aby pokračovali v léčbě tasimelteonem v dávce 20 mg po dobu 8 týdnů.

Studie SET a RESET hodnotily synchronizaci (entrainment) hlavních tělesných hodin podle měření hladin aMT6 a kortizolu. Obě studie prokázaly schopnost tasimelteonu synchronizovat hlavní tělesné hodiny

u pacientů s poruchou Non-24 a ve studii RESET bylo prokázáno, že pokračující denní podávání tasimelteonu je pro zachování synchronizace nezbytné.

Synchronizace vnitřních hodin v rámci poruchy spánku a bdění Non-24

Ve studii SET vedl tasimelteon k synchronizaci cirkadiánních rytmů po 1 měsíci na významně vyšší úrovni než placebo, měřeno dle hladin aMT6 a kortizolu (20 % oproti 2,6 %, respektive 17,5 % oproti 2,6 %). Analýza synchronizace v 7. měsíci u podskupiny pacientů prokázala, že u 59 % pacientů léčených tasimelteonem došlo k synchronizaci kolem 7. měsíce, což naznačuje, že u některých pacientů může trvat týdny až měsíce, než dojde k odpovědi na léčbu. Ve studii RESET bylo prokázáno zachování synchronizace vnitřních hodin u léčby tasimelteonem v porovnání s vysazením placeba (aMT6: 90 % oproti 20 % a kortizol: 80 % oproti 20 %).

Klinická odpověď u poruchy spánku a bdění Non-24

Účinnost tasimelteonu v rámci léčby klinických symptomů, včetně cirkadiánního cyklu spánku a bdění a celkového klinického fungování u pacientů s poruchou Non-24 byla hodnocena ve studii SET a RESET (Tabulka 3 Tabulka 3). Ve studii SET byla k hodnocení klinické odpovědi použita složená škála 4 parametrů doby trvání a časování spánku v nočních a denních hodinách a celkového fungování. Aby byl pacient klasifikován jako klinicky reagující, byla nutná synchronizace plus skóre ≥ 3 na této škále, zvané škála N24CRS (Non-24 Clinical Response Scale). Složky škály lze nalézt v tabulce 2 (Tabulka 2).

Tabulka 2: Škála klinických odpovědí u poruchy Non-24

Vyšetření

Práh odpovědi

 

 

Noční spánek v rámci 25 % nejvíce

>45minutový nárůst průměrné doby trvání nočního

symptomatických nocí

spánku

 

 

Denní spánek v rámci 25 % nejvíce

>45minutový pokles průměrné doby trvání denního

symptomatických dní

spánku

 

 

Načasování spánku

>30minutový nárůst a standardní odchylka <2

hodiny v rámci dvojitě maskované fáze

 

 

 

CGI-C

<2,0 od průměru v den 112 a den 183 v porovnání s

výchozím stavem

 

 

 

Klinická odpověď na délku spánku a bdění a opatření ovlivňující jejich načasování

Studie SET a RESET hodnotily dobu trvání a načasování nočního spánku a zdřímnutí přes den pomocí deníků, které si pacienti vedli. V rámci studie SET si pacienti vedli záznamy průměrně 88 dní během screeningu a 133 dní během randomizace. V rámci studie RESET si pacienti vedli záznamy průměrně 57 dní během run-in fáze a 59 dní během fáze randomizovaného vyřazování.

Jelikož symptomy přerušení spánku v nočních hodinách a denní ospalosti se u pacientů s poruchou Non-24 vyskytují cyklicky, přičemž závažnost se mění podle stavu sladění individuálního cirkadiánního rytmu pacienta s 24hodinovým dnem (nejméně závažné při plném sladění, nejzávažnější při posunu o 12 hodin),

byly hodnocené parametry účinnosti pro celkovou dobu spánku v nočních hodinách a dobu trvání zdřímnutí přes den založeny na 25 % nocí s nejmenším množstvím spánku v nočních hodinách a 25 % dní s nejdelším zdřímnutím během dne. Ve studii SET spali pacienti ve výchozím bodě ve skupině s tasimelteonem v rámci 25 % nejvíce symptomatických nocí, respektive dní v průměru 195 minut v nočních hodinách, respektive 137 minut jako zdřímnutí během dne. Bylo hodnoceno průměrné načasování spánku vzhledem

k individuálně požadovanému období konsolidovaného spánku po dobu minimálně jedné cirkadiánní periody. Léčba tasimelteonem vedla ve studiích SET i RESET k významnému zlepšení v porovnání s placebem u všech těchto hodnocených parametrů (viz Tabulka 3 tabulka 3).

Tabulka 3: Účinek léčby tasimelteonem 20 mg na klinickou odpověď u poruchy Non-24

 

 

 

 

p-

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

% rozdílu

hodnot

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

Studie SET

 

 

 

 

 

Klinická odpověď (synchronizace + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

 

≥3)(1)

 

N24CRS ≥3)(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

 

N24CRS ≥2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

 

Noční spánek v rámci 25 % nejvíce

56,80

17,08

39,71

0,0055

 

symptomatických nocí (minuty)(3)

 

Denní spánek v rámci 25 % nejvíce

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

 

symptomatických dní (minuty)(3),(4)

 

Zlepšení o více než > 45 minut jak u spánku

 

 

 

 

 

v nočních hodinách, tak u spánku přes den

31,6

8,8

22,8

0,0177

 

(%)(5)

 

 

 

 

 

Načasování spánku (minuty) (1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

 

Studie RESET

 

 

 

 

 

Noční spánek v rámci 25 % nejvíce

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

 

symptomatických nocí (minuty)(3)

 

Denní spánek v rámci 25 % nejvíce

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

 

symptomatických dní (minuty)(3),(4)

 

Načasování spánku (minuty)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

 

(1)Vysoká čísla naznačují zlepšení

(2)Analýza senzitivity

(3)p-hodnota byla založena na modelu s analýzou kovariance, jednotky jsou průměrné LS minuty

(4)Nižší čísla naznačují zlepšení

(5)Analýza post-hoc

Odpověď u měřítek celkového klinického fungování

U pacientů léčených tasimelteonem docházelo k povšechnému zlepšení celkového klinického fungování (CGI-C = 2,6) oproti pacientům léčeným placebem, kteří zlepšení nevykazovali (CGI-C = 3,4), v porovnání se závažností poruchy Non-24 ve výchozím bodě (průměrný rozdíl LS = -0,8, p = 0,0093) (Tabulka 4). Účinnost tasimelteonu při zlepšování celkového klinického fungování byla hodnocena ve studii SET. Celkové vnímání klinické změny (CGI-C) je odraz celkového sociálního, pracovního a zdravotního fungování pacienta a hodnotí se na 7bodové škále, kdy uprostřed stojí kategorie beze změny (4), a výzkumní pracovníci toto skóre používají k hodnocení zlepšení symptomů celkového fungování pacientů oproti výchozímu bodu. Hodnotí se jako: 1 = velmi výrazné zlepšení; 2 = výrazné zlepšení; 3 = minimální zlepšení; 4 = beze změny; 5 = minimální zhoršení; 6 = výrazné zhoršení; 7 = velmi výrazné zhoršení.

Tabulka 4: Celkové klinické fungování u pacientů s poruchou Non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

hodnota p

 

 

 

 

CGI-C (průměr LS)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

Informace o bezpečnosti viz bod 4.8.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem HETLIOZ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, které trpí úplnou ztrátou zraku a poruchou Non-24. Informace o použití v pediatrii viz bod 4.2.

5.2.Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tasimelteonu je lineární u dávek v rozsahu od 3 do 300 mg (0,15 až 15násobku doporučené denní dávky). Farmakokinetika tasimelteonu a jeho metabolitů se nemění při podání opakované denní dávky.

Absorpce

Vrcholová koncentrace (Tmax) tasimelteonu se objevuje přibližně za 0,5 hodiny po perorálním podání nalačno. Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost tasimelteonu je 38%.

Při podání s jídlem s vysokým obsahem tuku byla hodnota Cmax tasimelteonu o 44 % nižší než při podání nalačno a medián Tmax byl opožděn o přibližně 1,75 hodiny. Tasimelteon proto má být užíván nalačno; pokud pacienti požijí jídlo s vysokým obsahem tuku, doporučuje se vyčkat před užitím tasimelteonu minimálně 2 hodiny.

Distribuce

Zdánlivý perorální objem distribuce tasimelteonu v ustáleném stavu u mladých zdravých subjektů je přibližně 59 - 126 litrů. V terapeutických koncentracích je tasimelteon z přibližně 88,6–90,1 % vázán na proteiny.

Biotransformace

Tasimelteon se extenzivně metabolizuje. Metabolismus tasimelteonu představuje primárně oxidace na více místech a oxidativní dealkylace vedoucí k otevření dihydrofuranového kruhu, což je následováno další oxidací a tvorbou karboxylové kyseliny. CYP1A2 a CYP3A4 jsou enzymy, u kterých bylo zjištěno, že se podílejí na metabolismu tasimelteonu. Zapojení dalších enzymů (např. CYP2C19) do metabolismu tasimelteonu není známo.

Hlavní metabolickou cestou fáze II je fenolická glukuronidace.

Významné metabolity měly 13krát nižší nebo ještě nižší aktivitu na melatoninových receptorech než tasimelteon.

Eliminace

Po perorálním podání radioaktivně značeného tasimelteonu bylo 80 % celkové radioaktivity vyloučeno v moči a přibližně 4 % ve stolici, což odpovídá výtěžnosti (recovery) 84 %. Méně než 1 % dávky bylo vyloučeno v moči ve formě výchozí sloučeniny.

Pozorovaný průměrný poločas eliminace tasimelteonu je 1,3 ± 0,4 hodiny. Průměrný konečný poločas eliminace ± standardní odchylka hlavních metabolitů se pohybují v rozmezí 1,3±0,5 až 3,7±2,2.

Opakované dávkování tasimelteonu jednou denně nevede ke změnám farmakokinetických parametrů nebo významnému akumulaci tasimelteonu.

Zvláštní populace

Starší lidé

U starších subjektů se expozice tasimelteonu v porovnání s mladšími dospělými zvyšuje přibližně dvakrát. Vzhledem k celkové variabilitě tasimelteonu mezi subjekty nemá tento vzestup klinický význam a není doporučena úprava dávky.

Pohlaví

Průměrná celková expozice tasimelteonu je přibližně 1,6krát vyšší u žen než u subjektů mužského pohlaví. Vzhledem k celkové variabilitě tasimelteonu mezi subjekty nemá tento vzestup klinický význam a není doporučena úprava dávky.

Rasa

Rasa neovlivňuje zdánlivou clearance tasimelteonu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetický profil tasimelteonu v dávce 20 mg byl porovnáván u 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater (skóre dle Child-Pugha ≥5 a ≤6 bodů), 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Child-Pugha ≥7 a ≤ 9 bodů) a u kontrolní skupiny 13 zdravých osob. Expozice tasimelteonu byla u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena méně než 2krát. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Tasimelteon nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C dle Child-Pugha); proto se při předepisování přípravku HETLIOZ u pacientů s těžkou poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetický profil tasimelteonu v dávce 20 mg byl porovnáván u 8 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 subjektů s terminálním stádiem onemocnění ledvin (ESDR) (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) vyžadujících hemodialýzu a kontrolní skupiny 16 zdravých pacientů. Mezi CL/F tasimelteonu a renálními funkcemi, měřenými buď jako vypočtená clearance kreatitininu nebo eGFR, nebyl zjevný vztah. Subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin měly o 30 % nižší CL/F clearance než v kontrolní skupině zdravých jedinců, nicméně pokud se vezme

v úvahu variabilita, rozdíl nebyl významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Kuřáci (kouření je středně silný induktor CYP1A2)

Expozice tasimelteonu se u kuřáků oproti nekuřákům snižuje přibližně o 40 % (viz bod 4.5).

5.3.Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Reprodukční toxikologie

U březích potkanů, kterým byl podáván tasimelteon během období organogeneze, nebyly pozorovány účinky na embryofetální vývoj. U březích králíků, kterým byl podáván tasimelteon během období organogeneze, byla při nejvyšší testované dávce (200 mg/kg/den) pozorována embryoletalita a embryofetální toxicita (snížená tělesná hmotnost plodu a opožděná osifikace).

Perorální podávání tasimelteonu potkanům během organogeneze a laktace vedlo při nejvyšší testované dávce k přetrvávajícímu snížení tělesné hmotnosti, opožděnému sexuálnímu dozrávání a fyzickému vývoji, neurobehaviorálnímu poškození u potomstva a při střední testované dávce ke snížené tělesné hmotnosti

potomstva. Dávka, při které nedošlo k účinku (50 mg/kg/den) je přibližně 25krát vyšší než RHD přepočtená na mg/m2.

Kancerogeneze

U myší nebyly pozorovány důkazy o kancerogenním potenciálu; nejvyšší testovaná dávka byla přibližně 75krát vyšší než RHD 20 mg/den přepočtená na mg/m2. U potkanů byla zvýšená incidence nádorů jater u samců (adenomů a karcinomů) i u samic (adenomů) při dávce 100 a 250 mg/kg/den; při dávce

250 mg/kg/den byla zvýšená incidence nádorů dělohy (adenokarcinomu endometria) a nádorů dělohy a děložního hrdla (spinocelulárního karcinomu). Při nejnižší testované dávce, která je přibližně 10krát vyšší než doporučená dávka u člověka přepočtená na mg/m2, nedocházelo u potkanů ke zvýšenému výskytu nádorů.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.Seznam pomocných látek

Jádro tvrdé tobolky

Laktóza

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Obal tvrdé tobolky Želatina

Oxid titaničitý Brilantní modř FCF Erythrosin

Oranžová žluť (E110)

Bílý tiskařský inkoust Šelak Propylenglykol Hydroxid sodný Povidon K17

Oxid titaničitý

6.2.Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.Doba použitelnosti

3 roky

Po prvním otevření lahvičky: 30 dní.

6.4.Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřeném původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5.Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 30 tvrdých tobolek s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujícím těsnění z polypropylenové pryskyřice. Každá lahvička dále obsahuje nádobku s 1,5 g s vysoušedlem (silikagelem) chráněným polyesterovým obalem. Jedna HDPE lahvička v krabičce.

6.6.Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ Spojené království

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1008/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis