Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Souhrn údajů o přípravku - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
Kód ATCL04AX02
Látkathalidomide
VýrobceCelgene Europe Limited  

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Thalidomide Celgene 50 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tobolky s označením „Thalidomide Celgene 50 mg“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Thalidomide Celgene v kombinaci s melfalanem a prednisonem jako léčba první volby pacientů ve věku ≥ 65 let s neléčeným mnohočetným myelomem nebo pacientů neschopných podstoupit vysokodávkovou chemoterapii.

Předepisování a vydávání přípravku Thalidomide Celgene upravuje Program prevence početí pro

Thalidomide Celgene (viz bod 4.4).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu thalidomidem musí zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi s používáním imunomodulačních nebo chemoterapeutických přípravků, který dokonale rozumí rizikům léčby thalidomidem

a požadavkům na její monitorování (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka:

Doporučená dávka thalidomidu je 200 mg denně, perorálně.

Léčbu lze podávat v maximálním počtu 12 šestitýdenních cyklů (42 dní).

Tabulka 1: Počáteční dávky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Věk

ANC

 

Počet

 

Thalidomida,b

Melfalanc,d,e

Prednisonf

(roky)

(/µl)

 

trombocytů

 

 

 

 

 

 

 

(/µl)

 

 

 

 

≤ 75

≥ 1 500

A

≥ 100 000

 

200 mg denně

0,25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

denně

denně

≤ 75

< 1 500, ale

NEBO

< 100 000, ale

 

200 mg denně

0,125 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1 000

 

≥ 50 000

 

 

denně

denně

> 75

≥ 1 500

A

≥ 100 000

 

100 mg denně

0,20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

denně

denně

> 75

< 1 500, ale

NEBO

< 100 000, ale

 

100 mg denně

0,10 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

≥ 1 000

≥ 50 000

denně

denně

aDávkování thalidomidu je jednou denně před spaním 1. až 42. den každého 42denního cyklu.

bVzhledem k sedativnímu účinku spojenému s thalidomidem, podání před spaním zlepšuje obecně snášenlivost přípravku.

cDávkování melfalanu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu.

dDávkování melfalanu: snižte o 50 % u středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo těžké renální insuficience (CrCl: < 30 ml/min).

eMaximální denní dávka melfalanu: 24 mg (pacienti ≤ 75 let) nebo 20 mg (pacienti > 75 let).

fDávkování prednisonu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu.

U pacientů je třeba sledovat následující ukazatele: tromboembolické příhody, periferní neuropatie, kožní reakce a vyrážky, bradykardie, synkopa, ospalost, neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4 a 4.8). V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC (Obecná kritéria toxicity podle amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny).

Tromboembolické příhody

Profylaktické podávání antitrombotik má trvat nejméně po dobu prvních 5 měsíců léčby zejména u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik, například nízkomolekulárních heparinů nebo warfarinu. O profylaktickém podávání antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů

u jednotlivých pacientů (viz bod 4.4, 4.5 a 4.8).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Po stabilizaci pacienta pomocí antikoagulační léčby a po zvládnutí všech komplikací tromboembolické příhody lze opět zahájit léčbu thalidomidem původní dávkou v závislosti na posouzení přínosů a rizik. Během léčby thalidomidem musí u pacienta pokračovat antikoagulační léčba.

Neutropenie

Počet a diferenciální rozpočet leukocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu, a to zejména u pacientů, kteří mohou mít sklon k neutropenii. V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC.

Trombocytopenie

Počet trombocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu. V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC.

Periferní neuropatie

Úpravy dávky v případě periferní neuropatie jsou popsány v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při neuropatii související s léčbou přípravkem

Thalidomide Celgene v první linii léčby mnohočetného myelomu

Závažnost neuropatie

 

Úprava dávky a podávání

1. stupeň (parestézie, slabost, případně ztráta

 

Pacienta trvale sledujte za použití klinických

reflexů) bez ztráty funkce

 

vyšetření. Pokud se symptomy zhorší, zvažte

 

 

snížení dávky. Po snížení dávky však nutně

 

 

nemusí dojít ke zlepšení symptomů.

2. stupeň (změněné funkce, ale denní aktivity v

 

Snižte dávku nebo přerušte léčbu a pokračujte ve

běžném životě nenarušeny)

 

sledování pacienta pomocí klinických a

 

 

neurologických vyšetření. Pokud nedojde ke

 

 

zlepšení nebo pokud se neuropatie nadále

 

 

zhoršuje, přerušte léčbu. Pokud se neuropatie

 

 

zlepší na 1. stupeň závažnosti, nebo dojde-li ještě

 

 

k většímu zlepšení, léčbu lze opět zahájit dávkou

 

za předpokladu příznivého poměru přínosů a

 

rizik.

3. stupeň (denní aktivity v běžném životě

Přerušte léčbu

ovlivněny)

 

4. stupeň (invalidizující neuropatie)

Přerušte léčbu

Starší populace

Žádné specifické úpravy dávky pro pacienty ≤ 75 let nejsou doporučeny. Pro pacienty > 75 let je doporučena počáteční dávka thalidomidu 100 mg na den. Úvodní dávka melfalanu je u pacientů

> 75 let snížena s ohledem na stávající rezervy kostní dřeně a s ohledem na renální funkci. Doporučená počáteční dávka melfalanu je 0,1 až 0,2 mg/kg denně s ohledem na rezervy kostní dřeně, ale dále se snižuje o 50 % při středně těžké renální insuficienci (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo těžké renální insuficienci (CrCl: < 30 ml/min). Pro pacienty > 75 let je stanovena maximální denní dávka melfalanu 20 mg (viz tabulka 1).

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Účinky přípravku Thalidomide Celgene u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly formálně zkoumány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení. U pacientů se závažným poškozením orgánů by se měly pečlivě sledovat nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Použití přípravku Thalidomide Celgene v indikaci mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Thalidomide Celgene by měl být užíván v jediné dávce před spaním, aby se snížil vliv ospalosti. Tento léčivý přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na thalidomid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotné ženy (viz bod 4.6).

Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí pro

Thalidomide Celgene (viz bod 4.4 a 4.6).

Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni plnit požadovaná antikoncepční opatření (viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky

Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje časté těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid nikdy nesmějí užívat ženy, které jsou těhotné nebo ženy, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí pro Thalidomide Celgene Podmínky Programu prevence početí pro Thalidomide Celgene musí splňovat všichni pacienti, tj muži i ženy.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje

alespoň jedno z následujících kritérií:

věk 50 let a přirozená amenorea po dobu 1 roku*;

předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem;

předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie;

genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

*Amenorea po protinádorové terapii nevylučuje možnost otěhotnění pacientky.

Poradenství

U žen ve fertilním věku je thalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky:

Žena si je vědoma teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení po 4 týdny před začátkem léčby, v celém průběhu léčby a 4 týdny po ukončení léčby.

I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

Žena je informována o potenciálních následcích těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství, a je si těchto skutečností vědoma.

Žena chápe nutnost zahájení léčby ihned po vydání thalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy každé 4 týdny.

Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním thalidomidu.

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, muži užívající thalidomid musí splňovat následující podmínky:

Být si vědomi teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo s ženou, která může otěhotnět a která nepoužívá účinnou antikoncepci.

Předepisující lékař musí zajistit, že:

Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí pro Thalidomide Celgene.

Pacient/pacientka potvrdí, že rozumí výše uvedeným podmínkám.

Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po dobu 4 týdnů před léčbou, během léčby a 4 týdny po léčbě thalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní nepřerušované pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána pokud možno k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být zahájena.

Vhodné účinné metody antikoncepce jsou například následující:

podkožní hormonální implantát;

nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel;

postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu;

podvaz vejcovodů;

pohlavní styk výhradně s mužem po vasektomii, přičemž vasektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy semene;

antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících thalidomid se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud

pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po ukončení kombinované perorální antikoncepce.

Těhotenské testy

Je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká také žen v plodném věku, které praktikují úplnou a kontinuální abstinenci.

Před zahájením léčby

Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je thalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře a zároveň poté, co pacientka nejméně 4 týdny užívala účinnou antikoncepci. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby thalidomidem těhotná.

Průběžné sledování a ukončené léčby

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny včetně 4 týdnů po ukončení léčby. Tyto těhotenské testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Muži

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí používat kondom po celou dobu léčby a 1 týden po přerušení a/nebo ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná nebo ve fertilním věku a nepoužívá účinnou antikoncepci.

Omezení při předepisování a vydávání léčiva

Počet předpisů léčivého přípravku Thalidomide Celgene pro ženy v fertilním věku by měl být omezen na čtyřtýdenní léčbu. K další léčbě je nutný nový lékařský předpis. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání thalidomidu by se mělo provést maximálně do 7 dní od předepsání.

U všech ostatních pacientů má být předpis přípravku Thalidomide Celgene omezen na dvanáctitýdenní léčbu a pokračování v léčbě vyžaduje nový předpis.

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, aby tento léčivý přípravek nikdy nedávali jiným osobám a aby všechny nepoužité tobolky vrátili na konci léčby lékárníkovi.

Pacienti nesmí darovat krev ani sperma během léčby a 1 týden po ukončení léčby thalidomidem.

Informační materiály

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickým pracovníkům informační materiály, aby poradili pacientům, jak zabránit působení thalidomidu na plod, a poskytli jim důležité informace týkající se bezpečnosti. Program prevence početí pro Thalidomide Celgene zdůrazňuje varování před možnými teratogenními účinky thalidomidu, poskytuje rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a poučení o nutnosti provádění těhotenských testů. Lékař musí ženám, které mohou otěhotnět, (a podle potřeby i mužským pacientům) poskytnout úplné informace o potenciálním teratogenním riziku

a antikoncepčních opatřeních tak, jak jsou uvedeny v Programu prevence početí pro Thalidomide

Celgene.

Amenorea

Použití thalidomidu může být spojeno s poruchami menstruace včetně amenorey. Je třeba však předpokládat, že amenorea v průběhu léčby thalidomidem je důsledkem těhotenství, dokud se lékařsky

nepotvrdí, že pacientka není těhotná. Jasný mechanismus, kterým může thalidomid vyvolat amenoreu, není objasněn. Hlášené případy se objevily u mladých žen (před menopauzou) (střední věk 36 let), které byly léčeny přípravkem thalidomid v jiných indikacích, než je léčba mnohočetného myelomu, jejich výskyt byl pozorován do 6 měsíců od započetí léčby a ustoupily po vysazení thalidomidu.

V dokumentovaných případech hlášení s provedeným hormonálním vyšetřením byl případ amenorey spojen se sníženými hladinami estradiolu a zvýšenými hladinami FSH/LH. Pokud bylo provedeno další vyšetření, antiovariální protilátky byly negativní a hladina prolaktinu byla v normálním rozmezí.

Kardiovaskulární poruchy

Infarkt myokardu

Infarkt myokardu (IM) byl hlášen u pacientů užívajících thalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory. Pacienty se známými rizikovými faktory IM, včetně dříve prodělané trombózy, je třeba pozorně sledovat a je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

Pacienti léčení thalidomidem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz

bod 4.8). Riziko je pravděpodobně nejvyšší v prvních 5 měsících léčby. Doporučení pro antitrombotickou profylaxi a dávkování antikoagulační léčby jsou obsažena v bodě 4.2.

Tromboembolické příhody v anamnéze nebo současné podávání erytropoetických látek nebo jiných látek, jakými jsou například hormonální substituční terapie, mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko výskytu tromboembolie. Tyto látky by se proto u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří se léčí thalidomidem v kombinaci s prednisonem a melfalanem, měly používat opatrně. Obzvláště nutné je přerušit podávání erytropoetických látek, pokud jsou zjištěny hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl. Je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Pacientům a lékařům se doporučuje, aby si všímali jakýchkoliv známek nebo symptomů tromboembolismu. Pacienti by měli být poučeni o tom, aby v případě takových příznaků, jakými je dušnost, bolest na hrudi, otoky paží nebo nohou, vyhledali lékařskou pomoc.

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.8). Ve studii fáze 3 byla střední doba do vzniku první neuropatie 42,3 týdnů.

Pokud se u pacienta vyskytne periferní neuropatie, dodržujte dávku a pokyn o úpravě dávky a dávkovacího schematu uvedený v bodě 4.2.

Doporučuje se u pacientů pečlivě sledovat výskyt symptomů neuropatie. Mezi tyto symptomy patří parestézie, dysestézie, neklid, abnormální koordinace nebo slabost.

Před zahájením léčby thalidomidem se doporučuje provést klinické a neurologické vyšetření pacienta a během léčby provádět pravidelné sledování. Při předepisování léčivých přípravků se známou

souvislostí s neuropatií pacientům užívajícím thalidomid musí lékař postupovat obezřetně (viz bod 4.5).

Thalidomid také může potenciálně zhoršit existující neuropatii, a proto se nesmí používat u pacientů s klinickými známkami nebo příznaky periferní neuropatie, pokud klinické přínosy této léčby nepřevyšují její rizika.

Synkopa, bradykardie a atrioventrikulární blok

U pacientů je třeba sledovat potenciální výskyt synkopy, bradykardie a atrioventrikulárního bloku; může být potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu.

Plicní hypertenze

U pacientů léčených thalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální. Před zahájením léčby thalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Hematologické poruchy

Neutropenie

Incidence neutropenie 3. a 4. stupně, která byla hlášena jako nežádoucí účinky, byla vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT (melfalanem, prednisonem a thalidomidem) než u pacientů

léčených MP (melfalanem a prednisonem): 42,7 %, resp. 29,5 % (studie IFM 99-06). Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh, jako jsou febrilní neutropenie a pancytopenie, byly hlášeny při léčbě thalidomidem. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit (viz bod 4.2).

Trombocytopenie

Trombocytopenie, včetně nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, byla hlášena u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit (viz bod 4.2). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií, epistaxe a gastrointestinálního krvácení, zvláště v případě současně podávané medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8).

Jaterní poruchy

Byly hlášeny jaterní poruchy, především abnormální výsledky vyšetření jaterní funkce. Nebyla zjištěna žádná specifická souvislost mezi hepatocelulárními a cholestatickými abnormalitami; v některých případech se oba typy abnormalit vyskytovaly současně. Většina reakcí se vyskytla během prvních

2 měsíců léčby a po ukončení léčby thalidomidem spontánně odezněla bez další léčby. U pacientů je nutné sledovat jaterní funkce, a to zejména v případě preexistující jaterní poruchy nebo souběžného podávání medikace, která by mohla navodit jaterní dysfunkci (viz bod 4.8).

Kožní reakce

Pokud se u pacienta kdykoli vyskytne toxická kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom), je třeba léčbu ukončit.

Ospalost

Thalidomid často způsobuje ospalost. Pacienti musí být poučeni, aby se vyhnuli situacím, ve kterých může ospalost způsobovat problémy, a aby se poradili s lékařem, než začnou brát léky, o nichž je známo, že způsobují ospalost. Pacienti by měli být sledováni, přičemž může být rovněž nutné snížení dávek.

Pacienti by měli být poučeni o potenciálním zhoršení duševních, případně fyzických schopností nezbytných k provádění nebezpečných úkonů (viz bod 4.7).

Syndrom nádorového rozpadu

U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Infekce

Pacienty je třeba sledovat z hlediska možného rozvoje závažných infekcí včetně sepse a septického šoku.

Případy reaktivace viru, včetně závažných případů herpes zoster a nebo reaktivace viru hepatitidy B (HBV), byly hlášeny u pacientů léčených thalidomidem.

Některé případy reaktivace viru herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster.

Tento stav vyžadoval dočasné pozastavení léčby thalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Některé z případů reaktivace HBV progredovaly do akutního selhání jater a vedly k ukončení léčby thalidomidem. Před zahájením léčby thalidomidem je třeba určit stav viru hepatitidy B. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B.

Pacienty, kteří byli v minulosti infikováni, je třeba pečlivě sledovat z hlediska známek a příznaků virové reaktivace, včetně aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

V probíhající klinické studii bylo u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným mylomem, kteří dostávají kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT), pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu AML a MDS. Riziko se časem zvyšuje a činilo přibližně 2 % po dvou letech

a přibližně 4 % po třech letech léčby. U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM) užívajících lenalidomid bylo také pozorováno zvýšené riziko dalších primárních malignit (SPM). V rámci invazivních SPM byly případy MDS/AML pozorovány u pacientů užívajících lenalidomid

v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po vysoké dávce melfalanu a autologní transplantaci kmenových buněk.

Před zahájením léčby thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem je nutné vzít v úvahu přínosy dosažené podáváním thalidomidu a riziko AML a MDS. Lékař by měl stav pacienta pečlivě vyhodnotit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu nádorů a zahájit léčbu podle indikace.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Studie provedené u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným myelomem naznačují, že thalidomid nijak významně neovlivnuje funkci ledvin nebo jater (viz bod 5.2). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a jater však formální studie nebyly provedeny, proto by se měly u pacientů s těžkou

poruchou funkce ledvin a jater pečlivě sledovat jakékoli nežádoucí účinky.

Alergické reakce

Byly hlášeny případy alergických reakcí/angioedému. Při výskytu kožní vyrážky je nutno léčbu thalidomidem přerušit; opět zahájena může být pouze po náležitém zhodnocení klinického stavu. Pokud dojde k výskytu angioedému, užívání thalidomidu nesmí být znovu zahájeno.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Thalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, a proto jsou klinicky významné interakce s léčivými přípravky, které jsou inhibitory nebo induktory tohoto enzymatického systému nepravděpodobné. Neenzymatická hydrolýza thalidomidu, která je hlavním mechanismem jeho clearance, naznačuje, že potenciál pro lékové interakce s thalidomidem je nízký.

Zesílení sedativních účinků jiných léčivých přípravků

Thalidomid má sedativní účinky, a proto může zesilovat sedaci navozenou anxiolytiky, hypnotiky, antipsychotiky, antihistaminiky H1, opioidními deriváty, barbituráty a alkoholem. Při podávání thalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky způsobujícími ospalost je třeba postupovat opatrně.

Vlivy způsobující bradykardii

V důsledku potenciálu thalidomidu navodit bradykardii je třeba postupovat obezřetně při předepisování léčivých přípravků se stejným farmakodynamickým účinkem, jako jsou léčivé látky, o nichž je známo, že mohou navodit arytmii typu torsade de pointes, například betablokátory nebo inhibitory cholinesterázy.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají periferní neuropatii

Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s periferní neuropatií (např. vinkristin a bortezomib) pacientům užívajícím thalidomid je třeba postupovat obezřetně.

Hormonální antikoncepce

Thalidomid nemá interakce s přípravky s hormonálními kontraceptivy. U 10 zdravých žen byla provedena studie farmakokinetických profilů norethindronu a ethinylestradiolu po podání jedné dávky obsahující 1,0 mg norethindron-acetátu a 0,75 mg ethinylestradiolu. Výsledky byly podobné jak při přidání thalidomidu v dávce 200 mg/den až do ustáleného stavu, tak bez tohoto přídavku. Nicméně vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje.

Warfarin

Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu jednou denně po dobu 4 dní nemělo vliv na hodnotu INR u zdravých dobrovolníků. Nicméně v důsledku zvýšeného rizika trombózy

u onkologických pacientů a kvůli zrychlení metabolismu warfarinu působením kortikosteroidů je třeba během léčby kombinací thalidomidu a prednisonu a po dobu jednoho týdne po ukončení této léčby pečlivě sledovat hodnoty INR.

Digoxin

Thalidomid nemá interakce s digoxinem. Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku jedné dávky digoxinu u 18 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Kromě toho jednorázové podání 0,5 mg digoxinu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku thalidomidu. Není známo, zdali výsledek bude jiný u pacientů s mnohočetným myelomem.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po 4 týdny před léčbou, během léčby a 4 týdny po léčbě thalidomidem (viz bod 4.4). Pokud žena léčená thalidomidem otěhotní, léčbu je nutno okamžitě ukončit a pacientku odeslat k lékaři se specializací nebo praxí v teratologii, který provede odborné vyšetření a poskytne potřebnou radu.

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu,všichni pacienti mužského pohlaví musí během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku, jež nepoužívá účinnou metodu antikoncepce, používat kondom po celou dobu léčby a 1 týden po přerušení a/nebo ukončení léčby. Pokud partnerka muže užívajícího thalidomid otěhotní, měla by být odeslána k lékaři, který se specializuje nebo má zkušenosti s teratologií, za účelem vyšetření a poskytnutí potřebných informací.

Těhotenství

Thalidomid je kontraindikován u těhotných žen a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí pro Thalidomide Celgene (viz bod 4.3).

Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje vysoký výskyt (cca 30 %) těžkých a život ohrožující vrozených vad, jako jsou: ektromelie (amelie, fokomelie, hemimelie) horních a/nebo dolních končetin, mikrocie s abnormalitou vnějšího ústí zvukovodu (uzavřené nebo chybějící), léze středního

a vnitřního ucha (méně časté), léze oka (anoftalmie, mikroftalmie), vrozené srdeční onemocnění a abnormality ledvin. Byly také popsány další, méně časté abnormality.

Kojení

Není známo, zda se thalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že se thalidomid do mléka vylučuje. Kojení má proto být během léčby thalidomidem přerušeno.

Fertilita

Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla pozorována degenerace varlat.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Thalidomide Celgene má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Thalidomid může způsobovat únavu, závratě, ospalost a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni, že pokud při léčbě thalidomidem pociťují tyto příznaky, nemají řídit, obsluhovat stroje ani provádět nebezpečné úkony.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U většiny pacientů užívajících thalidomid se dá předpokládat výskyt nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem

a prednisonem jsou: neutropenie, leukopenie, zácpa, ospalost, parastézie, periferní neuropatie, anémie, lymfopenie, trombocytopenie, závratě, dysestézie, třes a periferní edém.

Kromě nežádoucích účinků uvedených výše byly v jiných klinických studiích thalidomidu v kombinaci s dexamethazonem zjištěny velmi časté nežádoucí účinky zahrnující únavu, dále časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily tranzitorní ischemická příhoda, synkopa, vertigo, hypotenze, změny nálady, úzkost, rozmazané vidění, nauzea a dyspepsie, a méně časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily cévní mozková příhoda, perforace divertiklu, peritotinida, ortostatická hypotenze a bronchitida.

Ke klinicky významným nežádoucím účinkům spojeným s užíváním thalidomidu v kombinaci

s melfalanem a prednisonem anebo dexamethasonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie, periferní neuropatie, závažné kožní reakce zahrnující Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu, synkopa, bradykardie a závratě (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5).

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

Tabulka 3 obsahuje pouze ty nežádoucí účinky, u nichž lze přiměřeným způsobem doložit příčinnou vazbu s léčbou léčivým přípravkem. Uvedená četnost je založena na pozorováních provedených během pivotní komparativní klinické studie, která zkoumala účinky thalidomidu v kombinaci s melfalanem

a prednisonem u dříve neléčených pacientů trpících mnohočetným myelomem. Kromě nežádoucích účinků uvedených v pivotní studii jsou pod tabulkou 3 uvedeny nežádoucí účinky založené na zkušenostech po uvedení léčivého přípravku na trh.

Četnost je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Výskyt nežádoucích účinků léčivého přípravku (ADR) při užívání thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem

 

Třída orgánových systémů

Všechny ADR

 

 

 

 

Infekce a infestace

Časté

 

 

Pneumonie

 

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

 

 

Neutropenie

 

 

Leukopenie

 

 

Anémie

 

 

Lymfopenie

 

 

Trombocytopenie

 

Psychiatrické poruchy

Časté

 

 

Stavy zmatenosti

 

 

Deprese

 

Poruchy nervového systému

Velmi časté

 

 

Periferní neuropatie*

 

 

Třes

 

 

Závratě

 

 

Parestézie

 

 

Dysestézie

 

 

Ospalost

 

 

Časté

 

 

Abnormální koordinace

 

Srdeční poruchy

Časté

 

 

Srdeční selhání

 

 

Bradykardie

 

Cévní poruchy

Časté

 

 

Hluboká žilní trombóza*

 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

 

 

Plicní embolie*

 

 

Plicní intersticiální onemocnění

 

 

Bronchopneumopatie

 

 

Dyspnoe

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

 

 

Zácpa

 

 

Časté

 

 

Zvracení

 

 

Sucho v ústech

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

 

 

Toxická kožní vyrážka

 

 

Vyrážka

 

 

Suchá kůže

 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

 

 

Periferní edém

 

 

Časté

 

 

Pyrexie

 

 

Astenie

 

 

Malátnost

* viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

 

Další nežádoucí účinky, které souvisely se zkušenostmi po uvedení thalidomidu na trh a nebyly zjištěny v pivotní studii, zahrnují: toxickou epidermální nekrolýzu (viz bod 4.4), obstrukci střeva, hypothyroidismus, sexuální dysfunkci, syndrom nádorového rozpadu (viz bod 4.4), gastrointestinální perforace, alergické reakce (hypersenzitivitu, angioedém/kopřivku) (viz bod 4.4), zhoršení sluchu nebo ztrátu sluchu, selhání ledvin, infarkt myokardu (viz bod 4.4), zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby, závažné infekce (např. fatální sepsi včetně septického šoku) (viz bod 4.4), křeče, fibrilaci síní, atrioventrikulární blok (viz bod 4.4), poruchy menstruace včetně amenorey (viz bod 4.4), pankreatitidu,

gastrointestinální krvácení (viz bod 4.4), jaterní poruchy (viz bod 4.4), PRES syndrom (posterior reversible encephalopathy syndrome), plicní hypertenzi (viz bod 4.4) a virové infekce, včetně infekce herpes zoster a nebo reaktivace viru hepatitidy B (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému

Nežádoucí hematologické účinky jsou uvedeny ve srovnání se skupinou léčenou porovnávanými přípravky, protože porovnávané přípravky mají významný vliv na tyto poruchy (tabulka 4).

Tabulka 4: Srovnání hematologických poruch pro kombinace melfalan, prednison (MP) a melfalan, prednison, thalidomid (MPT) ve studii IFM 99-06 (viz bod 5.1)

 

n (% pacientů)

 

 

MP (n=193)

MPT (n=124)

 

Stupně 3 a 4*

 

Neutropenie

57 (29,5)

53 (42,7)

Leukopenie

32 (16,6)

32 (25,8)

 

 

 

Anémie

28 (14,5)

17 (13,7)

Lymfopenie

14 (7,3)

15 (12,1)

Trombocytopenie

19 (9,8)

14 (11,3)

* Kritéria WHO

Další nežádoucí účinky, které byly získané ze zkušeností po uvedení thalidomidu na trh a nebyly zjištěny v pivotní studii, zahrnují febrilní neutropenii a pancytopenii.

Teratogenita

Existuje extrémně vysoké riziko nitroděložního úmrtí plodu nebo závažných vrozených vad, primárně fokomelie. Thalidomid se v těhotenství nikdy nesmí užívat (viz bod 4.4 a 4.6).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

U pacientů léčených thalidomidem bylo hlášeno zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie je velmi běžný a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.4). Periferní neuropatie se obvykle vyskytuje po dlouhodobém užívání po dobu několika měsíců. Existují však hlášení o výskytu po relativně krátké době užívání. Výskyt neuropatie vedoucí k ukončení léčby, snížení dávky nebo přerušení léčby se zvyšuje s kumulativní dávkou a dobou trvání léčby. Symptomy se mohou projevit nějaký čas po ukončení léčby thalidomidem a mohou ustupovat pomalu nebo vůbec ne.

PRES syndrom (posterior reversible encephalopathy syndrome) / reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Byly hlášeny případy syndromu PRES/RPLS. Známky a příznaky zahrnovaly poruchu zraku, bolest hlavy, křeče a změněný duševní stav, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnózu syndromu PRES/RPLS je nutné potvrdit vyšetřením mozku zobrazovací metodou. U většiny hlášených případů byly rozpoznány rizikové faktory syndromu PRES/RPLS, včetně hypertenze, poruchy funkce ledvin a souběžného užívání vysokých dávek kortikosteroidů a/nebo chemoterapie.

Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

AML a MDS byly hlášeny v probíhající klinické studii u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří užívali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (viz bod 4.4).

Starší populace

Profil nežádoucích účinků hlášený u pacientů > 75 let léčených thalidomidem 100 mg jednou denně byl podobný profilu nežádoucích účinků pozorovanému u pacientů ≤ 75 let léčených thalidomidem 200 mg jednou denně (viz tabulka 3). Nicméně u pacientů ve věku > 75 let je potenciální riziko vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V literatuře bylo zaznamenáno osmnáct případů předávkování týkajících se dávek do 14,4 g. Nebyly zaznamenány žádné případy úmrtí a všichni předávkovaní pacienti se uzdravili bez následků. Pro předávkování thalidomidem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je nutno monitorovat vitální známky pacienta a vhodnou podpůrnou léčbou udržovat krevní tlak a dýchání.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivum, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX02.

Thalidomid má chirální centrum a klinicky se používá jako racemát (+)-(R)- a (-)-(S)-thalidomid. Spektrum aktivity přípravku Thalidomide Celgene není dosud plně charakterizováno.

Mechanismus účinku

Thalidomid má imunomodulační a protizánětlivé účinky a potenciální protinádorové účinky. Údaje ze studií in vitro a z klinických studií naznačují, že imunomodulační, protizánětlivé a protinádorové účinky thalidomidu mohou být spojeny s potlačením nadměrné produkce tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), se snížením exprese určitých adhezívních molekul zúčastněných v procesu migrace leukocytů a s antiangiogenní aktivitou. Thalidomid je také nebarbiturátové hypnotické sedativum působící v CNS. Nemá antibakteriální účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky randomizované, otevřené, multicentrické studie IFM 99-06 3. fáze s paralelními skupinami ukázaly prospěch v přežití při použití thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem po dobu 12 cyklů po 6 týdnech při léčbě pacientů s čerstvě diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Věk pacientů zahrnutých do této studie byl 65-75 let, přičemž 41 % (183 ze 447) pacientů mělo 70 nebo více let. Střední dávka thalidomidu byla 217 mg a více než 40 % pacientů absolvovalo 9 cyklů.

Dávkování melfalanu bylo 0,25 mg/kg/den a prednisonu 2 mg/kg/den v 1. až 4. dni každého šestitýdenního cyklu.

Co se týče analýzy subjektů, kteří dokončili studii podle protokolu (per protocol analysis), byla provedena aktualizace pro studii IFM 99-06, jež po dalších 15 měsících poskytla podrobnější údaje. Střední celková doba přežití byla 51,6 ± 4,5 měsíců u supiny MPT a 33,2 ± 3,2 u skupiny MP (97,5 % CI 0,42 až 0,84). Tento osmnáctiměsíční rozdíl byl statisticky významný se snížením rizika úmrtí

u skupiny MPT o 0,59; 97,5 % interval spolehlivosti 0,42-0,84 a hodnotou p < 0,001 (viz obr. 1).

Obr. 1: Celkové přežití podle léčby

Podíl

0.8

0.6

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčba

O/N+

Doba přežití

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medián ± se (měsíc)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

MP

128/1966

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP-T

62/125

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba od randomizace (měsíce)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s thalidomidem u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce thalidomidu po perorálním podání je pomalá. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1-5 hodin po podání. Při podání s jídlem se zpozdila absorpce, ale nezměnil se celkový rozsah absorpce.

Distribuce

Bylo zjištěno, že enantiomer (+)-(R) se váže na plazmatické bílkoviny z 55 % a enantiomer (-)-(S) ze 65 %. Thalidomid je přítomen ve spermatu pacientů mužského pohlaví v koncentracích srovnatelných s koncentrací v plazmě. V důsledku známé teratogenní aktivity tohoto přípravku musí proto v průběhu léčby thalidomidem a 1 týden po jejím ukončení pacienti mužského pohlaví používat kondom, je-li jejich partnerka těhotná nebo ve fertilním věku a nepoužívá vhodnou metodu antikoncepce (viz

bod 4.4). Distribuce thalidomidu není významně ovlivněna věkem, pohlavím, funkcí ledvin ani biochemickými hodnotami v krvi.

Biotransformace

Thalidomid je metabolizován téměř výhradně cestou non-enzymatické hydrolýzy. Thalidomid

v nezměněné formě představuje v plazmě 80 % cirkulujících složek. V moči byl nezměněný thalidomid obsažen minimálně (< 3 % dávky). Kromě thalidomidu jsou v plazmě a především v moči přítomny také produkty hydrolýzy N-(o-karboxybenzoyl) glutarimid a ftaloylisoglutamin, které vznikají při neezymatických procesech. Oxidační metabolismus nijak významně nepřispívá k celkovému

metabolismu thalidomidu. Metabolismus thalidomidu v játrech, katalyzovaný cytochromem P450, je minimální. Existují in vitro údaje, které naznačují, že prednison může způsobit enzymatickou indukci, jež by mohla snížit celkovou expozici současně používaných léčivých přípravků. Není známo, zdali jsou tato zjištění relevantní pro situaci in vivo.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas thalidomidu v plazmě po jednorázovém perorálním podání dávek 50 až

400 mg byl 5,5 až 7,3 hodiny. Po jednorázovém perorálním podání dávky 400 mg thalidomidu

s radioaktivním izotopem bylo nalezeno k 8. dni po podání celkem průměrně 93,6 % podané dávky.

Většina radioaktivní dávky byla vyloučena během 48 hodin po podání. Většina byla vyloučena močí (> 90 %), zatímco stolicí minimálně.

Mezi tělesnou hmotností a odhadovanou clearance thalidomidu existuje lineární vztah; u pacientů s mnohočetným myelomem s hmotností od 47 do 133 kg se clearence thalidomidu pohybovala

v rozmezí 6-12 l/hod., což představuje nárůst clearence thalidomidu o 0,621 l/hod. na 10 kg tělesné hmotnosti.

Linearita/ nelinearita

Při jednorázovém podání je celková expozice AUC úměrná dávce. Nebyla pozorována žádná závislost farmakokinetiky na čase.

Porucha funkce jater a ledvin

Thalidomid je v minimimální míře metabolizován systémem jaterních cytochromů P450 a nezměněný thalidomid není vylučován ledvinami. Měření renální funkce (CLcr) a funkce jater (krevní testy) vykazují minimální vliv funkce ledvin a jater na farmakokinetiku thalidomidu. Nepředpokládá se, že by metabolismus thalidomidu jako takový byl ovlivněn dysfuncí jater nebo ledvin. Údaje od pacientů

v terminálním stádiu onemocnění ledvin nenaznačují vliv funkce ledvin na farmakokinetiku thalidomidu. Avšak vzhledem k tomu, že farmakologicky aktivitní metabolity jsou vylučovány močí, doporučuje se, aby u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly pečlivě sledovány jakékoli nežádoucí účinky.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U psů (samců) bylo rok po podání dávky pozorováno reversibilní ucpání jaterních kanálků (canaliculi) žlučí při expozicích 1,9krát vyšších, než jsou expozice u lidí.

Studie na myších a potkanech zaznamenaly snížení počtu krevních destiček. Zdá se, že snížení počtu krevních destiček u potkanů je spojeno s užíváním thalidomidu a vyskytlo se při 2,4krát vyšších expozicích než je expozice u lidí. Toto snížení nevedlo ke klinickým příznakům.

V roční studii na psech (samicích) bylo zjištěno zvětšení a/nebo modrá diskolorace prsních žláz při expozici rovnající se 1,8násobku lidské expozice a prodloužené období říje (estrus) při expozicích rovnajících 3,6krát vyšších než je expozice u lidí. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Vliv thalidomidu na funkci štítné žlázy byl zkoumán na potkanech a psech. U psů nebyl pozorován žádný vliv, ale u potkanů byl zjištěn zjevný pokles celkového a volného T4, závislý na dávce, který měl konzistentnější povahu u samic.

Standardní baterie testů genotoxicity neukázala žádné mutagenní nebo genotoxické účinky při hodnocení thalidomidu. Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity po expozicích přibližně 15násobku (myši), 13násobku (potkani-samci) a 39násobku (potkani-samice) odhadované klinické

AUC při doporučené počáteční dávce.

Studie na laboratorních zvířatech ukázaly rozdíly v citlivosti vůči teratogenním účinkům thalidomidu u různých druhů. Teratogenní účinky thalidomidu u lidí jsou potvrzeny.

Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla pozorována degenerace varlat.

Studie perinatální a postnatální toxicity prováděná na králících při podávání thalidomidu o dávkách až 500 mg/kg/den měla za následek potraty, zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a snížení životaschopnosti mláďat během laktace. Mláďata samic, jimž byl podáván thalidomid, měla vyšší četnost potratů, snížené váhové přírůstky, změny učení a paměti, sníženou plodnost a snížený index březosti.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Předbobtnalý škrob

Magnesium-stearát

Pouzdro tobolky

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Potisková barva

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

5 let

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Blistr PVC/PCTFE/hliníková fólie, obsahující 14 tobolek

Velikost balení: Krabička obsahující 28 tobolek (dva blistry).

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek thalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se thalidomid dostane do kontaktu

se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Veškeré nepoužité léčivo vraťte, prosím, po skončení léčby do lékárny.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/443/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. dubna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 18. prosince 2012

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis