Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firazyr (icatibant) – Produktresumé - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnFirazyr
ATC-kodeC01EB19
Indholdsstoficatibant
ProducentShire Orphan Therapies GmbH

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Firazyr 30 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver 3 ml fyldt injektionssprøjte indeholder icatibantacetat svarende til 30 mg icatibant. Hver ml af opløsningen indeholder 10 mg icatibant.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske.

Opløsningen er en klar og farveløs væske.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Firazyr er indiceret til symptomatisk behandling af akutte anfald af hereditært angioødem (HAE) hos voksne (med C1-esterase-inhibitor-mangel).

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Firazyr er beregnet til brug under vejledning fra sundhedspersonale.

Dosering

Den anbefalede dosis er én subkutan injektion af Firazyr 30 mg.

I de fleste tilfælde er en enkelt injektion af Firazyr nok til at behandle et anfald. Hvis der ikke opnås tilstrækkelig lindring eller i tilfælde af tilbagevendende symptomer, kan der indgives endnu en injektion af Firazyr efter 6 timer. Hvis den anden injektion ikke giver tilstrækkelig lindring, eller hvis der observeres tilbagevendende symptomer, kan der indgives en tredje injektion af Firazyr efter yderligere 6 timer. Der bør ikke gives mere end 3 injektioner af Firazyr i løbet af 24 timer.

I de kliniske studier blev der ikke indgivet mere end 8 injektioner af Firazyr om måneden.

Særlige populationer

Ældre

Der findes begrænsede oplysninger vedrørende patienter, der er ældre end 65 år.

Det er vist, at ældre har en øget systemisk eksponering for icatibant. Relevansen af dette for sikkerheden i forbindelse med Firazyr er ikke kendt (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Doseringsjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Doseringsjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Firazyrs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Firazyr er beregnet til subkutan administration, fortrinsvist i abdominalområdet.

Efter oplæring i subkutan injektionsteknik kan patienterne enten selv tage Firazyr eller få det indgivet af en omsorgsperson.

Beslutningen om at påbegynde selvmedicinering af Firazyr bør kun tages af en læge med erfaring i diagnostik og behandling af hereditært angioødem (se pkt. 4.4).

Firazyr-sprøjterne er udelukkende beregnet til engangsbrug.

Firazyr-injektionsvæske skal indgives langsomt på grund af volumenet (3 ml).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Laryngeale anfald

Patienter med laryngeale anfald skal efter injektionen behandles på hospital, indtil en læge finder det forsvarligt at udskrive dem.

Iskæmisk hjertesygdom

Under iskæmiske betingelser kan der teoretisk set forekomme en forværring af hjertefunktionen og nedsat koronarflow på grund af antagonismen fra bradykinin-receptortype 2. Der skal derfor udvises forsigtighed, når der indgives Firazyr til patienter med akut iskæmisk hjertesygdom eller med ustabil angina pectoris (se afsnit 5.3).

Apopleksi

Selvom der findes beviser, der tyder på, at en B2-receptorblokade umiddelbart efter et apopleksitilfælde har en gavnlig indflydelse, er der en teoretisk mulighed for, at icatibant i den sene fase kan svække bradykinins neuroprotektive virkning. Der skal derfor udvises forsigtighed, når der gives icatibant til patienter i ugerne efter et apopleksitilfælde.

Selvmedicinering

Patienter, der ikke tidligere har fået Firazyr, skal have første behandling indgivet på hospital eller under vejledning af en læge.

I tilfælde af utilstrækkelig lindring eller recidiv af symptomer efter selvmedicinering tilrådes det, at patienten søger læge, og at efterfølgende doser indgives på hospital (se pkt. 4.2).

Patienter, der oplever et laryngealt anfald, skal altid søge læge og overvåges på hospital, også efter selvadministration af injektionen.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det forventes ikke, at der er farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, der involverer CYP450 (se afsnit 5.2).

Samtidig indgift af Firazyr og angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE) er ikke undersøgt. ACE-hæmmere er kontraindicerede til patienter med hereditært angioødem, da de kan øge niveauet af bradykinin.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for icatibant under graviditet. Dyrestudier har vist påvirkning af implantation i uterus og fødsel (se pkt. 5.3), men den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt.

Firazyr bør kun anvendes til gravide, hvis de potentielle gavnlige virkninger retfærdiggør den potentielle risiko for fostret (for eksempel til potentielt livstruende laryngeale anfald).

Amning

Icatibant udskilles i mælken hos diegivende rotter i koncentrationer, der svarer til koncentrationen i moderens blod. Der er ikke observeret påvirkning af rotteungernes postnatale udvikling.

Det vides ikke, om icatibant udskilles i human mælk, men det anbefales, at ammende kvinder, der tager Firazyr, ikke ammer i 12 timer efter indgiften.

Fertilitet

Hos både rotter og hunde havde gentagen brug af icatibant indvirkning på reproduktionsorganerne. Icatibant havde ingen indvirkning på fertiliteten hos hanmus og hanrotter (se pkt. 5.3). I et studie med 39 raske voksne mænd og kvinder, der blev behandlet med 30 mg 3 gange daglig (hver 6. time) hver 3. dag (i alt 9 doser), sås ingen klinisk signifikante ændringer i forhold til baseline i den basale og den GnRH-stimulerede koncentration af kønshormoner hos hverken kvinder eller mænd. Der sås ingen signifikant virkning af icatibant på progesteronkoncentrationen i lutealfasen og på den luteale funktion eller på længden af kvindernes menstruationscyklus, og der sås ingen signifikant virkning af icatibant på sædcellernes antal, motilitet eller morfologi hos mænd. Det er usandsynligt, at det dosisregimen, der blev anvendt i dette studie, bibeholdes i klinisk praksis.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Firazyr påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er observeret døsighed, træthed, søvnighed og svimmelhed efter brug af Firazyr. Disse symptomer kan forekomme som et resultat af et HAE-anfald. Patienterne skal frarådes at føre motorkøretøj og betjene maskiner, hvis de føler sig trætte eller svimle.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier udført i godkendelsesøjemed blev i alt 999 HAE-anfald behandlet med 30 mg Firazyr administreret subkutant af en sundhedsperson. Firazyr 30 mg blev administreret s.c. af en sundhedsperson til 129 raske forsøgspersoner og 236 patienter med HAE.

Næsten alle patienter, der blev behandlet subkutant med icatibant i de kliniske studier, udviklede reaktioner på injektionsstedet (karakteriseret ved hudirritation, hævelse, smerter, kløe, rødme eller brændende fornemmelse). Disse reaktioner var som regel lette til moderate og forbigående og forsvandt uden yderligere intervention.

Liste over bivirkninger i tabelform

Hyppigheden af bivirkninger, der ses i tabel 1, angives i henhold til følgende klassifikationer:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000).

Tabel 1: Indberettede bivirkninger efter indgift af icatibant

Systemorganklasse

Foretrukken term

(hændelseskategori)

 

 

 

Nervesystemet

 

(Almindelig, ≥ 1/100 til < 1/10)

Svimmelhed

 

Hovedpine

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

(Almindelig, ≥ 1/100 til < 1/10)

Kvalme

 

 

Hud og subkutane væv

 

(Almindelig, ≥ 1/100 til < 1/10)

Udslæt

 

Erytem

 

Pruritus

 

 

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

(Meget almindelig, > 1/10)

Reaktioner på injektionsstedet*

(Almindelig, ≥ 1/100 to < 1/10)

Pyreksi

 

 

Undersøgelser

 

(Almindelig, ≥ 1 % til < 10 %)

Forhøjede aminotransferaser

 

* Blå mærker på injektionsstedet, hæmatom på injektionsstedet, brændende fornemmelse på injektionsstedet,

erytem på injektionsstedet, hypæstesi på injektionsstedet, irritation på injektionsstedet, følelsesløshed på

injektionsstedet, ødem på injektionsstedet, smerter på injektionsstedet, en trykkende fornemmelse på

injektionsstedet, pruritus på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet, urticaria på injektionsstedet og

varmefornemmelse på injektionsstedet.

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

Immunogenicitet

I de kontrollerede fase III-studier blev forbigående positivitet over for anti-icatibant-antistoffer efter gentagne behandlinger observeret i sjældne tilfælde. Alle patienterne opretholdt virkningen. Én Firazyr-behandlet patient blev testet positiv for anti-icatibant-antistoffer før og efter behandling med Firazyr. Denne patient blev fulgt i 5 måneder, og efterfølgende prøver var negative for anti-icatibant- antistoffer. Der blev ikke rapporteret overfølsomhed eller anafylaktiske reaktioner over for Firazyr.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der findes ingen kliniske oplysninger om overdosering.

En intravenøs dosering på 3,2 mg/kg (ca. 8 gange den terapeutiske dosis) forårsagede midlertidig rødme, kløe og hypotension hos raske forsøgspersoner. Behandling var ikke nødvendig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre hæmatologiske midler, lægemidler brugt til behandlingen af heriditært angioødem, ATC-kode: B06AC02.

Virkningsmekanisme

HAE (en autosomal, dominant sygdom) skyldes fravær eller dysfunktion af C1-esterasehæmmer. HAE-anfald ledsages af en øget frigivelse af bradykinin, der er den vigtigste mediator i udviklingen af kliniske symptomer.

HAE manifesterer sig som uregelmæssige anfald af subkutane og/eller submukøse ødemer, der involverer de øvre luftveje, huden og mave-tarm-systemet. Et anfald varer normalt mellem 2 og 5 dage.

Icatibant er en selektiv, kompetitiv antagonist til bradykinin-receptortype 2 (B2). Det er et syntetisk decapeptid med en struktur, der ligner bradykinin, men med 5 ikke-proteinogene aminosyrer. Ved HAE er de øgede bradykininkoncentrationer den vigtigste faktor i udviklingen af kliniske symptomer.

Farmakodynamisk virkning

Hos raske, unge forsøgspersoner forhindrede icatibant givet i doser på 0,8 mg/kg i løbet af 4 timer, 1,5 mg/kg/dag i 3 dage udviklingen af bradykinininduceret hypotension, kardilatation og reflekstakykardi. Icatibant viste sig at være en kompetitiv antagonist, når bradykinin-doseringen blev øget 4 gange.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningsdata opnåedes fra et åbent fase II-studie og fra tre kontrollerede fase III-studier.

Kliniske fase III-studier (FAST-1 og FAST-2) var randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede studier med identisk design bortset fra komparator (en med oral tranexaminsyre som komparator og en placebokontrolleret). I alt blev 130 patienter randomiseret til at modtage enten en icatibant-dosis på 30 mg (63 patienter) eller et sammenlignende stof (enten tranexaminsyre, 38 patienter, eller placebo, 29 patienter). Efterfølgende HAE-anfald blev behandlet i et efterfølgende åbent studie. Patienter med symptomer på angioødem i larynx fik en åben behandling med icatibant. I fase III-studierne var det primære effektmål den tid, det tog for symptomerne at lindre, og der anvendtes en visuel analog skala (VAS). Tabel 2 viser effektresultaterne for disse studier.

FAST-3 var et randomiseret, placebo-kontrolleret, parallelgruppestudie med 98 voksne patienter med en medianalder på 36 år. Patienterne blev randomiseret til at få enten 30 mg icatibant eller placebo subkutant. En delgruppe af patienterne i dette studie oplevede akutte HAE-anfald, mens de fik androgener, antifibrinolytika eller Cl-hæmmere. Det primære endepunkt var den tid, det tog, før symptomerne begyndte at lindres, evalueret ved hjælp af en visuel analog skala med 3 items (VAS-3) bestående af vurdering af hudhævelser, hudsmerter og abdominalsmerter. Tabel 3 viser effektresultaterne for FAST-3.

I disse studier havde patienter, der fik icatibant, en hurtigere mediantid til symptomlindring (henholdsvis 2,0, 2,5 og 2,0 timer) i forhold til tranexaminsyre (12,0 timer) og placebo (4,6 og 19,8 timer). Icatibants behandlingseffekt blev bekræftet af sekundære effektmål.

I en integreret analyse af disse kontrollerede fase III-studier var den tid, det tog, før symptomerne begyndte at lindres, og den tid, det tog, før de primære symptomer begyndte at lindres, den samme uanset aldersgruppe, køn, race eller vægt, og uanset om patienten fik androgener eller antifibrinolytika eller ej.

I de kontrollerede fase III-studier var responset også konsistent ved gentagne anfald. I alt 237 patienter blev behandlet med 1.386 doser a 30 mg icatibant for 1.278 akutte HAE-anfald. For de første 15 anfald, der blev behandlet med Firazyr (1.114 doser til 1.030 anfald), var den mediane tid til debut af

symptomlindring ens for anfaldene (2,0 til 2,5 timer). 92,4 % af disse HAE-anfald blev behandlet med én dosis Firazyr.

Tabel 2. Effektresultater for FAST-1 og FAST-2

Kontrolleret klinisk studie af FIRAZYR versus tranexamsyre/placebo: Effektresultater

 

FAST-2

 

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Tranexamsyre

 

 

Icatibant

Placebo

Antal patienter i

 

Antal patienter i

ITT-gruppen

 

ITT-gruppen

 

 

 

 

 

Baseline-VAS (mm)

63,7

61,5

 

Baseline-VAS(mm)

69,3

67,7

Ændring fra

-41,6

-14,6

 

Ændring fra

-44,8

-23,5

baseline til 4 timer

 

baseline til 4 timer

 

 

 

 

 

Forskel mellem

 

 

 

Forskel mellem

 

 

behandlinger (95 %

-27,8 (-39,4 -16,2) p < 0,001

 

behandlinger (95 %

-23,3 (-37,1 -9,4) p= 0,002

CI, p-værdi

 

 

 

CI, p-værdi

 

 

Ændring fra

 

 

 

Ændring fra

 

 

baseline til 12

-54,0

-30,3

 

-54,2

-42,4

 

baseline til 12 timer

timer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskel mellem

 

 

 

Forskel mellem

 

 

behandlinger (95 %

-24,1 (-33,6 -14,6) p < 0,001

 

behandlinger (95 %

-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028

CI, p-værdi

 

 

 

CI, p-værdi

 

 

Mediantid til

 

 

 

Mediantid til

 

 

begyndelse af

 

 

 

begyndelse af

 

 

symptomlindring

 

 

 

symptomlindring

 

 

(timer)

 

 

 

(timer)

 

 

Alle episoder

2,0

12,0

 

Alle episoder

2,5

4,6

(N = 74)

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

Responsrate (%, CI)

 

 

 

Responsrate (%, CI)

 

 

4 timer efter

 

 

 

4 timer efter

 

 

behandlingens

 

 

 

behandlingens

 

 

begyndelse

 

 

 

begyndelse

 

 

Alle episoder

80,0

30,6

 

Alle episoder

66,7

46,4

(N = 74)

(63,1, 91,6)

(16,3, 48,1)

 

(N = 56)

(46,0, 83,5)

(27,5, 66,1)

Mediantid til

 

 

 

Mediantid til

 

 

begyndelse af

 

 

 

begyndelse af

 

 

symptomlindring

 

 

 

symptomlindring

 

 

alle symptomer (t):

 

 

 

alle symptomer (t):

 

 

Mavesmerter

1,6

3,5

 

Mavesmerter

2,0

3,3

Hævelse af huden

2,6

18,1

 

Hævelse af huden

3,1

10,2

Smerter i huden

1,5

12,0

 

Smerter i huden

1,6

9,0

Mediantid til næsten

 

 

 

Mediantid til næsten

 

 

fuldstændig

 

 

 

fuldstændig

 

 

symptomlindring

 

 

 

symptomlindring

 

 

(timer)

 

 

 

(timer)

 

 

Alle episoder

10,0

51,0

 

Alle episoder

8,5

19,4

(N = 74)

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

Mediantid til

 

 

 

Mediantid til

 

 

regression af

 

 

 

regression af

 

 

symptomerne, ifølge

 

 

 

symptomerne, ifølge

 

 

patienten (timer)

 

 

 

patienten (timer)

 

 

Alle episoder

0,8

7,9

 

Alle episoder

0,8

16,9

(N = 74)

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kontrolleret klinisk studie af FIRAZYR versus tranexamsyre/placebo: Effektresultater

 

FAST-2

 

 

 

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Tranexamsyre

 

 

 

Icatibant

Placebo

Generel forbedring

 

 

 

 

 

Generel forbedring

 

 

 

fra lægens

 

 

 

 

 

fra lægens

 

 

 

 

synspunkt (timer)

 

 

 

 

 

synspunkt (timer)

 

 

 

 

Alle episoder

 

1,5

 

6,9

 

Alle episoder

 

1,0

 

5,7

(N = 74)

 

 

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3. Effektresultater for FAST-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effektresultater: FAST-3; kontrolleret fase – ITT-population

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endepunkt

 

 

Statistik

 

Firazyr

 

Placebo

 

p-værdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

 

(n = 45)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primært endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til symptomerne

 

 

Median

 

2,0

 

19,8

 

< 0,001

begyndte at lindres -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sammensat VAS (timer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andre effektmål

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til de primære symptomer

 

Median

 

1,5

 

18,5

 

< 0,001

begyndte at lindres (timer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring i sammensat VAS-

 

Gnsnt.

 

-19,74

 

-7,49

 

< 0,001

score 2 timer efter behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring i patientvurderet

 

Gnsnt.

 

-0,53

 

-0,22

 

< 0,001

sammensat symptomscore 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

timer efter behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring i investigator-

 

 

Gnsnt.

 

-0,44

 

-0,19

 

< 0,001

vurderet sammensat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

symptomscore 2 timer efter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid før symptomerne næsten

 

Median

 

8,0

 

36,0

 

0,012

var lindret (timer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til patientvurderet

 

 

Median

 

0,8

 

3,5

 

< 0,001

begyndende symptombedring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(timer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til investigator-vurderet

 

Median

 

0,8

 

3,4

 

< 0,001

begyndende visuel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

symptombedring (timer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I alt blev 66 patienter med HAE-anfald, der involverede larynx, behandlet i disse kontrollerede kliniske fase III-studier. Resultaterne var magen til dem fra patienter med HAE-anfald, der ikke involverede larynx, for så vidt angår den tid, det tog, før symptomlindring begyndte.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske data for icatibant er uddybet i studier, hvor der blev anvendt både intravenøs og subkutan indgift til både raske frivillige og patienter. Den farmakokinetiske profil for icatibant hos patienter med HAE er magen til profilen hos raske frivillige.

Absorption

Efter subkutan indgift var den absolutte biologiske tilgængelighed for icatibant 97 %. Tiden til den maksimale koncentration er ca. 30 minutter.

Distribution

Volumendistributionen (Vss) for icatibant er ca. 20-25 L. Plasmaproteinbindingen er 44 %.

Udskillelse

Icatibant bliver hovedsageligt elimineret via metabolisme. Mindre end 10 % af dosis bliver udskilt via urinen som uomdannet stof. Clearance er på ca. 15-20 l/t og er uafhængig af dosis. Den terminale halveringstid i plasma er ca. 1-2 timer.

Biotransformation

Icatibant metaboliseres i udstrakt grad af proteolytiske enzymer til inaktive metabolitter, der primært udskilles med urinen.

In vitro-studier har bekræftet, at icatibant ikke nedbrydes af den oxidative metabolisme, at det ikke hæmmer store cytochrom P450 (CYP) isoenzymer (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4), og at det ikke inducerer CYP 1A2 og 3A4.

Specielle populationer

Dataene tyder på en aldersrelateret reduktion i clearance, som medfører en ca. 50-60 % højere eksponering hos ældre (75-80 år) i forhold til patienter på 40 år. Dataene tyder på, at køn og vægt ikke har væsentlig indflydelse på farmakokinetikken for icatibant.

Begrænsede data indikerer, at icatibant-eksponering ikke påvirkes af nedsat lever- eller nyrefunktion. Race og vægts indflydelse på icatibants farmokokinetik er ikke undersøgt. Der findes ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er gennemført studier med gentagen dosis af indtil 6 måneders varighed hos rotter og af

9 måneders varighed hos hunde. Hos både rotter og hunde blev der fundet en dosisafhængig reduktion af koncentrationen af cirkulerende kønshormon, og gentagen brug af icatibant forsinkede kønsmodningen reversibelt.

De maksimale daglige eksponeringer defineret ved arealet under kurven (AUC) ved koncentrationer, hvor der ikke observeredes bivirkninger (NOAEL), var i 9-måneders-studiet hos hunde 2,3 gange større end AUC hos mennesker efter en subkutan dosis på 30 mg. Et NOAEL var ikke målbart i rottestudiet, men alle fund i det studie viste enten fuldstændigt eller delvist reversible virkninger hos behandlede rotter. Hypertrofi af binyrerne sås ved alle testede doser hos rotter. Det blev observeret, at hypertrofi af binyrerne forsvandt efter seponering af icatibantbehandlingen. Den kliniske betydning af fundene vedrørende binyrerne kendes ikke.

Icatibant havde ingen indvirkning på fertiliteten hos hanmus (maksimaldosis 80,8 mg/kg/dag) og hanrotter (maksimaldosis 10 mg/kg/dag).

I et 2-årigt studie til evaluering af icabitants kræftfremkaldende potentiale hos rotter havde daglige doser i eksponeringsniveauer på det dobbelte af det, der opnås efter terapeutiske doser hos mennesker, ingen effekt på forekomsten eller morfologien af tumorer. Resultaterne indikerer ikke et kræftfremkaldende potentiale hos icabitant.

I standardiserede in vitro- og in vivo-studier var icatibant ikke genotoksisk.

Icatibant var ikke teratogent hos rotter (maks. dosis 25 mg/kg/dag) og kaniner (maks. dosis

10 mg/kg/dag, når det blev givet subkutant i den tidlige embryon- og fosterudvikling. Icatibant er en effektiv bradykinin-antagonist, og i store doser kan behandlingen påvirke implantationsprocessen i livmoderen og derfor også dennes stabilitet i den tidlige graviditet. Disse påvirkninger af livmoderen

ses også senere i graviditeten, hvor icatibant i høje doser (10 mg/kg/dag) udviser en tokolytisk effekt, der medfører forsinkede fødsler hos rotter med efterfølgende stress for fosteret og perinatal dødelighed.

I et toksicitetsstudie, hvor juvenile, kønsumodne rotter blev behandlet med 3 mg/kg i 7 uger, blev der observeret atrofi af testikler og bitestikler. Der sås lignende virkning af icatibant på reproduktionsvævet hos kønsmodne rotter og hunde. Disse vævsreaktioner var i overensstemmelse med de rapporterede virkninger på gonadotropiner og synes at være reversible i den efterfølgende behandlingsfri periode.

Icatibant fremkaldte ingen ændringer i hjertets ledningssystem in vitro (hERG-kanal) eller in vivo hos normale hunde eller i forskellige hundemodeller (ventrikulær pacing, fysisk udmattelse og ligatur af koronarkarrene), hvor der ikke blev observeret associerede hæmodynamiske ændringer. Icatibant har vist sig at forværre induceret iskæmi i hjertet i flere ikke-kliniske modeller, selvom en skadelig effekt ikke altid er påvist ved akut iskæmi.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Eddikesyre (til pH-justering)

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

18 måneder.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Må ikke nedfryses.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml opløsning i en 3 ml fyldt injektionssprøjte (type I glas) med stempelstop (brombutyl beklædt med fluorcarbonpolymer).

Med i pakken følger en hypodermisk kanyle (25 G, 16 mm).

Pakningsstørrelsen er én fyldt injektionssprøjte med én kanyle eller en multipakning med tre fyldte injektionssprøjter med tre kanyler.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion

Injektionsvæsken skal være klar og farveløs og uden synlige partikler. Til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11. juli 2008

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet