Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Produktresumé - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnGlybera
ATC-kodeC10 AX10
Indholdsstofalipogene tiparvovec
ProducentuniQure biopharma B.V.  

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Glybera, injektionsvæske, opløsning, 3 × 1012 genomkopier/ml

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2.1Generel beskrivelse

Alipogentiparvovec indeholder den humane lipoproteinlipase (LPL)-genvariant LPLS447X i en vektor. Vektoren består af en proteinskal, der er afledt af adeno-associeret virus serotype 1 (AAV1), cytalomegalovirus (CMV) promoteren, der er et posttranskriptionelt regulerende element fra hepatitisvirus fra skovmurmeldyr, samt AAV2- deriverede ITR (inverted terminal repeats – modsat orienterede gentagelser). Alipogentiparvovec produceres ved hjælp af insektceller og rekombinant baculovirus-teknologi.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensætning

Hvert hætteglas med alipogentiparvovec indeholder 1 ml ekstraherbar opløsning, der indeholder 3 × 1012 genomkopier (gc).

Hver patientspecifik pakke indeholder det nødvendige antal hætteglas til at dosere patienten med 1 × 1012 LPLS447X gc/kg legemsvægt.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Dette lægemiddel indeholder fra 47,5 mg natrium pr. administration (27 injektionssteder) til 105,6 mg natrium pr. administration (60 injektionssteder).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Klar til let opaliserende, farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Glybera er indiceret til behandling af voksne patienter, der er diagnosticeret med arvelig lipoproteinlipase-mangel (LPLD), og som lider af svære eller multiple anfald af pankreatitis trods fedtfattig diæt. Diagnosen LPLD skal være bekræftet ved genetisk testning. Indikationen er begrænset til patienter med målelige mængder af LPL-protein (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administration

Glybera bør kun anvendes, når diagnosen LPLD er verificeret ved fyldestgørende genetisk testning (se pkt. 5.1).

Glybera-behandling skal ordineres og administreres under opsyn af en læge med ekspertise i behandling af LPLD-patienter og i genterapi. Dette skal ske i fuldt samråd med patienten. Administrationen af Glybera skal altid foregå under tilstrækkeligt opsyn, og der skal altid være umiddelbar rådighed over den nødvendige medicinske behandling i tilfælde af en eventuel anafylaktisk reaktion efter administrationen.

Dosering

Den maksimale totale dosis Glybera til administration er 1 × 1012 gc/kg legemsvægt.

Glybera er kun godkendt til én enkelt behandling. Der foreligger ingen data om gentagen administration af Glybera. Der må derfor ikke foretages gentagen administration af Glybera.

Glybera administreres som en engangsserie af intramuskulære injektioner i benene. Dosis pr. injektionssted er 1,5 × 1012 gc eller 0,5 ml injektionsvæske. Til hvert injektionssted skal der anvendes én 1 ml sprøjte med tydelig 0,5 ml-volumenmærkning. Volumen pr. injektionssted må ikke overstige 0,5 ml. Sprøjter må ikke anvendes mere end én gang.

Behandlingen bør overvåges ved bestemmelse af neutraliserende antistoffer og T-cellerespons mod AAV1 og LPLS447X samt T-cellerespons ved baseline og 6 og 12 måneder efter behandlingen.

Til beregning af antallet af hætteglas bestemmes patientens vægt til nærmeste hele antal kg. Patientens vægt divideres med 3, og resultatet rundes op til nærmeste hele tal. Dette tal er det antal hætteglas, der skal dispenseres.

Antallet af injektionssteder og antallet af sprøjter beregnes ved at fastsætte patientens vægt til nærmeste hele antal kg. Patientens vægt divideres med 3. Resultatet uden afrunding ganges med 2, hvorefter der rundes op til nærmeste højere hele tal. Dette tal er antallet af injektionssteder og det totale antal sprøjter (hver fyldt med 0,5 ml), som er nødvendigt for patientens behandling.

Nedenstående tabel indeholder eksempler på typiske dosisskemaer baseret på patientens legemsvægt:

Legemsvægt (kg)

Antal hætteglas (1 ml)

Antal 1 ml sprøjter

Antal injektionssteder

 

 

(hver fyldt med 0,5

 

 

 

ml)

 

Der bør gives et immunsuppressivt regime fra tre dage inden administration af Glybera og i de efterfølgende 12 uger: Hertil anbefales ciclosporin (3 mg/kg/dag) og mycophenolatmofetil (2 × 1 g/dag).

Derudover kan der en halv time inden Glybera-injektionerne gives 1 mg/kg methylprednisolon som en intravenøs bolus (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Glyberas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre

Der er begrænset erfaring med brugen af Glybera hos ældre. Dosisjustering af Glybera er ikke

nødvendig hos den ældre population.

Det kan være nødvendigt at justere dosis af immunosuppressiva.

Nedsat nyrefunktion eller nedsat leverfunktion

Der er begrænsede erfaringer med anvendelse af Glybera til patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Der kræves ingen dosisjustering af Glybera.

Administration

Under aseptiske forhold (desinficering med f.eks. jod) gives en række injektioner på 0,5 ml intramuskulært (én injektion pr. sprøjte), fordelt på musklerne i over- og underben.

Det anbefales at benytte spinal- eller lokalanæstesi inden den intramuskulære administration på grund af antallet af injektioner. Er dette kontraindiceret, anbefales i stedet dyb sedering.

Glybera må under ingen omstændigheder gives intravaskulært (se pkt. 4.4).

For at sikre intramuskulær injektion anbefales det, at injektionerne udføres ved hjælp af ultralyd eller under elektrofysiologisk vejledning.

Anvisninger for anvendelse, håndtering og bortskaffelse findes i pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Immundefekt

Patienter med øget blødningsrisiko (såsom trombocytopeni) og muskelsygdom (såsom myositis) må ikke behandles på grund af det store antal intramuskulære injektioner, der er påkrævet.

Der må ikke gives antitrombocyt- eller anden antikoagulansbehandling samtidig med Glybera på injektionstidspunktet og i mindst en uge inden eller en dag efter injektionerne.

Brug af oral antikonception (se pkt. 4.6).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dette lægemiddel indeholder genmodificerede organismer. Følg lokale retningslinjer for biosikkerhed ved brug af sådanne produkter (se pkt. 6.6).

Glybera må kun administreres til patienter med en LPL-proteinmasse på mindst 5 % af det normale. LPL-proteinmassen bestemmes med ELISA eller ækvivalente metoder. LPL-proteinmassen bestemmes i en blodprøve fra patienten, idet der anvendes en prøve fra raske frivillige forsøgspersoner.

Diæt

Behandling med Glybera eliminerer ikke anfald af akut pankreatitis. Patienterne rådes til at fortsætte på en fedtfattig diæt og undgå alkoholindtagelse.

Patienter med diabetes

Der foreligger kun begrænsede data for patienter med diabetes. Diabetes mellitus er almindelig hos patienter med de sværeste symptomer på LPLD. Lægen bør nøje overveje muligheden for at behandle diabetespatienter, der har LPLD.

Immunosuppressiva (se pkt. 5.2)

Umiddelbart inden påbegyndelsen af det immunosuppressive regime og inden Glybera-injektionerne skal patienten undersøges for symptomer på enhver form for aktiv infektionssygdom. Ved en sådan infektion skal behandlingen udsættes, til patienten er blevet rask.

Tromboemboliske hændelser

Ved LPLD foreligger der hyperviskositet/hyperkoagulabilitet. Risikoen for (trombo)emboliske hændelser under og kort tid efter administration af Glybera kan yderligere øges ved spinalanæstesi og multiple intramuskulære injektioner. Det tilrådes derfor at evaluere risikoprofilen for den enkelte patient inden administration af Glybera. Følg gældende lokale eller internationale retningslinjer for profylakse (se også pkt. 4.5).

Celle- og vævsdonation

Behandlede patienter må ikke donere blod, organer, væv eller celler til transplantation. Denne oplysning findes ligeledes på patientkortet for Glybera.

Serumkreatinkinase

Patienter, der får Glybera, kan udvise en stigning i serumkreatinkinase-aktivitet, som viser sig ca.

2 uger efter administration, topper efter omkring 8 uger for så at vende tilbage til baseline ved uge 26. Én patient udviklede myoglobinuri i forbindelse med forhøjet serumkreatinkinase-aktivitet.

Muskelbiopiser, der blev taget op til 52 uger efter administration af Glybera, viser infiltration af lymfocytter og makrofager. De langsigtede konsekvenser af denne cellulære infiltration er ikke kendt.

Indhold af natrium og kalium

Dette lægemiddel indeholder fra 47,5 mg natrium pr. administration (27 injektionssteder) til 105,6 mg natrium pr. administration (60 injektionssteder). Dette skal tages i betragtning for patienter på natriumfattig diæt.

Produktet er praktisk talt kaliumfrit (mindre end 1 mmol (39 mg) pr. administration ved 27-60 injektionssteder).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier bortset fra prækliniske og kliniske studier med mycopheno latmofetil og ciclosporin.

Der må ikke anvendes antitrombocytmidler eller andre antikoagulantia samtidig med Glybera på injektionstidspunktet. Korrektion af blødningsparametre bør initieres inden administration af Glybera. Patienten må ikke få antitrombocyt- eller anden antikoagulansbehandling i mindst én uge inden injektionerne i benene eller én dag efter injektionerne (se pkt. 4.3).

Brug af oral antikonception er kontraindiceret hos LPLD-patienter (se pkt. 4.3), da det kan forværre den underliggende sygdom.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Antikonception til mænd og kvinder

Kvinder i den fødedygtige alder skal tilrådes at anvende pålidelig barrierekontraception efter retningslinjerne for immunosuppressiva i mindst 12 måneder fra behandlingens start (9 måneder efter ophør med immunosuppressiva). Derfor tilrådes barrierekontraception i mindst 12 måneder efter administration af Glybera.

Brug af oral antikonception er kontraindiceret hos LPLD-patienter (se pkt. 4.3), da det kan forværre den underliggende sygdom.

Mandlige patienter skal, også hvis de er vasektomeret, tilrådes at anvende barrierekontraception i

mindst 12 måneder efter administration af Glybera.

Graviditet

Der foreligger kun meget begrænsede data om eksponering for Glybera under graviditet. Dyreforsøg viser ingen skadelige virkninger med hensyn til graviditet eller embryoets/fostrets udvikling efter anvendelse af Glybera (se pkt. 5.3).

Glybera bør ikke administreres til gravide kvinder, medmindre den mulige fordel for moderen opvejer den mulige risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om Glybera udskilles i human mælk. Glybera må ikke administreres til ammende kvinder på noget tidspunkt i ammeperioden.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om effekt af Glybera på fertiliteten. Effekten på fertiliteten af hanner og hunner er ikke undersøgt i dyreforsøg.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Glybera påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Svimmelhed er ofte iagttaget efter administration af Glybera (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter, der føler sig svimle, undlader at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Den hyppigst indberettede bivirkning er smerter i ekstremiteterne, der optræder hos ca. en tredjedel af patienterne. Én patient blev diagnosticeret med lungeemboli 7 uger efter behandlingen. På grund af den lille patientpopulation og størrelsen af kohorterne giver de indsamlede data om bivirkninger og alvorlige bivirkninger ikke et fuldstændigt overblik over arten og hyppigheden af disse hændelser.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er nedenfor opstillet efter systemorganklasse og hyppighed i henhold til MedDRA- konventionen. Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1 000 til <1/100); sjælden (≥1/10 000 til <1/1 000); meget sjælden (<1/10 000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter aftagende sværhedsgrad.

Systemorganklasse i henhold til

Meget almin-

 

Almindelig

MedDRA

delig

 

 

Metabolisme og ernæring

 

 

Nedsat appetit

Nervesystemet

Hovedpine

 

Brændende fornemmelse, svimmelhed,

 

 

 

myrekryb, præsynkope

Vaskulære sygdomme

 

 

Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

Funktionsdyspnø, lungeemboli

 

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

Abdominalsmerter, kvalme, obstipation

Hud og subkutane væv

 

 

Abnorm hårvækst, palmoplantar

 

 

 

erytrodysæstesi, udslæt

Knogler, led, muskler og

Smerter i eks-

 

Artritis, ubehag i lemmerne, muskel-

bindevæv

tremiteter

 

spasmer, muskelspænding, muskuloskeletal

 

 

 

stivhed, myalgi, muskelsmerter,

 

 

 

nakkesmerter, tyngde fornemmelse, akut

 

 

 

myositis og kronisk myositis

 

 

 

 

 

 

 

Almene symptomer og reaktioner

Træthed, hy-

Kulderystelser, smerter på injektionsstedet,

på administrationsstedet:

pertermi

perifert ødem, pyreksi

 

 

 

Undersøgelser

Forhøjet

 

 

serumkreatin-

 

 

kinase-aktivitet

 

Traumer, forgiftninger og be-

Kontusion

Ubehag på injektionsstedet, ødem på

handlingskomplikationer

 

injektionsstedet, kløe på injektionsstedet

 

 

 

Immunogenicitet

Der er iagttaget immunrespons trods immunosuppressiv behandling.

I de kliniske forsøg med Glybera var der inden behandlingen antistoffer mod adeno-associeret virus (AAV) proteinskal hos 18 ud af 27 forsøgspersoner. Anti-AAV-antistoffer opstod eller steg hos alle deltagerne efter administration af Glybera. Den kliniske relevans af denne antistofrespons er ukendt (se pkt. 4.2 vedrørende genadministration).

Der blev ikke foretaget bestemmelse af neutraliserende antistoffer.

T-celle-respons mod AAV blev konstateret hos ca. halvdelen af deltagerne udelukkende efter behandlingen. Der blev ikke påvist T-celle-respons på LPL hos nogen af deltagerne.

Bortset fra et tilfælde af feber (39,9 °C) i studie CT-AMT-011-01, som forsvandt inden for en dag, var der ingen alvorlige bivirkninger med relation til behandlingen med Glybera eller immunsuppression.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af risk/benefit-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I prækliniske studier medførte doser på 10 gange den anbefalede dosis (1 × 1013 gc/kg) ikke uønskede almene systemiske tegn eller symptomer. Ved overdosering tilrådes symptomatisk og støttende behandling efter den behandlende læges skøn.

Utilsigtet administration af to doser på samme injektionssted kan forstærke de lokale reaktioner såsom blå mærker eller følsomhed.

Lokale smerter eller følsomhed kan behandles symptomatisk med lokale eller systemiske smertestillende midler.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lipidmodificerende midler, andre lipidmodificerende midler, ATC-kode: C10AX10.

Virkningsmekanisme

Glybera indeholder den humane LPL-genvariant LPL S447X i en adeno-associeret virus serotype 1- vektor (AAV1), specifikt målrettet mod muskelvæv. Glybera injiceres som én enkelt serie i muskelvæv i underekstremiteterne, hvor det optages af myocytter. Vektorens elementer er valgt

således, at ekspressionen af genet LPL S447X fremmes ved overtagelse af cellens

ekspressionsmekanismer, hvorved myocytterne producerer proteinproduktet af transgenet LPL S447X, uden at vektoren selv er i stand til at reproducere sig.

Farmakodynamisk virkning

Lipoproteinlipase er et vigtigt “første-trins” enzym i metaboliseringen af lipoproteiner efter fedtindtagelse med kosten. I kliniske studier observeredes et forbigående fald i triglycerider i op til 12 uger hos enkelte patienter. Glybera tillader desuden ekspression af LPL-proteinet i det injicerede muskelvæv. Dette har vist sig ved en forbedring i den postprandiale kylomikronmetabolisme hos en lille undergruppe af patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Glyberas kliniske virkning og sikkerhed er blevet evalueret i tre interventionelle kliniske studier med AAV1-LPLS447X hos LPLD-patienter.

Inden to af disse kliniske studier blev der udført prospektive observationsstudier til bestemmelse af fastende triglycerider samt symptomer og tegn på LPLD hos patienter, der fortsatte på fedtfattig diæt. Streng overholdelse af begrænsningen af kostens fedtindtag var vanskelig.

I de kliniske studier med Glybera anvendtes standard genetisk sekvensanalyse. Til verificering af diagnosen bør en velegnet CE-mærket test anvendes, eller en fuld genetisk sekvensanalyse udføres.

Klinisk studie CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X blev administreret til 8 LPLD-patienter i en 12 ugers åben dosiseskaleringsstudie

(1 × 1011 gc til 3 × 1011 gc pr. kg legemsvægt i.m.). Der var ingen alvorlige lægemiddelrelaterede bivirkninger, og der iagttoges ingen dosisbegrænsende toksicitet. Hos halvdelen af patienterne iagttoges en T-celle-respons på vektoren. Hos alle patienter registreredes i varierende grad forbigående reduktion i det mediane triglyceridniveau i forhold til før administrationen.

Klinisk studie CT-AMT-011-01

Formålet med denne åbne dosiseskaleringsstudie var at vurdere sikkerhedsprofilen og reduktionen i fastende triglycerider 12 uger efter administration af Glybera til 14 patienter med LPLD. Alle patienter blev holdt på en kontrolleret fedtfattig diæt i de 12 uger selve studiet varede. De første 2 indrullerede

patienter fik en dosis på 3 x 1011 gc/kg, de næste 4 patienter fik en dosis på 3 x 1011 gc/kg med et immunosuppressivt regime (oralt ciclosporin og oralt mycophenolatmofetil fra dagen efter

administration af Glybera indtil uge 12), og de sidste 8 patienter fik en dosis på 1 x 1012gc/kg med immunosuppressivt regime. Der iagttoges T-celle-respons hos ca. halvdelen af patienterne uden

kliniske sequelae. Baseret på triglyceriddata er den mest optimale dosis 1 × 1012 gc/kg.

Klinisk studie CT-AMT-011-02

Dette er et åbent studie med alipogentiparvovec i en fast dosis på 1x1012 genomkopier/ kg legemsvægt administreret som en enkelt serie intramuskulære injektioner. I studiet indgik fem egnede patienter, som alle fik alipogentiparvovec. Patienterne fik desuden peroralt ciclosporin, 3 mg/kg/dag, og mycophenolatmofetil, 2 g/dag, begyndende tre dage inden administrationen af alipogentiparvovec til og med uge 12. Der blev givet methylprednisolon som en enkelt intravenøs bolus (1 mg/kg legemsvægt) 30 minutter inden administration af alipogentiparvovec.Én patient blev diagnosticeret med lungeemboli 7 uger efter behandlingen.

Hos nogle patienter iagttoges et forbigående fald i triglycerider i op til 12 uger. Derefter vendte triglyceridniveauet tilbage til baseline. Hos 5/5 patienter påvistes tydelig forbedring i den postprandiale kylomikronmetabolisme frem til uge 14. Dette gælder ligeledes 3/3 patienter, der blev fulgt frem til uge 52.

Alle interventionsstudier fortsatte som langvarige opfølgningsstudier. Patienterne i CT-AMT-010-01 er blevet fulgt i op til 5 år (n=6) efter behandlingen, patienterne i CT-AMT-011-01 i op til 5 år (n=13), og patienterne i CT-AMT-011-02 i op til ét år (n=3).

Ved muskelbiopsier taget op til et halvt år efter administrationen påvistes varig ekspression af LPL- genet og tilstedeværelse af biologisk aktivt LPL-protein.

Klinisk studie CT-AMT-11-03

Studie CT-AMT-011-03 var et kombineret retrospektivt og prospektivt studie med patienter, der havde deltaget i studierne CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02.

I en opfølgningsperiode på indtil 3 år efter behandlingen var der en faldende tendens i forekomsten og sværhedsgraden af pankreatitis hos de 12 patienter, der havde haft multiple anfald hele livet.

Klinisk studie CT-AMT-11-05

Yderligere opfølgning af patienter, der deltog i studie CT-AMT-11-03 (til median 5,8 år efter eksponering for Glybera) har vist en reduktion i hospitalsophold på 1 dag pr. patient pr. uge ved sammenligning med den samme tidsperiode før eksponering.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlægge resultaterne af studier med Glybera alle undergrupper af den pædiatriske population med lipoproteinlipase-mangel (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under “særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det anvendes til en sjælden sygdom. Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Glybera forventes nedbrudt ved samme mekanisme som ved katabolismen af endogent protein og DNA.

Ikke-klinisk biodistribution

Efter intramuskulær administration af Glybera i mus påvistes vektor-DNA forbigående i kredsløbet. Otte dage efter administrationen påvistes høje niveauer af vektor-DNA-sekvens i det injicerede muskelvæv og i de drænende lymfeknuder. Bortset fra injektionsstedet blev det største antal vektor- DNA-kopier fundet i leveren og blodet. Det laveste antal kopier blev fundet i hjerne, lunge, hjerte og ikke-injicerede muskelgrupper. I gonader og reproduktive organer var der lave niveauer af vektor- DNA-kopier. Niveauet af resterende vektor-DNA forblev højt i det injicerede muskelvæv og i lymfeknuderne i lysken, men faldt støt i de andre organer. Niveauet af Glybera vektor-DNA i gonaderne var måleligt, men lavere end i andre ikke-målorganer.

Samtidig immunosuppressiv behandling påvirkede ikke biodistributionsmønstret hos mus, hverken ved lav eller høj dosis. Et nøje tilsvarende biodistributionsmønster sås i de andre testede arter (katte og kaniner).

Klinisk farmakokinetik og spredning

Spredning blev bestemt i kliniske studier ved indsamling af spyt, urin og sæd. I CT-AMT-011-02 blev der desuden indsamlet fæces. Efter administration af Glybera blev de højeste koncentrationer af vektor-DNA fundet i serum med en clearance på 1 til 2 log pr. uge.

I spyt kunne vektor-DNA fortsat påvises i op til 12 uger, i urin i op til 10 uger og i sæd i op til 26 uger. Alle patienterne undtagen to fik immunosuppressiv behandling i 12 uger. Der er en teoretisk risiko for, at samtidig administration af et immunosuppressivt regime medfører øget persistens af virus-DNA i serum og mere vedvarende udskillelse i spyt, urin og sæd.

Niveauet af vektor-DNA var højt i op til 12 måneder efter doseringen i målvævet for Glybera, dvs. det injicerede muskelvæv i benene, men ikke i det ikke-injicerede muskelvæv.

Farmakokinetik hos specielle populationer, f.eks. ældre/nedsat nyrefunktion mv.

Glybera injiceres direkte ind i målorganet, skeletmuskelvæv. Lever- og nyrefunktion, cytokrom P450, polymorfi og alder forventes ikke at have betydning for Glyberas kliniske virkning eller sikkerhed.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Glybera var efter injektion veltolereret i alle dyreforsøg. Ved forsøgene fandtes ingen nævneværdige kliniske tegn. Ved histopatologisk undersøgelse af den injicerede muskel hos mus medførte den kliniske dosis lokale cellulære infiltrater og tegn på degeneration og regeneration uden nekrose. Disse virkninger var dosisafhængige, men aftog med tiden. Som forventet udviklede alle dyr antistoffer mod AAV-proteinskallen.

Efter behandling fire uger inden parring iagttoges ingen maternel, føtal eller udviklingsmæssig toksicitet hos mus. Der kunne ikke påvises vektor-DNA i fostrene efter behandling af hunnerne og hannerne inden parring.

Glyberas karcinogene potentiale er ikke undersøgt. Der er imidlertid ikke øget tumorforekomst i toksicitetsundersøgelserne. Der findes ikke helt fyldestgørende dyremodeller til påvisning af det tumorigene potentiale, men de foreliggende toksikologiske data tyder ikke på tumorigenicitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Dinatriumphosphat, vandfri

Kaliumchlorid

Kaliumdihydrogenphosphat

Natriumchlorid

Saccharose

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

18 måneder for nedfrosne hætteglas.

Når produktet er optøet, skal det anvendes omgående; hvis det ikke anvendes omgående, må hætteglassene opbevares højst 8 timer i køleskab ved 2 ºC til 8 ºC og beskyttet mod lys. Efter optøning må produktet ikke nedfryses igen.

Hvis produktet ikke opbevares i køleskab, kan det opbevares i op til otte timer i sprøjterne ved højst 25 °C beskyttet mod lys.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Hætteglasset opbevares og transporteres nedfrosset ved -25 °C til 15 °C.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton Hætteglasset opbevares i yderpakningen for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse, administration eller implantation

1 ml opløsning i et 2 ml hætteglas (glas) med silikoneret chlorbutyl-injektionsprop og afrivningskapsel.

Hver præformet, transparent, forseglet plasticbeholder indeholder enten 2 eller 3 separate hætteglas med et væskeabsorberende ark. Den yderste karton kan indeholde et varierende antal beholdere svarende til den nødvendige dosis til den enkelte patient.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anvisninger vedrørende klargøring, håndtering og bortskaffelse

Følg de gældende lokale retningslinjer for biosikkerhed ved håndtering og bortskaffelse af lægemidler, der indeholder genmodificerede organismer.

Arbejdsoverflader og materiale, som potentielt kan have været i kontakt med Glybera, skal dekontamineres med et egnet virucidt desinfektionsmiddel, der virker mod vira uden kappe (såsom hypoklorit og klorfrigivende midler) i mindst 10 minutter.

Klargøring af Glybera til administration

Efter beregning af den mængde Glybera, der skal administreres (se pkt. 4.2), udtages det korrekte antal engangshætteglas af fryseren, hvorefter de skal tø op ved stuetemperatur (15 °C til 25 °C) i ca. 30-45 minutter inden fyldning af sprøjterne.

Efter optøning skal hvert hætteglas forsigtigt vendes to gange for at sikre ensartet opblanding. Hætteglassene undersøges visuelt for partikler og farve. Den klare til let opaliserende og farveløse opløsning må ikke indeholde synlige partikler. Der må kun anvendes klare og farveløse opløsninger uden synlige partikler. Hvis et hætteglas er beskadiget, skal injektionssprøjterne ikke klargøres, og injektionen skal udsættes og udføres senere. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal omgående underrettes.

Glybera leveres i en patientspecifik pakke. Hvert hætteglas indeholder derfor den nøjagtige mængde til patienten, beregnet i henhold til dennes vægt.

Det beregnede antal sprøjter fyldes med væske fra de optøede hætteglas. Sprøjterne mærkes og anbringes i en beholder, der beskytter mod lys, og som er egnet til at transportere sprøjterne til det sted, hvor patienten skal have foretaget de intramuskulære injektioner.

For at undgå indsprøjtning af partikler fra proppen, når der trækkes op to gange, skal der anvendes én nål til optrækning fra hætteglasset (denne nål lader man blive siddende i proppen) og en separat nål til hver sprøjte.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Nederlandene

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/791/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet