Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Produktresumé - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnHetlioz
ATC-kodeN05CH
Indholdsstoftasimelteon
ProducentVanda Pharmaceuticals Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye oplysninger om sikkerheden. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

HETLIOZ, hårde kapsler, 20 mg

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 20 mg tasimelteon.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Hver hård kapsel indeholder 183,25 mg lactose (som vandfri) og 0,03 mg Orange Yellow S (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde

Mørkeblå, uigennemsigtige, hårde kapsler, mærket “VANDA 20 mg” med hvid trykfarve. Kapslerne er af størrelse 1 (19,4 x 6,9 mm).

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1.Terapeutiske indikationer

HETLIOZ er indiceret til behandling af Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder (Non-24) hos totalt blinde voksne.

4.2.Dosering og administration

Dosering

Dosis og tidsplan

Den anbefalede dosis af HETLIOZ er 20 mg (1 kapsel) dagligt, der tages én time før sengetid på samme klokkeslæt hver aften.

HETLIOZ bør ikke tages sammen med et måltid. Hvis patienten indtager et fedtrigt måltid, anbefales det at vente mindst to timer, før HETLIOZ tages (se pkt. 5.2).

Patienten bør instrueres i at påbegynde behandlingen med HETLIOZ uden hensyn til fasen i døgnrytmen. 3 måneder efter påbegyndelse af behandlingen bør patientens respons på tasimelteon vurderes af lægen ved en klinisk samtale, hvor patientens almene funktion bedømmes med vægt på klager over søvn/vågen tilstand.

HETLIOZ er til kronisk anvendelse.

Ældre

Der behøves ingen dosisjustering for personer over 65 år (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der anbefales ikke dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt med en dosisjustering for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2), HETLIOZ er ikke undersøgt hos patienter med svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse C); forsigtighed anbefales derfor ved ordination af HETLIOZ til patienter med svært nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

HETLIOZs sikkerhed og virkning hos børn og unge fra 0 til 18 år er ikke fastlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse. De hårde kapsler skal synkes hele.

4.3.Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne er anført i pkt. 6.1.

4.4.Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Efter at have taget HETLIOZ bør patienten ikke foretage sig andet end at gøre sig klar til at gå i seng.

Forsigtighed bør udvises ved administration af HETLIOZ i kombination med fluvoxamin eller andre stærke CYP1A2-hæmmere på grund af potentielt stærkt øget eksponering for tasimelteon og øget risiko for bivirkninger (jf. pkt. 4.5).

Forsigtighed bør udvises ved administration af HETLIOZ i kombination med rifampicin eller andre CYP3A4-induktorer på grund af den potentielt store mindskelse af eksponeringen for tasimelteon med nedsat virkning (se pkt. 4.5).

Forsigtighed bør udvises ved administration af HETLIOZ i kombination med omeprazol eller andre stærke CYP2C19-hæmmere, da deres potentiale for at øge eksponeringen for tasimelteon ikke er undersøgt (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

HETLIOZ, hårde kapsler, indeholder lactose. HETLIOZ bør ikke tages af patienter med de sjældne arvelige lidelser galaktoseintolerans eller Lapp laktasemangel (glukose-/galaktosemalabsorption).

HETLIOZ, hårde kapsler, indeholder azofarven Orange Yellow S (E110), der kan bevirke allergiske reaktioner.

4.5.Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentiale for at påvirke virkningen af tasimelteon

CYP1A2 og CYP3A4 er enzymer, der er påvist at spille en rolle i metaboliseringen af tasimelteon. Lægemidler, der hæmmer CYP1A2 og CYP3A4, er påvist at ændre metaboliseringen af tasimelteon in vivo. Det vides ikke, om andre enzymer (f.eks. CYP2C19) medvirker i metaboliseringen af tasimelteon.

Stærke CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin og enoxacin)

Forsigtighed bør udvises ved administration af HETLIOZ i kombination med fluvoxamin eller andre stærke CYP1A2-hæmmere såsom ciprofloxacin og enoxacin på grund af den potentielt stærkt øgede eksponering for tasimelteon og øget risiko for bivirkninger: AUC0-inf og Cmax af tasimelteon øges med henholdsvis en faktor 7 og 2 ved koadministration med fluvoxamin, 50 mg (efter 6 dage med fluvoxamin 50 mg dagligt).

Stærke CYP2C19-hæmmere (f.eks. omeprazol, fluvoxamin og moclobemid)

Forsigtighed bør udvises ved administration af tasimelteon i kombination med stærke CYP2C19-hæmmere såsom omeprazol, da der er usikkerhed om involveringen af CYP2C19, og da virkningen af koadministration af stærke CYP2C19-hæmmere ikke er undersøgt.

Stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol)

Eksponeringen for tasimelteon blev øget med ca. 50 % ved koadministration med ketoconazol 400 mg (efter fem dage med ketoconazol 400 mg dagligt).

Stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin)

Anvendelse af tasimelteon bør undgås i kombination med rifampicin og andre CYP3A4-induktorer på grund af potentielt stor mindskelse af eksponeringen for tasimelteon med nedsat virkning: Eksponeringen for tasimelteon blev mindsket med ca. 90 % ved koadministration med rifampicin 600 mg (efter 11 dage med rifampicin 600 mg dagligt).

Rygning (moderat CYP1A2-induktor)

Eksponeringen for tasimelteon var ca. 40 % lavere hos rygere end hos ikke-rygere (se pkt. 5.2). Denne lavere eksponering anses ikke for klinisk relevant, og der behøves ikke dosisjustering.

Betablokkere

Virkningen af tasimelteon kan være nedsat ved koadministration af beta-adrenerge receptorantagonister.

Potentiel virkning af alkohol på tasimelteon

I en undersøgelse med 28 raske forsøgspersoner blev en enkeltdosis af ethanol (0,6 g/kg for kvinder og 0,7 g/kg for mænd) koadministreret med en dosis på 20 mg tasimelteon. For visse psykomotoriske testparametre (intoksikation, vågenhed/døsighed, platformtest af balanceevne) var der tendens til større virkning af tasimelteon plus ethanol end af ethanol alene, men virkningerne blev ikke anset for væsentlige.

4.6.Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen eller kun begrænsede oplysninger om anvendelse af tasimelteon hos gravide kvinder. I dyreforsøg medførte indgift af tasimelteon i drægtighedsperioden udviklingstoksicitet (embryoføtal mortalitet, neuroadfærdsmæssig funktionsnedsættelse og nedsat vækst og udvikling hos afkommet) ved doser over de kliniske doser. Som forsigtighedsregel må det foretrækkes at undgå anvendelse af tasimelteon under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om tasimelteon eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Risiko for brystbarnet kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med HETLIOZ skal ophøre/undlades, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet og den terapeutiske fordel for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningerne af tasimelteon på menneskers fertilitet. Undersøgelser af reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet viste forlænget østruscyklus hos rotter ved høje doser tasimelteon, men uden virkning på parringsevnen hos hanrotter og med kun marginal virkning på fertiliteten af hunrotter.

4.7.Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tasimelteon kan bevirke somnolens. Efter at have taget tasimelteon bør patienten begrænse sin aktivitet til at gøre sig klar til at gå i seng og undgå at anvende maskiner, da tasimelteon kan forringe præstationerne ved aktiviteter, der kræver fuld årvågenhed.

4.8.Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigste bivirkninger (>3 %) i de kliniske forsøg var hovedpine (10,4 %), somnolens (8,6 %), kvalme (4,0 %) og svimmelhed (3,1 %). De hyppigst indberettede bivirkninger var hovedsagelig af lette til moderate og af forbigående art.

Bivirkninger, der medførte seponering, forekom hos 2,3 % af de patienter, der blev behandlet med tasimelteon. De hyppigste bivirkninger, der medførte seponering, var følgende: Somnolens (0,23 %), mareridt (0,23 %) og hovedpine (0,17 %).

Oversigt over bivirkninger

Følgende bivirkninger blev indberettet hos voksne patienter ved behandling med tasimelteon og er udledt af kliniske forsøg med 1 772 patienter, der blev behandlet med tasimelteon. Følgende betegnelser og hyppigheder finder anvendelse efter MedDRA systemorganklasse: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1 000 til ≤1/100); sjælden (≥1/10 000 til ≤1/1 000); meget sjælden (≤1/10 000). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter aftagende alvorlighed.

Tabel 1: Oversigt over bivirkninger

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

 

 

Søvnforstyrrelser,

 

Psykiske lidelser

 

søvnløshed, abnorme

Mareridt

 

 

drømme

 

Nervesystemet

Hovedpine

Somnolens, svimmelhed

Dysgeusi

Øre og labyrint

 

 

Tinnitus

Mave-tarmkanalen

 

Dyspepsi, kvalme,

 

 

mundtørhed

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

Pollakisuri

Almene symptomer og

 

 

 

reaktioner på

 

Træthed

Omtågethed

administrationsstedet

 

 

 

 

 

 

Aspartataminotransferase

Undersøgelser

 

Alaninaminotransferase

forhøjet,

 

forhøjet

gammaglutamyltransferase

 

 

 

 

 

forhøjet

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner bedes indberette alle formodede bivirkninger ved hjælp af det nationale indberetningssystem, der er anført i bilag V.

4.9.Overdosering

Der foreligger kun begrænsede kliniske erfaringer med virkningerne af en overdosis af tasimelteon.

Som ved enhver anden overdosis anvendes generelle symptomatiske og støttende foranstaltninger samt øjeblikkelig maveskylning, når dette er hensigtsmæssigt. Intravenøs væske gives efter behov. Respiration, puls, blodtryk og andre relevante vitale tegn overvåges, og der iværksættes generel støttende behandling.

Hæmodialyse var effektiv til at fjerne tasimelteon og størstedelen af dets hovedmetabolitter hos patienter med nyrefunktionsnedsættelse, men det vides ikke, om hæmodialyse effektivt nedsætter eksponeringen ved overdosis.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1.Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, melatoninreceptoragonister, ATC-kode: N05CH03:

Virkningsmekanisme

Tasimelteon er en cirkadiansk regulator, der styrer det biologiske ur i nucleus suprachiasmaticus. Tasimelteon er en dobbelt melatoninreceptoragonist med selektiv virkning på MT1- og MT2-receptorer. Disse receptorer menes at være involveret i reguleringen af døgnrytmen.

Det biologiske ur regulerer døgnrytmen af hormoner, herunder melatonin og kortisol, og synkroniserer de fysiologiske processer søvn-vågencyklus og metabolisk og kardiovaskulær homøostase.

Farmakodynamiske virkninger

Tasimelteon virker som en dobbelt melatoninreceptoragonist på MT1- og MT2-receptorer. Tasimelteon har større affinitet for MT2- end for MT1-receptoren. De fremherskende metabolitter af tasimelteon har under en tiendedel af modermolekylets bindingsaffinitet både til MT1- og MT2-receptorerne.

Hverken tasimelteon eller dets fremherskende metabolitter har nævneværdig affinitet til mere end 160 andre farmakologisk relevante receptorer. Dette gælder således GABA-receptorkomplekset, bindingsstedet for sedative hypnotika samt receptorer, der binder neuropeptider, cytokiner, serotonin, noradrenalin, acetylkolin og opiater.

Klinisk virkning og sikkerhed

Effektiviteten af tasimelteon til behandling af Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder (Non-24) blev fastslået i SET og RESET, der var to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenterforsøg med parallelle grupper hos totalt blinde patienter med Non-24.

SET omfattede 84 patienter med Non-24 (medianalder 54 år), som blev randomiseret til tasimelteon 20 mg eller placebo, indgivet en time før sengetid på samme klokkeslæt hver aften i indtil seks måneder.

RESET var et randomiseret seponeringsforsøg hos 20 patienter med Non-24 (medianalder 55 år) til vurdering af opretholdelsen af virkningen af tasimelteon efter 12 uger. Patienterne blev i ca. 12 uger behandlet med tasimelteon 20 mg én time før sengetid på samme klokkeslæt hver aften. De patienter, hos hvem den maksimale melatoninkoncentration (melatonin-akrofase) blev beregnet til at indtræde på omtrent samme klokkeslæt (modsat den forventede daglige forsinkelse) i indkøringsfasen, blev randomiseret til placebo eller fortsat daglig behandling med tasimelteon 20 mg i 8 uger.

SET og RESET vurderede reguleringen af kroppens biologiske ur, målt ved aMT6s og kortisol. Begge forsøg viste, at tasimelteon er i stand til at regulere det biologiske ur hos patienter med Non-24. Desuden viste RESET, at opretholdelse af denne regulering kræver vedholdende daglig dosering af tasimelteon.

Regulering ved Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder

I SET regulerede tasimelteon døgnrytmen i måned 1 væsentligt mere end placebo, målt ved aMT6s og kortisol (henholdsvis 20 % sammenholdt med 2,6 %, og 17,5 % sammenholdt med 2,6 %). Hos en undergruppe af patienter viste analyser af døgnrytmereguleringen i måned 7, at 59 % af dem, der blev behandlet med tasimelteon, var blevet reguleret i løbet af måned 7. Dette viser, at det for nogle patienter kan tage uger eller måneder, før de responderer på behandlingen. RESET viste, at døgnrytmereguleringen blev opretholdt ved seponering af tasimelteon sammenholdt med seponering af placebo (aMT6s: 90 % sammenholdt med 20 %, og kortisol: 80 % sammenholdt med 20 %).

Klinisk respons ved Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder

SET og RESET viste, at tasimelteon er effektivt til behandling af kliniske symptomer, herunder søvn-vågen døgnrytme og global klinisk funktion, hos patienter med Non-24 (Tabel 3). Til vurdering af klinisk respons blev der i SET anvendt en skala sammensat af fire målinger af søvnvarighed og søvntidspunkt om natten og i dagtimerne samt global funktion. Patienterne blev klassificeret som kliniske respondere, når de blev reguleret og fik en score ≥3 på denne skala, der blev benævnt Non-24 Clinical Response Scale (N24CRS). Skalaens komponenter er angivet i Tabel 2

Tabel 2:

Skala for klinisk respons ved Non-24

 

 

 

Vurdering

 

Responstærskel

 

 

Nattesøvn i de 25 % mest symptomprægede

>45 minutters forøgelse af gennemsnitlig

nætter

 

søvnvarighed om natten

 

 

Søvn i dagtimerne på de 25 % mest

>45 minutters forøgelse af gennemsnitlig

symptomprægede dage

søvnvarighed om natten

 

 

 

Tidspunkt for søvn

Forøgelse >30 minutter og standardafvigelse <2

timer i den dobbeltblinde fase

 

 

 

 

 

Global klinisk vurdering af ændring (CGI-C)

<2,0 fra gennemsnittet for dag 112 og dag 183 i

forhold til baseline

 

 

 

 

 

Klinisk respons målt på varighed og tidspunkt af søvn-vågen tilstand

SET og RESET fastlagde varighed og tidspunkt for søvn om natten og lur i dagtimerne via dagbog ført af patienten. I SET blev patientdagbøgerne gennemsnitligt ført i 88 døgn under screeningen og 133 døgn under randomiseringen. I RESET blev patientdagbøgerne i gennemsnit ført i 57 døgn i indkøringsfasen og 59 døgn i den randomiserede seponeringsfase.

Patienter med Non-24 har cykliske symptomer bestående af afbrudt søvn om natten og søvnighed om dagen. Symptomernes sværhedsgrad afhænger af, hvor godt den enkelte patients døgnrytme er reguleret i forhold til døgnets 24 timer (laveste sværhed ved fuld regulering, højeste sværhed ved 12 timers forskydning).

Endepunkterne for virkning (total søvntid om natten og varighed af lur i dagtimerne) blev derfor baseret på de 25 % nætter med mindst nattesøvn og de 25 % dage med længst tid med lur i dagtimerne. I SET havde patienterne i tasimelteon-gruppen ved baseline i gennemsnit henholdsvis 195 minutters nattesøvn og 137 minutters lur i dagtimerne på de 25 % mest symptomprægede nætter og dage. Det gennemsnitlige søvntidspunkt blev bestemt i forhold til patientens ønskede periode med samlet søvn i løbet af mindst én cirkadiansk periode. Tasimelteon forbedrede væsentligt alle disse endepunkter i forhold til placebo i SET og RESET (jf. Tabel 3 tabel 3).

Tabel 3: Klinisk respons på behandling med 20 mg tasimelteon ved Non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

% forskel

p-

 

værdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SET-undersøgelsen

 

 

 

 

Klinisk respons (regulering + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥3)(1)

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Nattesøvn i de 25 % mest symptomprægede

56,80

17,08

39,71

0,0055

nætter (minutter)(3)

Søvntid om dagen på de 25 % mest

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

symptomprægede dage (minutter)(3),(4)

> 45 minutters bedring i både nattesøvn og

31,6

8,8

22,8

0,0177

søvn om dagen (%)(5)

Tidspunkt for søvn (minutter)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

RESET-undersøgelsen

 

 

 

 

Nattesøvn i de 25 % mest symptomprægede

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

nætter (minutter)(3)

Søvntid om dagen på de 25 % mest

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

symptomprægede dage (minutter)(3),(4)

Tidspunkt for søvn (minutter)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Højere tal svarer til forbedring

(2)Følsomhedsanalyse

(3)P-værdien var baseret på kovariansanalyse; enhederne er mindste kvadraters gennemsnit, minutter

(4)Lavere tal svarer til forbedring

(5)Post hoc-analyse

Respons bestemt på parametre for global klinisk funktion

De patienter, der blev behandlet med tasimelteon, opnåede en samlet bedring i global klinisk funktion (CGI- C = 2,6), mens de placebobehandlede patienters status var ingen bedring (CGI-C = 3,4) fra baseline-sværhed af Non-24 (forskel i mindste kvadraters gennemsnit = -0,8; p=0,0093) (Tabel 4 ). I SET vurderedes effektiviteten af tasimelteon til bedring af den globale kliniske funktion. Den globale kliniske vurdering af ændring (CGI-C) afspejler patientens sociale, erhvervsmæssige og helbredsmæssige funktion. Den vurderes på en 7-punkts skala, der er centreret om No Change (4) og af investigatorerne blev anvendt til at vurdere bedringen fra baseline i symptomer vedrørende global funktion. Der var følgende skalatrin: 1 = meget stærkt forbedret; 2 = stærkt forbedret; 3 = minimalt forbedret; 4 = ingen ændring; 5 = minimalt forværret; 6 = stærkt forværret; eller 7 = meget stærkt forværret.

Tabel 4:

Global klinisk funktion hos patienter med Non-24

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

p-værdi

 

 

 

 

CGI-C (global klinisk

2.6

3.4

0.0093

vurdering af ændring)

 

 

 

(mindste kvadraters

 

 

 

gennemsnit)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jf. pkt. 4.8 vedrørende sikkerhedsoplysninger.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med HETLIOZ i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population, som er totalt blinde og har Non-24. Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2.Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af tasimelteon er lineær i dosisområdet 3 til 300 mg (0,15 til 15 gange den anbefalede daglige dosis). Farmakokinetikken af tasimelteon og dets metabolitter ændredes ikke ved gentagen daglig dosering.

Absorption

Maksimal-koncentrationen (Tmax) af tasimelteon indtrådte ca. 0,5 timer efter fastende oral indgift. Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed af tasimelteon er 38 %.

Ved indgift sammen med et fedtrigt måltid var Cmax af tasimelteon 44 % lavere end ved fastende indgift, og den mediane Tmax blev forsinket med ca. 1,75 timer. Tasimelteon bør derfor ikke tages sammen med et måltid. Hvis patienten indtager et fedtrigt måltid, anbefales det at vente mindst 2 timer før indgift af tasimelteon.

Fordeling

Det tilsyneladende steady state fordelingsvolumen ved oral indgift af tasimelteon til unge raske forsøgspersoner er ca. 59-126 l. Ved terapeutiske koncentrationer er tasimelteon ca. 88,6-90,1 % proteinbundet.

Biotransformation

Tasimelteon metaboliseres vidtgående. Tasimelteon metaboliseres hovedsagelig ved oxidation flere steder i molekylet og oxidativ dealkylering, der medfører åbning af dihydrofuran-ringen efterfulgt af yderligere oxidation, der resulterer i en carboxylsyre. CYP1A2 og CYP3A4 er enzymer, der er påvist at spille en rolle i metaboliseringen af tasimelteon. Det vides ikke, om andre enzymer (f.eks. CYP2C19) medvirker i metaboliseringen af tasimelteon.

Phenol-glukuronidering er den vigtigste fase II-metaboliseringsvej.

Aktiviteten af hovedmetabolitterne ved melatoninreceptorerne var mindst 13 gange lavere end af tasimelteon.

Elimination

Efter oral administration af radioaktivt mærket tasimelteon blev 80 % af den totale radioaktivitet udskilt i urinen og ca. 4 % cent i fæces, svarende til en gennemsnitlig genfinding på 84 %.

Under 1 % af dosis blev udskilt i urinen som moderstoffet.

Plasmaeliminationshalveringstiden af tasimelteon er 1,3 ± 0,4 timer. Den terminale gennemsnitlige eliminationshalveringstid ± standardafvigelse for hovedmetabolitterne spænder fra 1,3 ± 0,5 til 3,7 ± 2,2.

Gentagen dosering med tasimelteon én gang dagligt medfører ingen ændringer i farmakokinetiske parametre eller nævneværdig akkumulering af tasimelteon.

Særlige populationer

Ældre

Hos ældre var eksponeringen for tasimelteon ca. dobbelt så høj som hos ikke-ældre voksne. På grund af den generelle interindividuelle variabilitet af tasimelteon er denne forskel ikke klinisk betydningsfuld, og der anbefales ingen dosisjustering.

Køn

Den gennemsnitlige samlede eksponering for tasimelteon var ca. 1,6 gange højere for kvinder end for mænd. På grund af den generelle interindividuelle variabilitet af tasimelteon er denne forskel ikke klinisk betydningsfuld, og der anbefales ingen dosisjustering.

Race

Race har ingen betydning for den tilsyneladende clearance af tasimelteon.

Nedsat leverfunktion

Den farmakokinetiske profil af en 20 mg dosis af tasimelteon blev sammenlignet for 8 personer med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score ≥5 og ≤6 point), 8 personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score ≥7 og ≤9 point) og 13 raske matchede kontrolpersoner. Eksponeringen for tasimelteon var mindre end dobbelt så stor hos personer med moderat nedsat leverfunktion. Der behøves derfor ikke dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Tasimelteon er ikke undersøgt hos patienter med svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse C). Forsigtighed anbefales derfor ved ordination af HETLIOZ til patienter med svært nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Den farmakokinetiske profil af en 20 mg dosis af tasimelteon blev sammenlignet mellem 8 personer med svært nedsat nyrefunktion (beregnet glomerulær filtrationshastighed [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 personer med hæmodialysekrævende terminal nyresygdom (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) og 16 matchede raske kontrolpersoner. Der var ingen åbenbar sammenhæng mellem CL/F af tasimelteon og nyrefunktionen målt enten som den beregnede kreatininclearance eller eGFR. Hos personer med svært nedsat nyrefunktion var clearance (CL/F) 30 % lavere end hos matchede kontrolpersoner. I betragtning af variabiliteten var forskellen dog ikke betydningsfuld. Der behøves ingen dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion.

Rygere (rygning er en moderat CYP1A2-induktor)

Eksponeringen for tasimelteon var ca. 40 % lavere hos rygere end hos ikke-rygere (jf. pkt. 4,5).

5.3.Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

I de prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger ved doser, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans.

Reproduktionstoksikologi:

Indgift af tasimelteon hos drægtige rotter i organogeneseperioden medførte ingen virkning af den embryoføtale udvikling. Ved indgift af tasimelteon til drægtige kaniner i organogeneseperioden iagttoges

embryoletalitet og embryoføtal toksicitet (nedsat føtal kropsvægt og forsinket ossifikation) ved den højeste testede dosis (200 mg/kg/dag).

Oral administration af tasimelteon til rotter i hele organogenese- og laktationsperioden medførte vedholdende reduktion i kropsvægt, forsinket kønsmodning og fysisk udvikling og neuroadfærdsmæssig funktionsnedsættelse hos afkommet ved den højeste dosis og nedsat kropsvægt af afkommet ved den mellemste dosis. Dosis uden effekt (50 mg/kg/dag) er ca. 25 gange den anbefalede dosis til mennesker på mg/m2-basis.

Karcinogenese

Hos mus fandtes ingen evidens for karcinogent potentiale; den højeste testede dosis er ca. 75 gange den anbefalede dosis til mennesker (20 mg dagligt) på mg/m2-basis. Hos rotter var der øget forekomst af levertumorer hos hanner (adenomer og karcinomer) og hunner (adenomer) ved 100 og 250 mg/kg/dag. Ved 250 mg/kg/dag var der øget forekomst af tumorer i uterus (endometrieadenokarcinom) og uterus og cervix (pladecellekarcinom). Der var ikke øget forekomst af tumorer hos rotter ved den laveste testede dosis, som er ca. 10 gange den anbefalede humane dosis på mg/m2-basis.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1.Hjælpestoffer

Kernen i hårde kapsler

Lactose, vandfrii

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Skallen af hårde kapsler

Gelatine

Titaniumdioxid

Brilliant Blue FCF

Erythrosin

Orange Yellow S (E110)

Hvid trykfarve

Shellac

Propylenglycol

Natriumhydroxid

Povidon K17

Titaniumdioxid

6.2.Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3.Opbevaringstid

3 år

Efter anbrud af flasken: 30 dage

6.4.Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage, som holdes tæt tillukket for at beskytte mod fugt og lys.

6.5.Emballagetype og pakningsstørrelser

HD-polyethylen (HDPE) flaske indeholdende 30 hårde kapsler med børnesikret låg af polypropylen og induktionsforsegling med polypropylenharpiks. Hver flaske indeholder en cylinder med 1,5 g silicagel tørremiddel og polyesterfyld. Hver karton indeholder én HDPE-flaske.

6.6.Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Det Forenede Kongerige

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1008/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Xtandi findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet