Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

NutropinAq (somatropin) – Produktresumé - H01AC01

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnNutropinAq
ATC-kodeH01AC01
Indholdsstofsomatropin
ProducentIpsen Pharma

1.LÆGEMIDLETS NAVN

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), injektionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml indeholder 5 mg somatropin*.

En cylinderampul indeholder 10 mg (30 IE) somatropin.

* Somatropin er et humant væksthormon produceret i Escherichia coli-celler ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Pædiatrisk population

-Langtidsbehandling af børn med vækstforstyrrelser som følge af utilstrækkelig sekretion af endogent væksthormon.

-Langtidsbehandling af piger fra 2 år med vækstforstyrrelser, som skyldes Turners syndrom.

-Behandling af præpubertale børn med vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens indtil gennemførelse af nyretransplantation.

Voksen population

-Substitution af endogent væksthormon hos voksne med væksthormonmangel opstået i barndommen eller med debut i voksenalderen. Før behandling bør væksthormonmangel diagnosticeres korrekt.

Hos voksne med væksthormonmangel skal diagnosen stilles på grundlag af ætiologien:

Ved debut i voksenalderen: Patientens væksthormonmangel skal skyldes en hypotalamisk eller hypofysær lidelse, og der skal være diagnosticeret mindst en yderligere hormonmangel (undtagen for prolactin). Test for væksthormonmangel bør først udføres, når hensigtsmæssig substitutionsterapi for andre hormonmangler er indledt.

Ved debut i barndommen: Voksne patienter med væksthormonmangel fra barndommen bør testes igen for at bekræfte deres væksthormonmangel, inden substitutionsterapi med NutropinAq påbegyndes.

4.2Dosering og administration

Diagnosticering og behandling med somatropin skal påbegyndes og monitoreres af læger, som er behørigt kvalificerede og erfarne i diagnosticering og behandling af patienter med den anvendte terapeutiske indikation.

Dosering

Doserings- og behandlingsplan for NutropinAq bør laves individuelt for hver patient.

Pædiatrisk population

Vækstforstyrrelser hos børn som følge af utilstrækkelig sekretion af væksthormon

0,025 - 0,035 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion.

Somatropin-behandlingen skal fortsættes hos børn og unge, indtil epifyseskiverne er lukket.

Vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom

Op til 0,05 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion.

Somatropin-behandlingen skal fortsættes hos børn og unge, indtil epifyseskiverne er lukket.

Vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens

Op til 0,05 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion.

Somatropin-behandlingen skal fortsættes hos børn og unge, indtil epifyseskiverne er lukket eller frem til tidspunktet for nyretransplantation.

Voksen population

Væksthormonmangel hos voksne

I starten af somatropinbehandlingen anbefales lave startdoser på 0,15 - 0,3 mg som daglig subkutan injektion. Dosen bør justeres trinvist og reguleres ved hjælp af serumkoncentrationen af insulinlignende vækstfaktor-I (IGF-I). Den anbefalede slutdosis overstiger sjældent mere end

1,0 mg/dag. Generelt bør der gives den lavest effektive dosis. Hos ældre eller overvægtige patienter kan lavere doser være nødvendig.

Indgivelsesmåde

NutropinAq injektionsvæske bør gives subkutant hver dag. Injektionsstedet bør skifte.

Forholdsregel, der skal tages, inden håndtering eller administration af produktet

NutropinAq leveres som injektionsvæske med flere doser. Hvis injektionsvæsken er uklar efter udtagning fra køleskab, må indholdet ikke injiceres. Sving ampullen forsigtigt. Ryst ikke ampullen kraftigt, da det kan denaturere proteinet. NutropinAq er kun beregnet til brug sammen med NutropinAq Pen.

For instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering af lægemidlet, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Somatropin må ikke anvendes til vækstbehandling hos patienter med lukkede epifyseskiver.

Somatropin må ikke anvendes, hvis der er nogen form for tegn på tumoraktivitet. Intrakranielle

tumorer skal være inaktive, og anti-tumorbehandlingen skal være afsluttet, før behandling med væksthormon påbegyndes. Behandlingen skal afbrydes, hvis der opstår tegn på tumorvækst.

Væksthormon må ikke ordineres til patienter med akut kritisk sygdom som følge af komplikationer efter åben hjerte- eller abdominalkirurgi, multiple accidentielle traumer eller akut respirationssvigt.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den maksimale anbefalede daglige dosis må ikke overskrides (se pkt. 4.2).

Neoplasmer

Hos patienter med tidligere malign sygdom skal man være særligt opmærksom på tegn og symptomer på recidiv.

Patienter med præeksisterende tumorer eller væksthormonmangel sekundært til en intrakraniel læsion bør rutinemæssigt undersøges for progression eller recidiv af den underliggende sygdomsproces. Hos børn, der har overlevet en kræftsygdom, er der rapporteret om øget risiko for en sekundær neoplasme hos patienter behandlet med somatropin efter deres første neoplasma. Intrakranielle tumorer, specielt meningiomer, var de hyppigst forekommende sekundære neoplasmer hos patienter, der havde fået strålebehandling mod hovedet ved deres første neoplasme.

Prader-Willis syndrom

NutropinAq er ikke indiceret til langtidsbehandling af børn med vækstforstyrrelser på grund af genetisk dokumenteret Prader-Willis syndrom med mindre de også har en diagnosticeret væksthormonmangel. Der er rapporteret om søvnapnø og pludselig dødsfald efter påbegyndt væksthormonbehandling til pædiatriske patienter med Prader-Willis syndrom, som havde en eller flere af følgende risikofaktorer: svær fedme, kendt øvre luftvejsobstruktion eller søvnapnø, eller uidentificeret luftvejsinfektion.

Akut kritisk sygdom

Væksthormons virkning er blevet undersøgt i to placebokontrollerede kliniske studier med 522 voksne patienter med akut kritisk sygdom på grund af komplikationer efter åben hjerte- eller abdominal- kirurgi, multiple accidentielle traumer eller akut respirations svigt. Dødeligheden hos patienter, der blev behandlet med væksthormon (doser på 5,3-8 mg/dag), var højere end hos patienter, der fik placebo (41,9 % versus 19,3 %).

Sikkerheden for patienter på intensivafdelinger, der fortsætter med substitutionsbehandling med somatropin for godkendte indikationer, til trods for akut kritisk sygdom på grund af komplikationer efter åben hjerte- eller abdominalkirurgi, multiple accidentielle traumer eller akut respirationssvigt, er ikke blevet påvist. Af denne årsag bør fordele og risiko afvejes inden behandlingen fortsættes.

Kronisk nyreinsufficiens

Patienter med væksthormonforstyrrelser sekundært til kronisk nyreinsufficiens bør undersøges med jævne mellemrum for tegn på fremskridende renal osteodystrofi. Løsning af caput femoralis epifyser og aseptisk nekrose af caput femoralis kan ses hos børn med fremskreden renal osterdystrofi og med væksthormonmangel. Det er uvist om disse problemer er påvirket af væksthormonbehandling. Læger og forældre skal være opmærksomme på udviklingen af halten og klager over hofte eller knæ hos patienter, som behandles med NutropinAq.

Skoliose

Skoliose kan progrediere hos ethvert barn med hurtig vækst. Under behandlingen skal der derfor moniteres for tegn på skoliose. Det er imidlertid ikke påvist, at væksthormonbehandling øger hyppigheden eller sværhedsgraden af skoliose.

Glykæmisk kontrol

Da somatropin kan nedsætte følsomheden over for insulin, bør patienterne observeres med henblik på glucoseintolerans. Hos patienter med diabetes mellitus kan det være nødvendigt at justere insulindosis efter start på behandlingen med NutropinAq. Patienter med diabetes eller glucoseintolerans bør observeres nøje under somatropinbehandlingen. Behandling med somatropin er ikke indiceret til diabetespatienter med aktiv proliferativ eller alvorlig ikke-proliferativ retinopati.

Intrakraniel hypertension

Intrakraniel hypertension med papilødem, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og/eller opkastning er observeret hos et lille antal patienter behandlet med somatropin. Symptomerne forekommer normalt inden for de første otte uger efter start af NutropinAq behandling. I alle observerede tilfælde er symptomer på intrakraniel hypertension forsvundet efter reduktion af somatropin-dosis eller afbrydelse af behandlingen. Funduskopisk undersøgelse anbefales i begyndelsen af behandlingen og derefter regelmæssigt under behandlingens forløb.

Hypotyroidisme

Hypotyroidisme kan udvikles under behandling med somatropin, og ubehandlet hypotyroidisme kan forhindre en optimal virkning af NutropinAq. Derfor bør patienternes thyreoideafunktion undersøges

regelmæssigt, og behandling med thyreoideahormoner påbegyndes hvis indiceret. Patienter med alvorlig hypotyroidisme må behandles på tilsvarende måde før påbegyndelse af NutropinAq behandling.

Nyretransplantation

Da der ikke findes tilstrækkelige studier vedrørende somatropinbehandling efter nyretransplantation, bør behandlingen med NutropinAq afsluttes efter operation.

Brug af glukokortikoider

Samtidig behandling med glukokortikoider kan nedsætte den vækstfremmende virkning af NutropinAq. Hos patienter med ACTH-mangel bør substitutionsterapi med glukokortikoider omhyggeligt tilpasses for at undgå en hæmmende virkning på væksten. Anvendelse af NutropinAq hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, der behandles med glukokortikoider, er ikke blevet undersøgt.

Leukæmi

Der er indberetninger af leukæmi hos et lille antal patienter med væksthormonmangel i behandling med væksthormon. En årsagssammenhæng med somatropinbehandling er ikke fastslået.

Pancreatitis hos børn

Børn i behandling med somatropin har øget risiko for pancreatitis i forhold til voksne i behandling med somatropin. Selvom det er sjældent, skal pancreatitis overvejes hos somatropinbehandlede børn, som får abdominalsmerter.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. ampul, dvs. den er i det væsentlige ”natriumfri”.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Et begrænset antal offentliggjorte data viser, at behandling med væksthormon øger cytokrom P450 medieret antipyrin-clearance hos mennesker. Hvis somatropin anvendes i kombination med lægemidler, der metaboliseres ved hjælp af CYP450-leverenzymer, som f.eks. kortikosteroider, kønshormoner, antiepileptika og ciclosporin, bør patienten monitoreres.

Hos patienter behandlet med somatropin kan tidligere ikke-diagnosticeret central (sekundær) hypoadrenalisme blive demaskeret og kræve substitionsbehandling med glukokortikoid. Derudover kan patienter, som er i substitutionsbehandling med glukokortikoid for tidligere diagnosticeret hypoadrenalisme, have behov for højere vedligeholdelses- eller stressdosis, efter behandlingen med somatropin er påbegyndt (se pkt. 4.4).

Hos patienter med diabetes mellitus, der har behov for behandling, kan det være nødvendigt at justere dosis af insulin og/eller orale antidiabetika, når behandling med somatropin indledes (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af somatropin til gravide kvinder. Derfor kendes risikoen for mennesker ikke.

Data fra dyrestudier er utilstrækkelige hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Somatropin bør ikke anvendes under graviditet, og behandlingen bør afbrydes i tilfælde af graviditet. Under graviditet vil maternel somatropin i stor udstrækning blive erstattet af placenta-væksthormon.

Amning

Det er ukendt, om somatropin/metabolitter udskilles i human mælk. Der findes ingen data fra dyrestudier.

Der bør udvises forsigtighed ved amning under behandling med NutropinAq.

Fertilitet

Effekten af NutropinAq er ikke blevet vurderet i konventionelle fertilitetsstudier hos dyr (se pkt. 5.3) eller i kliniske studier.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Somatropin har ingen kendt påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger rapporteret både hos voksne og børn i behandling med Nutropin, NutropinAq, Nutropin Depot eller Protropin (somatrem) er anført i nedenstående tabel. Bivirkningerne er baseret på erfaringer fra kliniske studier for alle godkendte indikationer (642 patienter) og fra post-marketing- erfaring, der omfattede et undersøgelsesprogram (National Cooperative Growth Study (NCGS) med 35.344 patienter). Ca. 2,5 % af patienterne fra NCGS-undersøgelsen fik medicinrelaterede bivirkninger.

De hyppigst indberettede bivirkninger fra de pivotale og understøttende kliniske studier var hypotyroidisme, nedsat glucosetolerance, hovedpine, hypertoni, artralgi, myalgi, perifere ødemer, ødemer, asteni, reaktioner på injektionsstedet og forekomst af lægemiddelspecifikke antistoffer.

De alvorligste bivirkninger fra de pivotale og understøttende kliniske studier var neoplasme og intrakraniel hypertension.

Neoplasmer (maligne og benigne) blev indberettet i både de pivotale og understøttende kliniske studier og i overvågningen efter markedsføring (se pkt. 4.3 og 4.4). Størstedelen af de indberettede neoplasmer var recidiv af tidligere neoplasmer og sekundære neoplasmer.

Intrakraniel hypertension blev rapporteret efter markedsføring. Det er typisk forbundet med papilødem, synsændringer, hovedpine, kvalme og/eller opkastning, og symptomerne forekommer sædvanligvis inden for otter uger efter indledning af NutropinAq.

NutropinAq reducerer insulinfølsomheden; nedsat glucosetolerance blev rapporteret i både de pivotale og understøttende kliniske studier og efter markedsføring. Tilfælde af diabetes mellitus og hyperglykæmi blev indberettet efter markedsføring (se pkt. 4.4).

Reaktioner på injektionsstedet såsom blødning, atrofi, urticaria og pruritus blev rapporteret i de pivotale og understøttende kliniske studier og/eller efter markedsføring. Disse bivirkninger kan undgås ved korrekt injektionsteknik og skift mellem injektionssteder.

En lille procentdel af patienterne kan udvikle antistoffer mod proteinet somatropin. Disse væksthormon-antistoffer havde en bindingsevne, der var lavere end 2 mg/l hos patienter behandlet med NutropinAq, hvilket ikke har været associeret med negativ påvirkning af væksthastigheden.

Bivirkninger i tabelform

Tabel 1 indeholder meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) bivirkninger, der forekom i kliniske studier og efter markedsføring. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Der er identificeret andre bivirkninger under brug efter godkendelse af NutropinAq. Da disse bivirkninger er indberettet på frivillig basis af en population af ukendt størrelse, er det ikke muligt at estimere en pålidelig hyppighed.

Systemorganklasse

Bivirkninger observeret i pivotale

Bivirkninger observeret efter

 

og understøttende kliniske forsøg

markedsføring

 

(med 642 patienter)

 

 

 

 

Benigne, maligne og

Ikke almindelig: Malignt neoplasme,

Sjælden: Recidiv af malignt

uspecificerede tumorer

benignt neoplasme

neoplasme, melanocytisk naevus

(inkl. cyster og

 

 

polypper)

 

 

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Anæmi

 

Det endokrine system

Almindelig: Hypotyroidisme

Sjælden: Hypotyroidisme

Metabolisme og

Almindelig: Nedsat glucosetolerance

Sjælden: Diabetes mellitus,

ernæring

Ikke almindelig: Hypoglykæmi,

hyperglykæmi, hypoglykæmi,

 

hyperfosfatæmi

nedsat glucosetolerance

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Sjælden: Unormal opførsel,

 

Personlighedsforstyrrelser

depression, søvnløshed

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, hypertoni

Ikke almindelig: Hovedpine

 

Ikke almindelig:

Sjælden: Benign intrakraniel

 

Karpaltunnelsyndrom, døsighed,

hypertension, forhøjet intrakranielt

 

nystagmus

tryk, migræne,

 

 

karpaltunnelsyndrom, paræstesi,

 

 

svimmelhed

Øjne

Ikke almindelig: Papilødem, diplopi

Sjælden: Papilødem, sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Vertigo

 

Hjerte

Ikke almindelig: Takykardi

 

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig: Hypertension

Sjælden: Hypertension

Luftveje, thorax og

 

Sjælden: Hypertrofiske tonsiller

mediastinum

 

Ikke almindelig: Adenoid hypertrofi

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig: Abdominalsmerter,

Sjælden: Abdominalsmerter, diaré,

 

opkastning, kvalme, flatulens

kvalme, opkastning

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Eksfoliativ

Sjælden: Generaliset pruritus,

 

dermatitis, hudatrofi, hudhypertrofi,

urticaria, udslæt

 

hirsutisme, lipodystrofi, urticaria

 

Knogler, led, muskler

Meget almindelig hos voksne,

Ikke almindelig: Løsning af caput

og bindevæv

almindelig hos børn: Artralgi, myalgi

femoralis epifyser, forværring af

 

Ikke almindelig: Muskelatrofi,

skoliose, artralgi

 

knoglesmerter

Sjælden: Unormal knogleudvikling,

 

 

osteokondrose, muskelsvaghed,

 

 

smerte i ekstremiteterne

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig: Urininkontinens,

 

 

pollakisuri, polyuri, urinabnormitet

 

Det reproduktive

Ikke almindelig: Uterinblødning,

Sjælden: Gynækomasti

system og mammae

genitalt udflåd

 

Almene symptomer og

Meget almindelig hos voksne,

Ikke almindelig: Perifere ødemer,

reaktioner på

almindelig hos børn: Perifere ødemer,

ødemer, reaktion på injektionsstedet

administrationsstedet

ødemer

(irritation, smerte)

 

Almindelig: Asteni, reaktion på

Sjælden: Asteni, ansigtsødem,

 

injektionsstedet

træthed, irritabilitet, smerte, pyreksi,

 

Ikke almindelig: Hæmoragi på

reaktion på injektionsstedet

 

injektionsstedet, atrofi på

(hæmoragi, hæmatom, atrofi,

 

injektionsstedet, fortykkelse på

urticaria, pruritus, hævelse, erytem)

 

injektionsstedet, hypertrofi

 

Undersøgelser

Almindelig: Lægemiddelspecifikke

Sjælden: Forhøjet blodglucose,

 

antistoffer

vægtstigning

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkniner

Neoplasmer

Der er risiko for neoplasi som følge af behandling med væksthormon. Den underliggende risiko varierer efter den underliggende årsag til væksthormonmanglen (f.eks. sekundært til en intrakraniel læsion), associerede co-morbiditeter og iværksat behandling. Behandling med NutropinAq må ikke indledes, hvis der er tegn på tumoraktivitet. Patienter med allerede eksisterende tumorer eller væksthormonmangel sekundært til en intrakraniel læsion skal undersøges regelmæssigt for udvikling eller recidiv af den underliggende sygdomsproces. Behandlingen skal afbrydes, hvis der er tegn på tumorvækst.

Intrakraniel hypertension

I alle rapporterede tilfælde er associerede tegn og symptomer på intrakraniel hypertension forsvundet efter reduktion af NutropinAq-dosis eller afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4). Det anbefales at udføre en fundoskopisk undersøgelse ved behandlingsstart og regelmæssigt under behandlingen.

Hypotyroidisme

Hypotyroidisme kan udvikles under behandling med NutropinAq, og ubehandlet hypotyroidisme kan forhindre et optimalt respons på NutropinAq. Patienternes skjoldbruskkirtelfunktion bør undersøges regelmæssigt og bør om nødvendigt behandles med thyroideahormon. Patienter med allerede eksisterende hypotyroidisme skal behandles inden start med NutropinAq.

Glykæmisk kontrol

Da NutropinAq kan reducere insulinfølsomheden, skal patienterne overvåges for tegn på glucoseintolerance. For patienter med diabetes mellitus kan det være nødvendigt at justere insulindosis efter indledning af NutropinAq. Patienter med diabetes eller glucoseintolerance skal overvåges nøje under behandling med somatropin.

Reaktioner på injektionsstedet

Reaktioner på injektionsstedet kan undgås ved at anvende korrekt injektionsteknik og skifte mellem injektionssteder.

Løsning af caput femoralis epifyser

Patienter med endokrine sygdomme er mere disponerede for at opleve løsning af caput femoris epifyserne.

Indikationsspecifikke bivirkninger fra kliniske studier

Pædiatrisk population

Børn med vækstmangel pga. utilstrækkelig væksthormon sekretion (n=236)

Almindelig: neoplasme i centralnervesystemet (2 patienter fik recidiv af medulloblastom, 1 patient fik et histiocytom). Se også pkt. 4.4.

Piger med vækstmangel i forbindelse med Turners syndrom (n=108)

Almindelig: menoragi.

Børn med vækstmangel i forbindelse med kronisk renal insufficiens (n=171)

Almindelig: nyreinsufficiens, peritonitis, osteonekrose, serumcreatinin øget. Børn med kronisk nyreinsufficiens, der behandles med NutropinAq, har større risiko for at udvikle intrakraniel hypertension, selvom børn med organisk væksthormonmangel og Turners syndrom også har en øget forekomst. Den største risiko forekommer i begyndelsen af behandlingen.

Voksen population

Voksne med væksthormonmangel (n=127)

Meget almindelig: paræstesi

Almindelig: hyperglykæmi, hyperlipidæmi, søvnløshed, synoviallidelse, arthrose, muskelsvaghed, rygsmerter, brystsmerter, gynækomasti.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via

4.9Overdosering

Symptomer

Akut overdosering kan resultere i hyperglykæmi. Langtidsoverdosering kan medføre symptomer på gigantisme og/eller akromegali svarende til de kendte virkninger af overproduktion af væksthormon.

Behandling

Behandlingen er symptomatisk og understøttende. Der findes ingen antidot for overdosering med somatropin. Det anbefales at overvåges thyroideafunktionen efter en overdosis.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hypofyse- og hypothalamushormoner og analoger. Somatropin og analoger, ATC-kode: H01 AC 01

Virkningsmekanisme

Somatropin stimulerer væksthastigheden og øger voksenhøjden hos børn med mangel på endogent væksthormon og hos børn med vækstforstyrrelser, som skyldes Turners syndrom eller kronisk nyreinsufficiens (CRI). Behandling af voksne med væksthormonmangel med somatropin medfører reduceret fedtmasse, forøgelse af den magre kropsmasse og forøgelse af mineral tætheden i rygsøjlen. Metaboliske forandringer hos disse patienter inkluderer normalisering af serum-IGF-I.

Farmakodynamiske virkninger

Prækliniske og kliniske in vitro- og in vivo-studier har vist, at somatropin terapeutisk svarer til det menneskelige væksthormon fra hypofysen.

Reaktioner i forbindelse med humant væksthormon omfatter:

Vævsvækst

1.Knoglevækst: Væksthormonet og dets mediator IGF-I stimulerer knoglevæksten hos børn med væksthormonmangel gennem effekt på de lange rørknoglers epifyser. Dette resulterer i en målbar øgning af kropshøjden, indtil epifyseskiverne lukkes i slutningen af puberteten.

2.Cellevækst: Behandling med somatropin medfører en forøgelse af både antallet og størrelsen af skeletmuskelcellerne.

3.Organvækst: Væksthormonet øger de indre organers størrelse, inklusive nyrer, og forøger mængden af røde blodceller.

Proteinstofskifte

Lineær vækst fremmes delvist gennem en væskthormon stimuleret proteinsyntese. Dette afspejles i kvælstofretention, der ses ved nedsat udskillelse af kvælstof i urinen og urinstof i blodet under væksthormon behandlingen.

Kulhydratstofskifte

Patienter med utilstrækkelig væksthormonsekretion lider af og til af fastehypoglykæmi, der bedres ved hjælp af behandling med somatropin. Væksthormon kan nedsætte følsomheden over for insulin og påvirke negativt glucosetoleransen.

Mineralstofskifte

Somatropin medfører retention af natrium, kalium og fosfor. Efter behandlingen med NutropinAq forøges serumkoncentrationen af uorganisk fosfor hos patienter med væksthormonmangel som følge af metabolsk aktivitet i forbindelse med knoglevækst og en øget tubulær reabsorption i nyrerne. Serumcalcium ændres ikke signifikant på grund af somatropin. Voksne med væksthormonmangel har en lav knogle-mineraltæthed, og hos patienter, der debuterer i barndommen har det vist sig, at NutropinAq kan øge knoglemineraltætheden i rygsøjlen alt efter dosering.

Bindevævstofskifte

Somatropin stimulerer både syntesen af chondroitinsulfat og collagen samt udskillelsen af hydroxyprolin i urinen.

Kropssammensætning

Voksne patienter med væksthormonmangel, der behandles med somatropin med en daglig gennemsnitsdosering på 0,014 mg/kg, opnår en reduceret fedtmasse og en øgning af den magre kropsmasse. Når disse forandringer kombineres med forøgelse af den samlede kropsvæske og knoglemasse, er den samlede virkning af somatropinbehandlingen en forbedring af kroppens sammensætning - en effekt, der opretholdes ved fortsat behandling.

Klinisk virkning og sikkerhed

Vækstforstyrrelse hos børn

Der er udført to pivotale, åbne, ukontrollerede, multicenterstudier; det ene udelukkende med tidligere ubehandlede patienter (n=67), og det andet med tidligere ubehandlede patienter (n=63) og med børn, der tidligere har været behandlet med somatropin (n=9). Dosis i begge studier var 0,043 mg/kg dagligt, administreret subkutant (s.c.). De anvendte doser i disse amerikansk udførte studier er i overensstemmelse med det godkendte amerikanske dosisregimen. Ud af de 139 patienter, som deltog, gennemførte 128 de første 12 måneders behandling; den gennemsnitlige behandlingstid var 3,2 og

4,6 år og den samlede eksponering 542 patientår. I begge studier var der en signifikant forbedring i væksthastigheden blandt de naive patienter, der steg fra 4,2 til 10,9 cm/år i det ene studie og fra 4,8 til 11,2 cm/år i det andet ved måned 12. Væksthastigheden faldt efter det første år i begge studier, men fortsatte med at være højere end niveauet før behandling i op til 48 måneders behandling (7,1 cm/år). Standardafvigelsesscoren (SDS) for højde blev gunstigere hvert år og steg fra -3,0 til -2,7 ved baseline til -1,0 til -0,8 ved måned 36. Forbedringerne i væksten var ikke ledsaget af nogen overdreven udvikling i knoglealder, hvilket ville kunne sætte det fremtidige vækstpotentiale på spil. Den forventede voksenhøjde (PAH) steg fra 157,7-161,0 cm ved baseline til 161,4-167,4 cm ved måned 12 og 166,2-171,1 cm ved måned 36.

Understøttende data er tilgængelige fra to andre studier, hvor patienterne fik en dosis på 0,3 eller 0,6 mg/kg ugentligt, enten som en daglig injektion eller fordelt på tre ugentlige doser, eller

0,029 mg/kg dagligt. Data om SDS for væksthastighed og højde var i store træk magen til det, der blev observeret i de pivotale studier.

For 51 patienter, som nåede næsten-voksenhøjde efter en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 6 år for mænd og 5 år for kvinder, var den gennemsnitlige næsten-voksenhøjde-SDS -0,7 hos mænd og -1,2 hos kvinder.

IGF-I-niveauer steg fra en baseline-værdi på 43 ng/ml til 252 ng/ml efter 356 måneder, hvilket nærmer sig de niveauer, der normalt forventes hos børn i denne alder.

De hyppigst observerede bivirkninger i de pivotale studier var infektion, hovedpine, otitis media, feber, faryngitis, rhinitis samt gastroenteritis og opkastning.

Vækstforstyrrelse i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens

Der er udført to pivotale, kontrollerede multicenterstudier med patienter med vækstforstyrrelser, der var forbundet med kronisk nyreinsufficiens (CRI). Hvert studie havde en behandlingsperiode på to år med en placeboarm, efterfulgt af en åben, ukontrolleret forlængelse, hvor alle patienter fik somatropin. Dosis var 0,05 mg/kg dagligt subkutant i begge studier. Resultaterne af begge studier var sammenlignelige.

I alt fik 128 patienter somatropin i den kontrollerede fase på 24 måneder i de to studier, og

139 patienter blev behandlet med somatropin i de åbne forlængelsesfaser. I alt blev 171 patienter eksponeret for somatopin i gennemsnitligt 3,5 eller 2,8 år.

Begge studier viste en statistisk signifikant stigning i væksthastighed sammenlignet med placebo i det første år (9,1-10,9 cm/år versus 6,2-6,6 cm/år); stigningen faldt en smule i det andet år (7,4-7,9 cm/år versus 5,5-6,6 cm/år). Der var også en signifikant stigning i SDS for højde hos somatropinbehandlede patienter, fra -2,9 til -2,7 ved baseline til -1,6 til -1,4 efter 24 måneder. Øgning af højden blev bibeholdt hos de patienter, der blev behandlet i 36 eller 48 måneder. I alt 58 % og 65 % af de somatropinbehandlede patienter, som var under normalen ved baseline, havde ved måned 24 nået højder, der lå inden for normalområdet.

Resultaterne indtil måned 60 viser fortsat forbedring, og flere patienter nåede SDS for højde inden for normalområdet. Den gennemsnitlige ændring i SDS for højde efter 5 års behandling var tæt på

2 standardafvigelser (SD). Der blev observeret en statistisk signifikant stigning i gennemsnitlig PAH- SDS, fra -1,6 eller -1,7 ved baseline til -0,7 eller -0,9 ved måned 24. Denne fortsatte med at stige hos de patienter, som blev behandlet i 36 og 48 måneder.

IGF-I-niveauer, som var lave ved studiestart, kom inden for normalområdet med somatropinbehandling.

De hyppigst indberettede bivirkninger var relateret til både NutropinAq og placebo og var feber, infektion, opkastning, øget hoste, faryngitis, rhinitis og otitis media. Der var en høj forekomst af urinvejsinfektioner.

Vækstforstyrrelse i forbindelse med Turners syndrom

Der er udført ét pivotalt, åbent, kontrolleret multicenterstudie med patienter med Turners syndrom. Patienterne fik en subkutan dosis på 0,125 mg/kg tre gange ugentligt eller 0,054 mg/kg dagligt; begge regimer gav en samlet ugentlig dosis på ca. 0,375 mg/kg. Patienter under 11 år blev også randomiseret til at få østrogenbehandling, enten i de sene (som 15-årig) eller tidlige (som 12-årig) ungdomsår.

I alt 117 patienter blev behandlet med somatropin; 36 fik 0,125 mg/kg somatropin tre gange ugentligt, og 81 patienter fik 0,054 mg/kg somatropin dagligt. Den gennemsnitlige behandlingstid var 4,7 år i gruppen, der fik somatropin tre gange ugentligt, og 4,6 år i gruppen, der fik somatropin dagligt.

Væksthastigheden steg signifikant fra 3,6-4,1 cm/år ved baseline til 6,7-8,1 cm/år ved måned 12, 6,7- 6,8 cm/år ved måned 24 og 4,5-5,1 cm/år ved måned 48. Dette blev ledsaget af en signifikant stigning i SDS for højde fra -0,1 til 0,5 ved baseline til 0,0 til 0,7 ved måned 12 og 1,6 til 1,7 ved måned 48. I sammenligning med matchede historiske kontroller resulterede tidlig somatropinbehandling (gennemsnitlig varighed på 5,6 år) kombineret med østrogensubstitution som 12-årig i en øgning af voksenhøjde på 5,9 cm (n=26), hvorimod piger, som påbegyndte

østrogenbehandling som 15-årige (gennemsnitlig varighed af somatropinbehandling 6,1 år), havde en gennemsnitlig øgning af voksenhøjden på 8,3 cm (n=29). Således blev den største forbedring i voksenhøjde observeret hos patienter, som fik tidlig væksthormonbehandling og østrogen efter 14- årsalderen.

De hyppigst indberettede bivirkninger var influenzasyndrom, infektion, hovedpine, faryngitis, rhinitis og otitis media. Disse bivirkninger er forventet hos børn og var lette/moderate.

Væksthormonmangel hos voksne

Der er udført to pivotale, placebokontrollerede dobbeltblindede multicenterstudier med patienter, der som voksne har fået konstateret væksthormonmangel (AGHD); et, hvor AGHD er startet i voksenalderen (n=166), og et, hvor AGHD er startet i bandommnen (n=64). Somatropindosis var 0,0125 mg/kg dagligt subkutant ved AGHD med debut i voksenalderen,og 0,0125 eller 0,025 mg/kg dagligt ved AGHD med debut i barndommen.

I begge studier resulterede somatropinbehandling i signifikante ændringer sammenlignet med placebo i samlet % legemsfedt (-6,3 til -3,6 versus +0,2 til -0,1), % truncusfedt (-7,6 til -4,3 versus +0,6 til 0,0) og samlet % fedtfri legeme (+3,6 til +6,4 versus -0,2 til +0,2). Disse ændringer var klart signifikante efter 12 måneder i begge studier, og efter 24 måneder i studiet med patienter med AGHD med debut i barndommen. Ved 12 måneder var den procentvise ændring højere i studiet med AGHD med debut i barndommen end i studiet med AGHD med debut i voksenalderen. Der blev ikke observeret nogen signifikante ændringer i knoglemineraldensitet (BMD) hos patienterne med AGHD med debut i voksenalderen, men i studiet med AGHD med debut i barndommen udviste alle grupper en stigning i BMD ved 24 måneder, selvom der ikke var noget statistisk signifikant dosisrespons for samlet legems- BMD. Lænderyg-BMD udviste statistisk signifikant stigning i begge de behandlede grupper, og stigningen var dosisafhængig.

Understøttende data fra et studie med GHD-patienter med debut i voksenalderen var generelt i overensstemmelse med data fra de pivotale studier, med nogen forbedring i BMD.

De hyppigst indberettede bivirkninger i de to pivotale studier var hovedpine, ødemer, artralgi/artrose, tenosynovitis, paræstesi og allergiske reaktioner/udslæt. Forekomsten af disse bivirkninger var også høj i placebogrupperne.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Introduktion

De farmakokinetiske egenskaber af NutropinAq er udelukkende blevet undersøgt hos raske voksne mænd.

Generelle egenskaber

Absorption: Den absolutte biotilgængelighed af rekombinant humant væksthormon efter subkutan administration er cirka 80 %.

Distribution: Dyrestudier med somatropin har vist, at væksthormon lokaliseres i organer med høj gennemblødning, især lever og nyrer. Fordelingsvolumet af somatropin i steady state hos raske, voksne mænd er cirka 50 ml/kg, hvilket omtrent svarer til serumvolumet.

Biotransformation: Både lever og nyrer har vist sig at være vigtige proteinnedbrydende organer for væksthormon. Dyrestudier tyder på, at nyrerne er hovedorganet for clearance. Væksthormon filtreres i glomeruli og reabsorberes i de proksimale tubuli. Derefter spaltes det i cellerne i nyrerene til aminosyrer, der vender tilbage til systemkredsløbet.

Elimination: Efter subkutan bolusadministration er den gennemsnitlige halveringstid t½ af somatropin på cirka 2,3 timer. Efter intravenøs bolus administration af somatropin er den gennemsnitlige

halveringstid t½β eller t½γ på cirka 20 minutter, og den gennemsnitlige clearance er blevet observeret til at ligge i området 116 - 174 ml/t/kg.

Foreliggende data fra litteraturen indikerer, at clearance af somatropin er ens hos voksne og børn.

Særlige populationer

Information om somatropins farmakokinetik hos den ældre og pædiatriske population, hos forskellige racer eller køn og hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens er ikke fuldstændig.

Pædiatrisk population

Tilgængelige data fra litteraturen antyder, at somatropinclearance er sammenlignelig hos voksne og børn.

Ældre mennesker

Begrænsede offentliggjorte data antyder, at plasmaclearance og gennemsnitlig steady-state- plasmakoncentration af somatropin ikke er forskellig for unge og ældre patienter.

Race

Rapporterede værdier for halveringstider for endogent væksthormon hos normale sorte mænd adskiller sig ikke fra de observerede værdier hos normale hvide mænd. Der findes ikke tilgængelige data for andre racer.

Væksthormonmangel

Clearance og gennemsnitlig sluthalveringstid t½ af somatropin hos voksne og børn med væksthormonmangel ligner værdier observeret hos raske forsøgspersoner.

Nyreinsufficiens

Børn og voksne med kronisk nyreinsufficiens og nyresygdomme i terminalstadiet er tilbøjelige til at have formindsket clearance sammenlignet med normale personer. Endogen væksthormonproduktion kan ligeledes øges hos nogle enkelte patienter med nyresygdomme i terminalstadiet. Der er dog ikke blevet konstateret akkumulering af somatropin hos børn med kronisk nyreinsufficiens eller nyresygdomme i terminalstadiet, der behandles med normal dosis.

Turners syndrom

Et begrænset antal offentliggjorte data for eksogent administreret somatropin tyder på, at absorptions- og elimeringshalveringstiderne samt tiden for den maksimale koncentration tmax hos patienter med Turners syndrom er lig med observationer hos normale populationer og populationer med væksthormonmangel.

Leverinsufficiens

Hos patienter med alvorlig lever dysfunktion er en reduceret somatropin-clearance blevet observeret. Den kliniske betydning af dette kendes ikke.

Køn

Der er ikke udført kønsspecifikke farmakokinetiske studier med NutropinAq. Den tilgængelige litteratur indikerer, at farmakokinetikken for somatropin er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af toksicitet efter akut enkeltdosis og gentagne doser.

Karcinogenicitet

Der er ikke udført karcinogenicitets- og genotoksicitetsstudier med NutropinAq. I genotoksicitetsstudier med andre rekombinante væksthormonpræparater var der ingen tegn på genmutation i bakterielle tilbagemutationstest, kromosomskader i humane lymfocytter og murine knoglemarvsceller, genkonversion i gær eller uplanlagt DNA-syntese i humane karcinomceller. I karcinogenicitetsstudier, hvor biologisk rekombinant aktive væksthormoner blev undersøgt hos rotter og mus, blev der ikke påvist nogen øget hyppighed af tumorer.

Reproduktions- og udviklingstoksicitet

Der er ikke blevet gennemført konventionelle reproduktionsstudier. Somatropin er associeret med inhibering af reproduktionen hos han- og hunrotter ved doser på 3 IE/kg dagligt (1 mg/kg dagligt) eller højere og med nedsat kopulerings- og konceptionshyppighed samt forlænget eller udeblivende brunstperioder ved 10 IE/kg dagligt (3,3 mg/kg dagligt). Efter langtidsbehandling af aber under graviditet og amning blev de nyfødte dyr fulgt indtil puberteten, kønsmodning og forplantning. Der blev ikke vist væsentlige forstyrrelser af frugtbarhed, graviditet, fødsel, amning eller udvikling af afkom.

Miljørisikovurdering

Ved de foreslåede indikationer forventes anvendelse af somatropin ikke at medføre en uacceptabel risiko for miljøet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Flydende phenol

Polysorbat 20

Natriumcitrat

Citronsyre, vandfri

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier over eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

2 år.

Kemisk og fysisk anvendelsesstabilitet er blevet påvist i 28 dage ved 2 °C - 8 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt må produktet maksimalt opbevares i 28 dage ved 2 °C - 8 °C efter åbning. NutropinAq er designet til dagligt at modstå en nominel periode (max en time) udenfor køleskabet.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar blisterpakken i den ydre karton.

Se pkt. 6.3 angående opbevaringsbetingelser for produktet under brug.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

2 ml opløsning i en cylinderampul (type I glas) lukket med en prop (butylgummi) og en forsegling (gummi).

Pakningsstørrelser a 1, 3 og 6 cylinderampuller.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

NutropinAq leveres som injektionsvæske med flere doser. Hvis injektionsvæsken er uklar efter udtagning fra køleskabet, må indholdet ikke injiceres. Sving forsigtigt. Må ikke rystes kraftigt, da dette kan forårsage denaturering af proteinet.

NutropinAq er kun beregnet til brug sammen med NutropinAq Pen. Tør NutropinAq’s gummiforsegling af med sprit eller en antiseptisk opløsning for at forhindre forurening af indholdet med mikroorganismer, der kan blive indført, når kanylen stikkes i gentagne gange. Det anbefales, at NutropinAq indgives med sterile engangskanyler.

NutropinAq Pen muliggør indgivelse af doser på minimum 0,1 mg til maksimum 4,0 mg i trin af 0,1 mg.

En cylinderampul, som er sat i pennen, bør ikke fjernes under injektionerne.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ipsen Pharma,

65 quai Georges Gorse,

92100 Boulogne-Billancourt, Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/164/003

EU/1/00/164/004

EU/1/00/164/005

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. februar 2001

Dato for seneste fornyelse: 16. februar 2006

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om NutropinAq findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet