Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Produktresumé - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnPixuvri
ATC-kodeL01DB11
Indholdsstofpixantrone dimaleate
ProducentCTI Life Sciences Limited

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Pixuvri 29 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder pixantrondimaleat svarende til 29 mg pixantron.

Efter rekonstitution indeholder hver ml koncentrat pixantrondimaleat svarende til 5,8 mg pixantron.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert hætteglas indeholder 39 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Mørkeblåt frysetørret pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Pixuvri er indiceret som monoterapi til behandling af voksne patienter med gentagent recidiverende eller behandlingsrefraktære, aggressive B-celle non-Hodgkins lymfomer (NHL). Fordelen ved behandling med pixantron er ikke klarlagt ved anvendelse som femtevalgs behandling eller derudover hos patienter med sygdom, der er refraktær over for den senest anvendte terapi.

4.2Dosering og administration

Pixuvri skal administreres af læger, der er fortrolige med anvendelse af antineoplastiske midler og råder over faciliteter til regelmæssig overvågning af kliniske, hæmatologiske og biokemiske parametre under og efter behandlingen (se pkt. 6.6).

Dosering

Den anbefalede dosis er 50 mg/m2 pixantron på dag 1, 8 og 15 af hver 28-dages cyklus i indtil seks cyklusser.

Bemærk:

I EU henviser den anbefalede dosis til det aktive stofs (pixantron) basisstoffet. Beregning af den individuelle dosis, der skal administreres til en patient, skal baseres på styrken af den rekonstituerede opløsning, som indeholder 5,8 mg/ml pixantron, og dosisanbefalingen på 50 mg/m2. I visse studier og publikationer er den anbefalede dosis baseret på saltet (pixantrondimaleat).

Før hver cyklus skal dosis dog justeres på grundlag af de hæmatologiske nadirparametre eller den maksimale toksicitet under foregående behandlingscyklus. Den mængde Pixuvri i mg, der skal administreres til en patient, bør bestemmes på grundlag af patientens legemsoverflade (BSA). BSA bør bestemmes i henhold til den internationale standard for beregning af BSA, som baseres på den målte kropsvægt på dag 1 afhver cyklus.

Der rådes til forsigtighed hos adipøse patienter, da data om dosering på grundlag af BSA er meget begrænsede for denne gruppe.

Retningslinjer for dosisjustering

Dosisjustering og tidspunktet for efterfølgende doser bør fastsættes efter et klinisk skøn baseret på myelosuppressionens grad og varighed. Ved de efterfølgende behandlingsforløb kan den foregående dosis sædvanligvis gentages, hvis leukocyt- og trombocyttal er restitueret til acceptable niveauer.

Hvis det absolutte neutrofiltal (ANC) på dag 1 af en vilkårlig cyklus er < 1,0 x 109/l, eller hvis trombocyttallet er < 75 x 109/l, anbefales behandlingen udsat, til ANC er restitueret til ≥ 1,0 x 109/l, og trombocyttallet til ≥ 75 x 109/l.

Det anbefales at følge tabel 1 og tabel 2 som retningslinje for dosisjusteringer på dag 8 og 15 af 28-dages cyklusserne.

Tabel 1

Dosisjustering ved hæmatologisk toksicitet på dag 8 og 15 af en vilkårlig cyklus

Grad

Trombocyttal

ANC-tal

Dosisjustering

 

 

 

 

LLN* – 50 x 109/l

LLN – 1,0 x 109/l

Ingen ændring i dosis eller doseringsplan.

 

 

 

 

< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l

Udsæt behandlingen indtil restituering af

 

 

 

trombocyttallet ≥ 50 x 109/l og ANC** til

 

 

 

≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

Udsæt behandlingen indtil restituering af

 

trombocyttallet til ≥ 50 x 109/l og af ANC** til

< 25 x 10 /l

< 0,5 x 10 /l

≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

Reducer dosis med 20 %

* LLN: Nedre normalgrænse

**ANC: Absolut neutrofiltal

Tabel 2

Behandlingsjustering ved ikke-hæmatologisk toksicitet

Toksicitet

Justering

 

 

Enhver lægemiddelrelateret, ikke-kardiel

Udsæt behandlingen indtil restitution til grad 1.

toksicitet af grad 3 eller 4 bortset fra kvalme og

Reducer dosis med 20 %

opkastning

 

Enhver kardiovaskulær toksicitet af NYHA*

Udsæt behandlingen, og overvåg patienten indtil

restitution. Overvej seponering ved persisterende

grad 3 eller 4, eller persisterende fald i LVEF**

 

fald i LVEF** på ≥ 15 % af udgangsværdien.

* NYHA: New York Heart Association

 

** LVEF: Venstre ventrikels uddrivningsfraktion

 

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Pixuvris sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre

Der er ikke behov for specifik dosisjustering hos ældre (≥ 65 år).

Nedsat nyrefunktion

Pixuvris sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter med serumkreatinin > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) blev udelukket fra det randomiserede studie. Der bør derfor udvises forsigtighed ved anvendelse af Pixuvri hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Pixuvris sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med nedsat leverfunktion. Der bør derfor udvises forsigtighed ved anvendelse af Pixuvri hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Pixuvri anbefales ikke hos patienter med svær ekskretorisk nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Patienter med lav performance status

Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt oplysninger om sikkerheden og virkningen hos patienter med lav performance status (ECOG > 2). Der bør derfor udvises forsigtighed ved behandling af sådanne patienter.

Administration

Pixuvri er udelukkende til intravenøs anvendelse. Sikkerheden ved intratekal anvendelse er ikke klarlagt.

Pixuvri er beregnet til administration ved langsom intravenøs infusion gennem et in-line filter (i løbet af mindst 60 minutter), hvilket først må ske efter rekonstitution med 5 ml natriumklorid, injektionsvæske, opløsning, 9 mg/ml (0,9 %), og efterfølgende yderligere fortynding med natriumklorid 9 mg/ml, injektionsvæske, opløsning (0,9 %), til et endeligt volumen på 250 ml.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

- overfølsomhed over for pixantrondimaleat eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

- vaccination med levende virusvacciner - dyb knoglemarvssuppression

- svært abnorm leverfunktion.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Før behandlingen med Pixuvri indledes, bør der altid foretages en omhyggelig baselinebestemmelse af blodbillede, total serumbilirubin, total serumkreatinin og hjertefunktion målt som venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF).

Myelosuppression

Svær myelosuppression kan forekomme. Patienter, der behandles med Pixuvri, må forventes at få myelosuppression (neutropeni, leukopeni, anæmi, trombocytopeni og lymfopeni) med neutropeni som den dominerende manifestation. Ved den anbefalede dosering og doseringsplan er neutropeni sædvanligvis forbigående med lavpunkt på dag 15-22 efter administration på dag 1, 8 og 15, og med restitution sædvanligvis indtrædende inden dag 28.

Det er nødvendigt nøje at overvåge blodbilledet, herunder leukocyt-, erytrocyt-, trombocyt- og absolutte neutrofiltal. Rekombinante hæmopoietiske vækstfaktorer kan anvendes efter behandlingsfacilitetens egne retningslinjer eller retningslinjerne for European Society for Medical Oncology (ESMO). Der bør overvejes dosisjusteringer (se pkt. 4.2).

Kardiotoksicitet

Ændringer i hjertefunktionen, herunder nedsat LVEF eller fatal kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) kan optræde under eller efter behandling med Pixuvri.

Risikoen for kardiotoksicitet kan være øget ved aktiv eller ikke aktiv kardiovaskulær sygdom, tidligere behandling med antracycliner eller antracendioner, tidligere eller samtidig stråleterapi mod mediastinum eller samtidig anvendelse af andre kardiotoksiske lægemidler. Kardiotoksicitet af Pixuvri kan forekomme uanset tilstedeværelse af kardielle risikofaktorer.

Der bør foretages en nøje benefit/risk-vurdering, før behandlingen med Pixuvri indledes hos patienter med kardiel sygdom eller risikofaktorer som baseline-LVEF < 45 % ved multigated radionuklidskanning (MUGA), klinisk betydningsfulde kardiovaskulære abnormiteter (svarende til New York Heart Association [NYHA] grad 3 eller 4), myokardieinfarkt inden for de seneste seks måneder, svær arytmi, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret angina pectoris eller foregående kumulative doser af doxorubicin på over 450 mg/m2 eller ækvivalente kumulerede doser af andre antracykliner.

Hjertefunktionen bør overvåges før initiering af behandlingen med Pixuvri og regelmæssigt derefter. Påvises der kardiotoksicitet under behandlingen, skal benefit/risk-forholdet for videre behandling med Pixuvri vurderes.

Sekundær malignitet

Udviklingen af blodkræftssygdomme, såsom sekundær akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS) er en erkendt risiko forbundet med antracyklinbehandling og andre topoisomerase II-hæmmere. Forekomsten af sekundære kræftformer, inklusive AML og MDS, kan ske under eller efter behandling med Pixuvri.

Infektion

Infektioner, herunder pneumoni, cellulitis, bronkitis og sepsis, er indberettet i de kliniske studier (se pkt. 4.8). Infektionerne har været forbundet med indlæggelse, septisk shock og mors. Patienter med neutropeni er mere modtagelige for infektioner, skønt der i de kliniske studier ikke var forhøjet forekomst af atypiske, vanskeligt behandlelige infektioner som systemiske mykoser eller infektioner med opportunistiske organismer som Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri bør ikke anvendes til patienter med aktiv svær infektion, tilbagevendende eller kroniske infektioner i anamnesen eller underliggende sygdom, der kan disponere for alvorlige infektioner.

Tumorlysesyndrom

Pixantron kan inducere hyperurikæmi som følge af den ekstensive purinkatabolisme, der ledsager lægemiddelinduceret hurtig henfald af neoplastiske celler (tumorlysesyndrom) og kan forårsage elektrolytforstyrrelser med deraf følgende nyreskade. Blodets indhold af urinsyre, kalium, calciumphosphat og kreatinin bør bestemmes efter behandling af patienter med høj risiko for tumorlyse (forhøjet LDH, stort tumorvolumen, høj baseline-værdi af urinsyre eller serumphosphat). Hydrering, alkalinisering af urinen og profylaktisk behandling med allopurinol eller andre midler til forebyggelse af hyperurikæmi kan minimere de potentielle komplikationer af tumorlysesyndromet.

Vaccination

Vaccinationer kan være virkningsløse, når de gives under behandling med Pixuvri. Vaccination med levende virus er kontraindiceret på grund af den immunsuppression, der er forbundet med behandling med Pixuvri (se pkt. 4.3).

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal administrationen straks standses og genoptages i en anden vene. Pixuvri er ikke udpræget vævstoksisk, hvilket minimerer risikoen for lokalreaktion efter ekstravasation.

Forebyggelse af lysoverfølsomhedsreaktioner

Lysoverfølsomhed er en potentiel risiko baseret på ikke-kliniske in vitro- og in vivo-data, og der er ikke indberettet bekræftede tilfælde heraf i det kliniske studieprogram. Som sikkerhedsforanstaltning bør patienterne instrueres i at beskytte sig mod solen med beskyttende tøj og solcreme. Da de fleste lægemiddelinducerede lysfølsomhedsreaktioner forårsages af bølgelængder i UVA-området, anbefales solcreme, der effektivt absorberer UVA.

Patienter på natriumfattig diæt

Denne medicin indeholder ca. 1 000 mg (eller 43 mmol) natrium pr. dosis efter fortynding. For patienter på natrium- eller saltfattig diæt bør der tages hensyn hertil.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke beskrevet lægemiddelinteraktioner hos mennesker, og der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier hos mennesker.

In vitro-hæmningsstudier

In vitro-studier med de almindeligste humane CYP P450-isoformer (herunder CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4) har vist hæmning af CYP1A2 og CYP2C8, muligvis af blandet type, som kan være klinisk relevant. Der er ikke iagttaget andre klinisk relevante interaktioner med CYP P450- systemet.

Theophyllin: Administration sammen med theophyllin, der er et lægemiddel med et smalt terapeutisk indeks og hovedsagelig metaboliseres af CYP1A2, kan teoretisk frygtes at medføre en stigning i koncentrationen af theophyllin med deraf følgende toksisk virkning. Theophyllinniveauet bør overvåges nøje i de første uger efter sideløbende initiering af behandling med Pixuvri.

Warfarin metaboliseres delvis af CYP1A2, hvorfor man teoretisk kan være betænkelig ved koadministration af dette lægemiddel og den virkning, som hæmning af dets metabolisering kan tænkes at have. Koagulationsparametre, nærmere bestemt den internationale normaliserede ratio (INR), bør overvåges i dagene umiddelbart efter initiering af samtidig behandling med Pixuvri.

Amitriptylin, haloperidol, clozapin, ondansetron og propranolol metaboliseres af CYP1A2, hvorfor koadministration af Pixuvri teoretisk kan frygtes at øge blodkoncentrationen af disse lægemidler.

Skønt det ikke har været muligt at bekræfte risikoen for, at pixantron hæmmer CYP2C8, bør der udvises forsigtighed ved koadministration af midler, der primært metaboliseres via CYP2C8, såsom repaglinid, rosiglitazon og paclitaxel, f.eks. ved nøje overvågning for bivirkninger.

In vitro-studier viste, at pixantron er substrat for membrantransportproteinerne P-gp/BRCP og OCT1. Midler, der hæmmer disse transportproteiner, kan derfor potentielt nedsætte den hepatiske optagelse og udskillelse af pixantron. Blodbilledet bør derfor nøje overvåges ved koadministration sammen med midler, der hæmmer sådanne transportproteiner, såsom ciclosporin A og tacrolimus, der er almindeligt anvendt til kontrol af kroniske transplantat-mod-vært-reaktioner, og hiv-midlerne ritonavir, saquinavir og nelfinavir.

Der bør desuden udvises forsigtighed ved kontinuerlig koadministration af pixantron med efflux- inducerende stoffer som rifampicin, carbamazepin og glukokortikoider, da udskillelsen af pixantron kan tænkes at øges med deraf følgende mindskelse af den systemiske eksponering.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder og deres partnere bør tilrådes at undgå graviditet.

Kvinder og mænd skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i seks måneder efter behandlingen.

Graviditet

Der foreligger ingen data fra anvendelse af pixantron til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Pixuvri bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Amning

Det er ukendt, om Pixuvri/metabolitter udskilles i human mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Amning skal ophøre under behandling med Pixuvri.

Fertilitet

Ved gentagen administration af Pixuvri i doser ned til 0,1 mg/kg/dag sås dosisafhængig testikelatrofi hos hunde. Denne virkning er ikke vurderet hos mennesker. Ligesom for andre midler i gruppen af deoxyribonukleinsyre- (DNA-) beskadigende midler kan behandling med Pixuvri være forbundet med nedsat fertilitet. Skønt virkningen på fertiliteten ikke er bekræftet, kan mandlige patienter som sikkerhedsforanstaltning tilrådes at bruge kontraception (fortrinsvis barrieremetoden) under behandlingen og i en periode på seks måneder efter behandlingen for at tillade modning af nye spermier. For at imødegå risikoen for langvarig infertilitet bør man overveje deponering i en sædbank.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Det vides ikke, om Pixuvri påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden ved Pixuvri er blevet vurderet hos 407 patienter.

Den oftest forekommende toksiske virkning er knoglemarvssuppression, navnlig for celler af neutrofil oprindelse. Skønt forekomsten af svær knoglemarvssuppression med kliniske følger er forholdsvis lav, er patienter i behandling med Pixuvri blevet tæt overvåget ved hyppig bestemmelse af blodbilledet, navnlig med henblik på neutropeni. Forekomsten af svære infektioner var lav, og der forekom ikke opportunistiske infektioner betinget af immunsuppression. Skønt forekomsten af kardiotoksicitet i form af kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) ser ud til at være lavere end forventet for beslægtede lægemidler som antracycliner, anbefales det at overvåge venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) ved MUGA-skanning eller ekkokardiografi for at give mulighed for at vurdere subklinisk kardiotoksicitet. Erfaringerne med pixantron er begrænset til patienter med LVEF ≥ 45 %, og hos de fleste patienter er værdien ≥ 50 %. Der er begrænsede erfaringer med administration af Pixuvri til patienter med mere alvorlig hjerteaffektion, og dette bør kun finde sted i forbindelse med et klinisk studie. Andre toksiske virkninger som kvalme, opkastning og diarré var sædvanligvis ikke hyppige, var lette, reversible og kontrollerbare og svarede til det forventelige hos patienter i behandling med cytotoksiske stoffer. Der var ingen eller kun minimal påvirkning af lever- og nyrefunktion.

Tabel over bivirkninger

De indberettede bivirkninger (ADR) ved Pixuvri er baseret på endelige data fra alle afsluttede studier. Bivirkningerne er opført i tabel 3 nedenfor, inddelt efter MedDRA-systemorganklasse og hyppighed: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), meget sjælden (< 1/10 000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet i efter faldende sværhedsgrad.

Tabel 3

Bivirkninger, der er indberettet at have sammenhæng med

Pixuvri i afsluttede studier med Pixuvri, inddelt efter hyppighed

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

 

 

 

 

Almindelig

Neutropen infektion, luftvejsinfektion, infektion

 

 

 

Infektioner og parasitære

 

Bronkitis, candidiasis, cellulitis, herpes zoster,

sygdomme

Ikke

meningitis, negleinfektion, oral svampeinfektion, oral

 

almindelig

herpes, pneumoni, salmonella-gastroenteritis, septisk

 

 

shock

Benigne, maligne og

Ikke

Progression af neoplasmer

uspecificerede tumorer (inkl.

Sekundær maglinitet (inklusive rapporter om AML og

almindelig

cyster og polypper)

MDS)

 

 

Meget

Neutropeni,leukopeni,lymfopeni,anæmi,

 

almindelig

trombocytopeni

Blod og lymfesystem*

Almindelig

Febril neutropeni, blodsygdomme

 

 

 

 

Ikke

Knoglemarvsdepression, eosinofili

 

almindelig

 

 

Immunsystemet

Ikke

Overfølsomhed for lægemidlet

almindelig

 

 

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi, hypofosfatæmi

 

 

Ikke

Hyperurikæmi, hypokalcæmi, hyponatriæmi

 

almindelig

 

 

Psykiske forstyrrelser

Ikke

Angst, søvnløshed, søvnforstyrrelser

almindelig

 

 

Nervesystemet

Almindelig

Smagsforstyrrelser, paræstesi, hovedpine, somnolens

 

 

Ikke

Svimmelhed, letargi

 

almindelig

 

 

Øjne

Almindelig

Konjunktivitis

 

 

Ikke

Øjentørhed, keratitis

 

almindelig

 

 

Øre og labyrint

Ikke

Vertigo

almindelig

 

 

 

Almindelig

Dysfunktion af venstre ventrikel, kardiel lidelse,

Hjerte*

kongestiv hjerteinsufficiens, grenblok, takykardi

 

Ikke

Arytmi

 

 

almindelig

 

 

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Bleghed, misfarvning af vener, hypotension

 

 

Ikke

Venesygdomme

 

almindelig

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

 

 

Ikke

Pleuraeffusion, pneumonitis, rhinorré

 

almindelig

 

 

 

Meget

Kvalme, opkastning

 

almindelig

 

 

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Stomatitis, diarré, obstipation, abdominalsmerter,

mundtørhed, dyspepsi

 

 

 

Ikke

Esofagitis, oral paræstesi, rektalblødning

 

almindelig

 

 

Lever og galdeveje

Ikke

Hyperbilirubinæmi

almindelig

 

 

Hud og subkutane væv*

Meget

Ændret hudfarve, alopeci

almindelig

 

 

Tabel 3

Bivirkninger, der er indberettet at have sammenhæng med

Pixuvri i afsluttede studier med Pixuvri, inddelt efter hyppighed

 

Almindelig

Erytem, neglesygdomme, pruritus

 

 

 

 

Ikke

Nattesved, petekkier, makulært udslæt, hudsår

 

almindelig

 

 

Knogler, led, muskler og

Almindelig

Knoglesmerter

 

 

Ikke

Artralgi, arthritis, rygsmerter, muskelsvaghed,

bindevæv

muskuloskeletale brystsmerter, muskuloskeletal

almindelig

 

stivhed, nakkesmerter, ekstremitetssmerter

 

 

 

Meget

Kromaturi

 

almindelig

 

 

Nyrer og urinveje

Almindelig

Proteinuri, hæmaturi

 

 

 

 

Ikke

Oliguri

 

almindelig

 

 

Det reproduktive system og

Ikke

Spontan erektion

mammae

almindelig

 

 

Meget

Asteni

Almene symptomer og

almindelig

 

 

Træthed, slimhindeinflammation, pyreksi,

reaktioner på

Almindelig

brystsmerter, ødem

administrationsstedet:

 

Ikke

Kulderystelser, kuldefølelse på injektionsstedet,

 

 

almindelig

lokalreaktion

 

 

Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

 

Almindelig

aspartataminotransferase, forhøjet basisk fosfatase i

Undersøgelser

 

blodet, forhøjet kreatinin i blodet

 

Bilirubin i urinen, forhøjet fosforindhold i blodet,

 

Ikke

forhøjet urinstof i blodet, forhøjet

 

almindelig

gammaglutamyltransferase, forhøjet neutrofiltal,

 

 

vægttab

* Bivirkninger gennemgås nedenfor

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatotoksiske toksiske virkningerr og komplikationer ved neutropeni

Hæmatotoksicitet har været den oftest iagttagne toksiske virkning, men har sædvanligvis været let behandlelig med immunstimulerende midler og støttende transfusion efter behov. I det randomiserede studie forekom neutropeni af grad 3-4 oftere hos personer behandlet med Pixuvri, men var i de fleste tilfælde ukompliceret, ikke-kumulativ og forbundet med en lav forekomst af febril neutropeni eller infektioner. Det er vigtigt at bemærke, at det ikke rutinemæssigt var nødvendigt at anvende hæmatopoietiske vækstfaktorer, og det var ikke almindeligt at give transfusioner af erytrocytter og trombocytter. (Se pkt. 4 4).

Kardiotoksicitet

I studie PIX 301 forekom der nedsat uddrivningsfraktion hos 13 patienter (19,1 %) i gruppen behandlet med Pixuvri. Hos 11 patienter behandlet med Pixuvri var disse hændelser af grad 1-2, og hos 2 patienter var de af grad 3; hændelserne var forbigående og uden sammenhæng med dosis af Pixuvri. Hændelser i form af hjerteinsufficiens (MedDRA-betegnelserne hjerteinsufficiens og kongestiv hjerteinsufficiens) forekom hos 6 patienter (8,8 %), der blev behandlet med Pixuvri

(2 patienter med grad 1-2, 1 patient med grad 3, og 3 patienter med grad 5). 3 patienter behandlet med Pixuvri (4,4 %) fik takykardi, arytmi, sinustakykardi eller bradykardi.

Der anbefales kardiel udredning ved baseline med MUGA-skanning eller ekkokardiografi, navnlig hos patienter med risikofaktorer for øget kardiotoksicitet. Gentagne bestemmelser af LVEF ved MUGA- skanning eller ekkokardiografi bør overvejes hos patienter med risikofaktorer såsom tidligere høj

kumulativ eksponering for antracycliner eller præeksisterende kardiel sygdom af væsentligt omfang. (Se pkt. 4.4).

Andre almindelige toksiske virkninger

Ændret hudfarve og kromaturi er kendte virkninger af administration af Pixuvri på grund af stoffets farve (blå). Farveforandringen af huden svinder sædvanligvis i løbet af nogle dage, efterhånden som lægemidlet elimineres.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der har ikke været indberettet tilfælde af overdosering med Pixuvri.

Der er blevet administreret enkeltdoser af pixantron op til 158 mg/m2 i kliniske dosiseskaleringsstudier uden tegn på dosisrelateret toksicitet.

I tilfælde af overdosering anbefales støttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, cytostatika, antracykliner og beslægtede midler (topoisomerasehæmmere)

ATC-kode: L01DB11

Virkningsmekanisme

Det aktive stof i Pixuvri, pixantron, er et cytotoksisk aza-antracendion.

I modsætning til godkendte antracycliner (doxorubicin m.fl.) og antracendioner (mitoxantron) er pixantron kun en svag hæmmer af topoisomerase II og alkylerer desuden DNA direkte ved dannelse af stabile DNA-addukter og spaltning på tværs af dobbeltstrengene. Da pixantron indeholder et nitrogen- heteroatom i ringen og er uden ketongruppe, har det desuden mindre potentiale for dannelse af reaktive oxygenforbindelser, binding af jern og dannelse af de alkoholmetabolitter, der formodes at være årsag til kardiotoksiciteten af antracycliner. Som følge af denne unikke struktur bevirkede pixantron minimal kardiotoksicitet i dyremodeller i forhold til doxorubicin og mitoxantron.

En omfattende retrospektiv farmakokinetisk og farmakodynamisk populationsanalyse af fase 1-studier og af kombinationsregimer (fase 1/2) viste, at progressionsfri overlevelse og neutropeni af grad 2-3 havde sammenhæng med eksponering for Pixuvri.

Klinisk virkning og sikkerhed

Pixuvris sikkerhed og virkning som monoterapi blev vurderet i et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie med aktivt sammenligningspræparat hos patienter, der havde recidiverende eller refraktært aggressivt NHL efter mindst to forudgående behandlinger af anden type (PIX301). I dette studie randomiseredes 140 patienter (1:1) til behandling enten med Pixuvri eller med en af studielederen valgt kemoterapeutisk monoterapi. Patienternes demografiske karakteristika og baseline- sygdomskarakteristika var velafbalanceret mellem behandlingsgrupperne, og der blev ikke fundet statistisk signifikante forskelle. For studiet som helhed var patienternes mediane alder 59 år, 61 % var mænd, 64 % var af kaukasisk race, 76 % havde sygdom i Ann Arbor stadium III/IV ved baseline,

74 % havde en International Prognostic Index (IPI) score ved baseline på ≥ 2, og 60 % havde fået ≥ 3 foregående kemoterapeutiske behandlinger. Patienter med mantlecellelymfom blev ikke inkluderet i

det pivotale studie. Det var et krav, at patienterne i PIX 301 havde responderet på tidligere behandling med antracyclin (bekræftet eller ubekræftet komplet eller partiel respons).

For patienter, der tidligere havde været behandlet med rituximab, foreligger der kun begrænsede data (38 patienter i Pixuvri-armen og 39 patienter i standardarmen).

Tumorresponsen blev vurderet af et blindet uafhængigt centralt vurderingspanel i henhold til den internationale workshop om standardisering af responskriterierne for NHL. Patienter behandlet med Pixuvri viste signifikant højere rate af komplet respons og ubekræftet komplet respons (CR/CRu) og højere rate af objektivt respons (ORR) end behandlingerne i komparatorgruppen (se tabel 4).

Tabel 4

Sammenfatning af respons efter uafhængigt vurderingspanel (ITT-populationen)

 

Ved behandlingens slutning

Ved studiets slutning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Komparat

P-værdi

Pixuvri

Komparat

P- værdi

 

(n=70)

or

 

(n=70)

or

 

CR/CRu

14 (20,0 %)

(5,7 %)

0,021

17 (24,3 %)

5 (7,1 %)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

(11,4 %)

(0 %)

 

11 (15,7 %)

0 (0,0 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRu

(8,6 %)

(5,7 %)

 

6 (8,6 %)

5 (7,1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR, Cru og

26 (37,1 %)

10 (14,3 %)

0,003

28 (40,0 %)

10 (14,3 %)

0,001

PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Til sammenligning af andelene i Pixuvri-gruppen og komparatorgruppen anvendtes Fishers eksakte test.

Patienter behandlet med Pixuvri udviste 40 % bedre progressionsfri overlevelse end patienter behandlet med komparatorstofferne og 2,7 måneders længere median progressionsfri overlevelse (PFS) (risikoforhold (HR) = 0,60, logrank p = 0,005) (se figur 1 nedenfor).

Den mediane samlede overlevelse for patienter behandlet med Pixuvri var 2,6 måneder længere end for patienter behandlet med komparatorstofferne (risikoforhold = 0,79, logrank p = 0,25) (se figur 2 nedenfor).

Figur 1

Progressionsfri overlevelse i PIX301 ved studiets slutning

overlevelse

 

 

 

Pixantron

Komparator

 

 

 

 

N=70

N=70

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

58 (83 %)

64 (91 %)

 

 

 

(sygdomsprogression

 

 

 

progressionsfrifor

 

eller død)

 

 

 

 

Median progressionsfri

5,3 (2,3, 6,2)

2.6 (1.9, 3.5)

 

 

 

overlevelse (måneder)

log rank p-værdi = 0,005

 

 

 

 

 

 

 

 

Risk ratio = 0,60 (95 % SI 0,42, 0,86)

 

 

 

 

 

 

 

Sandsynlighed

 

Pixantron

 

 

 

Komparatorstoffer

 

 

 

 

 

 

 

Tiden fra randomisering (måneder)

Figur 2

Samlet overlevelse i PIX 301 ved studiets slutning

overlevelse

 

Pixantron

Komparator

 

N=70

N=70

overlevelse (95 % SI)

47 (67 %)

52 (74 %)

 

Antal hændelser (død)

 

Median samlet

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

for

 

log rank p-value = 0.251

 

Risk ratio = 0,79 (95 % SI 0,53, 1,18)

sandsynlighed

 

 

Pixantron

 

 

 

 

Samlet

Komparatorstoffer

 

 

 

 

 

Tiden fra randomisering (måneder)

For patienter, der tidligere var behandlet med rituximab, viste resultaterne stadig større gavn af behandling med Pixuvri end med komparatorstoffet i form af samlet responsrate (31,6 % med Pixuvri mod 17,9 % i standardarmen) og median progressionsfri overlevelse (3,3 måneder med Pixuvri mod 2,5 måneder i standardarmen). Fordelen ved behandling med Pixuvri er imidlertid ikke dokumenteret ved anvendelse som femtevalg eller derover hos patienter, der er refraktære over for den senest anvendte terapi; for denne patientgruppe foreligger der kun meget begrænsede data.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier af Pixuvri hos spædbørn fra fødslen til under 6 måneders alderen, med den begrundelse at NHL ikke optræder i denne pædiatriske undergruppe.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier af Pixuvri hos patienter fra seks måneder til under 18 år med NHL (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ved intravenøs administration nåede plasmakoncentrationerne af pixantron maksimum ved infusionens slutning og faldt derefter polyeksponentielt. Farmakokinetikken af Pixuvri var dosisuafhængig i området 3 mg/m2 til 105 mg/m2, og var i det væsentlige uafhængig af, om lægemidlet blev givet som monoterapi eller i kombinationsstudier. Den gennemsnitlige eksponering ved monoterapi var:

Dosis af Pixuvri (mg/m2)

Antal patienter

AUC (0-24h) (ng.t/ml )

982 115

1727 474

Farmakokinetiske populationsdata viser, at med en registreret måldosis på 50 mg/m2 pixantron var den mediane eksponering i en 28-dages cyklus 6 320 ng.t/ml (90 % SI 5990-6 800 ng.t/ml) ved 3 doser i en 4-ugers cyklus.

Fordeling

Pixuvri har et stort fordelingsvolumen på 25,8 l og er ca. 50 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Acetylerede metabolitter er de vigtigste biotransformationsprodukter af pixantron. In vitro omdannedes pixantron imidlertid kun i meget begrænset omfang til acetylerede metabolitter af NAT1 eller NAT2. I human urin blev stoffet hovedsagelig udskilt i uændret form, og der fandtes kun meget små mængder metabolitter acetyleret i fase I og fase II. Metabolisering synes derfor ikke at være en vigtig eliminationsvej for pixantron. De acetylerede metabolitter var farmakologisk inaktive og metabolisk stabile.

Elimination

Pixantron har en moderat til høj plasmaclearance på 72,7 l/t og en lav renal udskillelse, der tegner sig for mindre end 10 % af den administrerede dosis i løbet af 0-24 timer. Den terminale halveringstid lå

fra 14,5-44,8 t med et gennemsnit på 23,3 8,0 (n=14, en variationskoefficient (CV) = 34 %) og en medianværdi på 21,2 t. Den renale clearance er begrænset, hvorfor plasmaclearance hovedsagelig er ikke-renal. Pixuvri kan metaboliseres i leveren og/eller udskilles i galden. Da metaboliseringen synes at være begrænset, kan biliær udskillelse af uændret pixantron være den vigtigste eliminationsvej. Den hepatiske clearance svarer omtrent til det hepatiske plasmaflow, hvilket tyder på et højt hepatisk ekstraktionsforhold og dermed en effektiv elimination af moderstoffet. Muligvis er den hepatiske optagelse af pixantron medieret af aktive OCT1- transportører, og den biliære udskillelse medieret af P-gp og BCRP.

Pixantron var ikke eller kun ringe grad i stand til at hæmme transportmekanismerne P-gp, BCRP og BSEP in vitro.

Pixantron hæmmede OCT1-medieret transport af metformin in vitro, men forventes ikke at hæmme OTC1 in vivo ved klinisk relevante koncentrationer.

Pixantron hæmmede kun i ringe grad optagelsestransportørerne OATP1B1 og OATP1B3 in vitro.

Linearitet/non-linearitet

Farmakokinetikken af pixantron er påvist at være lineær inden for et bredt dosisområde fra 3 mg/m2 til 105 mg/m2.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er fundet sammenhæng mellem plasmaeksponering for pixantron og neutrofiltal.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

En enkelt intravenøs administration af Pixuvri på 29 mg/kg og 38 mg/kg medførte øjeblikkelig død hos mus (114 mg/m2, LD10). Der sås et fald i leukocyt- og erytrocyttallene og forandringer i

knoglemarv, milt, nyrer og testes. Tilsvarende fund blev gjort hos rotter samt hos hunde ved 116 mg/m2. Hos hunde opstod der takykardi og EKG-ændringer umiddelbart efter behandlingen.

Ved studier med gentagne doser hos mus, rotter og hunde var de vigtigste fund myelotoksicitet, nefrotoksicitet (bortset fra hunde) og testikelbeskadigelse.

Hos hunde medførte Pixuvri i en dosis på 0,5-0,9 mg/kg i seks cyklusser ingen dødelighed eller svære kliniske symptomer, herunder EKG- eller kropsvægtforandringer. Handyr viste større følsomhed over for behandlingen i form af (reversible) fald i leukocyttal og trombocyttal, lymfoid depletion (milt og thymus) og markant toksisk virkning på reproduktionsorganerne som forventeligt af et cytotoksisk stof. Bortset fra en forbigående stigning i eksponeringen hos hundyr efter den tredje cyklus var der ingen markante forskelle i farmakokinetiske parametre. Hos handyr var eksponeringen imidlertid lidt højere end hos hundyr.

Hos hunde havde behandlingen ingen virkning på hjertet. idet der ikke sås EKG-forandringer på forskellige behandlingstidspunkter og ikke fandtes hjerteforandringer ved makroskopisk eller histopatologisk studie. Tilsvarende var der ingen påvirkning af nyrernes funktion eller histologi i 4-ugers eller 26 ugers-studierne.

Det kardiotoksiske potentiale af Pixuvri blev vurderet i forhold til ækvivalente doser af doxorubicin og mitoxantron hos behandlingsnaive og doxorubicin-forbehandlede mus. Pixantrondimaleat, op til

27 mg/kg to gange ugentligt i fire uger, forårsagede ingen kardiotoksiske virkninger, hvorimod mitoxantron som forventet var kardiotoksisk ved alle testede doser (0,6, 1,6 og 1,5 mg/kg). Pixuvri forårsagede let nefropati. Desuden påvistes der minimal kardiotoksicitet af Pixuvri ved gentagne behandlingscyklusser med samme doser.

Genotoksicitetsstudierne bekræftede potentialet for klastogene virkninger i pattedyrceller in vitro og in vivo. Pixuvri var mutagent i Ames test, øgede antallet af kromosomaberrationer i humane lymfocytter og øgede mikronukleus-frekvensen in vivo.

Pixuvri medførte maternel og føtal toksicitet hos rotter og kaniner selv ved doser ned til 1,8 mg/kg givet på dag 9-11 af drægtighedsperioden, mens højere doser medførte aborter og fuldstændig embryoresorption. Embryotoksiciteten var karakteriseret af nedsat gennemsnitsvægt for fosteret, føtale misdannelser og ufuldstændig eller forsinket føtal ossifikation. Der er ikke udført langtidsforsøg i dyr til bestemmelse af det carcinogene potentiale af Pixuvri. Der er ikke udført studier af lokal tolerance.

Pixuvri er påvist at medføre fototoksiske virkninger på 3T3-celler in vitro.

I et studie af kolonidannende enheder hos mus havde Pixuvri samme myelotoksicitet som mitoxantron ved administration af de to stoffer i en dosis svarende til LD10 (pixantrondimaleat 38 mg/kg og mitoxantron 6,1 mg/kg).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Laktosemonohydrat

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas 5 år

Rekonstitueret og fortyndet opløsning

Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet i brug i løbet af 24 timer ved rumtemperatur (15 °C til 25 °C) og ved udsættelse for dagslys i standardinfusionsposer af polyethylen.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes straks. Anvendes det ikke straks, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser før brug, og opbevarestiden vil normalt ikke være over 24 timer ved 2 °C til 8 °C, medmindre en rekonstitutionen og fortyndingen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C).

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas (glas type I) med prop af gråt butylgummi, forsegling af aluminium og låg af rød plastic, indeholdende 50 mg pixantrondimaleat svarende til 29 mg pixantron.

Pakningsstørrelse 1 hætteglas.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Rekonstitution og fortynding

Hvert 29 mg hætteglas rekonstitueres aseptisk med 5 ml natriumchlorid, 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvæske, opløsning. Det frysetørrede pulver skal opløses fuldstændigt ved omrystning i 60 sekunder. Herved fremkommer en mørkeblå opløsning med en koncentration af pixantron på 5,8 mg/ml.

Det nødvendige volumen til den ønskede dosis trækkes op med en aseptisk teknik (baseret på en koncentration på 5,8 mg/ml) og overføres til en 250 ml infusionspose med natriumchlorid, injektionsvæske, opløsning, 9 mg/ml (0,9 %). Den endelige koncentration af pixantron i infusionsposen skal være mindre end 580 µg/ml, baseret på den tilsatte mængde rekonstitueret lægemiddel. Foreneligheden med andre fortyndingsvæsker er ikke klarlagt. Efter overførsel blandes indholdet af infusionsposen omhyggeligt. Blandingen skal være en klar, mørkeblå opløsning.

Ved administration af den fortyndede opløsning af Pixuvri bør der anvendes in-line filter med porestørrelse 0,2 µm af polyethersulfon.

Pixuvri er et cytotoksisk middel. Undgå kontakt med øjne og hud. Brug handsker, maske og øjenværn ved håndtering af Pixuvri og ved dekontamineringsprocedurer.

Regler for bortskaffelse

Pixuvri er udelukkende til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf, herunder materialer anvendt til rekonstitution, fortynding og administration, skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for cytotoksiske midler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/764/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. maj 2012

Dato for seneste fornyelse: 22. marts 2017

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet