Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Produktresumé - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Medicinens navnProlia
ATC-kodeM05BX04
Indholdsstofdenosumab
ProducentAmgen Europe B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Prolia 60 mg injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 60 mg denosumab i 1 ml opløsning (60 mg/ml).

Denosumab er et humant monoklonalt IgG2-antistof, der er fremstillet i en cellelinje fra pattedyr (CHO) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml opløsning indeholder 47 mg sorbitol (E420) (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs til let gul opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder og hos mænd ved forhøjet risiko for frakturer. Prolia nedsætter signifikant risikoen for vertebrale og nonvertebrale frakturer samt hoftefrakturer hos postmenopausale kvinder.

Behandling af knogletab, der er forbundet med antihormonbehandling hos mænd med prostatacancer, der har forhøjet risiko for frakturer (se pkt. 5.1). Prolia nedsætter signifikant risikoen for vertebrale frakturer hos mænd med prostatacancer, der er i antihormonbehandling.

4.2Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Prolia er 60 mg, der indgives som en enkelt subkutan injektion i låret, abdomen eller overarmen, én gang hver 6. måned.

Patienterne skal have tilstrækkeligt tilskud af calcium og D-vitamin (se pkt. 4.4).

Patienter, der behandles med Prolia, skal have udleveret indlægssedlen og patientkortet.

Den optimale samlede varighed af antiresorptiv behandling af osteoporose (herunder både denosumab og bisfosfonater) er ikke fastlagt. Behovet for fortsat behandling bør revurderes regelmæssigt baseret på denosumabs fordele og potentielle risici hos den enkelte patient, især efter 5 års brug eller mere (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 vedrørende anbefalinger til monitorering af calcium).

Patienter med nedsat leverfunktion

Sikkerheden og effekten af denosumab er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Ældre patienter ( 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Prolia anbefales ikke til børn (< 18 år), da sikkerheden og effekten af Prolia til disse patienter ikke er fastlagt. Hæmning af RANK/RANK-liganden (RANKL) har i dyrestudier været forbundet med hæmning af knoglevæksten og manglende tandfrembrud (se også pkt. 5.3).

Administration

Til subkutan anvendelse.

Indgivelse skal udføres af en person, der har fået fyldestgørende undervisning i injektionsteknikker.

For instruktioner om anvendelse, håndtering og bortskaffelse, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

-

Hypokalcæmi (se pkt. 4.4).

-

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tilskud af calcium og D-vitamin

Et tilstrækkeligt indtag af calcium og D-vitamin er vigtigt for alle patienter.

Forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypokalcæmi

Det er vigtigt at identificere patienter med risiko for hypokalcæmi. Hypokalcæmi skal korrigeres med tilstrækkeligt indtagelse af calcium og D-vitamin, inden behandlingen påbegyndes. Monitorering af calciumniveauerne anbefales inden hver dosis og, hos patienter, der er prædisponerede for hypokalcæmi, inden for to uger efter den første dosis. Hvis der under behandlingen opstår mistanke om symptomer på hypokalcæmi, skal calciumniveauet måles (se pkt. 4.8 vedrørende symptomer). Patienterne skal informeres om at indberette symptomer, der kan være tegn på hypokalcæmi.

Efter markedsføring er der indberettet alvorlig, symptomatisk hypokalcæmi (se pkt. 4.8). De fleste tilfælde er opstået inden for de første uger efter behandlingsstart, men det kan også opstå senere.

Hudinfektioner

Patienter, der får Prolia, kan udvikle hudinfektioner (fortrinsvis cellulitis), der kan føre til hospitalsindlæggelse (se pkt. 4.8). Patienterne skal tilrådes at søge læge med det samme, hvis de får tegn eller symptomer på cellulitis.

Osteonekrose i kæben (ONJ)

ONJ er blevet rapporteret med frekvensen sjælden hos patienter, der fik Prolia til behandling af osteoporose (se pkt. 4.8).

Behandlingsstart/nye behandlingsforløb bør udsættes hos patienter med ikke-ophelede, åbne bløddelslæsioner i munden. Undersøgelse af tænderne sammen med forebyggende tandbehandling og en individuel vurdering af fordele kontra risici anbefales inden behandling med Prolia hos patienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer bør tages i betragtning, når man vurderer en patients risiko for at udvikle ONJ:

styrken af lægemidlet, som hæmmer knogleresorptionen (øget risiko ved meget potente forbindelser), indgivelsesvej (øget risiko ved parenteral administration) samt den kumulative dosis af knogleresorptionsbehandlingen.

cancer, komorbide tilstande (fx anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

samtidige behandlinger: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenese-hæmmere, strålebehandling af hoved og hals.

ringe mundhygiejne, parodontal sygdom, dårligt tilpassede tandproteser, tidligere tandsygdom, invasive tandbehandlinger, fx tandudtrækninger.

Alle patienter skal opfordres til at opretholde god mundhygiejne og møde op til regelmæssige tandundersøgelser og til straks at indberette eventuelle mundsymptomer såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse eller manglende opheling af sår eller sekretion under behandling med Prolia. Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun gennemføres efter nøje overvejelse og undgås tæt på tidspunktet for administration af Prolia.

Behandlingsplanen for patienter, der udvikler ONJ, skal udarbejdes i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller tandkirurg med ekspertise inden for ONJ. Midlertidig afbrydelse af behandlingen, indtil tilstanden svinder, og de bidragende risikofaktorer om muligt er minimeret, bør overvejes.

Osteonekrose i ydre øregang

Der er rapporteret osteonekrose i ydre øregang efter behandling med denosumab. De mulige risikofaktorer for osteonekrose i ydre øregang omfatter anvendelse af steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer såsom infektion eller traume. Muligheden for osteonekrose i ydre øregang bør overvejes hos patienter, der får denosumab, og som har øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske femurfrakturer

Der er indberettet atypiske femurfrakturer hos patienter, der fik Prolia (se pkt. 4.8). Atypiske femurfrakturer kan opstå i femurs subtrokantære og diafyseale regioner efter minimalt eller intet traume. Disse hændelser er kendetegnet ved specifikke radiografiske fund. Der er desuden indberettet atypiske femurfrakturer hos patienter med visse komorbide tilstande (fx vitamin D-mangel, reumatoid arthritis, hypofosfatæmi) og i forbindelse med visse lægemidler (fx biphosphonater, glukokortikoider, protonpumpehæmmere). Disse hændelser er også opstået uden antiresorptiv behandling. Tilsvarende frakturer, indberettet i forbindelse med biphosphonater, er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos Proliabehandlede patienter med femurskaft-fraktur. Det bør overvejes at seponere Prolia hos patienter, hvor der er mistanke om en atypisk femurfraktur, mens en evaluering af patienten baseret på individuel vurdering af fordele kontra risici afventes. Patienterne skal informeres om at indberette nye eller usædvanlige smerter i lår, hofte eller lyske under behandling med Prolia. Patienter med sådanne symptomer bør undersøges for ufuldstændig femurfraktur.

Antiresorptiv langtidsbehandling

Antiresorptiv langtidsbehandling (herunder både denosumab og bisfosfonater) kan bidrage til en øget risiko for uønskede hændelser, for eksempel osteonekrose i kæben og atypiske femurfrakturer, på grund af den signifikante undertrykkelse af knogleremodelleringen (se pkt. 4.2).

Samtidig behandling med andre lægemidler, der indeholder denosumab

Patienter, der behandles med Prolia, bør ikke behandles samtidigt med andre lægemidler, der indeholder denosumab (til forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer).

Nedsat nyrefunktion

Patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), eller som er i dialyse, har øget risiko for at udvikle hypokalcæmi. Risikoen for at udvikle hypokalcæmi og ledsagende stigning i parathyreoidahormon øges i takt med graden af nyrefunktionsnedsættelse. Tilstrækkelig indtagelse af calcium og vitamin D og regelmæssig monitorering af calcium er særligt vigtigt hos disse patienter, se ovenfor.

Tørt naturgummi

Den fyldte injektionssprøjtes kanylehætte indeholder tørt naturgummi (et derivat af latex), som kan medføre allergiske reaktioner.

Advarsler om hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder sorbitol. Prolia bør ikke anvendes til patienter med sjælden arvelig fructoseintolerans.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 60 mg, dvs. at det stort set er

”natriumfrit”.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et interaktionsstudie påvirkede Prolia ikke farmakokinetikken af midazolam, som metaboliseres af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Dette antyder, at Prolia ikke ændrer farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4.

Der er ingen kliniske data vedrørende samtidig indgivelse af denosumab og hormonsubstitutionsterapi (østrogen). Muligheden for en farmakodynamisk interaktion anses dog for at være lav.

Hos postmenopausale kvinder med osteoporose blev farmakokinetikken og farmakodynamikken for denosumab ikke ændret af tidligere behandling med alendronat, hvilket er baseret på data fra et overgangsstudie (fra alendronat til denosumab).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Data for anvendelse af Prolia til gravide er utilstrækkelige. Der sås reproduktionstoksicitet i et studie med cynomolgusaber, der gennem hele drægtighedsperioden fik denosumabdoser svarende til AUC-eksponeringer 119 gange højere end ved den humane dosering (se pkt. 5.3).

Prolia anbefales ikke til gravide.

Amning

Det vides ikke, om denosumab udskilles i human mælk. Studier med genetisk manipulerede mus, hvor RANKL er deaktiveret ved at fjerne gener (”knockout”-mus), tyder på, at mangel på RANKL (målet for denusomab se pkt. 5.1) under graviditet kan påvirke maturationen af mælkekirtlerne og medføre forringet mælkeproduktion efter fødslen (se pkt. 5.3). Beslutningen om, hvorvidt kvinden skal afstå fra at amme eller afstå fra behandling med Prolia, bør træffes under hensyntagen til fordelen ved amning for den nyfødte/spædbarnet og fordelen ved behandling med Prolia for kvinden.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af denosumab på den humane fertilitet. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for så vidt angår fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Prolia påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Prolias generelle sikkerhedsprofil i fem fase III placebo-kontrollerede kliniske studier var ens for patienter med osteoporose og patienter med bryst- eller prostatacancer, der fik antihormonbehandling.

De mest almindelige bivirkninger af Prolia (observeret hos mere end én patient ud af ti) er smerter i bevægeapparatet og smerter i ekstremiteter. Cellulitis er observeret med frekvensen ”ikke almindelig” og hypokalcæmi, overfølsomhed, osteonekrose i kæben og atypisk femurfraktur er observeret med frekvensen ”sjælden” (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8 - beskrivelse af udvalgte bivirkninger) hos patienter, der fik Prolia.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 nedenfor omfatter rapporterede bivirkninger fra kliniske fase II- og III-studier med patienter med osteoporose og patienter med bryst- eller prostatacancer, der fik antihormonbehandling, og/eller spontant indberettede bivirkninger.

Nedenstående konvention er anvendt til klassifikation af bivirkningerne (se tabel 1): meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver frekvensgruppe og systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 1 Bivirkninger, der er indberettet hos patienter med osteoporose og patienter med bryst- eller prostatacancer, der er i antihormonbehandling

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

Almindelig

Urinvejsinfektion

sygdomme

Almindelig

Infektion i øvre luftveje

 

Ikke almindelig

Diverticulitis1

 

Ikke almindelig

Cellulitis1

 

Ikke almindelig

Øreinfektion

Immunsystemet

Sjælden

Lægemiddelrelateret

 

 

overfølsomhed1

 

Sjælden

Anafylaktisk reaktion1

Metabolisme og ernæring

Sjælden

Hypokalcæmi1

Nervesystemet

Almindelig

Iskias

Øjne

Almindelig

Grå stær1

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Obstipation

 

Almindelig

Abdominalt ubehag

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

 

Almindelig

Eksem

 

 

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig

Ekstremitetssmerter

bindevæv

Meget almindelig

Muskuloskeletale smerter1

 

Sjælden

Osteonekrose i kæben1

 

Sjælden

Atypisk femurfraktur1

 

Ikke kendt

Osteonekrose i ydre øregang2

1Se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

2Se pkt. 4.4

I en poolet analyse af data fra alle placebokontrollerede fase II- og fase III-studier blev der indberettet influenzalignende sygdom med en rå incidensrate på 1,2 % for denosumab og 0,7 % for placebo. Selvom denne ubalance blev påvist i en poolet analyse, blev den ikke påvist i en stratificeret analyse.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

I to placebokontrollerede, kliniske fase III-studier med postmenopausale kvinder med osteoporose havde cirka 0,05 % (2 ud af 4.050) af patienterne fald i calcium-niveauerne i serum (mindre end 1,88 mmol/l) efter indgivelse af Prolia. Der blev ikke indberettet fald i serumcalcium-niveauerne

(mindre end 1,88 mmol/l) i de to placebokontrollerede, kliniske fase III-studier med patienter, der var i antihormonbehandling, eller i de placebokontrollerede, kliniske fase III-studier hos mænd med osteoporose.

Efter markedsføring af Prolia er der indberettet sjældne tilfælde af alvorlig, symptomgivende hypokalcæmi fortrinsvist hos patienter med øget risiko for hypokalcæmi. De fleste tilfælde er opstået inden for de første få uger efter behandlingsstart. Eksempler på kliniske manifestationer af alvorlig symptomatisk hypokalcæmi har været forlængelse af QT-interval, tetani, krampeanfald og ændret mental status (se pkt. 4.4). I kliniske studier med denosumab har symptomerne på hypokalcæmi omfattet paræstesier eller muskelstivhed, muskelspjæt, spasmer og muskelkramper.

Hudinfektioner

I placebokontrollerede, kliniske fase III-studier var den samlede forekomst af hudinfektioner ens i placebo og Prolia-grupperne hos postmenopausale kvinder med osteoporose (placebo [1,2 %, 50 ud af 4.041] vs. Prolia [1,5 %, 59 ud af 4.050]); hos mænd med osteoporose (placebo [0,8 %, 1 ud af 120] vs. Prolia [0 %, 0 ud af 120]); hos patienter med bryst- eller prostatacancer, der fik antihormonbehandling (placebo [1,7 %, 14 ud af 845] vs. Prolia [1,4 %, 12 ud af 860]). Hudinfektioner, der førte til hospitalsindlæggelse, blev indberettet for 0,1 % (3 ud af 4.041) af postmenopausale kvinder med osteoporose, der fik placebo, sammenlignet med 0,4 % (16 ud af 4.050) kvinder, der fik Prolia. Disse tilfælde var fortrinsvis cellulitis. Forekomsten af hudinfektioner, der blev indberettet som alvorlige bivirkninger, var ens i placebogruppen (0,6 %, 5 ud af 845) og gruppen, der fik Prolia (0,6 %, 5 ud af 860) i studier med patienter med bryst- og prostatacancer.

Osteonekrose i kæben

ONJ er blevet indberettet i sjældne tilfælde hos 16 patienter i kliniske studier med patienter med osteoporose og patienter med bryst- eller prostatacancer, der fik antihormonbehandling, inklusive i alt 23.148 patienter (se pkt. 4.4). Tretten af disse ONJ-tilfælde opstod hos postmenopausale kvinder med osteoporose i forlængelsen af det kliniske fase III-studie efter behandling med Prolia i op til 10 år. Forekomsten af ONJ var 0,04 % efter 3 år, 0,06 % efter 5 år og 0,44 % efter 10 års behandling med Prolia. Risikoen for ONJ steg i takt med varigheden af Prolia-behandling.

Atypiske femurfrakturer

I det kliniske osteoporose-studieprogram blev der i sjældne tilfælde indberettet atypiske femurfrakturer hos patienter, der blev behandlet med Prolia (se pkt. 4.4).

Grå stær

I et enkelt placebokontrolleret, klinisk fase III-studie med patienter med prostatacancer, der fik ADT (androgen deprivation therapy), blev der observeret en forskel mellem denosumab og placebogrupperne i hyppigheden af bivirkninger med grå stær (4,7 % denosumab, 1,2 % placebo). Der blev ikke observeret nogen forskel mellem grupperne hos postmenopausale kvinder eller mænd med osteoporose eller hos kvinder, der var i behandling med en aromatasehæmmer på grund af ikke-metastatisk brystcancer.

Diverticulitis

I et enkelt placebokontrolleret, klinisk fase III-studie med patienter med prostatacancer, der fik ADT, blev der observeret forskel mellem denosumab og placebogrupperne i hyppigheden af bivirkninger med divertikulitis (1,2 % denosumab, 0 % placebo). Incidensen af diverticulitis var sammenlignelig på tværs af behandlingsgrupperne hos postmenopausale kvinder eller mænd med osteoporose og hos kvinder, der var i behandling med en aromatasehæmmer på grund af ikke-metastatisk brystcancer.

Lægemiddelrelaterede overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring af Prolia er der indberettet sjældne tilfælde af lægemiddelrelateret overfølsomhed, herunder udslæt, urticaria, hævelse i ansigtet, erytem samt anafylaktiske reaktioner.

Muskuloskeletale smerter

Der er efter markedsføring indberettet smerter i bevægeapparatet, herunder alvorlige tilfælde, hos patienter, der fik Prolia. I kliniske studier var muskuloskeletale smerter meget almindelige både i gruppen, der fik denosumab, og i placebogruppen. Smerter i bevægeapparatet, som førte til seponering af studiebehandlingen, var ikke almindeligt.

Andre specielle populationer

I kliniske studier havde patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller patienter i dialyse forhøjet risiko for at udvikle hypokalcæmi, når der ikke blev givet tilskud af calcium. Et tilstrækkeligt indtag af calcium og D-vitamin er vigtigt for patienter med nedsat nyrefunktion og patienter i dialyse (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering i kliniske studier. Denosumab er blevet indgivet i kliniske studier i doser på op til 180 mg hver 4. uge (kumulative doser på op til 1.080 mg i løbet af 6 måneder), og der blev ikke observeret yderligere bivirkninger.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme – andre lægemidler, med virkning på knoglestruktur og mineralisering, ATC-kode: M05BX04

Virkningsmekanisme

Denosumab er et humant monoklonalt antistof (IgG2), der er rettet mod og binder med høj affinitet og specificitet til RANKL og forhindrer aktivering af dens receptor, RANK, på overfladen af osteoklast- forstadier og osteoklaster. Ved at forhindre interaktionen, RANKL/RANK, hæmmes osteoklasters dannelse, funktion og overlevelse, og dermed nedsættes dermed knogleresorptionen i kortikal og trabekulær knogle.

Farmakodynamisk virkning

Behandling med Prolia nedsatte hurtigt knogleomsætningen og når nadir for knogleresorptionsmarkøren, serum-type 1-C-telopeptider (CTX), (85 % reduktion) efter 3 dage og reduktionen fastholdes over doseringsintervallet. I slutningen af hvert doseringsinterval blev reduktionerne i CTX delvist svækkede fra den maksimale reduktion på ≥ 87 % til cirka ≥ 45 % (inden for området 45-80 %), hvilket afspejler reversibiliteten af Prolias effekter på knogleremodelleringen, når først serumniveauerne mindskes. Disse effekter blev opretholdt i takt med den fortsatte behandling. Knogleomsætningsmarkørerne nåede generelt niveauerne fra før behandlingsstart inden for 9 måneder efter den sidste dosis. Efter fornyet behandlingsstart svarede reduktionerne i CTX med denosumab til dem, der observeres hos patienter, som starter i primær behandling med denosumab.

Immunogenicitet

Der er ikke observeret neutraliserende antistoffer mod Prolia i kliniske studier. Med anvendelse af et sensitivt immunassay blev < 1 % af patienter behandlet med denosumab i op til 5 år testet positive for

ikke-neutraliserende bindende antistoffer uden tegn på ændret farmakokinetik, toksicitet eller klinisk respons.

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder

Effekten og sikkerheden ved Prolia indgivet én gang hver 6. måned i 3 år blev undersøgt hos postmenopausale kvinder (7.808 kvinder i alderen 60-91 år, hvoraf 23,6 % havde prævalente vertebrale frakturer) med T-scorer ved baseline for knoglemineraltæthed (BMD) ved columna lumbalis eller total hofte på mellem -2,5 og -4,0 og en gennemsnitlig absolut 10-årig fraktursandsynlighed på 18,60 % (deciler: 7,9-32,4 %) for større osteoporotisk fraktur og 7,22 % (deciler: 1,4-14,9 %) for hoftefraktur. Kvinder med andre sygdomme eller i andre behandlinger, der kan påvirke knoglemassen, var udelukket fra dette studie. Kvinderne fik dagligt tilskud af calcium (mindst 1.000 mg) og D-vitamin (mindst 400 IE).

Effekt på vertebrale frakturer

Prolia nedsatte signifikant risikoen for nye vertebrale frakturer efter 1, 2 og 3 år (p < 0,0001) (se tabel 2).

Tabel 2 Effekten af Prolia på risikoen for nye vertebrale frakturer

 

Andel af kvinder med fraktur (%)

Absolut

Relativ

 

Placebo

Prolia

risikoreduktion (%)

risikoreduktion (%)

 

n = 3.906

n = 3.902

(95% CI)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

0-1 år

2,2

0,9

1,4 (0,8; 1,9)

(42, 74)**

0-2 år

5,0

1,4

3,5 (2,7; 4,3)

(61,79)**

0-3 år

7,2

2,3

4,8 (3,9; 5,8)

(59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksploratorisk analyse

Effekt på hoftefrakturer

Prolia var forbundet med en relativ reduktion på 40 % (0,5 % absolut risikoreduktion) af risikoen for hoftefraktur over et tidsrum på 3 år (p < 0,05). Incidensen af hoftefraktur var 1,2 % i placebogruppen sammenlignet med 0,7 % i Prolia-gruppen efter 3 år.

I en post hoc-analyse af kvinder > 75 år blev der observeret en relativ risikoreduktion på 62 % med Prolia (1,4 % absolut risikoreduktion, p < 0,01).

Effekt på alle kliniske frakturer

Prolia nedsatte frakturer signifikant på tværs af alle frakturtyper/-grupper (se tabel 3).

Tabel 3 Effekten af Prolia på risikoen for kliniske frakturer i løbet af 3 år

 

Andel af kvinder med fraktur

Absolut

Relativ

 

 

(%)+

risikoreduktion

risikoreduktion

 

Placebo

 

Prolia

(%)

(%)

 

n = 3.906

 

n = 3.902

(95% CI)

(95% CI)

Enhver klinisk fraktur1

10,2

 

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

(19, 41)***

Klinisk vertebral fraktur

2,6

 

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

(53, 80)***

Non-vertebral fraktur2

8,0

 

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

(5, 33)**

Større non-vertebral fraktur3

6,4

 

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

(3, 34)*

Større osteoporotisk fraktur4

8,0

 

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

(22, 45)***

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (sekundært endpoint inkluderet i justering for multiplicitet), ***p ≤ 0,0001 + Hændelsesrater baseret på Kaplan-Meier-estimater efter 3 år.

(1)Inkluderer kliniske vertebrale frakturer og non-vertebrale frakturer.

(2)Ekskluderer frakturer i vertebrae, kranium, ansigt, mandibula, metacarpus og phalanges i fingre og tæer.

(3)Inkluderer pelvis, distale femur, proksimale tibia, ribben, proksimale humerus, underarm og hofte.

(4)Inkluderer kliniske frakturer i vertebrae, hofte, underarm og humerus ifølge WHO's definitioner.

Hos kvinder, der ved baseline havde BMD i lårbenshals på -2,5, nedsatte Prolia risikoen for non-vertebral fraktur (35 % relativ risikoreduktion, 4,1 % absolut risikoreduktion, p < 0,001, eksploratorisk analyse).

Faldet i incidensen af nye vertebrale frakturer, hoftefrakturer og non-vertebrale frakturer ved behandling med Prolia i løbet af 3 år var konsekvent, uanset den 10-årige frakturrisiko ved baseline.

Effekt på knoglemineraltætheden

Sammenlignet med placebo øgede Prolia signifikant BMD ved alle de klinisk undersøgte områder efter 1, 2 og 3 år. Prolia øgede BMD med 9,2 % i columna lumbalis, med 6,0 % i total hofte, med 4,8 % i lårbenshalsen, med 7,9 % i trochanter, med 3,5 % ved den distale 1/3 radius og med 4,1 % over hele kroppen i løbet af 3 år (alle p < 0,0001).

I kliniske undersøgelser af effekten ved seponering af Prolia ændredes BMD til omtrent de samme niveauer som inden behandling og forblev højere end placebo inden for 18 måneder efter den sidste dosis. Disse data indikerer, at fortsat behandling med Prolia er nødvendig for at bevare præparatets effekt. Fornyet iværksættelse af behandling med Prolia medførte stigninger i BMD svarende til dem, der observeres ved første behandlingsstart med Prolia.

Åbent forlængelsesstudie ved behandling af postmenopausal osteoporose

I alt 4.550 kvinder (2.343 Prolia og 2.207 placebo), der manglede at få højst én dosis af studiemedicinen i det ovenfor beskrevne pivotale studie, og som gennemførte studiebesøget ved måned 36, indvilligede i at deltage i et 7-årigt, multinationalt, åbent multicenter-forlængelsesstudie med en enkelt behandlingsarm for at undersøge Prolias sikkerhed og virkning ved længerevarende behandling. Alle kvinder i forlængelsesstudiet skulle have Prolia 60 mg hver 6. måned samt daglig calcium (mindst 1 g) og vitamin D (mindst 400 IE). I alt 2.626 patienter (58 % af kvinderne, der var inkluderet i forlængelsesstudiet, dvs. 34 % af kvinderne inkluderet i det pivotale studie) fuldførte forlængelsesstudiet.

Hos patienter, der blev behandlet med Prolia i op til 10 år, steg BMD i forhold til baseline i det pivotale studie med 21,7 % i columna lumbalis, 9,2 % i hele hoften, 9,0 % i lårbenshalsen, 13,0 % i trochanter og 2,8 % ved distale 1/3 radius. Denne gennemsnitlige columna lumbalis BMD T-score i slutningen af studiet var -1,3 hos patienter, der var blevet behandlet i 10 år.

Incidensen af frakturer blev evalueret som et sikkerhedsendepunkt, men effekten i forebyggelse af frakturer kan ikke estimeres på grund af det høje frafald og det åbne studiedesign. Den kumulative incidens af nye vertebrale og non-vertebrale frakturer var henholdsvis cirka 6,8 % og 13,1 % hos patienter, der fortsatte i behandling med denosumab i 10 år (n = 1.278). Patienter, der ikke fuldførte studiet, uanset årsagen, havde højere frakturrater under behandlingen.

Der opstod 13 bedømte tilfælde af osteonekrose i kæben (ONJ) og 2 bedømte tilfælde af atypiske femurfrakturer i forlængelsesstudiet.

Behandling af osteoporose hos mænd

Effekten og sikkerheden af Prolia én gang hver 6. måned i 1 år blev undersøgt hos 242 mænd i alderen 31-84 år. Patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 blev udelukket fra studiet. Alle mænd fik tilskud af calcium (mindst 1.000 mg) og vitamin D (mindst 800 IE) dagligt.

Den primære effektvariabel var den procentvise ændring i BMD i columna lumbalis. Effekten i forhold til frakturer blev ikke undersøgt. Efter 12 måneder havde Prolia øget BMD signifikant i alle de klinisk målte områder i forhold til placebo: 4,8 % i columna lumbalis, 2,0 % i total hofte, 2,2 % i lårbenshalsen, 2,3 % i hoftetrochanter og 0,9 % i distale 1/3 radius (alle p < 0,05). Prolia havde øget BMD i columna lumbalis i forhold til baseline hos 94,7 % af mændene efter 1 år. Efter 6 måneder blev der observeret signifikante stigninger i BMD i columna lumbalis, total hofte, lårbenshals og hoftetrochanter (p < 0,0001).

Knoglehistologi

Knoglehistologien efter 1-3 års behandling med Prolia blev undersøgt hos 62 postmenopausale kvinder med osteoporose eller med lav knoglemasse, der enten var naive over for osteoporose- behandling eller havde fået alendronat. 59 kvinder deltog i delstudiet med knoglebiopsi i måned 24 (n = 41) og/eller måned 84 (n = 22) i forlængelsesstudiet med postmenopausale kvinder med osteoporose. Knoglehistologien blev ligeledes undersøgt hos 17 mænd med osteoporose efter 1 års behandling med Prolia. Resultaterne af knoglebiopsier viste knogle af normal arkitektur og kvalitet uden nogen tegn på mineraliseringsdefekter, non-lamellær knogle (woven bone) eller knoglemarvsfibrose. Histomorfometriske fund i forlængelsesstudiet med postmenopausale kvinder med osteoporose viste, at de antiresorptive virkninger af Prolia, målt efter aktiveringshyppighed og knogledannelsesrater, blev opretholdt over tid.

Behandlingen af knogletab, der er forbundet med androgen deprivationsterapi (ADT)

Effekten og sikkerheden ved Prolia én gang hver 6. måned i 3 år blev undersøgt hos mænd med histologisk bekræftet ikke-metastatisk prostatacancer, der fik ADT (1.468 mænd i alderen 48-97 år), og som havde forhøjet risiko for fraktur (defineret som > 70 år eller < 70 år med en BMD T-score ved columna lumbalis, hofte eller lårbenshals på < -1,0 eller tidligere osteoporotisk fraktur). Alle mænd fik dagligt tilskud af calcium (mindst 1.000 mg) og D-vitamin (mindst 400 IE).

I forhold til placebo øgede Prolia signifikant BMD i alle de klinisk undersøgte områder efter 3 år: 7,9 % ved columna lumbalis, 5,7 % i total hofte, 4,9 % i lårbenshals, 6,9 % i trochanter, 6,9 % i distale 1/3 radius og 4,7 % i hele kroppen (alle p < 0,0001). I en prospektivt planlagt eksploratorisk analyse blev der observeret signifikante stigninger i BMD i columna lumbalis, total hofte, lårbenshals og hoftetrochanter 1 måned efter den første dosis.

Prolia-behandling medførte en signifikant relativ reduktion af risikoen for nye vertebrale frakturer: 85 % (1,6 % absolut risikoreduktion) efter 1 år, 69 % (2,2 % absolut risikoreduktion) efter 2 år og 62 % (2,4 % absolut risikoreduktion) efter 3 år (alle p < 0,01).

Behandlingen af knogletab i forbindelse med adjuverende behandling med aromatasehæmmer Effekten og sikkerheden ved Prolia én gang hver 6. måned i 2 år blev undersøgt hos kvinder med ikke-metastatisk brystcancer (252 kvinder i alderen 35-84 år) og BMD T-scorer ved baseline på mellem -1,0 og -2.5 i columna lumbalis, total hofte eller lårbenshals. Alle kvinder fik dagligt tilskud af calcium (mindst 1.000 mg) og D-vitamin (mindst 400 IE).

Den primære effektvariabel var den procentvise ændring i BMD i columna lumbalis. Effekten i forhold til frakturer blev ikke undersøgt. I forhold til placebo øgede Prolia signifikant BMD i alle de klinisk undersøgte områder efter 2 år: 7,6 % i columna lumbalis, 4,7 % i total hofte, 3,6 % i lårbenshals, 5,9 % i trochanter, 6,1 % i distale 1/3 radius og 4,2 % for hele kroppen (alle p < 0,0001).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Prolia i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af knogletab i forbindelse med antihormon-behandling og i undergrupper af den pædiatriske population under 2 år ved behandling af osteoporose. Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter subkutan indgivelse af en dosis på 1,0 mg/kg, der er tæt på den godkendte dosis på 60 mg, var eksponeringen (baseret på AUC) 78 % i forhold til intravenøs indgivelse af samme dosisniveau. For en subkutan dosis på 60 mg sås maksimale serumkoncentrationer af denosumab (Cmax) på 6 μg/ml (interval 1-17 μg/ml) efter 10 dage (interval 2-28 dage).

Biotransformation

Denosumab er udelukkende sammensat af aminosyrer og kulhydrater ligesom naturligt immunglobulin, og det er usandsynligt, at det elimineres gennem metaboliske mekanismer i leveren. Metabolisme og eliminering forventes at følge immunglobuliners udskillelsesveje, hvilket fører til nedbrydning til små peptider og de enkelte aminosyrer.

Elimination

Efter Cmax faldt serumniveauet med en halveringstid på 26 dage (interval 6-52 dage) over en periode på 3 måneder (interval 1,5-4,5 måneder). Hos 53 % af patienterne kunne denosumab ikke måles

6 måneder efter sidste dosis.

Der blev ikke observeret akkumulering eller ændring i denosumabs farmakokinetik med tiden efter subkutan multidosering med 60 mg én gang hver 6. måned. Denosumabs farmakokinetik blev ikke påvirket af dannelsen af bindende antistoffer mod denosumab og var ens hos mænd og kvinder. Alder (28-87 år), race og sygdomsstatus (lav knoglemasse eller osteoporose; prostata- eller brystcancer) synes ikke at påvirke denosumabs farmakokinetik i signifikant grad.

Der blev observeret en tendens til lavere eksponering ved højere legemsvægt baseret på AUC og Cmax. Tendensen anses dog ikke for at være klinisk vigtig, da de farmakodynamiske effekter baseret på knogleomsætningsmarkører og BMD-øgning var konsistente over et bredt legemsvægts-interval.

Linearitet/non-linearitet

I studier af dosisintervaller udviste denosumab non-lineær, dosisafhængig farmakokinetik med lavere clearance ved højere doser eller koncentrationer, men omtrent dosisproportionelle stigninger i eksponeringer ved doser på 60 mg og derover.

Nyreinsufficiens

I et studie med 55 patienter med forskellige grader af nyrefunktion, herunder patienter i dialyse, havde graden af den nedsatte nyrefunktion ingen effekt på denosumabs farmakokinetik.

Leverinsufficiens

Der blev ikke udført nogen specifikke studier med patienter med nedsat leverfunktion. Generelt elimineres monoklonale antistoffer ikke gennem metaboliske mekanismer i leveren. Farmakokinetikken for denosumab forventes ikke at være påvirket af en nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Den farmakokinetiske profil i pædiatriske populationer er ikke undersøgt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I undersøgelser af toksiciteten efter enkelte og gentagne doser til cynomolgus-aber havde denosumabdoser, der medførte 100 til 150 gange større systemisk eksponering end den anbefalede humane dosis, ingen effekt på den kardiovaskulære fysiologi eller på hanners eller hunners fertilitet, og de udløste ingen specifik toksicitet i målorganer.

Standardtester til undersøgelse af denosumabs genotoksiske potentiale er ikke blevet evalueret, da sådanne test ikke er relevante for dette molekyle. Som følge af denosumabs beskaffenhed er det dog usandsynligt, at det har noget genotoksisk potentiale.

Denosumabs karcinogene potentiale er ikke blevet undersøgt i langsigtede dyrestudier.

I prækliniske studier, der blev gennemført på knockout-mus, der manglede RANK eller RANKL, blev der observeret svækkelse af lymfekirteldannelsen i fosteret. Der blev ligeledes observeret manglende mælkeproduktion som følge af hæmmet maturation af mælkekirtlerne (udviklingen af den lobulo- alveolære kirtel under drægtighed) hos knockout-mus, der manglede RANK eller RANKL.

I et studie med cynomolgusaber, der fik denosumab i en periode svarende til første trimester med AUC-eksponeringer op til 99 gange højere end ved den humane dosering (60 mg hver 6. måned), var der ingen tegn på skader hos moderen eller fosteret. Lymfeknuder blev ikke undersøgt i dette studie.

I et andet studie med cynomolgusaber, der fik denosumab gennem hele drægtighedsperioden med AUC-eksponeringer 119 gange højere end ved den humane dosering (60 mg hver 6. måned), var der flere dødfødsler og større postnatal dødelighed; unormal knoglevækst resulterende i nedsat knoglestyrke, nedsat hæmatopoiese og forkert tandstilling; manglende perifere lymfeknuder og reduceret neonatal vækst. Der blev ikke fastlagt et niveau for ingen observeret reproduktionsmæssig påvirkning. 6 måneder efter fødslen viste de knoglerelaterede ændringer tegn på bedring og tandfrembruddet var ikke påvirket. Effekten på lymfeknuder og forkert tandstilling vedblev dog, og der sås minimal til moderat mineralisering i flere væv hos et enkelt dyr (relation til behandling uvis). Der var ingen tegn på maternelle skader før fødslen, og uønskede virkninger hos mødrene under fødslen optrådte sjældent. Udviklingen af mælkekirtlerne hos mødrene var normal.

I prækliniske studier af knoglekvaliteten hos aber i langtidsbehandling med denosumab var fald i knogleomsætningen forbundet med en forbedring af knoglestyrken og normal knoglehistologi. Calciumniveauerne faldt forbigående, og niveauerne af parathyreoideahormoner steg midlertidigt hos aber, der havde fået foretaget ovariektomi, og som blev behandlet med denosumab.

Hos hanmus, der var genetisk manipulerede til at udtrykke huRANKL (”knockin”-mus), og som blev udsat for transkortikal fraktur, forsinkede denosumab fjernelsen af brusk og remodelleringen af frakturcallus sammenlignet med kontrolgruppen, mens den biomekaniske styrke ikke var negativt påvirket.

Knockout mus (se pkt. 4.6), der manglede RANK eller RANKL, havde nedsat legemsvægt, nedsat knoglevækst og manglende tandfrembrud. Hos neonatale rotter var hæmning af RANKL (målet for behandling med denosumab) med høje doser af en sammensætning af osteoprotegerin bundet til Fc (OPG-Fc) forbundet med hæmning af knoglevækst og tandfrembrud. Disse ændringer var delvist reversible i denne model, når doseringen af RANKL-hæmmere ophørte. Yngre primater, der fik denosumabdoser, som var 27 og 150 gange den kliniske eksponering (10 og 50 mg/kg dosis), havde anormale epifyselinjer. Behandling med denosumab kan således nedsætte knoglevæksten hos børn med åbne epifyselinjer og hæmme tandfrembrud.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Eddikesyre*

Natriumhydroxid (til justering af pH)* Sorbitol (E420)

Polysorbat 20

Vand til injektionsvæsker

* Acetatbuffer dannes ved at blande eddikesyre med natriumhydroxid

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier over eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

3 år.

Prolia kan opbevares ved stuetemperatur (op til 25 °C) i op til 30 dage i den originale beholder. Prolia skal anvendes inden for dette tidsrum på 30 dage, efter at det er taget ud af køleskabet.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

En ml opløsning i en fyldt injektionssprøjte til engangsbrug, der er fremstillet af type I-glas med en 27 gauge kanyle af rustfrit stål med eller uden kanylehætte.

Den fyldte injektionssprøjtes kanylehætte indeholder tørt naturgummi, der er et derivat af latex (se pkt. 4.4).

Pakningsstørrelse med én injektionssprøjte i blisterpakning (fyldt injektionssprøjte med eller uden kanylehætte) eller pakning uden blister (kun fyldt injektionssprøjte).

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Opløsningen skal kontrolleres inden indgivelse. Opløsningen må ikke injiceres, hvis den indeholder partikler eller er grumset eller misfarvet. Må ikke omrystes kraftigt. For at undgå ubehag på injektionsstedet bør den fyldte injektionssprøjte have opnået stuetemperatur (op til 25 °C) inden injektion, og opløsningen bør injiceres langsomt. Hele indholdet af den fyldte injektionssprøjte skal injiceres. Eventuelle rester af lægemidlet i injektionssprøjten skal kasseres.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. maj 2010

Dato for seneste fornyelse: 15. januar 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet