Telmisartan Teva (telmisartan) – Produktresumé - C09CA07

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Telmisartan Teva 20 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 20 mg telmisartan

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

En tablet indeholder 21,4 mg sorbitol (E420)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Hvide til råhvide, ovale tabletter, hvor den ene side af tabletten er præget med tallet "93". Den anden side af tabletten er præget med tallet "7458".

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Hypertension

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Kardiovaskulær forebyggelse

Reduktion af kardiovaskulær morbiditet hos voksne med:

•manifest arteriotrombotisk kardiovaskulær sygdom (koronar hjertesygdom, apopleksi eller perifer arteriesygdom i anamnesen) eller

•type 2-diabetes med dokumenteret organpåvirkning.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Behandling af essentiel hypertension

Den normale dosis er 40 mg én gang daglig. Hos nogle patienter kan blodtrykket kontrolleres tilfredsstillende med blot 20 mg én gang daglig. Ved utilstrækkelig virkning, kan telmisartandosis øges op til højst 80 mg én gang daglig. Alternativt kan telmisartan anvendes i kombination med et diuretikum af thiazidgruppen, såsom hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazid har en additiv virkning på telmisartans blodtrykssænkende virkning. Efter generelt 4-8 ugers behandling, vil den maksimale blodtrykssænkende virkning være opnået, hvilket skal tages i betragtning ved overvejelser om dosisforøgelse (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Anbefalet dosis er 80 mg én gang daglig. Det vides ikke, om lavere doser end 80 mg telmisartan reducerer kardiovaskulær morbiditet.

Ved opstart af telmisartan til reduktion af kardiovaskulær morbiditet anbefales tæt monitorering af blodtryk og muligvis en justering af samtidigt administreret blodtryksmedicin.

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er utilstrækkelige data for patienter med svært nedsat nyrefunktion og for patienter, som er i hæmodialyse. Til disse patienter anbefales en startdosis på 20 mg (se pkt. 4.4.). Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Telmisartan Teva er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Dosis bør ikke overskride 40 mg hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Telmisartan Tevas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Tilgængelige data er refereres i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Telmisartan-tabletter administreres oralt én gang daglig med væske, med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

•Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne (anført i pkt. 6.1)

•Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)

•Obstruktive galdelidelser

•Svært nedsat leverfunktion

Samtidig brug af Telmisartan Teva og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Nedsat leverfunktion

Telmisartan Teva må ikke gives til patienter med kolestase, obstruktive galdelidelser eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Hos disse patienter kan man forvente at se nedsat hepatisk clearance af telmisartan. Der bør udvises forsigtighed, når Telmisartan Teva bruges til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Når Telmisartan Teva anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk kontrol af serumniveauerne for kalium og kreatinin. Der er ingen erfaring med anvendelse af Telmisartan Teva til patienter, der kort tid forinden har fået foretaget en nyretransplantation.

Intravaskulær hypovolæmi

Specielt efter den første dosis af Telmisartan Teva kan der forekomme symptomatisk hypotension hos patienter, som har for lavt volumen i blodbanen eller natriummangel på grund af kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres før behandling med Telmisartan Teva. Volumen- og/eller natriumdepletering bør korrigeres før behandling med Telmisartan Teva.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin- aldosteronsystemets aktivitet (f.eks. patienter med svær højresidig hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, såsom telmisartan, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.8).

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af telmisartan.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved brug af andre vasodilatatorer, bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, der lider af aorta eller mitralklapstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Diabetespatienter, som behandles med insulin eller antidiabetika

Hos disse patienter kan hypoglykæmi forekomme i forbindelse med telmisartan-terapi. Passende monitorering af blodglucose bør overvejes, og dosisjustering af insulin eller antidiabetika kan være nødvendig, når det er indiceret.

Hyperkaliæmi

Medicin, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan forårsage hyperkaliæmi. Hyperkaliæmi kan være fatal for ældre, for patienter med nedsat nyreinsufficiens, for diabetespatienter, for patienter i behandling med andre lægemidler, der kan øge kaliumniveauet og/eller for patienter med tilstødende komplikationer.

Før start af behandling med flere typer medicin, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet bør man nøje afveje fordele og ulemper mod hinanden..

De væsentlige risikofaktorer, hvor hyperkaliæmi kan forekomme, er:

-Diabetes mellitus, nedsat nyrefunktion, alder (> 70 år)

-Samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet og/eller kaliumtilskud. Lægemidler, der kan udløse hyperkaliæmi, er kaliumholdige saltsubstitutter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere), heparin, immunosuppressiva (cyclosporin eller tacrolimus) og trimethoprim.

-Tilstødende komplikationer, især dehydrering, akut hjertedekompensation, metabolsk acidose, forværring af nyrefunktionen, akut forværring af nyrernes tilstand (f.eks. ved infektiøse sygdomme), cellenedbrydning (f.eks. ved akut ekstremitetiskæmi, rabdomyolyse, større traumer).

Det anbefales at monitorere serumkalium nøje hos patienter i risikogruppen (se pkt.4.5).

Sorbitol

Dette lægemiddel indeholder sorbitol (E420). Patienter med sjælden arvelig fruktoseintolerans bør ikke tage Telmisartan Teva.

Etniske forskelle

Som ved ACE-hæmmere synes telmisartan og andre angiotensin II-receptorantagonister at virke mindre blodtrykssænkende hos negroide end hos ikke-negroide personer. Dette skyldes muligvis en hyppigere forekomst af lavt reninniveau i den hypertensive negroide population.

Andet

Som ved andre antihypertensiva, kan en for kraftig reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Digoxin

Ved samtidig administration af telmisartan og digoxin sås stigning i medianværdien for digoxin-Cmax (49 %) og -Cmin (20 %). Ved opstart, justering og seponering af telmisartan skal digoxinniveauet monitoreres for at holde plasmakoncentrationen inden for det terapeutiske område.

Som for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan telmisartan fremprovokere hyperkaliæmi (se pkt. 4.4). Risikoen kan øges, hvis behandlingen kombineres med andre lægemidler, der også kan fremprovokere hyperkaliæmi. Lægemidler, der kan udløse hyperkaliæmi: Kaliumholdige saltsubstitutter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er herunder selektive COX-2-hæmmere), heparin, immunosuppressiva (cyclosporin eller tacrolimus) og trimethoprim.

Forekomsten af hyperkaliæmi er relateret til risikofaktorer. Risikoen er større i tilfælde af ovennævnte behandlingskombinationer. Risikoen er i særdeleshed høj ved samtidig behandling med kaliumbesparende diuretika og med kaliumholdige saltsubstitutter. Derimod er kombinationer med ACE-hæmmere eller NSAID mindre risikable, forudsat at de foreskrevne forholdsregler følges.

Nedenstående kombinationer frarådes.

Kaliumbesparende diuretika eller kaliumtilskud

Angiotensin II-receptorantagonister, såsom telmisartan, mindsker diuretisk fremkaldt kaliumtab. Kaliumbesparende diuretika som spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutter kan medføre en signifikant stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed og hyppigt udføres monitorering af serumkalium, hvis en sådan samtidig behandling er nødvendig på grund af dokumenteret hypokaliæmi.

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig

behandling med lithium og ACE-hæmmere. Dette er også set ved behandling med angiotensin II- receptorantagonister, herunder telmisartan. Hvis denne kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithiumniveauet.

Nedenstående kombinationer kræver forsigtighed.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

NSAID (f.eks. acetylsalicylsyre i doser beregnet til antiinflammatorisk behandling, COX-2-hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan muligvis nedsætte den antihypertensive virkning af angiotensin II- receptorantagonister. Samtidig behandling med angiotensin II-receptorantagonister og stoffer, der hæmmer cyclooxygenasen kan medføre en yderligere svækkelse af nyrefunktionen hos nogle patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion (såsom dehydrerede patienter eller ældre patienter). Der kan tillige opstå akut nyresvigt, som i de fleste tilfælde er reversibelt. Derfor bør samtidig behandling foregå under nøje overvågning, især af ældre patienter. Patienterne skal indtage tilstrækkeligt med væske, og den behandlende læge bør være opmærksom på nødvendigheden af at monitorere nyrefunktionen.

I et studie medførte samtidig administration af telmisartan og ramipril en op til 2,5 gange øgning af AUC0-24 og Cmax af ramipril og ramiprilat. Den kliniske relevans af denne observation er ikke kendt.

Vanddrivende lægemidler (thiazider eller loop-diuretika)

Der kan opstå volumendepletion og risiko for hypotension ved initiering af behandling med telmisartan, hvis patienten forudgående har modtaget behandling med høje doser af diuretika såsom furosemid (loop-diuretika) og hydrochlorthiazid (thiazid-diuretika).

Vær opmærksom ved samtidig brug med nedenstående.

Andre antihypertensive lægemidler

Den blodtryksnedsættende virkning af telmisartan kan øges ved samtidig behandling med andre antihypertensive lægemidler.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Ud fra de farmakologiske egenskaber må det forventes, at den hypotensive virkning af alle antihypertensiva inklusive telmisartan vil forstærkes af følgende lægemidler: Baclofen, amifostine. Endvidere kan ortostatisk hypotension blive forværret af alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva.

Kortikosteroider (systemisk administration)

Reducerer den antihypertensive virkning.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I første trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4). I andet og tredje trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Telmisartan Teva hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med ACE-hæmmere i første trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data for angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonister er påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Udsættelse for behandling i andet og tredje trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi). (Se pkt. 5.3). Hvis angiotensin II- receptorantagonister har været anvendt efter start af andet trimester, bør nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd. Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4.).

Amning

Det frarådes at anvende Telmisartan Teva ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af Telmisartan Teva ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.

Fertilitet

I prækliniske studier blev der ikke påvist nedsat fertilitet hos mænd eller kvinder ved brug af telmisartan.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Man bør være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling, som for eksempel med Telmisartan Teva, lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller døsighed.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger omfatter anafylaktisk reaktion og angioødem, som kan forekomme i sjældne tilfælde (≥1/10.000 til <1/1.000), samt akut nyresvigt.

I kontrollerede forsøg med hypertensionspatienter var den samlede forekomst af bivirkninger ved brug af telmisartan sædvanligvis sammenlignelig med placebo (41,4 % vs. 43,9 %). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelateret, og der var ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race.

Sikkerhedsprofilen for telmisartan for patienter i behandling for at reducere kardiovaskulær morbiditet er i overensstemmelse med, hvad der tidligere er fundet for patienter med hypertension.

Bivirkningsreaktionerne vist nedenfor er indsamlet fra kontrollerede kliniske forsøg med hypertensionspatienter og fra post marketing rapporter. I listningen af bivirkninger er også medtaget alvorlige hændelser og hændelser, som førte til behandlingsstop, i tre kliniske langtidsstudier med i alt 21.642 patienter, behandlet med telmisartan i op til 6 år for at reducere kardiovaskulær morbiditet.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektiøse og parasitære sygdomme

1,2, 3, 4: For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Sepsis

I PRoFESS-forsøget blev der set en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo. Observationen kan være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt (se pkt. 5.1).

Hypotension

Hos patienter med velkontrolleret blodtryk, der var i behandling med telmisatan for reduktion af kardiovaskulær morbiditet i tillæg til standardbehandling, blev hypotension rapporteret som almindeligt forekommende.

Unormal leverfunktion/leversygdom

De fleste tilfælde af unormal leverfunktion/leversygdom fra post-marketing erfaring forekom hos japanske patienter. Japanske patienter er mere udsatte for at få sådanne bivirkninger.

Interstitiel lungesygdom

Efter markedsføring er der set tilfælde af interstitiel lungesygdom hos patienter i behandling med telmisartan uden at der dog er fastslået en årsagssammenhæng.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænsede erfaringer med overdosering hos mennesker.

Symptomer

De mest udtalte symptomer ved telmisartanoverdosering er hypotension og takykardi. Bradykardi, svimmelhed, øget serumkreatinin og akut nyresvigt er også set.

Behandling

Telmisartan kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Patienten bør monitoreres nøje, og

behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af den tid, der er forløbet siden indtagelse og af symptomernes sværhedsgrad. Provokeret opkastning og/eller

maveudskylning er mulige behandlinger. Aktivt kul kan ofte med fordel anvendes ved behandlingen af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal bestemmes regelmæssigt. Ved hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt- og væskesubstitution.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister, almindelige, ATC-kode: C09CA07

Virkningsmekanisme

Telmisartan er en oralt aktiv og specifik angiotensin II-receptor (AT1)-antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin II med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT1-

receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotensin II. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT1-receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Funktionen af disse receptorer er ikke kendt, dette gælder også effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin II, hvis niveau øges af telmisartan. Plasma-aldosteronniveauet sænkes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin, og det blokerer ikke ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke “angiotensin-

convertingenzyme” (kininase-II enzymet), som også nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke, at bradykinin-medierede bivirkninger potenseres.

En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin II- provokeret blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt vedvarer i mere end 24 timer og kan måles i op til 48 timer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandling af essentiel hypertension

Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling.

Den antihypertensive virkning holder sig konstant i 24 timer efter dosering, hvilket også gælder de sidste 4 timer forud for næste dosis, som påvist ved døgnblodtryksmålinger. Dette bekræftes ved, at trough/peak ratios konstant over 80 % er set efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i placebokontrollerede kliniske studier. Der er en tydelig trend mod en dosisafhængighed i forhold til tid til tilbagevenden til baseline for det systoliske blodtryk (SBT). De tilsvarende data for det diastoliske blodtryk (DBT) var modstridende.

Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsen. Lægemidlets diuretiske og natriuretiske virkningsmekanisme, som andel af den blodtrykssænkende effekt, er endnu ikke klarlagt. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med virkningen af andre klasser af antihypertensive lægemidler (påvist i kliniske forsøg, der sammenlignede telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlorthiazid og lisinopril).

Ved pludselig seponering af telmisartan, vil blodtrykket gradvist returnere til værdierne fra før behandlingsstart over en periode på flere dage, uden at der ses tegn på "rebound"-hypertension. Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med telmisartan end hos dem, der blev behandlet med ACE-hæmmere i kliniske forsøg, som direkte sammenlignede disse to antihypertensive behandlinger.

Kardiovaskulær forebyggelse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sammenligner virkningen af telmisartan, ramipril og kombinationen af telmisartan og ramipril på kardiovaskulære hændelser hos 25.620 patienter. Patienterne tilhørte alle en population med risiko for at få en kardiovaskulær hændelse. De var 55 år eller ældre og havde en anamnese med koronararteriesygdom, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), perifer arteriel sygdom eller diabetes mellitus type 2 med en organpåvirkning (f.eks. retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri).

De tre randomiseringsgrupper var følgende: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576) eller en kombination af telmisartan 80 mg og ramipril 10 mg (n = 8.502). Patienterne blev fulgt i gennemsnit 4,5 år.

Telmisartan havde samme virkning som ramipril mht. reduktion i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt). Forekomsten af hændelser svarende til det primære endepunkt var ens for telmisartan (16,7 %) og ramipril (16,5 %). Hazard ratio for telmisartan vs. ramipril var 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non- inferioritet) =0,0019 ved en margin på 1,13). Død af alle årsager var 11,6% henholdsvis 11,8% for telmisartan- og ramiprilbehandlede patienter.

Mht. det prædefinerede sekundære endepunkt (reduktion af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) – som var identisk med det primære endepunkt i HOPE-studiet (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) − blev telmisartan fundet ligeværdig med ramipril [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferioritet) = 0,0004)]. I HOPE-studiet blev virkningen af ramipril vs. placebo undersøgt.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

I TRANSCEND-studiet randomiseredes patienter, der var intolerante over for ACE-hæmmere, men i øvrigt med de samme inklusionskriterier som i ONTARGET studiet, til enten 80 mg telmisartan (n=2.954) eller placebo (n=2.972). Dette blev givet i tillæg til standardbehandlingen.

Behandlingsperioden var i gennemsnit 4 år og 8 måneder. Der blev ikke fundet statistisk forskel i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt) [15,7% i telmisartangruppen og 17,0% i placebogruppen med en hazard ratio på 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22)]. Der var evidens for en fordel ved telmisartan i forhold til placebo i det præspecificerede sekundære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-

letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) [0,87 (95% CI 0,76-1,00; p = 0,048)]. Der var ikke evidens for reduktion af kardiovaskulær mortalitet i forhold til placebo (hazard ratio 1,03, CI 0,85-1,24).

Hoste og angioødem blev sjældnere rapporteret af patienter behandlet med telmisartan end af patienter behandlet med ramipril, mens hypotension oftere blev rapporteret af patienter behandlet med telmisartan.

Kombinationen af telmisartan og ramipril havde ikke nogen additiv virkning i forhold til ramipril og telmisartan alene. Kardiovaskulær død eller død af andre årsager var numerisk højere ved administration af kombinationen. Derudover fandtes en signifikant højere insidens af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope med kombinationsbehandlingen. Kombination af ramipril og telmisartan kan derfor ikke anbefales til denne patientpopulation.

I forsøget "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) hos patienter på 50 år og ældre, som for nylig har oplevet stroke, blev der observeret en øget incidens af sepsis hos

patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo, 0,70 % vs 0,49 % [RR 1,43 (95 % sikkerhedsinterval 1,00-2,06)]; incidensen af fatale sepsistilfælde var øget hos patienter, som fik telmisartan (0,33 %) vs. patienter, som fik placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % sikkerhedsinterval 1,14- 3,76)]. Den observerede øgede forekomst af sepsis forbundet med brugen af telmisartan kan enten være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt.

Pædiatrisk population

Telmisartan Tevas sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos børn og unge under 18 år.

Den blodtrykssænkende virkning af henholdsvis telmisartan 1 mg/kg (n = 29) og 2 mg/kg (n = 31) blev undersøgt hos 76 hypertensive, stærkt overvægtige patienter i alderen 6 til <18 år over en fire-ugers behandlingsperiode. Eventuel tilstedeværelse af sekundær hypertension blev ikke undersøgt før inklusion. Hos nogle patienter blev anvendt en daglig dosis svarende til 160 mg, hvilket har været testet hos voksne, men er højere end normalt anbefalet til voksne hypertensionspatienter. Efter justering for aldersgruppeeffekt var den gennemsnitlige SBP-ændring fra baseline (primære mål) -14,4 (1,7) mmHg i telmisartan 2 mg/kg gruppen; -9,7 (1,7) mmHg i telmisartan 1 mg/kg gruppen og -6,0 (2,4) mmHg i placebogruppen. De justerede DBP-ændringer fra baseline var henholdsvis -8,4 (1,5) mmHg; -

4,5 (1,6) mmHg og -3,5 (2,1) mmHg. Ændringen var dosisafhængig. Sikkerhedsdata fra dette studie hos patienter i alderen 6 til <18 år syntes generelt at svare til dem, der blev observeret hos voksne. Sikkerheden ved langtidsbehandling med telmisartan hos børn og unge blev ikke evalueret.

En stigning i eosinofil-værdier, som blev rapporteret i denne patientpopulation, er ikke blevet registreret hos voksne. Den kliniske betydning og relevans er ukendt.

Disse kliniske data gør det ikke muligt at drage konklusioner om telmisartans virkning og sikkerhed i den hypertensive pædiatriske population.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorption af telmisartan sker hurtigt, om end mængden varierer. Den gennemsnitlige, absolutte biotilgængelighed af telmisartan er ca. 50 %. Når telmisartan tages med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC0-∞) på ca. 6 % (40 mg dosis) til ca. 19 % (160 mg dosis). Tre timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, hvad enten telmisartan tages fastende eller med føde.

Linearitet/non-linearitet

Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Der er ingen lineær sammenhæng mellem dosis og plasmaniveauer. Cmaks og i mindre grad AUC stiger disproportionalt ved doser over 40 mg.

Distribution

Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaprotein (>99,5 %), hovedsagelig til albumin og

Alfa I-syreglycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen, (Vdss), ved “steady state” er ca. 500 l.

Biotransformation

Telmisartan metaboliseres ved konjugation til glucuronidet til moderstoffet. Der er ikke set farmakologisk aktivitet for konjugatet.

Elimination

Telmisartan er karakteriseret ved en farmakokinetisk bieksponentiel udskillelse med en terminal eliminationshalveringstid på >20 timer. Den maksimale plasmakoncentration (Cmaks) og, i mindre grad, arealet under plasmakoncentrationtidskurven (AUC) stiger disproportionalt med dosis. Der er ingen tegn på klinisk relevant akkumulering af telmisartan ved anbefalet dosering. Plasmakoncentrationen er højere hos kvinder end hos mænd uden relevant indvirkning på effekt.

Efter oral (og intravenøs) administration blev telmisartan udskilt næsten udelukkende i fæces og hovedsagelig som uforandret stof. Den kumulative udskillelse i urinen er <1 % af dosis. Den totale plasmaclearance, (Cltot), er høj (ca. 1.000 ml/min.) sammenlignet med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 1.500 ml/min.).

Specielle populationer

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for to dosisregimer af telmisartan - telmisartan 1 mg/kg og 2 mg/kg - blev vurderet i en fire-ugers behandlingsperiode hos hypertensive patienter (n = 57) i alderen 6 til <18 år. De farmakokinetiske parametre omfattede bestemmelse af telmisartan-steady-state hos børn og unge og undersøgelse af aldersrelaterede forskelle. Selvom studiet var for lille til en meningsfuld vurdering af farmakokinetikken hos børn under 12 år, er resultaterne generelt i overensstemmelse med resultaterne hos voksne og bekræfter non-lineariteten af telmisartan, især for Cmax.

Køn

Der er observeret forskelle i plasmakoncentrationen med Cmaks og AUC hhv. 3 og 2 gange højere hos kvinder end hos mænd.

Ældre

Telmisartans farmakokinetiske egenskaber er ikke anderledes hos ældre patienter i forhold til de der er under 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Plasmakoncentrationer er set dobbelt så høje hos patienter med let til moderat og svært nedsat nyrefunktion. Imidlertid blev der observeret lavere plasmakoncentrationer hos patienter, der havde nyreinsufficiens og som var i dialysebehandling. Telmisartan er kraftigt bundet til plasmaprotein hos nyreinsufficiente patienter og fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100 %. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske sikkerhedsforsøg i normotensive dyr med doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk terapeutiske område, fandt man en reduktion af røde blodcelleparametre (erytrocyter, hæmoglobin, hæmatokrit), såvel som forhøjet serumkalium. I hunde fandt man tubulær dilatation og atrofi af nyrerne. Desuden blev der fundet ventrikel-slimhindelæsioner (erosion, ulcus eller inflammation) i rotter og hunde. Disse farmakologisk betingede bivirkninger, som er kendt fra prækliniske

forsøg med både ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister, kunne forhindres ved oral salttilførsel.

Hos begge dyrearter fandt man forøget plasma-reninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi af de renale juxtaglomerulære celler. Disse fund synes ikke at være af signifikant klinisk betydning og anses også for at være klasseeffekter ved ACE-hæmmere og andre angiotensin II-receptorantagonister.

Der er ingen tegn på teratogenisitet, men ved toksiske doser sås en påvirkning af den postnatale udvikling af afkommet såsom lavere legemsvægt og forsinket åbning af øjnene.

Der var ingen tegn på mutagenicitet og relevant klasteogen aktivitet ved in vitro-forsøg og ingen tegn på karcinogenicitet i rotter og mus.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102)

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Poloxamerer

Meglumin

Povidon (PVP K-30)

Sorbitol (E420)

Magnesiumstearat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforerede aluminium-aluminium-enhedsdosisblistere med aftrækkeligt folie og perforerede aluminium- aluminium enhedsdosisblistere.

Pakningsstørrelser a 14x1, 28x1, 30x1, 40x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1 tablet med blistere med aftrækkeligt folie.

Pakningsstørrelser a 14x1, 28x1, 30x1, 40x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1 tablet med perforerede blistere.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 19/12/2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Telmisartan Teva 40 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 40 mg telmisartan

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

En tablet indeholder 42,8 mg sorbitol (E420)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Hvide til råhvide, ovale tabletter, hvor den ene side af tabletten er præget med tallet "93". Den anden side af tabletten er præget med tallet "7459".

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Hypertension

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Kardiovaskulær forebyggelse

Reduktion af kardiovaskulær morbiditet hos voksne med:

•manifest arteriotrombotisk kardiovaskulær sygdom (koronar hjertesygdom, apopleksi eller perifer arteriesygdom i anamnesen) eller

•type 2-diabetes med dokumenteret organpåvirkning.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Behandling af essentiel hypertension

Den normale dosis er 40 mg én gang daglig. Hos nogle patienter kan blodtrykket kontrolleres tilfredsstillende med blot 20 mg én gang daglig. Ved utilstrækkelig virkning, kan telmisartandosis øges op til højst 80 mg én gang daglig. Alternativt kan telmisartan anvendes i kombination med et diuretikum af thiazidgruppen, såsom hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazid har en additiv virkning på telmisartans blodtrykssænkende virkning. Efter generelt 4-8 ugers behandling, vil den maksimale blodtrykssænkende virkning være opnået, hvilket skal tages i betragtning ved overvejelser om dosisforøgelse (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Anbefalet dosis er 80 mg én gang daglig. Det vides ikke, om lavere doser end 80 mg telmisartan reducerer kardiovaskulær morbiditet.

Ved opstart af telmisartan til reduktion af kardiovaskulær morbiditet anbefales tæt monitorering af blodtryk og muligvis en justering af samtidigt administreret blodtryksmedicin.

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er utilstrækkelige data for patienter med svært nedsat nyrefunktion og for patienter, som er i hæmodialyse. Til disse patienter anbefales en startdosis på 20 mg (se pkt. 4.4.). Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosis bør ikke overskride 40 mg hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Pædistrisk population

Telmisartan Tevas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Tilgængelige data er refereres i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Telmisartan-tabletter administreres oralt én gang daglig med væske, med eller uden mad.

4.3 Kontraindikationer

•Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne (anført i pkt. 6.1)

•Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)

•Obstruktive galdelidelser

•Svært nedsat leverfunktion

Samtidig brug af Telmisartan Teva og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Nedsat leverfunktion

Telmisartan Teva må ikke gives til patienter med kolestase, obstruktive galdelidelser eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Hos disse patienter kan man forvente at se nedsat hepatisk clearance af telmisartan. Der bør udvises forsigtighed, når Telmisartan Teva bruges til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Når Telmisartan Teva anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk kontrol af serumniveauerne for kalium og kreatinin. Der er ingen erfaring med anvendelse af Telmisartan Teva til patienter, der kort tid forinden har fået foretaget en nyretransplantation.

Intravaskulær hypovolæmi

Specielt efter den første dosis af Telmisartan Teva kan der forekomme symptomatisk hypotension hos patienter, som har for lavt volumen i blodbanen eller natriummangel på grund af kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres før behandling med Telmisartan Teva. Volumen- og/eller natriumdepletering bør korrigeres før behandling med Telmisartan Teva.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin- aldosteronsystemets aktivitet (f.eks. patienter med svær højresidig hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, såsom telmisartan, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.8).

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af telmisartan.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved brug af andre vasodilatatorer, bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, der lider af aorta eller mitralklapstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Diabetespatienter, som behandles med insulin eller antidiabetika

Hos disse patienter kan hypoglykæmi forekomme i forbindelse med telmisartan-terapi. Passende monitorering af blodglucose bør overvejes, og dosisjustering af insulin eller antidiabetika kan være nødvendig, når det er indiceret.

Hyperkaliæmi

Medicin, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan forårsage hyperkaliæmi. Hyperkaliæmi kan være fatal for ældre, for patienter med nedsat nyreinsufficiens, for diabetespatienter, for patienter i behandling med andre lægemidler, der kan øge kaliumniveauet og/eller for patienter med tilstødende komplikationer.

Før start af behandling med flere typer medicin, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet bør man nøje afveje fordele og ulemper mod hinanden..

De væsentlige risikofaktorer, hvor hyperkaliæmi kan forekomme, er:

-Diabetes mellitus, nedsat nyrefunktion, alder (> 70 år)

-Samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet og/eller kaliumtilskud. Lægemidler, der kan udløse hyperkaliæmi, er kaliumholdige saltsubstitutter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere), heparin, immunosuppressiva (cyclosporin eller tacrolimus) og trimethoprim.

-Tilstødende komplikationer, især dehydrering, akut hjertedekompensation, metabolsk acidose, forværring af nyrefunktionen, akut forværring af nyrernes tilstand (f.eks. ved infektiøse sygdomme), cellenedbrydning (f.eks. ved akut ekstremitetiskæmi, rabdomyolyse, større traumer).

Det anbefales at monitorere serumkalium nøje hos patienter i risikogruppen (se pkt.4.5).

Sorbitol

Dette lægemiddel indeholder sorbitol (E420). Patienter med sjælden arvelig fruktoseintolerans bør ikke tage Telmisartan Teva.

Etniske forskelle

Som ved ACE-hæmmere synes telmisartan og andre angiotensin II-receptorantagonister at virke mindre blodtrykssænkende hos negroide end hos ikke-negroide personer. Dette skyldes muligvis en hyppigere forekomst af lavt reninniveau i den hypertensive negroide population.

Andet

Som ved andre antihypertensiva, kan en for kraftig reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Digoxin

Ved samtidig administration af telmisartan og digoxin sås stigning i medianværdien for digoxin-Cmax (49 %) og -Cmin (20 %). Ved opstart, justering og seponering af telmisartan skal digoxinniveauet monitoreres for at holde plasmakoncentrationen inden for det terapeutiske område.

Som for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan telmisartan fremprovokere hyperkaliæmi (se pkt. 4.4). Risikoen kan øges, hvis behandlingen kombineres med andre lægemidler, der også kan fremprovokere hyperkaliæmi. Lægemidler, der kan udløse hyperkaliæmi: Kaliumholdige saltsubstitutter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er herunder selektive COX-2-hæmmere), heparin, immunosuppressiva (cyclosporin eller tacrolimus) og trimethoprim.

Forekomsten af hyperkaliæmi er relateret til risikofaktorer. Risikoen er større i tilfælde af ovennævnte behandlingskombinationer. Risikoen er i særdeleshed høj ved samtidig behandling med kaliumbesparende diuretika og med kaliumholdige saltsubstitutter. Derimod er kombinationer med ACE-hæmmere eller NSAID mindre risikable, forudsat at de foreskrevne forholdsregler følges.

Nedenstående kombinationer frarådes.

Kaliumbesparende diuretika eller kaliumtilskud

Angiotensin II-receptorantagonister, såsom telmisartan, mindsker diuretisk fremkaldt kaliumtab. Kaliumbesparende diuretika som spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutter kan medføre en signifikant stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed og hyppigt udføres monitorering af serumkalium, hvis en sådan samtidig behandling er nødvendig på grund af dokumenteret hypokaliæmi.

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig

behandling med lithium og ACE-hæmmere. Dette er også set ved behandling med angiotensin II- receptorantagonister, herunder telmisartan. Hvis denne kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithiumniveauet.

Nedenstående kombinationer kræver forsigtighed.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

NSAID (f.eks. acetylsalicylsyre i doser beregnet til antiinflammatorisk behandling, COX-2-hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan muligvis nedsætte den antihypertensive virkning af angiotensin II- receptorantagonister. Samtidig behandling med angiotensin II-receptorantagonister og stoffer, der hæmmer cyclooxygenasen kan medføre en yderligere svækkelse af nyrefunktionen hos nogle patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion (såsom dehydrerede patienter eller ældre patienter). Der kan tillige opstå akut nyresvigt, som i de fleste tilfælde er reversibelt. Derfor bør samtidig behandling foregå under nøje overvågning, især af ældre patienter. Patienterne skal indtage tilstrækkeligt med væske, og den behandlende læge bør være opmærksom på nødvendigheden af at monitorere nyrefunktionen.

I et studie medførte samtidig administration af telmisartan og ramipril en op til 2,5 gange øgning af AUC0-24 og Cmax af ramipril og ramiprilat. Den kliniske relevans af denne observation er ikke kendt.

Vanddrivende lægemidler (thiazider eller loop-diuretika)

Der kan opstå volumendepletion og risiko for hypotension ved initiering af behandling med telmisartan, hvis patienten forudgående har modtaget behandling med høje doser af diuretika såsom furosemid (loop-diuretika) og hydrochlorthiazid (thiazid-diuretika).

Vær opmærksom ved samtidig brug med nedenstående.

Andre antihypertensive lægemidler

Den blodtryksnedsættende virkning af telmisartan kan øges ved samtidig behandling med andre antihypertensive lægemidler.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Ud fra de farmakologiske egenskaber må det forventes, at den hypotensive virkning af alle antihypertensiva inklusive telmisartan vil forstærkes af følgende lægemidler: Baclofen, amifostine. Endvidere kan ortostatisk hypotension blive forværret af alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva.

Kortikosteroider (systemisk administration)

Reducerer den antihypertensive virkning.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I første trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4). I andet og tredje trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Telmisartan Teva hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med ACE-hæmmere i første trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data for angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonister er påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Udsættelse for behandling i andet og tredje trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi). (Se pkt. 5.3). Hvis angiotensin II- receptorantagonister har været anvendt efter start af andet trimester, bør nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd. Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4.).

Amning

Det frarådes at anvende Telmisartan Teva ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af Telmisartan Teva ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.

Fertilitet

I prækliniske studier blev der ikke påvist nedsat fertilitet hos mænd eller kvinder ved brug af telmisartan.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Man bør være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling, som for eksempel med Telmisartan Teva, lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller døsighed.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger omfatter anafylaktisk reaktion og angioødem, som kan forekomme i sjældne tilfælde (≥1/10.000 til <1/1.000), samt akut nyresvigt.

I kontrollerede forsøg med hypertensionspatienter var den samlede forekomst af bivirkninger ved brug af telmisartan sædvanligvis sammenlignelig med placebo (41,4 % vs. 43,9 %). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelateret, og der var ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race.

Sikkerhedsprofilen for telmisartan for patienter i behandling for at reducere kardiovaskulær morbiditet er i overensstemmelse med, hvad der tidligere er fundet for patienter med hypertension.

Bivirkningsreaktionerne vist nedenfor er indsamlet fra kontrollerede kliniske forsøg med hypertensionspatienter og fra post marketing rapporter. I listningen af bivirkninger er også medtaget alvorlige hændelser og hændelser, som førte til behandlingsstop, i tre kliniske langtidsstudier med i alt 21.642 patienter, behandlet med telmisartan i op til 6 år for at reducere kardiovaskulær morbiditet.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektiøse og parasitære sygdomme

Knogler, led, muskler og bindevæv

1,2, 3, 4: For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Sepsis

I PRoFESS-forsøget blev der set en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo. Observationen kan være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt (se pkt. 5.1).

Hypotension

Hos patienter med velkontrolleret blodtryk, der var i behandling med telmisatan for reduktion af kardiovaskulær morbiditet i tillæg til standardbehandling, blev hypotension rapporteret som almindeligt forekommende.

Unormal leverfunktion/leversygdom

De fleste tilfælde af unormal leverfunktion/leversygdom fra post-marketing erfaring forekom hos japanske patienter. Japanske patienter er mere udsatte for at få sådanne bivirkninger.

Interstitiel lungesygdom

Efter markedsføring er der set tilfælde af interstitiel lungesygdom hos patienter i behandling med telmisartan uden at der dog er fastslået en årsagssammenhæng.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er begrænsede erfaringer med overdosering hos mennesker.

Symptomer

De mest udtalte symptomer ved telmisartanoverdosering er hypotension og takykardi. Bradykardi, svimmelhed, øget serumkreatinin og akut nyresvigt er også set.

Behandling

Telmisartan kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Patienten bør monitoreres nøje, og

behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af den tid, der er

forløbet siden indtagelse og af symptomernes sværhedsgrad. Provokeret opkastning og/eller maveudskylning er mulige behandlinger. Aktivt kul kan ofte med fordel anvendes ved behandlingen af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal bestemmes regelmæssigt. Ved hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt- og væskesubstitution.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister, almindelige, ATC-kode: C09CA07

Virkningsmekanisme

Telmisartan er en oralt aktiv og specifik angiotensin II-receptor (AT1)-antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin II med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT1-

receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotensin II. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT1-receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Funktionen af disse receptorer er ikke kendt, dette gælder også effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin II, hvis niveau øges af telmisartan. Plasma-aldosteronniveauet sænkes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin, og det blokerer ikke ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke “angiotensin-

convertingenzyme” (kininase-II enzymet), som også nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke, at bradykininmedierede bivirkninger potenseres.

En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin II- provokeret blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt vedvarer i mere end 24 timer og kan måles i op til 48 timer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandling af essentiel hypertension

Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling.

Den antihypertensive virkning holder sig konstant i 24 timer efter dosering, hvilket også gælder de sidste 4 timer forud for næste dosis, som påvist ved døgnblodtryksmålinger. Dette bekræftes ved, at trough/peak ratios konstant over 80 % er set efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i placebokontrollerede kliniske studier. Der er en tydelig trend mod en dosisafhængighed i forhold til tid til tilbagevenden til baseline for det systoliske blodtryk (SBT). De tilsvarende data for det diastoliske blodtryk (DBT) var modstridende.

Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsen. Lægemidlets diuretiske og natriuretiske virkningsmekanisme, som andel af den blodtrykssænkende effekt, er endnu ikke klarlagt. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med virkningen af andre klasser af antihypertensive lægemidler (påvist i kliniske forsøg, der sammenlignede telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlorthiazid og lisinopril).

Ved pludselig seponering af telmisartan, vil blodtrykket gradvist returnere til værdierne fra før behandlingsstart over en periode på flere dage, uden at der ses tegn på "rebound"-hypertension. Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med telmisartan end hos dem, der blev behandlet med ACE-hæmmere i kliniske forsøg, som direkte sammenlignede

disse to antihypertensive behandlinger.

Kardiovaskulær forebyggelse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sammenligner virkningen af telmisartan, ramipril og kombinationen af telmisartan og ramipril på kardiovaskulære hændelser hos 25.620 patienter. Patienterne tilhørte alle en population med risiko for at få en kardiovaskulær hændelse. De var 55 år eller ældre og havde en anamnese med koronararteriesygdom, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), perifer arteriel sygdom eller diabetes mellitus type 2 med en organpåvirkning (f.eks. retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri).

De tre randomiseringsgrupper var følgende: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576) eller en kombination af telmisartan 80 mg og ramipril 10 mg (n = 8.502). Patienterne blev fulgt i gennemsnit 4,5 år.

Telmisartan havde samme virkning som ramipril mht. reduktion i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt). Forekomsten af hændelser svarende til det primære endepunkt var ens for telmisartan (16,7 %) og ramipril (16,5 %). Hazard ratio for telmisartan vs. ramipril var 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non- inferioritet) =0,0019 ved en margin på 1,13). Død af alle årsager var 11,6% henholdsvis 11,8% for telmisartan- og ramiprilbehandlede patienter.

Mht. det prædefinerede sekundære endepunkt (reduktion af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) – som var identisk med det primære endepunkt i HOPE-studiet (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) − blev telmisartan fundet ligeværdig med ramipril [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferioritet) = 0,0004)]. I HOPE-studiet blev virkningen af ramipril vs. placebo undersøgt.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

I TRANSCEND-studiet randomiseredes patienter, der var intolerante over for ACE-hæmmere, men i øvrigt med de samme inklusionskriterier som i ONTARGET studiet, til enten 80 mg telmisartan (n=2.954) eller placebo (n=2.972). Dette blev givet i tillæg til standardbehandlingen.

Behandlingsperioden var i gennemsnit 4 år og 8 måneder. Der blev ikke fundet statistisk forskel i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt) [15,7% i telmisartangruppen og 17,0% i placebogruppen med

en hazard ratio på 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22)]. Der var evidens for en fordel ved telmisartan i forhold til placebo i det præspecificerede sekundære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke- letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) [0,87 (95% CI 0,76-1,00; p = 0,048)]. Der var ikke evidens for reduktion af kardiovaskulær mortalitet i forhold til placebo (hazard ratio 1,03, CI 0,85-1,24).

Hoste og angioødem blev sjældnere rapporteret af patienter behandlet med telmisartan end af patienter behandlet med ramipril, mens hypotension oftere blev rapporteret af patienter behandlet med telmisartan.

Kombinationen af telmisartan og ramipril havde ikke nogen additiv virkning i forhold til ramipril og telmisartan alene. Kardiovaskulær død eller død af andre årsager var numerisk højere ved administration af kombinationen. Derudover fandtes en signifikant højere insidens af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope med kombinationsbehandlingen. Kombination af ramipril og telmisartan kan derfor ikke anbefales til denne patientpopulation.

I forsøget "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) hos patienter på 50 år og ældre, som for nylig har oplevet stroke, blev der observeret en øget incidens af sepsis hos

patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo, 0,70 % vs 0,49 % [RR 1,43 (95 % sikkerhedsinterval 1,00-2,06)]; incidensen af fatale sepsistilfælde var øget hos patienter, som fik telmisartan (0,33 %) vs. patienter, som fik placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % sikkerhedsinterval 1,14- 3,76)]. Den observerede øgede forekomst af sepsis forbundet med brugen af telmisartan kan enten være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt.

Pædiatrisk population

Telmisartan Tevas sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos børn og unge under 18 år.

Den blodtrykssænkende virkning af henholdsvis telmisartan 1 mg/kg (n = 29) og 2 mg/kg (n = 31) blev undersøgt hos 76 hypertensive, stærkt overvægtige patienter i alderen 6 til <18 år over en fire-ugers behandlingsperiode. Eventuel tilstedeværelse af sekundær hypertension blev ikke undersøgt før inklusion. Hos nogle patienter blev anvendt en daglig dosis svarende til 160 mg, hvilket har været testet hos voksne, men er højere end normalt anbefalet til voksne hypertensionspatienter. Efter justering for aldersgruppeeffekt var den gennemsnitlige SBP-ændring fra baseline (primære mål) -14,4 (1,7) mmHg i telmisartan 2 mg/kg gruppen; -9,7 (1,7) mmHg i telmisartan 1 mg/kg gruppen og -6,0 (2,4) mmHg i placebogruppen. De justerede DBP-ændringer fra baseline var henholdsvis -8,4 (1,5) mmHg; -

4,5 (1,6) mmHg og -3,5 (2,1) mmHg. Ændringen var dosisafhængig. Sikkerhedsdata fra dette studie hos patienter i alderen 6 til <18 år syntes generelt at svare til dem, der blev observeret hos voksne. Sikkerheden ved langtidsbehandling med telmisartan hos børn og unge blev ikke evalueret.

En stigning i eosinofil-værdier, som blev rapporteret i denne patientpopulation, er ikke blevet registreret hos voksne. Den kliniske betydning og relevans er ukendt.

Disse kliniske data gør det ikke muligt at drage konklusioner om telmisartans virkning og sikkerhed i den hypertensive pædiatriske population.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorption af telmisartan sker hurtigt, om end mængden varierer. Den gennemsnitlige, absolutte biotilgængelighed af telmisartan er ca. 50 %. Når telmisartan tages med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC0-∞) på ca. 6 % (40 mg dosis) til ca. 19 % (160 mg dosis). Tre timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, hvad enten telmisartan tages fastende eller med føde.

Linearitet/non-linearitet

Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Der er ingen lineær sammenhæng mellem dosis og plasmaniveauer. Cmaks og i mindre grad AUC stiger disproportionalt ved doser over 40 mg.

Distribution

Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaprotein (>99,5 %), hovedsagelig til albumin og

Alfa I-syreglycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen, (Vdss), ved “steady state” er ca. 500 l.

Biotransformation

Telmisartan metaboliseres ved konjugation til glucuronidet til moderstoffet. Der er ikke set farmakologisk aktivitet for konjugatet.

Elimination

Telmisartan er karakteriseret ved en farmakokinetisk bieksponentiel udskillelse med en terminal eliminationshalveringstid på >20 timer. Den maksimale plasmakoncentration (Cmaks) og, i mindre grad, arealet under plasmakoncentrationtidskurven (AUC) stiger disproportionalt med dosis. Der er ingen tegn på klinisk relevant akkumulering af telmisartan ved anbefalet dosering. Plasmakoncentrationen er højere hos kvinder end hos mænd uden relevant indvirkning på effekt.

Efter oral (og intravenøs) administration blev telmisartan udskilt næsten udelukkende i fæces og hovedsagelig som uforandret stof. Den kumulative udskillelse i urinen er <1 % af dosis. Den totale plasmaclearance, (Cltot), er høj (ca. 1.000 ml/min.) sammenlignet med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 1.500 ml/min.).

Specielle populationer

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for to dosisregimer af telmisartan - telmisartan 1 mg/kg og 2 mg/kg - blev vurderet i en fire-ugers behandlingsperiode hos hypertensive patienter (n = 57) i alderen 6 til <18 år. De farmakokinetiske parametre omfattede bestemmelse af telmisartan-steady-state hos børn og unge og undersøgelse af aldersrelaterede forskelle. Selvom studiet var for lille til en meningsfuld vurdering af farmakokinetikken hos børn under 12 år, er resultaterne generelt i overensstemmelse med resultaterne hos voksne og bekræfter non-lineariteten af telmisartan, især for Cmax.

Køn

Der er observeret forskelle i plasmakoncentrationen med Cmaks og AUC hhv. 3 og 2 gange højere hos kvinder end hos mænd.

Ældre

Telmisartans farmakokinetiske egenskaber er ikke anderledes hos ældre patienter i forhold til de der er under 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Plasmakoncentrationer er set dobbelt så høje hos patienter med let til moderat og svært nedsat nyrefunktion. Imidlertid blev der observeret lavere plasmakoncentrationer hos patienter, der havde nyreinsufficiens og som var i dialysebehandling. Telmisartan er kraftigt bundet til plasmaprotein hos nyreinsufficiente patienter og fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100 %. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske sikkerhedsforsøg i normotensive dyr med doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk terapeutiske område, fandt man en reduktion af røde blodcelleparametre

(erytrocyter, hæmoglobin, hæmatokrit), såvel som forhøjet serumkalium. I hunde fandt man tubulær dilatation og atrofi af nyrerne. Desuden blev der fundet ventrikel-slimhindelæsioner (erosion, ulcus eller inflammation) i rotter og hunde. Disse farmakologisk betingede bivirkninger, som er kendt fra prækliniske forsøg med både ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister, kunne forhindres ved oral salttilførsel.

Hos begge dyrearter fandt man forøget plasma-reninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi af de renale juxtaglomerulære celler. Disse fund synes ikke at være af signifikant klinisk betydning og anses også for at være klasseeffekter ved ACE-hæmmere og andre angiotensin II-receptorantagonister.

Der er ingen tegn på teratogenisitet, men ved toksiske doser sås en påvirkning af den postnatale udvikling af afkommet såsom lavere legemsvægt og forsinket åbning af øjnene.

Der var ingen tegn på mutagenicitet og relevant klasteogen aktivitet ved in vitro-forsøg og ingen tegn på karcinogenicitet i rotter og mus.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102)

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Poloxamerer

Meglumin

Povidon (PVP K-30)

Sorbitol (E420)

Magnesiumstearat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforerede aluminium-aluminium-enhedsdosisblistere med aftrækkeligt folie og perforerede aluminium- aluminium enhedsdosisblistere.

Pakningsstørrelser a 14x1, 28x1, 30x1, 40x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1 tablet med blistere med aftrækkeligt folie.

Pakningsstørrelser a 14x1, 28x1, 30x1, 40x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1 tablet med perforerede blistere.

Aluminium-aluminiumblistere: pakningsstørrelse a 30 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

enhedsdosisblistere

EU/1/09/610/061 Æske med 30 tabletter i aluminium-aluminiumblistere

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 19/12/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Telmisartan Teva 80 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 80 mg telmisartan

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

En tablet indeholder 85,6 mg sorbitol (E420)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Hvide til råhvide, ovale tabletter, hvor den ene side af tabletten er præget med tallet "93". Den anden side af tabletten er præget med tallet "7460".

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Hypertension

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Kardiovaskulær forebyggelse

Reduktion af kardiovaskulær morbiditet hos voksne med:

•manifest arteriotrombotisk kardiovaskulær sygdom (koronar hjertesygdom, apopleksi eller perifer arteriesygdom i anamnesen) eller

•type 2-diabetes med dokumenteret organpåvirkning.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Behandling af essentiel hypertension

Den normale dosis er 40 mg én gang daglig. Hos nogle patienter kan blodtrykket kontrolleres tilfredsstillende med blot 20 mg én gang daglig. Ved utilstrækkelig virkning, kan telmisartandosis øges op til højst 80 mg én gang daglig. Alternativt kan telmisartan anvendes i kombination med et diuretikum af thiazidgruppen, såsom hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazid har en additiv virkning på telmisartans blodtrykssænkende virkning. Efter generelt 4-8 ugers behandling, vil den maksimale blodtrykssænkende virkning være opnået, hvilket skal tages i betragtning ved overvejelser om dosisforøgelse (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Anbefalet dosis er 80 mg én gang daglig. Det vides ikke, om lavere doser end 80 mg telmisartan reducerer kardiovaskulær morbiditet.

Ved opstart af telmisartan til reduktion af kardiovaskulær morbiditet anbefales tæt monitorering af blodtryk og muligvis en justering af samtidigt administreret blodtryksmedicin

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er utilstrækkelige data for patienter med svært nedsat nyrefunktion og for patienter, som er i hæmodialyse. Til disse patienter anbefales en startdosis på 20 mg (se pkt. 4.4.). Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Telmisartan Teva er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Dosis bør ikke overskride 40 mg hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Telmisartan Tevas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Tilgængelige data er refereres i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Telmisartan-tabletter administreres oralt én gang daglig med væske, med eller uden mad.

4.3 Kontraindikationer

•Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne (anført i pkt. 6.1)

•Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)

•Obstruktive galdelidelser

•Svært nedsat leverfunktion

Samtidig brug af Telmisartan Teva og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Nedsat leverfunktion

Telmisartan Teva må ikke gives til patienter med kolestase, obstruktive galdelidelser eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Hos disse patienter kan man forvente at se nedsat hepatisk clearance af telmisartan. Der bør udvises forsigtighed, når Telmisartan Teva bruges til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Når Telmisartan Teva anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk kontrol af serumniveauerne for kalium og kreatinin. Der er ingen erfaring med anvendelse af Telmisartan Teva til patienter, der kort tid forinden har fået foretaget en nyretransplantation.

Intravaskulær hypovolæmi

Specielt efter den første dosis af Telmisartan Teva kan der forekomme symptomatisk hypotension hos patienter, som har for lavt volumen i blodbanen eller natriummangel på grund af kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres før behandling med Telmisartan Teva. Volumen- og/eller natriumdepletering bør korrigeres før behandling med Telmisartan Teva.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin- aldosteronsystemets aktivitet (f.eks. patienter med svær højresidig hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, såsom telmisartan, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.8).

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af telmisartan.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved brug af andre vasodilatatorer, bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, der lider af aorta eller mitralklapstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Diabetespatienter, som behandles med insulin eller antidiabetika

Hos disse patienter kan hypoglykæmi forekomme i forbindelse med telmisartan-terapi. Passende monitorering af blodglucose bør overvejes, og dosisjustering af insulin eller antidiabetika kan være nødvendig, når det er indiceret.

Hyperkaliæmi

Medicin, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan forårsage hyperkaliæmi. Hyperkaliæmi kan være fatal for ældre, for patienter med nedsat nyreinsufficiens, for diabetespatienter, for patienter i behandling med andre lægemidler, der kan øge kaliumniveauet og/eller for patienter med tilstødende komplikationer.

Før start af behandling med flere typer medicin, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet bør man nøje afveje fordele og ulemper mod hinanden..

De væsentlige risikofaktorer, hvor hyperkaliæmi kan forekomme, er:

-Diabetes mellitus, nedsat nyrefunktion, alder (> 70 år)

-Samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet og/eller kaliumtilskud. Lægemidler, der kan udløse hyperkaliæmi, er kaliumholdige saltsubstitutter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere), heparin, immunosuppressiva (cyclosporin eller tacrolimus) og trimethoprim.

-Tilstødende komplikationer, især dehydrering, akut hjertedekompensation, metabolsk acidose, forværring af nyrefunktionen, akut forværring af nyrernes tilstand (f.eks. ved infektiøse sygdomme), cellenedbrydning (f.eks. ved akut ekstremitetiskæmi, rabdomyolyse, større traumer).

Det anbefales at monitorere serumkalium nøje hos patienter i risikogruppen (se pkt.4.5).

Sorbitol

Dette lægemiddel indeholder sorbitol (E420). Patienter med sjælden arvelig fruktoseintolerans bør ikke tage Telmisartan Teva.

Etniske forskelle

Som ved ACE-hæmmere synes telmisartan og andre angiotensin II-receptorantagonister at virke mindre blodtrykssænkende hos negroide end hos ikke-negroide personer. Dette skyldes muligvis en hyppigere forekomst af lavt reninniveau i den hypertensive negroide population.

Andet

Som ved andre antihypertensiva, kan en for kraftig reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Digoxin

Ved samtidig administration af telmisartan og digoxin sås stigning i medianværdien for digoxin-Cmax (49 %) og -Cmin (20 %). Ved opstart, justering og seponering af telmisartan skal digoxinniveauet monitoreres for at holde plasmakoncentrationen inden for det terapeutiske område.

Som for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan telmisartan fremprovokere hyperkaliæmi (se pkt. 4.4). Risikoen kan øges, hvis behandlingen kombineres med andre lægemidler, der også kan fremprovokere hyperkaliæmi. Lægemidler, der kan udløse hyperkaliæmi: Kaliumholdige saltsubstitutter, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister, non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er herunder selektive COX-2-hæmmere), heparin, immunosuppressiva (cyclosporin eller tacrolimus) og trimethoprim.

Forekomsten af hyperkaliæmi er relateret til risikofaktorer. Risikoen er større i tilfælde af ovennævnte behandlingskombinationer. Risikoen er i særdeleshed høj ved samtidig behandling med kaliumbesparende diuretika og med kaliumholdige saltsubstitutter. Derimod er kombinationer med ACE-hæmmere eller NSAID mindre risikable, forudsat at de foreskrevne forholdsregler følges.

Nedenstående kombinationer frarådes.

Kaliumbesparende diuretika eller kaliumtilskud

Angiotensin II-receptorantagonister, såsom telmisartan, mindsker diuretisk fremkaldt kaliumtab. Kaliumbesparende diuretika som spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutter kan medføre en signifikant stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed og hyppigt udføres monitorering af serumkalium, hvis en sådan samtidig behandling er nødvendig på grund af dokumenteret hypokaliæmi.

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig

behandling med lithium og ACE-hæmmere. Dette er også set ved behandling med angiotensin II- receptorantagonister, herunder telmisartan. Hvis denne kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithiumniveauet.

Nedenstående kombinationer kræver forsigtighed.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

NSAID (f.eks. acetylsalicylsyre i doser beregnet til anti-inflammatorisk behandling, COX-2-hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan muligvis nedsætte den antihypertensive virkning af angiotensin II- receptorantagonister. Samtidig behandling med angiotensin II-receptorantagonister og stoffer, der hæmmer cyclooxygenasen kan medføre en yderligere svækkelse af nyrefunktionen hos nogle patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion (såsom dehydrerede patienter eller ældre patienter). Der kan tillige opstå akut nyresvigt, som i de fleste tilfælde er reversibelt. Derfor bør samtidig behandling foregå under nøje overvågning, især af ældre patienter. Patienterne skal indtage tilstrækkeligt med væske, og den behandlende læge bør være opmærksom på nødvendigheden af at monitorere nyrefunktionen.

I et studie medførte samtidig administration af telmisartan og ramipril en op til 2,5 gange øgning af AUC0-24 og Cmax af ramipril og ramiprilat. Den kliniske relevans af denne observation er ikke kendt.

Vanddrivende lægemidler (thiazider eller loop-diuretika)

Der kan opstå volumendepletion og risiko for hypotension ved initiering af behandling med telmisartan, hvis patienten forudgående har modtaget behandling med høje doser af diuretika såsom furosemid (loop-diuretika) og hydrochlorthiazid (thiazid-diuretika).

Vær opmærksom ved samtidig brug med nedenstående.

Andre antihypertensive lægemidler

Den blodtryksnedsættende virkning af telmisartan kan øges ved samtidig behandling med andre antihypertensive lægemidler.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Ud fra de farmakologiske egenskaber må det forventes, at den hypotensive virkning af alle antihypertensiva inklusive telmisartan vil forstærkes af følgende lægemidler: Baclofen, amifostine. Endvidere kan ortostatisk hypotension blive forværret af alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva.

Kortikosteroider (systemisk administration)

Reducerer den antihypertensive virkning.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I første trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4). I andet og tredje trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Telmisartan Teva hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med ACE-hæmmere i første trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data for angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonister er påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Udsættelse for behandling i andet og tredje trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi). (Se pkt. 5.3). Hvis angiotensin II- receptorantagonister har været anvendt efter start af andet trimester, bør nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd. Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4.).

Amning

Det frarådes at anvende Telmisartan Teva ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af Telmisartan Teva ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.

Fertilitet

I prækliniske studier blev der ikke påvist nedsat fertilitet hos mænd eller kvinder ved brug af telmisartan.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Man bør være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling, som for eksempel med Telmisartan Teva, lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller døsighed.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger omfatter anafylaktisk reaktion og angioødem, som kan forekomme i sjældne tilfælde (≥1/10.000 til <1/1.000), samt akut nyresvigt.

I placebokontrollerede forsøg med hypertensionspatienter var den samlede forekomst af bivirkninger ved brug af telmisartan sædvanligvis sammenlignelig med placebo (41,4 % vs. 43,9 %). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelateret, og der var ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race. Sikkerhedsprofilen for telmisartan for patienter i behandling for at reducere kardiovaskulær morbiditet er i overensstemmelse med, hvad der tidligere er fundet for patienter med hypertension.

Bivirkningsreaktionerne vist nedenfor er indsamlet fra kontrollerede kliniske forsøg med hypertensionspatienter og fra post marketing rapporter. I listningen af bivirkninger er også medtaget alvorlige hændelser og hændelser, som førte til behandlingsstop, i tre kliniske langtidsstudier med i alt 21.642 patienter, behandlet med telmisartan i op til 6 år for at reducere kardiovaskulær morbiditet.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektiøse og parasitære sygdomme

1,2, 3, 4: For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Sepsis

I PRoFESS-forsøget blev der set en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo. Observationen kan være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt (se pkt. 5.1).

Hypotension

Hos patienter med velkontrolleret blodtryk, der var i behandling med telmisatan for reduktion af kardiovaskulær morbiditet i tillæg til standardbehandling, blev hypotension rapporteret som almindeligt forekommende.

Unormal leverfunktion/leversygdom

De fleste tilfælde af unormal leverfunktion/leversygdom fra post-marketing erfaring forekom hos japanske patienter. Japanske patienter er mere udsatte for at få sådanne bivirkninger.

Interstitiel lungesygdom

Efter markedsføring er der set tilfælde af interstitiel lungesygdom hos patienter i behandling med telmisartan uden at der dog er fastslået en årsagssammenhæng.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er begrænsede erfaringer med overdosering hos mennesker.

Symptomer

De mest udtalte symptomer ved telmisartanoverdosering er hypotension og takykardi. Bradykardi, svimmelhed, øget serumkreatinin og akut nyresvigt er også set.

Behandling

Telmisartan kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Patienten bør monitoreres nøje, og

behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af den tid, der er

forløbet siden indtagelse og af symptomernes sværhedsgrad. Provokeret opkastning og/eller maveudskylning er mulige behandlinger. Aktivt kul kan ofte med fordel anvendes ved behandlingen af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal bestemmes regelmæssigt. Ved hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt- og væskesubstitution.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister, almindelige, ATC-kode: C09CA07

Virkningsmekanisme

Telmisartan er en oralt aktiv og specifik angiotensin II-receptor (AT1)-antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin II med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT1-

receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotensin II. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT1-receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Funktionen af disse receptorer er ikke kendt, dette gælder også effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin II, hvis niveau øges af telmisartan. Plasma-aldosteronniveauet sænkes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin, og det blokerer ikke ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke “angiotensin-

convertingenzyme” (kininase-II enzymet), som også nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke, at bradykininmedierede bivirkninger potenseres.

En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin II- provokeret blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt vedvarer i mere end 24 timer og kan måles i op til 48 timer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandling af essentiel hypertension

Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling.

Den antihypertensive virkning holder sig konstant i 24 timer efter dosering, hvilket også gælder de sidste 4 timer forud for næste dosis, som påvist ved døgnblodtryksmålinger. Dette bekræftes ved, at trough/peak ratios konstant over 80 % er set efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i placebokontrollerede kliniske studier. Der er en tydelig trend mod en dosisafhængighed i forhold til tid til tilbagevenden til baseline for det systoliske blodtryk (SBT). De tilsvarende data for det diastoliske blodtryk (DBT) var modstridende.

Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsen. Lægemidlets diuretiske og natriuretiske virkningsmekanisme, som andel af den blodtrykssænkende effekt, er endnu ikke klarlagt. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med virkningen af andre klasser af antihypertensive lægemidler (påvist i kliniske forsøg, der sammenlignede telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlorthiazid og lisinopril).

Ved pludselig seponering af telmisartan, vil blodtrykket gradvist returnere til værdierne fra før behandlingsstart over en periode på flere dage, uden at der ses tegn på "rebound"-hypertension. Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med telmisartan end hos dem, der blev behandlet med ACE-hæmmere i kliniske forsøg, som direkte sammenlignede

disse to antihypertensive behandlinger.

Kardiovaskulær forebyggelse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sammenligner virkningen af telmisartan, ramipril og kombinationen af telmisartan og ramipril på kardiovaskulære hændelser hos 25.620 patienter. Patienterne tilhørte alle en population med risiko for at få en kardiovaskulær hændelse. De var 55 år eller ældre og havde en anamnese med koronararteriesygdom, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), perifer arteriel sygdom eller diabetes mellitus type 2 med en organpåvirkning (f.eks. retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri).

De tre randomiseringsgrupper var følgende: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576) eller en kombination af telmisartan 80 mg og ramipril 10 mg (n = 8.502). Patienterne blev fulgt i gennemsnit 4,5 år.

Telmisartan havde samme virkning som ramipril mht. reduktion i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt). Forekomsten af hændelser svarende til det primære endepunkt var ens for telmisartan (16,7 %) og ramipril (16,5 %). Hazard ratio for telmisartan vs. ramipril var 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non- inferioritet) =0,0019 ved en margin på 1,13). Død af alle årsager var 11,6% henholdsvis 11,8% for telmisartan- og ramiprilbehandlede patienter.

Mht. det prædefinerede sekundære endepunkt (reduktion af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) – som var identisk med det primære endepunkt i HOPE-studiet (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) − blev telmisartan fundet ligeværdig med ramipril [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferioritet) = 0,0004)]. I HOPE-studiet blev virkningen af ramipril vs. placebo undersøgt.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

I TRANSCEND-studiet randomiseredes patienter, der var intolerante over for ACE-hæmmere, men i øvrigt med de samme inklusionskriterier som i ONTARGET studiet, til enten 80 mg telmisartan (n=2.954) eller placebo (n=2.972). Dette blev givet i tillæg til standardbehandlingen.

Behandlingsperioden var i gennemsnit 4 år og 8 måneder. Der blev ikke fundet statistisk forskel i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt) [15,7% i telmisartangruppen og 17,0% i placebogruppen med

en hazard ratio på 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22)]. Der var evidens for en fordel ved telmisartan i forhold til placebo i det præspecificerede sekundære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke- letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) [0,87 (95% CI 0,76-1,00; p = 0,048)]. Der var ikke evidens for reduktion af kardiovaskulær mortalitet i forhold til placebo (hazard ratio 1,03, CI 0,85-1,24).

Hoste og angioødem blev sjældnere rapporteret af patienter behandlet med telmisartan end af patienter behandlet med ramipril, mens hypotension oftere blev rapporteret af patienter behandlet med telmisartan.

Kombinationen af telmisartan og ramipril havde ikke nogen additiv virkning i forhold til ramipril og telmisartan alene. Kardiovaskulær død eller død af andre årsager var numerisk højere ved administration af kombinationen. Derudover fandtes en signifikant højere insidens af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope med kombinationsbehandlingen. Kombination af ramipril og telmisartan kan derfor ikke anbefales til denne patientpopulation.

I forsøget "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) hos patienter på 50 år og ældre, som for nylig har oplevet stroke, blev der observeret en øget incidens af sepsis hos

patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo, 0,70 % vs 0,49 % [RR 1,43 (95 % sikkerhedsinterval 1,00-2,06)]; incidensen af fatale sepsistilfælde var øget hos patienter, som fik telmisartan (0,33 %) vs. patienter, som fik placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % sikkerhedsinterval 1,14- 3,76)]. Den observerede øgede forekomst af sepsis forbundet med brugen af telmisartan kan enten være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt.

Pædiatrisk population

Telmisartan Tevas sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos børn og unge under 18 år.

Den blodtrykssænkende virkning af henholdsvis telmisartan 1 mg/kg (n = 29) og 2 mg/kg (n = 31) blev undersøgt hos 76 hypertensive, stærkt overvægtige patienter i alderen 6 til <18 år over en fire-ugers behandlingsperiode. Eventuel tilstedeværelse af sekundær hypertension blev ikke undersøgt før inklusion. Hos nogle patienter blev anvendt en daglig dosis svarende til 160 mg, hvilket har været testet hos voksne, men er højere end normalt anbefalet til voksne hypertensionspatienter. Efter justering for aldersgruppeeffekt var den gennemsnitlige SBP-ændring fra baseline (primære mål) -14,4 (1,7) mmHg i telmisartan 2 mg/kg gruppen; -9,7 (1,7) mmHg i telmisartan 1 mg/kg gruppen og -6,0 (2,4) mmHg i placebogruppen. De justerede DBP-ændringer fra baseline var henholdsvis -8,4 (1,5) mmHg; -

4,5 (1,6) mmHg og -3,5 (2,1) mmHg. Ændringen var dosisafhængig. Sikkerhedsdata fra dette studie hos patienter i alderen 6 til <18 år syntes generelt at svare til dem, der blev observeret hos voksne. Sikkerheden ved langtidsbehandling med telmisartan hos børn og unge blev ikke evalueret.

En stigning i eosinofil-værdier, som blev rapporteret i denne patientpopulation, er ikke blevet registreret hos voksne. Den kliniske betydning og relevans er ukendt.

Disse kliniske data gør det ikke muligt at drage konklusioner om telmisartans virkning og sikkerhed i den hypertensive pædiatriske population.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorption af telmisartan sker hurtigt, om end mængden varierer. Den gennemsnitlige, absolutte biotilgængelighed af telmisartan er ca. 50 %. Når telmisartan tages med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC0-∞) på ca. 6 % (40 mg dosis) til ca. 19 % (160 mg dosis). Tre timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, hvad enten telmisartan tages fastende eller med føde.

Linearitet/non-linearitet

Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Der er ingen lineær sammenhæng mellem dosis og plasmaniveauer. Cmaks og i mindre grad AUC stiger disproportionalt ved doser over 40 mg.

Distribution

Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaprotein (>99,5 %), hovedsagelig til albumin og

Alfa I-syreglycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen, (Vdss), ved “steady state” er ca. 500 l.

Biotransformation

Telmisartan metaboliseres ved konjugation til glucuronidet til moderstoffet. Der er ikke set farmakologisk aktivitet for konjugatet.

Elimination

Telmisartan er karakteriseret ved en farmakokinetisk bieksponentiel udskillelse med en terminal eliminationshalveringstid på >20 timer. Den maksimale plasmakoncentration (Cmaks) og, i mindre grad, arealet under plasmakoncentrationtidskurven (AUC) stiger disproportionalt med dosis. Der er ingen tegn på klinisk relevant akkumulering af telmisartan ved anbefalet dosering. Plasmakoncentrationen er højere hos kvinder end hos mænd uden relevant indvirkning på effekt.

Efter oral (og intravenøs) administration blev telmisartan udskilt næsten udelukkende i fæces og hovedsagelig som uforandret stof. Den kumulative udskillelse i urinen er <1 % af dosis. Den totale plasmaclearance, (Cltot), er høj (ca. 1.000 ml/min.) sammenlignet med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 1.500 ml/min.).

Specielle populationer

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for to dosisregimer af telmisartan - telmisartan 1 mg/kg og 2 mg/kg - blev vurderet i en fire-ugers behandlingsperiode hos hypertensive patienter (n = 57) i alderen 6 til <18 år. De farmakokinetiske parametre omfattede bestemmelse af telmisartan-steady-state hos børn og unge og undersøgelse af aldersrelaterede forskelle. Selvom studiet var for lille til en meningsfuld vurdering af farmakokinetikken hos børn under 12 år, er resultaterne generelt i overensstemmelse med resultaterne hos voksne og bekræfter non-lineariteten af telmisartan, især for Cmax.

Køn

Der er observeret forskelle i plasmakoncentrationen med Cmaks og AUC hhv. 3 og 2 gange højere hos kvinder end hos mænd.

Ældre

Telmisartans farmakokinetiske egenskaber er ikke anderledes hos ældre patienter i forhold til de der er under 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Plasmakoncentrationer er set dobbelt så høje hos patienter med let til moderat og svært nedsat nyrefunktion. Imidlertid blev der observeret lavere plasmakoncentrationer hos patienter, der havde nyreinsufficiens og som var i dialysebehandling. Telmisartan er kraftigt bundet til plasmaprotein hos nyreinsufficiente patienter og fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100 %. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske sikkerhedsforsøg i normotensive dyr med doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk terapeutiske område, fandt man en reduktion af røde blodcelleparametre

(erytrocyter, hæmoglobin, hæmatokrit), såvel som forhøjet serumkalium. I hunde fandt man tubulær dilatation og atrofi af nyrerne. Desuden blev der fundet ventrikel-slimhindelæsioner (erosion, ulcus eller inflammation) i rotter og hunde. Disse farmakologisk betingede bivirkninger, som er kendt fra prækliniske forsøg med både ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister, kunne forhindres ved oral salttilførsel.

Hos begge dyrearter fandt man forøget plasma-reninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi af de renale juxtaglomerulære celler. Disse fund synes ikke at være af signifikant klinisk betydning og anses også for at være klasseeffekter ved ACE-hæmmere og andre angiotensin II-receptorantagonister.

Der er ingen tegn på teratogenisitet, men ved toksiske doser sås en påvirkning af den postnatale udvikling af afkommet såsom lavere legemsvægt og forsinket åbning af øjnene.

Der var ingen tegn på mutagenicitet og relevant klasteogen aktivitet ved in vitro-forsøg og ingen tegn på karcinogenicitet i rotter og mus.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102)

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Poloxamerer

Meglumin

Povidon (PVP K-30)

Sorbitol (E420)

Magnesiumstearat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforerede aluminium-aluminium-enhedsdosisblistere med aftrækkeligt folie og perforerede aluminium- aluminium enhedsdosisblistere.

Pakningsstørrelser a 14x1, 28x1, 30x1, 40x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1 tablet med blistere med aftrækkeligt folie..

Pakningsstørrelser a 14x1, 28x1, 30x1, 40x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1 tablet med perforerede blistere.

Aluminium-aluminiumblistere: pakningsstørrelse a 30 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/610/062 Æske med 30 tabletter i aluminium-aluminiumblistere

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 19/12/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.