German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Name des ArzneimittelsXyrem
ATC-CodeN07XX04
Substanzsodium oxybate
HerstellerUCB Pharma Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xyrem 500 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Milliliter der Lösung enthält 500 mg 4-Hydroxybutansäure-Natriumsalz (Natriumoxybat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Die Lösung zum Einnehmen ist klar bis leicht opaleszierend.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Behandlung der Narkolepsie mit Kataplexie bei erwachsenen Patienten.

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung muss unter Anleitung eines Arztes, der Erfahrungen in der Behandlung von Schlafstörungen hat, begonnen und durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4,5g Natriumoxybat/Tag, verteilt auf zwei gleiche Dosen von 2,25 g/Dosis. Die Dosis kannbis zum Eintritt der Wirkungunter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit bis auf maximal 9g/Tag, verteilt auf zwei gleich große Dosen von 4,5 g/Dosis, erhöht werden (siehe Abschnitt4.4). Dabei sollte die Dosisanpassung (auf- oder abwärts) in Dosierungsschritten von 1,5 g/Tag (d. h. 0,75g/Dosis) erfolgen. Zwischen den Dosissteigerungen wird ein Abstand von mindestens ein bis zwei Wochen empfohlen. Aufgrund möglicher schwerer Symptome bei Dosen von 18 g/Tag und darüber darf die Dosis von g/Tag9 nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Einzeldosen in Höhe von 4,5g dürfen erst verabreicht werden, nachdem der Patient/die Patientin zuvor allmählich auf diese Dosishöhe eingestellt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Natriumoxybat und Valproat (siehe Abschnitt4.5) wird eine Reduzierung der Natriumoxybat-Dosis um 20% empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis von Natriumoxybat beträgt bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat3,6 g oral pro Nacht. Die Anfangsdosis wird in 2 gleichen Dosen von etwa 1,8g eingenommen. Wenn die gleichzeitige Einnahme gerechtfertigt ist, dann sollte das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Unterbrechung der Behandlung mit Xyrem

Die Auswirkungen einerUnterbrechung der Behandlung mitNatriumoxybat wurden nicht systematisch in kontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt4.4).

Unterbricht der Patient dieEinnahme des Arzneimittels länger als 14 aufeinanderfolgende Tage, so muss der Patient wieder beginnend mit der niedrigsten Dosis eingestellt werden.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Ältere Patienten müssen genau auf eingeschränkte motorische und/oder kognitive Funktionen überwacht werden, wenn sie Natriumoxybat einnehmen (siehe Abschnitt4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anfangsdosis muss beiallen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die Reaktion auf Dosissteigerungen genau überwacht werden (siehe Abschnitt4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme in Betracht ziehen (siehe Abschnitt4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Natriumoxybat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Art der Anwendung

Xyrem sollte beim Zubettgehen und dann 2,5bis 4 Stunden später nochmals eingenommen werden. Es wird empfohlen, beide Xyrem-Dosen gleichzeitig vor dem Zubettgehen vorzubereiten.

In der Xyrem-Packung befinden sich eine Dosierspritze mit Messeinteilung undzwei 90 ml- Messbecher mit kindergesicherten Verschlusskappen. Jede abgemessene Xyrem-Dosis muss vor Einnahme in denMessbecher gegeben und mit 60ml Wasser verdünnt werden.

Die Bioverfügbarkeit von Natriumoxybat wird durch Nahrung signifikant reduziert. shalbDe sollten die Patienten ihre Mahlzeiten mindestens einige (2 bis 3) Stunden vor Einnahme der ersten Xyrem-

Dosis, die direkt vor dem Zubettgehen eingenommen werden muss, zu sich nehmen. Die Patienten sollten immer denselben zeitlichen Abstand zwischen erd Dosiseinnahme und den Mahlzeiten einhalten. Nach Herstellung der Verdünnung sollten die Dosen innerhalb der nächsten 24Stunden eingenommen oder anderenfalls verworfen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen derin Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Depression.

Patienten mit Succinatsemialdehyddehydrogenase-Mangel.

Patienten, die mit Opioiden oder Barbituraten behandelt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung

Xyrem kann eine Atemdepression verursachen.

Atemdepression und Dämpfung des zentralen Nervensystems

Natriumoxybat kann eine Atemdepression verursachen. Bei einem nüchternen, gesunden Probanden wurden nach einer einzigen Einnahme von4,5 g (das Doppelte der empfohlenen Anfangsdosis) Apnoe und Atemdepression beobachtet. Die Patienten müssenhinsichtlich Anzeichen einerDämpfung des zentralen Nervensystems (ZNS)oder einer Atemdepression befragt werden. Besonders vorsichtig müssen Patienten mit zu Grunde liegenden Atemwegserkrankungenbeobachtet werden.

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Schlafapnoe sollten Patienten mit einem BMI ≥40 kg/m2 bei Einnahme von Natriumoxybat engmaschig überwacht werden.

Annähernd 80 % der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, nahmen gleichzeitig ZNS-Stimulanzien ein. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusste. Bevor die Natriumoxybatdosis erhöht wird (siehe Abschnitt4.2), sollte der verordnende Arzt berücksichtigen, dass Schlafapnoe bei bis zu 50 % der Patienten mit Narkolepsie vorkommt.

Benzodiazepine

Eine gleichzeitige Einnahme von Natriumoxybat zusammen mit Benzodiazepinen sollte vermieden werden, da Benzodiazepine die Atemdepression weiter verstärken können.

Alkohol und ZNS-dämpfenden Substanzen

Wenn Natriumoxybat in Verbindung mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln eingenommen wird, kann die dämpfende Wirkung, die Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem hat, verstärkt werden und ebenfalls das Risiko einer Atemdepression steigen. Daher müssen die Patienten davor gewarnt werden, Alkohol in Verbindung mit Natriumoxybat zu sich zu nehmen.

Gamma-hydroxybutyrat(GHB)-Dehydrogenase-Inhibitoren

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitigmit Valproat oder anderen GHB- Dehydrogenase-Inhibitoren behandelt werden, da pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von Natriumoxybat zusammen mit Valproat beobachtet wurden (siehe Abschnitt4.5). Wenn die gleichzeitige

Einnahme gerechtfertigt ist, dann ist eine Anpassung der Dosierungin Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich sollte das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit sorgfältig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Topiramat

Nach Einnahme von Natriumoxybat zusammen mit Topiramat wurden Fälle von Koma und erhöhten GHB-Konzentrationen im Plasma klinisch beobachtet. Deshalb sollten Patienten vor der gemeinsamen Einnahme von Topiramat mit Natriumoxybat gewarnt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Missbrauchspotential und Abhängigkeit

Natriumoxybat, das Natriumsalz der Gammahydroxybuttersäure (GHB), ist ein Wirkstoff, der dämpfend auf das ZNS wirkt und ein bekanntes Missbrauchspotential hat. Ärzte müssenvor der Behandlung die Patienten hinsichtlich Drogenmissbrauches in der Vorgeschichteoder der Anfälligkeit für Drogenmissbrauch beurteilen. Patienten sollten routinemäßig überwacht werden und im Falle eines Missbrauchsverdachtes sollte die Behandlung mit Natriumoxybat abgebrochen werden.

Es wurde über Fälle von Abhängigkeit nach illegaler Anwendung von häufig wiederholten GHB- Dosen (18 bis 250g/Tag) berichtet, die über dem therapeutischen Dosisbereich lagen. Obwohl keine eindeutigen Hinweise für das Auftreten einer Abhängigkeit bei Patienten vorliegen, die Natriumoxybat in therapeutischen Dosen einnehmen, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Porphyrie

Natriumoxybat gilt als nicht sicher bei Porphyrie-Patienten, da bei Tieren bzwIn. -vitro-Systemen gezeigt wurde, dass es Porphyrien auslösen kann.

Neuropsychiatrische Ereignisse

Während der Behandlung mit Natriumoxybat kann bei den Patienten Verwirrtheit auftreten. In einem solchen Fall sollte der Zustand der Patienten umfassend untersucht und geeignete Maßnahmen je nach individuellem Fall in Betracht gezogen werden. Weitere neuropsychiatrische Ereignisse sindAngst, Psychose, Paranoia, Halluzinationen und Erregung. Das Auftreten von Denkstörungeinschließlich Gedanken an das Verüben von Gewalttaten (einschließlich anderen zu schaden)und/oder Verhaltensanomalien bei mit Natriumoxybat behandelten Patienten erfordert eine sofortige und sorgfältige Untersuchung.

Das Auftreten von Depression bei mit Natriumoxybat behandelten Patienten erfordert eine sorgfältige und sofortige Untersuchung. Patienten mit depressiven Erkrankungen und/oder Suizidversuchen in der Vorgeschichte müssen besonders sorgfältig im Hinblick auf Depressionssymptome überwacht werden, solange sie Natriumoxybat einnehmen.Die Anwendung von Xyremist bei schwerer Depression kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

Wenn bei einem Patienten während der Natriumoxybat-Therapie Harn- oder Stuhlinkontinenz auftritt, sollte der verordnende Arzt weitere Untersuchungen vornehmen, um zu Grunde liegende ander Erkrankungsursachen auszuschließen.

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Natriumoxybat behandelt wurden, sind Fälle von Schlafwandeln berichtet worden. Es ist nicht klar, ob einige oder alle diese Episoden einem echten Somnambulismus (einer während des Nicht-REM-Schlafs auftretenden Parasomnie) oder einer anderen spezifischen Erkrankung entsprechen. Bei Patienten mit Schlafwandeln sollte an das Risiko einer Verletzung gedacht werden. Episoden von Schlafwandeln müssen daher vollständig untersucht und geeignete Maßnahmen in Betracht gezogen werden.

Natriumaufnahme

Patienten, die Natriumoxybat einnehmen, nehmen täglich zusätzlich Natrium in einer Größenordnung von 0,82 g (bei einer Xyrem-Dosis von 4,5g/Tag) bis 1,6g (bei einer Xyrem-Dosis von 9g/Tag) auf. Eine diätetische Empfehlung zur Reduktion der Natriumaufnahme sollte sorgfältig bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder eingeschränkter Nierenfunktion beachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Natriumoxybat bei älteren Patienten vor. Daher müssen ältere Patienten genau auf eingeschränkte motorische Funktionen und/oder kognitive Funktionen überwacht werden, wenn sie Natriumoxybat einnehmen.

Patienten mit Epilepsie

Bei Patienten, die mit Natriumoxybat behandelt wurden, wurden Anfälle beobachtet. Da Sicherheit und Wirksamkeit von Natriumoxybat bei Patienten mit Epilepsie nicht belegtsind, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Rebound-Effekte und Entzugssymptome

Die Wirkung eines Abbruchs der Natriumoxybat-Behandlung wurde nicht systematisch in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Bei einigen Patienten kann mit Beendigung der Natriumoxybat-Behandlung die Kataplexie in höherer Frequenz zurückkehren, wasaber auch auf die normale Variabilität dieser Erkrankung zurückgeführt werden kann. Obwohl die Erfahrungen aus klinischen Studien mit Natriumoxybat in therapeutischen Dosen bei Narkolepsie-/Kataplexie-Patienten keine eindeutigen Hinweise auf Entzugssyndrome erbrachten, wurden in seltenen Fällen Ereignisse wie Insomnie, Kopfschmerzen, Angstzustände, Schwindel, Schlafstörungen, Somnolenz, Halluzinationen und psychotische Störungen nach GHB-Abbruch beobachtet.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelnund sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung von Natriumoxybat in Verbindung mit Alkohol kann zu einer Potenzierung der dämpfenden Wirkung von Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem führen. Die Patienten müssen vor dem Genuss jeglicher alkoholischer Getränke zusammen mit Natriumoxybat gewarnt werden.

Natriumoxybat darf nicht in Verbindung mit sedierenden Hypnotika oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln eingenommen werden.

Sedative Hypnotika

Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen mit Natriumoxybat (Einzeldosis von2,25 g) und Lorazepam (Einzeldosis von 2mg) und Zolpidemtartrat (Einzeldosis von 5mg) haben keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt. Bei gleichzeitiger Einnahme von Natriumoxybat (2,25 g) und Lorazepam (2mg) wurde erhöhte Schläfrigkeitbeobachtet. Die pharmakodynamische Interaktion mit Zolpidem wurde nicht bewertet. Bei höheren Dosen von Natriumoxybat, bis zu

9 g/Tag, können in Kombination mit höheren Dosen eines Hypnotikums (innerhalbesd empfohlenen Dosisbereiches) pharmakodynamische Interaktionen, verbunden mit Symptomen einer Dämpfung des zentralen Nervensystems und/oder Atemdepression, nicht ausgeschlossen werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Tramadol

Eine Interaktionsstudie beigesunden Erwachsenen mit Natriumoxybat (Einzeldosis von 2,25g) und Tramadol (Einzeldosis von 100mg) zeigte keine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktion. Bei höheren Dosen von Natriumoxybat, bis zug/Tag,9 können in Kombination mit höheren Dosen eines Opioids (innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches) pharmakodynamische Interaktionen, verbunden mit Symptomen einer Dämpfung des zentralen Nervensystems und/oder Atemdepression, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt4.3).

Antidepressiva

Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen zeigten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Natriumoxybat (Einzeldosis von 2,25g) und den Antidepressiva Protriptylinhydrochlorid (Einzeldosis von 10 mg) und Duloxetin (60mg während Steady State). Beim Vergleich zwischen Einzeldosen von Natriumoxybat alleine (2,25g) und Natriumoxybat (2,25g) in Kombination mit Duloxetin (60 mg während Steady State) wurde kein zusätzlicher Einfluss auf die Schläfrigkeit beobachtet. Für die Behandlung der Kataplexie werden Antidepressiva angewendet. Eine mögliche additive Wirkung von Antidepressiva und Natriumoxybat kann nicht ausgeschlossen werden. Die Nebenwirkungsrate war bei gleichzeitiger Verabreichung von Natriumoxybat mit trizyklischen Antidepressiva erhöht.

Modafinil

Eine Interaktionsstudie bei gesunden Erwachsenen zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Natriumoxybat (Einzeldosis von 4,5g) und Modafinil (Einzeldosis von 200 mg). Bei annähernd 80 % der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studienzu Narkolepsie erhielten, wurden gleichzeitig ZNS-stimulierende Arzneimittel gegeben. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusste.

Omeprazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Natriumoxybat. Daher ist eine Anpassung der Natriumoxybat-Dosis nicht erforderlich, wenn Natriumoxybat begleitend zu Protonen-Pumpen-Inhibitoren gegeben wird.

Ibuprofen

Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen zeigten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Natriumoxybat und Ibuprofen.

Diclofenac

Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen zeigten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Natriumoxybat und Diclofenac. Die gleichzeitige Anwendung von Natriumoxybat und Diclofenac reduzierte bei gesunden Probandendas mit Hilfe psychometrischerTests gemessene Aufmerksamkeitsdefizit, welches durch die alleinigeGabe von Xyremausgelöst wird.

GHB-Dehydrogenase-Inhibitoren

Da Natriumoxybat durch die GHB-Dehydrogenase metabolisiert wird, besteht ein potentielles Risiko für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die dieses Enzym stimulieren oder hemmen (z.B. Valproat, Phenytoin oder Ethosuximid) (siehe Abschnitt4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Natriumoxybat (6g pro Tag) und Valproat (1250mg pro Tag) führt zu einer Erhöhung der systemischen Exposition gegenüberNatriumoxybat um etwa 25% und zu keiner signifikanten Änderung der Cmax. Es wurden keine Effekte aufdie Pharmakokinetik vonValproat beobachtet. Die resultierenden pharmakodynamischen Effekte, einschließlich erhöhte Beeinträchtigung der kognitiven Funktion und Schläfrigkeit, warenbei gleichzeitiger Gabegrößer als mit einem der Arzneimittel alleine beobachtetWenn. die gleichzeitige Einnahme gerechtfertigt ist, dann sollte das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht und die Dosis falls notwendig angepasst werden (siehe Abschnitt4.2).

Topiramat

Mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionenkönnen bei gleichzeitiger Anwendung von Natriumoxybat mit Topiramatnicht ausgeschlossen werden, daklinisch beobachtete Fälle von Komaund erhöhter GHB-Plasmakonzentration bei (einem) Patientenunter gleichzeitiger Einnahme von Natriumoxybat und Topiramatberichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Natriumoxybat die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme nicht signifikant hemmt (siehe Abschnitt 5.2).

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben keinen Hinweis auf Teratogenität erbracht, aber sowohl in Studien mit Ratten als auch mit Kaninchen wurde Embryoletalität beobachtet (siehe Abschnitt5.3).

Daten von einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen, die im ersten Trimenon exponiert waren, weisen auf einmögliche rweise erhöhtes Risiko für spontane Aborte hin. Zurzeit sind keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.Begrenzte Daten von schwangeren Patientinnen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons ergebenkeinen Hinweis auf Missbildungen oder fetale/neonatale Toxizität von Natriumoxybat.

Die Anwendung von Natriumoxybat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Natriumoxybatund/oder seine Metabolitenin die Muttermilch übertreten. Stillen wird während derBehandlung mit Natriumoxybat nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zum Einfluss von Natriumoxybat auf die Fertilität vorStudien. in männlichen und weiblichen Ratten bei GHB-Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag zeigten keinen Hinweis auf einen negativen Effekt auf die Fertilität.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Natriumoxybat hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und sdaBedienen von Maschinen.

Mindestens 6 Stunden nach der Einnahme von Natriumoxybat dürfen die Patienten keine Tätigkeiten ausführen, die geistige Wachheit oder motorische Koordinationsfähigkeit erfordern, wie etwa das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen.

Wenn Patienten das erste Mal Natriumoxybat einnehmen, sollten sie extrem vorsichtig Fahrzeuge führen, schwere Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die gefährlich sind oder ihre geistige Aufmerksamkeit erfordern, bis siewissen, ob dieses Arzneimittel am nächsten Tag noch eine Restwirkung hat.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen, die jeweils bei 10 bis 20 % derPatienten auftreten. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Suizidversuch, Psychose, Atemdepression und Konvulsion.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Natriumoxybat zur Behandlung von Narkolepsiesymptomen wurde anhand von vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien im Parallelgruppendesign bei Patienten mit Narkolepsie und Kataplexie festgestelltNur. innerhalb einer Studie war Kataplexie nicht als Einschlusskriterium gefordert. Doppelblinde, placebokontrollierte Studien im Parallelgruppendesign – zwei Phase 3-Studien und eine Phase2- Studie – wurden durchgeführt, um Fibromyalgie als Indikation für Natriumoxybat zubeurteilen. Darüber hinaus wurden randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierteInteraktionsstudien im Crossover-Design mit Ibuprofen, Diclofenac und Valproatbei gesunden Probanden durchgeführt. Die Zusammenfassung befindet sich in Abschnitt 4.5.

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, von denen während klinischer Studien berichtet wurden, wurden Nebenwirkungen im Rahmen vonErkenntnissen nach der Zulassunggemeldet. Es ist nicht immer möglich die Häufigkeit ihres Auftretens in der behandeltenPopulation zuverlässig einzuschätzen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden entsprechend den MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet.

Häufigkeitsschätzung: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Sinusitis

Erkrankungen des Immunsystem

Gelegentlich: Hypersensitivität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, verminderter Appetit

Nicht bekannt:Dehydratation, Appetitsteigerung

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Kataplexie, Angst,abnorme Träume, Verwirrtheitszustand, Desorientiertheit, Alpträume, Schlafwandeln, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Durchschlafstörungen , Nervosität Gelegentlich: Suizidversuch, Psychose, Paranoia, Halluzination,abnormes Denken, Agitiertheit, Einschlafschwierigkeiten

Nicht bekannt: Suizidgedanken, Tötungsgedanken/ Mordgedanken, Aggression, euphorische Stimmung, schlafbezogene Essstörung, Panikattacke, Manie / bipolare Störung, Wahnvorstellung, Bruxismus, Reizbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig: Schlaflähmung, Somnolenz, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypästhesie, Parästhesie, Sedierung, Dysgeusie

Gelegentlich: Myoklonus, Amnesie, Syndrom derruhelosen Beine (Restless-Legs-Syndrom) Nicht bekannt: Konvulsion, Bewusstseinsverlust, Dyskinesien

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: (Dreh-)Schwindel (Vertigo)

Nicht bekannt:Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Schnarchen, Nasenverstopfung (nasale Kongestion)

Nicht bekannt: Atemdepression, Schlafapnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Nausea (die Inzidenz von Nausea ist bei Frauen höher als bei Männern) Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Oberbauchschmerzen

Gelegentlich: Stuhlinkontinenz Nicht bekannt:Mundtrockenheit

Erkrankungen der Hautund des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrosis, Hautausschlag

Nicht bekannt: Urtikaria, Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Enuresis nocturna, Harninkontinenz

Nicht bekannt:Pollakisurie / Harndrang

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Gefühl des Betrunkenseins, periphere Ödeme

Untersuchungen

Häufig: erhöhter Blutdruck, Gewichtsabnahme

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Stürze

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei einigen Patienten kann mit Beendigung der Natriumoxybat-Behandlung die Kataplexie in höhere Frequenz zurückkehren, was jedoch auf die normale Variabilität dieser Erkrankung zurückgeführt werden kann. Obwohl die Erfahrungen aus klinischen Studien mit Natriumoxybat in therapeutischen Dosen bei Narkolepsie-/Kataplexie-Patienten keine eindeutigen Hinweise auf Entzugssyndrome erbrachten, wurden in seltenen FällenNebenwirkungen wie Insomnie, Kopfschmerzen,

Angstzustände, Schwindel, Schlafstörungen, Somnolenz, Halluzinationen und psychotische Störungen nach GHB-Abbruch beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystemanzuzeigen.

4.9Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Informationen über Anzeichen und Symptome im Zusammenha g mit einer Überdosierung von Natriumoxybat vor. Die meisten Daten leiten sich von der illegalen Verwendung von GHB ab. Natriumoxybat ist das Natriumsalz von GHB. Ereignisse im Zusammenhang mit Entzugssyndromen wurden außerhalb des therapeutischen Dosisbereiches beobachtet.

Symptome

Patienten haben unterschiedliche Grade eines gedämpften Bewusstseins gezeigt, wobei die Zustände schnell zwischen einem verwirrten, erregt-aggressiven Zustand mit Ataxie und Koma schwankten. Emesis (sogar bei beeinträchtigtem Bewusstsein), Diaphorese, Kopfschmerzen und beeinträchtigte psychomotorische Fähigkeiten können auftreten. Über verschwommenes Sehen wurde berichtet. Bei höheren Dosen wurde eine zunehmende Tiefe des Komas beobachtet. Myoklonie und tonisch- klonische Anfälle wurden berichtet. Es liegen Berichte über eine eingeschränkte Frequenz und Tiefe der Atmung sowie eine lebensbedrohliche Atemdepression vor, die eine Intubation und künstliche Beatmung erforderlich machten. Cheyne-Stokes-Atmung und Apnoe wurden beobachtet. Bradykardie und Hypothermie können mit Bewusstlosigkeit ebenso wie mit muskulärer Hypotonie einhergehen, die Sehnenreflexe bleiben jedoch unbeeinträchtigt. Bradykardie sprach auf intravenöse Atropin- Verabreichung an.

Behandlung

Eine Magenspülung kannin Betracht gezogen werden, wenn vermutet wird, dass außerdem Nahrung aufgenommen wurde. Da Emesis auch bei beeinträchtigtem Bewusstsein auftreten kann, kann es notwendig sein, den Körper in eine geeignete Position zu bringen (auf der linken Seite liegend) und

die Luftwege durch Intubation frei zu halten. Obwohl der Würgereflex bei tief komatösen Patienten möglicherweise nicht mehr vorhanden ist, können selbst bewusstlose Patienten aggressiv auf eine Intubation reagieren; daher sollte eine schnelle Einleitung (ohne Anwendung eines Sedativums) erfolgen.

Von der Verabreichung von Flumazenil kann keine Umkehrung der ZNS-dämpfenden Wirkung von Natriumoxybat erwartet werden. Eine Anwendung von Naloxon bei der Behandlung einer Überdosierung mit GHB kann nicht empfohlen werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Die Anwendung von Hämodialyse oder anderen Formen von extrakorporaler Arzneimittelentfernung wurde bei Natriumoxybat-Überdosierungen nicht untersucht. Auf Grund der schnellen Verstoffwechselung von Natriumoxybat sind diese Maßnahmen nicht gerechtfertigt.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem,

ATC-Code: N07XX04

Natriumoxybat ist ein auf das Zentralnervensystem wirkendes Sedativum, das die exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie reduziert und die Schlafarchitektur durch Reduzierung des fragmentierten Nachtschlafs modifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Natriumoxybat eine Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Xyrem durch die Förderung des langsamen (Delta-) Wellen-Schlafes wirkt und den nächtlichen Schlaf festigt. Vor dem nächtlichen Schlaf verabreichtes Natriumoxybat vermehrt den Schlaf der Stadien 3und 4 und verlängert die Schlaflatenz, während es die Häufigkeit von REM-Episoden zu Beginn des Schlafs (SOREMPs) reduziert. Möglicherweise sind noch weitere Mechanismen beteiligt, die noch untersucht werden müssen.

Mehr als 80% der Pati enten in den dokumentierten klinischen Studien wurden weiterhin gleichzeitig mit Stimulanzien behandelt.

Die Wirksamkeit von Natriumoxybat zur Behandlung von Narkolepsiesymptomen wurde anhand von vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien im Parallelgruppendesign (Studien 1, 2, 3 und 4) bei Patienten mit Narkolepsie und Kataplexie festgestellt. Nur innerhalb der Studie2 war Kataplexie nicht als Einschlusskriterium gefordert. Die gleichzeitige Behandlung mit Stimulanzien war in allen Studien zulässig (außer in Studie2 während

der aktiven Behandlungsphase). Antidepressiva wurden in allen Studien mit Ausnahme der Studie2 vor der aktiven Behandlung abgesetzt. In jeder Studie wurde die tägliche Dosis in zwei hgleicgroße Dosen aufgeteilt. Die erste Dosis wurde abends zur Schlafenszeit und die zweite Dosis 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen.

Tabelle 1

Zusammenfassung der durchgeführten klinischen Studien, in denen Natriumoxybat zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wurde

Studie

Primäre

N=

Sekundäre Wirksamkeit

Zeitraum

Aktive

 

Wirksamkeit

 

 

 

 

Behandlung

 

 

 

 

 

 

und Dosis

 

 

 

 

 

 

(g/Tag)

Studie 1

EDS (ESS); CGIc

MWT/Schlafarchitektur/

Wochen

Xyrem 4,5 - 9

 

 

 

Kataplexie/Naps/FOSQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

EDS (MWT)

Schlafarchitektur/

Wochen

Xyrem 6 - 9

 

 

 

ESS/CGIc/Naps

 

 

Modafinil 200

 

 

 

 

 

 

- 600 mg

 

 

 

 

 

 

 

Studie 3

Kataplexie

EDS (ESS)/CGIc/Naps

Wochen

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

 

Studie 4

Kataplexie

keine

Wochen

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

 

EDS – Exzessive Tagesschläfrigkeit (Excessive Daytime Sleepiness) ESS – Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale)

MWT – Mehrfach-Wachbleibe-Test (Maintenance of Wakefulness Test)

Naps – Anzahl ungewollter Nickerchen während des Tages (Number of inadvertent daytime naps) CGIc – Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks(Clinical Global Impression of Change) FOSQ – Funktionelle Ergebnisse im Schlaf-Fragebogen (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire)

Studie 1 schloss 246Patienten mit Narkolepsie ein und beinhaltete eine einwöchige Titrationsphase. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurden Veränderungen der exzessiven Tagesschläfrigkeit anhand der Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS) ermittelt sowie Veränderungen der Schwere der Narkolepsiesymptome durch den Prüfarzt anhand der Veränderungen desklinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impresion of Change, CGIc) bewertet.

Tabelle 2

Zusammenfassung der ESS-Resultate der Studie 1

Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale,ESS; Spannweite 0-24)

Dosisgruppe

Ausgangslage

Endwert

Änderung der

Änderung der

[g/Tag (N)]

 

 

Ausgangslage

Ausgangslage im

 

 

 

(Median)

Vergleich zu Placebo

 

 

 

 

(p-Wert)

Placebo (60)

17,3

16,7

- 0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

- 1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

- 2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

- 2,0

< 0,001

Tabelle 3

Zusammenfassung der Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change,CGIc) der Studie 1

Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc)

 

Dosisgruppe

Responder*

Änderung der

 

[g/Tag (N)]

N (%)

Ausgangslage im

 

 

 

 

Vergleich zu Placebo

 

 

 

 

(p-Wert)

Placebo (60)

(21,7)

-

4,5 (68)

(47,1)

0,002

(63)

(47,6)

< 0,001

(55)

(54,4)

< 0,001

* Zur Analyse der CGIc-Daten wurde festgelegt, dass Responder Patienten waren, denen sehres viel besser oder viel besser ging.

In Studie 2 wurden die Wirkungen von oral verabreichtem Natriumoxybat, Modafinil und Natriumoxybat + Modafinil gegenüber Placebo in der Behandlung der Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie verglichen. Während der8-wöchigen Doppelblindphase nahmen die Patienten Modafinil in ihrer bewährten Dosis oder äquivalent Placebo ein. Die Natriumoxybat- bzw. die äquivalente Placebo-Dosis betrug 6g/Tag in den ersten 4Wochen, sie wurde auf 9g/Tag für die verbleibenden

4 Wochen erhöht. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurde die exzessive Tagesschläfrigkeit durch die objektive Reaktion im MWT ermittelt.

Tabelle 4

Zusammenfassung der MWT-Resultate der Studie2

STUDIE 2

Dosisgruppe

Ausgangslage

Endwert

Änderung zur

Endwert im

 

 

 

Ausgangslage

Vergleich zu

 

 

 

(Mittelwert)

Placebo

Placebo (56)

9,9

6,9

- 2,7

-

Natriumoxybat (55)

11,5

11,3

0,16

< 0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

- 0,6

0,004

Natriumoxybat +

10,4

12,7

2,3

< 0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

Studie 3 schloss 136 Narkolepsiepatienten mit moderater bis schwerer Kataplexie als Ausgangslage ein (21 Kataplexieattacken pro Woche im Median). In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.

Tabelle 5

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 3

Dosis

 

Anzahl der

 

Kataplexieattacken

 

 

 

Patienten

 

 

 

 

 

Studie 3

Ausgangslage

Änderung zur

 

Änderung der

 

 

 

 

Ausgangslage

 

Ausgangslage im

 

 

 

 

(Median)

 

Vergleich zu

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

(p-Wert)

 

 

 

 

Attacken/Woche (Median)

 

Placebo

20,5

 

- 4

 

-

3,0

g/Tag

20,0

 

- 7

 

0,5235

6,0

g/Tag

23,0

 

- 10

 

0,0529

9,0

g/Tag

23,5

 

- 16

 

0,0008

Studie 4 schloss 55Narkolepsiepatienten ein, die Natriumoxybat für 7 bis 44Monate in der offenen Behandlung eingenommen hatten. Die Patienten wurden randomisiert entweder derweiteren Behandlung mit Natriumoxybat in der erreichten stabilen Dosis oder Placebo zugeteilt. Die Studie4 wurde speziell zur Beurteilung der anhaltenden Wirksamkeit von Natriumoxybat nach Langzeitbehandlung durchgeführt. In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.

Tabelle 6

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 4

Behandlungsgruppe

 

Anzahl der

 

Kataplexie-Anfälle

 

 

 

Patienten

 

 

 

Studie 4

 

Ausgangslage

Änderung zur

Änderung der

 

 

 

 

Ausgangslage

Ausgangslage im

 

 

 

 

(Median)

Vergleich zu

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

(p-Wert)

 

 

 

Attacken/2 Wochen (Median)

Placebo

 

4,0

21,0

-

Natriumoxybat

 

1,9

p < 0,001

In Studie 4 war das Ansprechen der Patientenauf Dosen von 6 bis 9g/Tag numerisch ähnlich; es wurde jedoch kein Effektbei Patienten beobachtet, die mit weniger als g/Tag6 behandelt wurden.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Natriumoxybat wird nach oraler Verabreichung schnellund nahezu vollständig resorbiert; die Resorption wird durch eine stark fetthaltige Mahlzeit verzögert und abgeschwächt. Es wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Halbwertszeit 0,5 bisStunde1 beträgt. Die Pharmakokinetik ist nicht linear, wobei der Bereich unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) versus Zeitkurve auf das 3,8-fache ansteigt, wenn die Dosis von 4,5g auf 9 g verdoppelt wird. Die Pharmakokinetik verändert sich nicht bei wiederholter Dosierung.

Resorption

Natriumoxybat wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit etwa 88 % beträgt. Die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen (1. und 2. Spitzenwert) nach der Verabreichung einer Tagesdosis von g,9 verteilt auf zwei gleiche Dosen, die im Abstand von vier Stunden gegeben wurden, betrugen 78 bzw. 142µg/ml. Die durchschnittliche Zeit

bis zur Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) variierte in acht pharmakokinetischen Studien von 0,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Verabreichung steigen die Plasmaspiegel von Natriumoxybat mit zunehmender Dosis überproportional. Einzeldosen über 4,5g wurden nicht untersucht. Die Verabreichung von Natriumoxybat unmittelbar nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit führte zu einer verzögerten

Resorption (der durchschnittliche T -Wert stieg von 0,75Stunden auf 2,0Stunden) und zu einem

max

Rückgang des Spitzen-Plasmaspiegels (Cmax) um durchschnittlich 58 % sowie der systemischen Exposition (AUC) um 37 %.

Verteilung

Natriumoxybat ist eine hydrophile Verbindung mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 190-384 ml/kg. Bei Natriumoxybat-Konzentrationen von 3 bis 300µg/ml wird weniger als 1 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Tierstudien weisen darauf hin, dass der Metabolismus der hauptsächliche Eliminationsweg für Natriumoxybat ist, wobei über den Tricarbonsäurezyklus (Krebs-Zyklus) und sekundär durch- Oxidation Kohlendioxid und Wasser gebildet werden. An dem primären Wegt einis zytosolisches NADP+-gebundenes Enzym, die GHB-Dehydrogenase beteiligt, das die Umwandlung von Natriumoxybat zu Succinatsemialdehyd katalysiert, das dann durch das Enzym Succinatsemialdehyddehydrogenase zu Bernsteinsäure biotransformiert wird. Bernsteinsäure tritt in den Krebs-Zyklus ein, wo es zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert wird. Ein zweites mitochondriales Oxido-Reduktase-Enzym, eine Transhydrogenase, katalysiert ebenfalls die Umwandlung zu Succinatsemialdehyd bei Vorhandensein von-Ketoglutarat. Ein alternativer Weg der Biotransformation umfasst die-Oxidation über 3,4-Dihydroxybutyrat zu Acetyl-CoA, das auch im Citratzyklus zu Kohlendioxid und Wasser umgebaut wird. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Natriumoxybat bis zu einer Konzentration von mM3 (378 µg/ml) die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A nicht signifikant hemmt. Diese Werte sind beträchtlich höher als die bei therapeutischen Dosen erreichten Spiegel.

Elimination

Die Clearance von Natriumoxybat erfolgt nahezu ausschließlich durch Biotransformation zu Kohlendioxid, das dann durch Ausatmung eliminiert wird. Im Durchschnitt erscheinen weniger als 5 % des unveränderten Arzneimittels innerhalb von 6 bis 8Stunden nach der Einnahme im menschlichen Urin. Die Ausscheidung über die Fäzes ist zu vernachlässigen.

Ältere Patienten

Bei einer limitierten Anzahlvon Patienten über 65Jahren war die Pharmakokinetik von Natriumoxybat verglichen mit Patienten unter 65Jahren nicht unterschiedlich.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Natriumoxybat bei pädiatrischen Patienten unter 18Jahren ist nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nieren bei der Ausscheidung von Natriumoxybat keine bedeutende Rolle spielen, wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit renaler Dysfunktion durchgeführt; es ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion Auswirkungenauf die Pharmakokinetik von Natriumoxybat hat.

Eingeschränkte Leberfunktion

Natriumoxybat durchläuft eine signifikante präsystemische Verstoffwechselung ("First-pass"- Lebermetabolismus). Nach einer Einzeldosis von 25mg/kg waren die AUC-Werte bei zirrhotischen Patienten doppelt so hoch, wobei die scheinbare orale Clearance von 9,1 bei gesunden Erwachsenen auf 4,5 bzw. 4,1ml/min/kg bei Klasse-A-Patienten (ohne Aszites) bzw. Klasse-C-Patienten (mit Aszites) reduziert war. Die Eliminationshalbwertszeit warignifikants länger bei Klasse-C- und Klasse-

A-Patienten als in der Kontrollgruppe (durchschnittlicher t-Wert von 59 und 32 versus 22 Minuten).

Die Anfangsdosis muss bei allen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die Reaktion auf Dosisteigerungen genau überwacht werden(siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Zugehörigkeit

Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf den Metabolismus von Natriumoxybat wurde nicht beurteilt.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wiederholte Verabreichung von Natriumoxybat bei Ratten (90Tage und 26Wochen) und Hunden (52 Wochen) erbrachte keine signifikanten Befunde in Bezug auf die klinische Chemie sowie auf die Makro- und Mikro-Pathologie. Behandlungsbedürftige klinische Symptome standen hauptsächlich im Zusammenhang mit Sedierung, reduzierter Nahrungsaufnahme und nachfolgenden Änderungen bei Körpergewicht, Körpergewichtszunahme und Organgewichten. Die Dosierungen für Ratten und Hunde beim NOEL (No Observed Effect Level) waren niedriger (etwa 50 %) als beim Menschen. Natriumoxybat zeigte inIn-vitro- und In-vivo-Untersuchungen weder mutagenenoch klastogene Eigenschaften.

Gammabutyrolacton (GBL), eine Vorstufe von GHB, das in Dosierungen getestet wurde, die etwa den bei Menschen zu erwartenden Mengen entsprachen (1,21 bis 1,64mal so hoch), wurde vom NTP (National Toxicology Program) als nichtkarzinogen bei Ratten und möglicherweise karzinogen bei Mäusen eingestuft, und zwar aufgrund eines leichten Anstiegs von Phäochromozytomen, der wegen der hohen Mortalität in der Hochdosisgruppe schwer zu interpretieren war. In einer Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit Oxybat wurden keine substanzbedingten Tumoren festgestellt.

GHB hat keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten, die allgemeine Fruchtbarkeit oder die Spermienparameter und zeigte bei Ratten nach Gaben von bis zu 1000mg/kg/Tag GHB (1,64mal die menschliche Exposition, berechnet bei nicht trächtigen Tieren) keine embryo-fetale Toxizität. Die

perinatale Sterblichkeit war erhöht, das mittlere etengewichtF war bei den F-Tieren in der Hochdosis-

Gruppe während der Stillzeit reduziert. Ein Zusammenhang dieser Effekte auf die fetale Entwicklung mit der maternalen Toxizität konnte nicht festgestellt werden. Bei Kaninchen wurde eine leichte Fetotoxizität beobachtet.

In Diskriminationstests wurde gezeigt, dass GHB einen eigenen diskriminativen Stimulus ausübt, der in einigen Aspekten dem von Alkohol, Morphin und bestimmten GABA-mimetischen Arzneimitteln vergleichbar ist. Selbstapplikationsstudien bei Ratten, Mäusen und Affen ergaben widersprüchliche Ergebnisse, während die Toleranz gegenüber GHB wie auch die Kreuztoleranz gegenüber Alkohol und Baclofen bei Nagetieren eindeutig nachgewiesen wurde.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Gereinigtes Wasser

Äpfelsäure zur pH-Wert-Einstellung Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung

6.2Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 40 Tage

Nach der Verdünnung imMessbecher sollte die Zubereitung innerhalb der nächsten 24Stunden eingenommen werden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderenLagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt6.3. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung desArzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnissesund speziellesZubehör fü r den Gebrauch

180 ml Lösung ineiner 240 ml ovalen bernsteinfarbenen PET-Flasche versiegelt mit einer Kunststofffolie und verschlossen mit einemkindergesicherten Verschluss aus HDPE/Polypropylen mit einer Kartoneinlage.

Jede Faltschachtel enthält eineFlasche, einen Flaschenadapter zum Eindrücken, der aus einer LDPE- Gehäusevertiefung, einem Silastic biomedizinischen ETR Elastomer-Ventil, einer Acrylnitril- Butadien-Styrol-Terpolymer-Ventilhalterung und einem LDPE-Rohr besteht; eine Dosierhilfe mit Messeinteilung (Polypropylen-Spritze); zwei Polypropylen-Messbecher und zwei kindergesicherte HDPE-Schraubverschlüsse.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

UCB Pharma Ltd

208 BathRoad

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/05/312/001

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:13. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:08. September 2015

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind aufden Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Get it on Google Play
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel