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Elocta (efmoroctocog alfa) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - B02BD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoElocta
Código ATCB02BD02
Sustanciaefmoroctocog alfa
FabricanteSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ELOCTA 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ELOCTA 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ELOCTA 750 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ELOCTA 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ELOCTA 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ELOCTA 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

ELOCTA 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ELOCTA 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 83 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 167 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 750 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 750 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 250 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 333 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 1500 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 500 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 2000 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 667 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 3000 UI de efmoroctocog alfa. Después de la reconstitución, cada ml de solución inyectable contiene aproximadamente 1000 UI de efmoroctocog alfa.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea frente a un estándar interno referenciado al estándar del factor VIII de la OMS. La actividad específica de ELOCTA es de 4.000 - 10.200 UI/mg de proteína.

Efmoroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante humano, proteína de fusión Fc [rFVIIIFc]) consta de 1.890 aminoácidos. Se produce mediante tecnología de DNA recombinante en una línea celular embrionaria de riñón humano (HEK) sin la adición de ninguna proteína exógena de origen humano o animal en el proceso de cultivo celular, la purificación o la formulación final.

Excipiente con efecto conocido

0,6 mmol (o 14 mg) de sodio por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: liofilizado, suelto o sólido de color blanco a blanquecino.

Disolvente: agua para preparaciones inyectables, una disolución transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII).

ELOCTA se puede usar en todos los grupos de edad.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ELOCTA en pacientes no tratados previamente. No se dispone de datos.

Posología

La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y la magnitud de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de Fc de factor VIII recombinante administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar actual de la OMS para los productos de factor VIII. La actividad plasmática del factor VIII se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factor VIII plasmático).

La actividad de 1 UI de Fc de factor VIII recombinante equivale a la cantidad de factor VIII presente en 1 ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de Fc de factor VIII recombinante se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor VIII en 2 UI/dl. La dosis necesaria se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades necesarias = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl)

La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso (ver sección 5.2). No se prevé un retraso en el tiempo transcurrido hasta la actividad máxima.

En el caso de los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer por debajo del nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La Tabla 1 se puede usar como guía posológica en los episodios hemorrágicos y durante la cirugía:

Tabla 1: Guía posológica de ELOCTA para el tratamiento de los episodios hemorrágicos y durante la cirugía

Grado de hemorragia /

Nivel requerido de

Frecuencia de dosificación (horas) /

Tipo de procedimiento

factor VIII (%) (UI/dl)

Duración del tratamiento (días)

quirúrgico

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

Hemartrosis precoz,

- 40

Repetir la inyección cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular o

 

 

durante al menos 1 día, hasta que, en función

hemorragia oral

 

 

del dolor, el episodio hemorrágico se haya

 

 

 

resuelto o hasta que se produzca la

 

 

 

cicatrización. 1

Hemartrosis, hemorragia

- 60

Repetir la inyección cada 12 a 24 horas

muscular o hematoma más

 

 

durante 3-4 días o más hasta que el dolor y la

extensos

 

 

discapacidad aguda se hayan resuelto. 1

Hemorragias potencialmente

- 100

Repetir la inyección cada 8 a 24 horas hasta

mortales

 

 

que desaparezca el riesgo.

 

 

 

 

Cirugía

 

 

 

Cirugía menor, incluidas las

- 60

Repetir la inyección cada 24 horas, durante al

extracciones dentales

 

 

menos 1 día hasta que se produzca la

 

 

 

cicatrización.

 

 

 

 

Cirugía mayor

- 100

Repetir la inyección cada 8 a 24 horas según

 

(antes y después de la

sea necesario hasta la cicatrización adecuada

 

cirugía)

de la herida y después continuar el tratamiento

 

 

 

al menos otros 7 días para mantener una

 

 

 

actividad del factor VIII del 30 % al 60 %

 

 

 

(UI/dl).

1 En ciertos pacientes y circunstancias, el intervalo de dosificación se puede prolongar hasta 36 horas. Ver la sección 5.2 para consultar los datos farmacocinéticos.

Profilaxis

Para la profilaxis a largo plazo, la dosis recomendada es de 50 UI/kg cada 3 a 5 días. La dosis se puede ajustar en función de la respuesta del paciente dentro de un intervalo comprendido entre 25 y 65 UI/kg (ver secciones 5.1 y 5.2). En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, es posible que sea necesario acortar los intervalos de administración o usar dosis más elevadas.

Control del tratamiento

Durante el transcurso del tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factor VIII (mediante el ensayo de coagulación en una fase o el ensayo cromogénico) para estimar la dosis que se debe administrar y la frecuencia de repetición de las inyecciones. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar y presentar distintas semividas y niveles de recuperación. La dosis basada en el peso corporal puede precisar ajustes en los pacientes con bajo peso o sobrepeso. En el caso de las intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII).

Cuando se utilice una prueba de coagulación de una etapa basada en el tiempo de tromboplastina (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factor VIII se pueden ver afectados considerablemente tanto por el tipo de reactivo TTPa como por el patrón de referencia utilizado en el análisis. Esto es importante, sobre todo cuando se cambia de laboratorio o de reactivo para la prueba.

Personas de edad avanzada

Se dispone de experiencia limitada en los pacientes ≥65 años.

Población pediátrica

Los niños menores de 12 años pueden precisar dosis más altas o más frecuentes (ver sección 5.1). En los adolescentes de edad igual o superior a 12 años, las recomendaciones posológicas son las mismas que en los adultos.

Forma de administración

Vía intravenosa.

ELOCTA se debe inyectar por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se debe determinar en función del grado de comodidad del paciente y no debe superar los 10 ml/min.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo (factor VIII de coagulación recombinante humano, o dominio Fc) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con ELOCTA. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del medicamento y se pongan en contacto con su médico.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos de las reacciones de hipersensibilidad, como habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez de pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de choque anafiláctico, se debe instaurar el tratamiento médico estándar para el choque.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII es una complicación conocida del tratamiento de los pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son generalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma, utilizando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se correlaciona con la exposición al factor VIII y es mayor en los primeros 20 días de exposición. Raramente se pueden desarrollar inhibidores tras los primeros 100 días de exposición.

Se han observado casos de inhibidor recurrente (titulación baja) después de cambiar desde un producto de factor VIII a otro, en pacientes tratados anteriormente con más de 100 días de exposición que tenían antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por lo tanto, se recomienda vigilar cuidadosamente a todos los pacientes en cuanto a la aparición de inhibidores después de cualquier cambio de producto.

En general, todos los pacientes tratados con productos del factor VIII de coagulación deben ser controlados cuidadosamente por si desarrollan inhibidores, mediante las observaciones clínicas y pruebas analíticas adecuadas. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad plasmática del factor VIII o si la hemorragia no se controla con la dosis adecuada, se deben realizar pruebas para descartar la presencia de inhibidores del factor VIII. En los pacientes con niveles altos de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser eficaz y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes deben dirigirlo médicos con experiencia en pacientes con hemofilia y en inhibidores del factor VIII.

Acontecimientos cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular ya existentes, el tratamiento de sustitución con FVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones asociadas al catéter

Si para la administración es necesario un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, incluidas las infecciones locales, la bacteriemia y la trombosis en el lugar de colocación del catéter.

Registro del número de lote

Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre ELOCTA a un paciente, se registren el nombre y el número de lote del producto con el fin de tener una relación entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones descritas son válidas tanto para adultos como para niños.

Consideraciones relativas a los excipientes

Este medicamento contiene 0,6 mmol (o 14 mg) de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones del factor VIII de coagulación humano (rDNA) con otros medicamentos. No se han realizado ensayos de interacciones con ELOCTA.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con ELOCTA. Se realizó un estudio de transferencia placentaria en ratones (ver sección 5.3). Dado que la hemofilia A aparece raramente en las mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, solo se debe usar el factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con ELOCTA.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ELOCTA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado raramente reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (entre las que se pueden encontrar hinchazón de la cara, erupción, habón urticarial, tirantez de pecho y dificultad para respirar, escozor y punzadas en el lugar de la perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud y taquicardia), que en algunos casos pueden evolucionar a anafilaxia grave (incluido choque).

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII. Si aparecen dichos inhibidores, la situación se manifestará en forma de respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias mostradas en la Tabla 2 siguiente se observaron en un total de 233 pacientes con hemofilia A grave en ensayos clínicos de fase 3 y en un estudio de extensión. El número total de días de exposición fue de 34.746 días, con una mediana de 129 (intervalo 1 - 326) días de exposición por sujeto.

La Tabla 2, que figura a continuación, está ordenada conforme a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y nivel terminológico preferido).

Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con ELOCTA en los ensayos clínicos

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Reacciones adversas

Categoría de

 

 

frecuencia

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Poco frecuente

 

Mareo

Poco frecuente

 

Disgeusia

Poco frecuente

Trastornos cardiacos

Bradicardia

Poco frecuente

Trastornos vasculares

Hipertensión

Poco frecuente

 

Sofoco

Poco frecuente

 

Angiopatía1

Poco frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Poco frecuente

 

inferior

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

Poco frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido

Artralgias

Poco frecuente

conjuntivo

Mialgias

Poco frecuente

 

Dolor de espalda

Poco frecuente

 

Tumefacción articular

Poco frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

Malestar general

Poco frecuente

administración

Dolor torácico

Poco frecuente

 

Sensación de frío

Poco frecuente

 

Sensación de calor

Poco frecuente

Exploraciones complementarias

Positivo a anticuerpos

Poco frecuente

 

antifactor VIII2

 

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y

Hipotensión por

Poco frecuente

complicaciones de procedimientos terapéuticos

procedimiento

 

 

terapéutico

 

1Término del investigador: dolor vascular tras la inyección de ELOCTA

2Un sujeto adulto tuvo un resultado positivo en la prueba de anticuerpos antifactor VIII que coincidió con una única determinación de una titulación de anticuerpo neutralizante de 0,73 Unidades Bethesda/ml en la semana 14. El anticuerpo neutralizante no se confirmó al repetir la prueba 18 días después y fue negativo en las siguientes visitas. Hubo un aumento del aclaramiento (CL) en la semana 14 que desapareció continuando el tratamiento con rFVIIIFc.

Experiencia post-comercialización

En la experiencia post-comercialización se ha observado el desarrollo de inhibidores del factor VIII.

Población pediátrica

No se han observado diferencias específicas debidas a la edad en los sujetos pediátricos y los adultos con respecto a las reacciones adversas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02

Mecanismo de acción

El complejo factor VIII/factor de von Willebrand consta de 2 moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas. Tras la activación de la cascada de la coagulación, el factor VIII se convierte en factor VIII activado y se libera del factor de von Willebrand. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, lo que acelera la conversión del factor X a factor X activado en las superficies fosfolipídicas. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte a su vez el fibrinógeno en fibrina, lo que permite la formación del coágulo sanguíneo.

La hemofilia A es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al cromosoma X que se debe a una disminución de los niveles de factor VIII funcional, lo que da lugar a hemorragias en las articulaciones, los músculos o los órganos internos, ya sea de forma espontánea o como consecuencia de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos del factor VIII, lo que permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia a las hemorragias.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) es una proteína de fusión totalmente recombinante con una semivida extendida. ELOCTA está constituida por factor VIII de coagulación humano recombinante con deleción del dominio B, unido covalentemente al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1. La región Fc de la inmunoglobulina humana G1 se une al receptor Fc neonatal. Este receptor se expresa durante toda la vida y forma parte de una vía natural que protege a las inmunoglobulinas de la degradación lisosómica al reciclar estas proteínas de vuelta a la circulación, lo que causa su prolongada semivida plasmática. Efmoroctocog alfa se une al receptor Fc neonatal, de modo que utiliza esta misma vía natural para retrasar su degradación lisosómica y alcanzar una semivida plasmática más prolongada que la del factor VIII endógeno.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad, eficacia y farmacocinética de ELOCTA se evaluaron en 2 estudios pivotales multinacionales abiertos: un estudio de fase 3, al que se hará referencia como estudio I, y un estudio pediátrico de fase 3, al que se hará referencia como estudio II (ver Población pediátrica).

En el estudio I se comparó la eficacia de 2 pautas de tratamiento profilácticas (individualizada y semanal) con el tratamiento a demanda. En el estudio se inscribió a un total de 165 pacientes varones previamente tratados (de 12 a 65 años) con hemofilia A grave. Los sujetos que estaban recibiendo pautas profilácticas antes de su entrada en el estudio se asignaron al grupo de profilaxis individualizada. Los sujetos que estaban recibiendo tratamiento a demanda antes de su entrada se incorporaron al grupo de profilaxis individualizada o se aleatorizaron a los grupos de profilaxis semanal o tratamiento a demanda. En el grupo de profilaxis individualizada, los sujetos comenzaron con una pauta de dos dosis por semana que consistía en la administración de 25 UI/kg en el primer día seguidos de 50 UI/kg en el cuarto día. Las dosis y los intervalos de la profilaxis individualizada se ajustaron dentro de un intervalo de entre 25 y 65 UI/kg cada 3 a 5 días. La dosis de la profilaxis semanal fue de 65 UI/kg. Además, en el estudio I se evaluó la eficacia hemostática en el tratamiento de los episodios hemorrágicos y se determinó la eficacia hemostática durante el tratamiento perioperatorio de los sujetos sometidos a intervenciones de cirugía mayor.

Profilaxis individualizada: En los 117 sujetos evaluables inscritos en el grupo de profilaxis individualizada del estudio I, la mediana del intervalo de dosificación fue 3,51 (intervalo intercuartílico: 3,17 - 4,43) días y la mediana de la dosis semanal total fue 77,90 (intervalo intercuartílico: 72,35 - 91,20) UI/kg.

Las medianas de las tasas de hemorragia anualizadas en los sujetos evaluables para la eficacia fueron de 1,60 (intervalo intercuartílico: 0,0 - 4,69) para los del grupo de profilaxis individualizada, 3,59

(1,86 - 8,36) para los del grupo de profilaxis semanal y 33,57 (21,14 - 48,69) para los del grupo de tratamiento a demanda. No se observaron episodios hemorrágicos en el 45,3% de los sujetos durante el régimen de profilaxis individualizada ni en el 17,4% de los sujetos durante el régimen de profilaxis semanal.

Tratamiento de las hemorragias: De los 757 episodios hemorrágicos observados durante el estudio I, el 87,3% se controlaron con 1 inyección y el 97,8% con 2 inyecciones o menos. La mediana de la dosis por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue 27,35 (intervalo intercuartílico: 22,73 - 32,71) UI/kg. La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue 31,32 UI/kg (23,53 - 52,53) en los grupos de profilaxis individualizada y de profilaxis semanal y 27,35 IU/kg (22,59 - 32,71) en el grupo de tratamiento a demanda.

Tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica): Se realizaron y evaluaron un total de 23 intervenciones de cirugía mayor en 22 sujetos del estudio I y de un estudio de extensión. La mayoría de los sujetos (95,7%) recibieron una única dosis preoperatoria para mantener la hemostasia durante la intervención. La mediana de la dosis por inyección para mantener la hemostasia durante la intervención fue 58,3 (intervalo: 45 - 102) UI/kg. La mayoría de los sujetos recibieron una segunda inyección el día de la intervención. La dosis total administrada el día de la intervención osciló entre 50,8 y 126,6 UI/kg.

Población pediátrica <12 años

En el estudio II se inscribió a un total de 71 pacientes pediátricos varones previamente tratados que padecían hemofilia A grave. De los 71 pacientes inscritos, 69 recibieron al menos 1 dosis de ELOCTA y fueron evaluables para la eficacia. Los sujetos eran menores de 12 años (35 eran <6 años y 34 tenían entre 6 y <12 años). La pauta profiláctica de inicio consistió en la administración de 25 UI/kg en el primer día seguidos de 50 UI/kg en el cuarto día. Se permitió una dosificación de hasta 80 UI/kg e intervalos de dosificación tan cortos como de dos días, y se utilizó en un número limitado de pacientes del estudio.

Profilaxis individualizada: En los sujetos pediátricos tratados con la pauta de profilaxis individualizada, la mediana del intervalo de dosificación fue 3,49 (intervalo intercuartílico: 3,46 - 3,51) días y la mediana de la dosis semanal total fue 91,63 (intervalo intercuartílico: 84,72 - 104,56) UI/kg en los sujetos <6 años y 86,88 (intervalo intercuartílico: 79,12 - 103,08) UI/kg en los sujetos de 6 a <12 años. La mayoría de los pacientes (78,3%) permanecieron en una pauta de administración con dosis alternas (mediana de

31,73 UI/kg de la dosis baja y de 55,87 UI/kg de la dosis alta). La mediana de la tasa de hemorragia anualizada global fue 1,96 (intervalo intercuartílico: 0,00 - 3,96). El 46,4% de los pacientes pediátricos no presentaron episodios hemorrágicos.

Tratamiento de las hemorragias: De los 86 episodios hemorrágicos observados durante el estudio II, el 81,4% se controlaron con 1 inyección y el 93,0% con 2 inyecciones o menos. La mediana de la dosis por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue 49,69 (intervalo intercuartílico: 29,41 - 56,82) UI/kg. La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue 54,90 UI/kg (29,41 - 71,09).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ELOCTA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la deficiencia hereditaria del factor VIII (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Parámetros farmacocinéticos1
Recuperación incremental (UI/dl por UI/kg)
AUC/Dosis
(UI*h/dl por UI/kg)
Cmax (UI/dl)
CL (ml/h/kg)
t½ (h)
TRM (h)
Vee (ml/kg)

5.2Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ELOCTA se realizaron en pacientes previamente tratados que padecían hemofilia A grave. Los datos que se presentan en esta sección se obtuvieron mediante los ensayos cromogénico y de coagulación en una fase. Los parámetros farmacocinéticos derivados de los resultados del ensayo cromogénico fueron similares a los obtenidos con el ensayo en una fase.

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en 28 sujetos (≥15 años) tratados con ELOCTA (rFVIIIFc). Tras un periodo de lavado de al menos 96 horas (4 días), los sujetos recibieron una dosis única de 50 UI/kg de ELOCTA. Se recogieron muestras farmacocinéticas antes de la dosis y con posterioridad a la misma en 7 puntos temporales que se extendieron hasta 120 horas (5 días) después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos después de una dosis de 50 UI/kg de ELOCTA se presentan en las Tablas 3 y 4.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA utilizando el ensayo de coagulación en una fase

ELOCTA

(IC del 95 %)

N = 28

2,24

(2,11 - 2,38)

51,2

(45,0 - 58,4)

(101 - 115)

1,95

(1,71 - 2,22)

19,0

(17,0 - 21,1)

25,2

(22,7 - 27,9)

49,1

(46,6 - 51,7)

1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Cmax= actividad máxima; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII - tiempo; t½= semivida terminal; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario; TRM = tiempo de residencia medio.

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA utilizando el ensayo cromogénico

Parámetros farmacocinéticos1ELOCTA (IC del 95 %)

 

N = 27

Recuperación incremental (UI/dl por UI/kg)

2,49

(2,28

- 2,73)

 

AUC/Dosis

47,5

(UI*h/dl por UI/kg)

(41,6

- 54,2)

Cmax (UI/dl)

(104

- 165)

 

CL (ml/h/kg)

2,11

(1,85

- 2,41)

 

t½ (h)

20,9

(18,2

- 23,9)

 

TRM (h)

25,0

(22,4

- 27,8)

 

Vee (ml/kg)

52,6

(47,4

- 58,3)

 

1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Cmax= actividad máxima; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII - tiempo; t½= semivida terminal; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario; TRM = tiempo de residencia medio.

Los datos farmacocinéticos demuestran que ELOCTA tiene una semivida de circulación prolongada.

Población pediátrica

Los parámetros farmacocinéticos de ELOCTA se determinaron en los adolescentes del estudio I (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en múltiples puntos temporales que se extendieron hasta 120 horas [5 días] después de la dosis) y en los niños del estudio II (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en múltiples puntos temporales que se extendieron hasta 72 horas [3 días] después de la dosis). En las Tablas 5 y 6 se presentan los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de los datos pediátricos de los sujetos menores de

18 años.

Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA en los pacientes pediátricos utilizando el ensayo de coagulación en una fase

Parámetros

Estudio II

 

Estudio I*

 

 

 

 

<6 años

De 6 a <12 años

 

De 12 a <18 años

farmacocinéticos1

 

 

 

 

 

N = 23

N = 31

 

N = 11

 

 

 

 

 

 

 

Recuperación

1,90

2,30

 

1,81

incremental (UI/dl por

(1,79 - 2,02)

(2,04 - 2,59)

 

(1,56 - 2,09)

UI/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC/Dosis

28,9

38,4

 

38,2

(UI*h/dl por UI/kg)

(25,6 - 32,7)

(33,2 - 44,4)

 

(34,0 - 42,9)

 

 

 

 

 

t½ (h)

12,3

13,5

 

16,0

 

(11,0 - 13,7)

(11,4 - 15,8)

 

(13,9 - 18,5)

 

 

 

 

 

TRM (h)

16,8

19,0

 

22,7

 

(15,1 - 18,6)

(16,2 - 22,3)

 

(19,7 - 26,1)

 

 

 

 

 

CL (ml/h/kg)

3,46

2,61

 

2,62

 

(3,06 - 3,91)

(2,26 - 3,01)

 

(2,33 - 2,95)

 

 

 

 

 

Vee (ml/kg)

57,9

49,5

 

59,4

 

(54,1 - 62,0)

(44,1 - 55,6)

 

(52,7 - 67,0)

1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII - tiempo; t½ = semivida terminal; CL = aclaramiento; MRT = tiempo de residencia medio; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario

*Los parámetros farmacocinéticos de los pacientes de 12 a <18 años incluían a sujetos de todos los grupos del estudio I con diferentes programas de muestreo

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos de ELOCTA en los pacientes pediátricos utilizando el ensayo cromogénico

Parámetros

Estudio II

 

Estudio I*

 

 

 

 

<6 años

De 6 a <12 años

 

De 12 a <18 años

farmacocinéticos1

 

 

 

 

 

N = 24

N = 27

 

N = 11

 

 

 

 

 

 

 

Recuperación

1,88

2,08

 

1,91

incremental (UI/dl por

(1,73 - 2,05)

(1,91 - 2,25)

 

(1,61 - 2,27)

UI/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC/Dosis

25,9

32,8

 

40,8

(UI*h/dl por UI/kg)

(23,4 - 28,7)

(28,2 - 38,2)

 

(29,3 - 56,7)

 

 

 

 

 

t½ (h)

14,3

15,9

 

17,5

 

(12,6 - 16,2)

(13,8 - 18,2)

 

(12,7 - 24,0)

 

 

 

 

 

TRM (h)

17,2

20,7

 

23,5

 

(15,4 - 19,3)

(18,0 - 23,8)

 

(17,0 - 32,4)

 

 

 

 

 

CL (ml/h/kg)

3,86

3,05

 

2,45

 

(3,48 - 4,28)

(2,62 - 3,55)

 

(1,76 - 3,41)

 

 

 

 

 

Vee (ml/kg)

66,5

63,1

 

57,6

 

(59,8 - 73,9)

(56,3 - 70,9)

 

(50,2 - 65,9)

1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; AUC = área bajo la curva de actividad del FVIII - tiempo; t½ = semivida terminal; CL = aclaramiento; MRT = tiempo de residencia medio; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario

*Los parámetros farmacocinéticos de los pacientes de 12 a <18 años incluían a sujetos de todos los grupos del estudio I con diferentes programas de muestreo

En comparación con los adolescentes y adultos, los niños menores de 12 años pueden presentar un mayor aclaramiento y una semivida más corta, lo que concuerda con los datos observados para otros factores de la coagulación. Estas diferencias se deben tener en cuenta para la pauta posológica.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas (que incluyeron evaluaciones de la toxicidad local y de la farmacología de seguridad). No se han realizado estudios para investigar la genotoxicidad, la carcinogenicidad, la toxicidad para la reproducción o el desarrollo fetoembrionario. En los estudios de transferencia placentaria, se ha constatado que ELOCTA atraviesa la placenta en pequeñas cantidades en los ratones.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Polvo

Sacarosa

Cloruro de sodio

L-histidina

Cloruro de calcio dihidrato Polisorbato 20

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Solo se debe usar el equipo de perfusión suministrado, ya que el factor VIII de coagulación se puede adsorber a las superficies internas de otros equipos de inyección con el consiguiente fracaso terapéutico.

6.3Periodo de validez

Vial sin abrir 3 años

Durante el periodo de validez, el medicamento se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un periodo único que no supere los 6 meses. Se debe anotar en la caja la fecha de extracción del medicamento de la nevera. Tras la conservación a temperatura ambiente, el medicamento no se puede reintroducir en la nevera. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el vial o seis meses después de retirar la caja de la nevera, según cuál de estas circunstancias se produzca primero.

Tras la reconstitución

Tras la reconstitución, la estabilidad química y física se ha demostrado durante 6 horas cuando se conservaba a temperatura ambiente (hasta 30 °C). Proteger el medicamento de la luz solar directa. Tras la reconstitución, si el medicamento no se utiliza en un plazo de 6 horas, se debe desechar. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente después de la reconstitución. De lo contrario, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización, administración o implantación

Cada envase contiene:

-polvo en un vial de vidrio tipo 1 con un tapón de goma de clorobutilo sin látex

-3 ml de disolvente en una jeringa precargada de vidrio tipo 1 con un tapón de émbolo de goma de bromobutilo sin látex

-un vástago del émbolo

-un adaptador del vial estéril para la reconstitución

-un equipo de perfusión estéril

-dos toallitas con alcohol

-dos tiritas

-una gasa

Tamaño de envase: 1.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo liofilizado inyectable del vial se debe reconstituir con el disolvente suministrado (agua para preparaciones inyectables) de la jeringa precargada utilizando el adaptador del vial estéril para la reconstitución.

El vial se debe mover suavemente en círculos hasta que todo el polvo se haya disuelto.

Consultar el prospecto para información adicional sobre la reconstitución y la administración.

La solución reconstituida debe ser transparente a ligeramente opalescente e incolora. Las soluciones que presenten un aspecto turbio o contengan depósitos no se deben utilizar. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente en busca de material particulado y signos de cambio de color antes de la administración.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1046/001

EU/1/15/1046/002

EU/1/15/1046/003

EU/1/15/1046/004

EU/1/15/1046/005

EU/1/15/1046/006

EU/1/15/1046/007

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de noviembre de 2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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