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Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoFarydak
Código ATCL01XX42
Sustanciapanobinostat lactate anhydrous
FabricanteNovartis Europharm Ltd

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Farydak 10 mg cápsulas duras

Farydak 15 mg cápsulas duras

Farydak 20 mg cápsulas duras

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Farydak 10 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene lactato de panobinostat anhidro equivalente a 10 mg de panobinostat.

Farydak 15 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene lactato de panobinostat anhidro equivalente a 15 mg de panobinostat.

Farydak 20 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene lactato de panobinostat anhidro equivalente a 20 mg de panobinostat.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Farydak 10 mg cápsulas duras

Cápsula de gelatina dura (15,6–16,2 mm), opaca y de color verde pálido, que contiene polvo blanco o blanquecino, con la marca radial “LBH 10 mg” en tinta negra en la tapa y dos bandas radiales en tinta negra en el cuerpo.

Farydak 15 mg cápsulas duras

Cápsula de gelatina dura (19,1–19,7 mm), opaca y de color naranja, que contiene polvo blanco o blanquecino, con la marca radial “LBH 15 mg” en tinta negra en la tapa y dos bandas radiales en tinta negra en el cuerpo.

Farydak 20 mg cápsulas duras

Cápsula de gelatina dura (19,1–19,7 mm), opaca y de color rojo, que contiene polvo blanco o blanquecino, con la marca radial “LBH 20 mg” en tinta negra en la tapa y dos bandas radiales en tinta negra en el cuerpo.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Farydak, en combinación con bortezomib y dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario y/o en recaída que han recibido al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Farydak debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.

Posología

La dosis inicial recomendada de panobinostat es de 20 mg administrados por vía oral una vez al día los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de un ciclo de 21 días. Inicialmente, los pacientes deben recibir ocho ciclos. Se recomienda que los pacientes que obtengan beneficio clínico prosigan el tratamiento durante 8 ciclos más. La duración total del tratamiento puede ser de hasta 16 ciclos (48 semanas).

Panobinostat se administra en combinación con bortezomib y dexametasona tal y como se indica en las tablas 1 y 2. Se deben consultar las fichas técnicas de bortezomib y dexametasona antes de iniciar el tratamiento de combinación para valorar si es necesaria una reducción de dosis.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m2 administrada mediante inyección. La dosis recomendada de dexametasona es de 20 mg administrados por vía oral con el estómago lleno.

Tabla 1 Pauta de dosificación recomendada de panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona (ciclos 1-8)

 

 

Semana 1

 

 

 

 

 

Semana 2

Semana 3

(ciclos de 3 semanas)

 

 

 

 

Días

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Días

 

 

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

Dexametasona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

Tabla 2 Pauta de dosificación recomendada de panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona (ciclos 9-16)

Ciclos 9-16

 

 

 

 

Semana 1

 

 

 

 

 

Semana 2

Semana 3

(ciclos de 3 semanas)

 

 

 

 

 

 

Días

 

 

 

 

 

 

 

Días

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

Dexametasona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

Recomendaciones de monitorización

Hemograma

Antes de iniciar el tratamiento con panobinostat se debe realizar un hemograma completo. El recuento inicial de plaquetas debe ser ≥100 x 109/l y el recuento inicial absoluto de neutrófilos (RAN)

≥1,0 x 109/l. Durante el tratamiento, se debe monitorizar con frecuencia el hemograma completo con especial interés en los signos de trombocitopenia (en particular, antes de cada administración de bortezomib, es decir los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos del 1 al 8 y los días 1 y 8 de los ciclos del 9 al 16) (ver sección 4.4). Antes de iniciar cualquier ciclo de tratamiento con panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona, el número de plaquetas debe ser como mínimo ≥100 x 109/l (ver sección 4.4). Se debe considerar realizar hemogramas adicionales durante el periodo de descanso – p. ej. el día 15 y/o 18, especialmente en pacientes ≥65 años y en pacientes con un recuento plaquetario inicial por debajo de 150 x 109/l.

ECG

Panobinostat puede alargar el intervalo QTc (ver sección 4.4). Por consiguiente, hay que realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento y repetirlo periódicamente antes de cada ciclo terapéutico. El QTcF debe ser <480 ms antes de iniciar el tratamiento con panobinostat (ver más adelante la sección sobre el ajuste de dosis y la sección 4.4).

Electrólitos en sangre

Al inicio del tratamiento y periódicamente según indicación clínica, deben controlarse los electrólitos sanguíneos, especialmente potasio, magnesio y fósforo, en particular en los pacientes con diarrea. Si estuviera clínicamente indicado, los valores anormales deben corregirse (ver sección 4.4).

Pruebas de función hepática

La función hepática se debe monitorizar antes del tratamiento y de forma regular durante el tratamiento según indicación clínica, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

Pruebas de función tiroidea

Se ha notificado hipotiroidismo moderado en pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona del estudio D2308, algunos pacientes necesitaron tratamiento (ver sección 4.4). La función tiroidea y pituitaria se controlan por medio de mediciones de los niveles de hormonas (p. ej. T4 libre y TSH), según indicación clínica.

Ajuste de dosis

Puede ser necesario modificar la dosis y/o la pauta de tratamiento en función de la tolerabilidad individual. Cuando el paciente experimente reacciones adversas, el médico debe valorar la forma de continuar el tratamiento.

Si se precisa una reducción de la dosis de panobinostat, ésta se reducirá en fracciones de 5 mg (es decir, de 20 mg a 15 mg o de 15 mg a 10 mg). La dosis no debe ser menor que 10 mg y se debe mantener el régimen de tratamiento (ciclos de tratamiento de 3 semanas).

Trombocitopenia

El recuento de plaquetas debe controlarse antes de cada dosis de bortezomib (p. ej. los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1-8, ver Tabla 1, y los días 1 y 8 de los ciclos 9-16, ver Tabla 2). Si el paciente presenta trombocitopenia, puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con panobinostat y reducir la siguiente dosis (ver Tabla 3). En pacientes con un recuento plaquetario <50 x 109/l, (complicado con hemorragia) o <25 x 109/l, el tratamiento con Farydak se debe interrumpir y reiniciarse a una dosis reducida tras la recuperación a un recuento plaquetario ≥50 x 109/l. Se debe controlar el recuento plaquetario al menos dos veces a la semana hasta ≥50 x 109/l. Si estuviera indicado clínicamente, puede ser necesario realizar transfusiones de plaquetas (ver sección 4.4). Si la trombocitopenia no mejora a pesar de los ajustes de dosis indicados más abajo y/o el paciente requiere transfusiones de plaquetas repetidas, debe valorarse la interrupción del tratamiento. Además, se puede considerar también un ajuste de la dosis de bortezomib (ver ficha técnica de bortezomib y Tabla 3).

Tabla 3 Ajustes de dosis recomendado para trombocitopenia

Grado de

Modificacio

Dosis de

Modificació

Dosis de bortezomib

trombocitopenia el

nes de la

panobinostat en la

n de la dosis

en la recuperación de

día de tratamiento

dosis inicial

recuperación de

inicial de

trombocitopenia de

 

de

trombocitopenia

bortezomib

grado 2 (≥50 x 109/l)

 

panobinostat

de grado 2

 

1 dosis

Más de

 

 

(≥50 x 109/l)

 

omitida

1 dosis

 

 

 

 

 

omitida

Grado 3

Omitir la

Reiniciar a dosis

Omitir la

Reiniciar

Reiniciar a

Plaquetas

dosis

reducida

dosis

con la

dosis

<50 x 109/l con

 

 

 

misma

reducida

hemorragia

 

 

 

dosis

 

Grado 4

Omitir la

Reiniciar a dosis

Omitir la

Reiniciar

Reiniciar a

Plaquetas

dosis

reducida

dosis

con la

dosis

<25 x 109/l

 

 

 

misma

reducida

 

 

 

 

dosis

 

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal es muy frecuente en pacientes tratados con panobinostat. Los pacientes que padezcan diarreas y náuseas o vómitos pueden necesitar que se retire o reduzca la dosis temporalmente, tal y como se muestra en la tabla 4.

Tabla 4 Modificaciones recomendadas de la dosis en caso de toxicidad gastrointestinal

Reacción

Grado el día de

Modificación de la

Dosis de

Modificación

Dosis de

adversa

tratamiento

dosis inicial de

panobinostat

de la dosis

bortezomib

 

 

panobinostat

en la

inicial de

en la

 

 

 

recuperación

bortezomib

recuperación

 

 

 

a ≤ grado 1

 

a ≤ grado 1

Diarrea

Grado 2 pese a la

Omitir la dosis

Reiniciar con

Omitir la

Reiniciar con

 

administración de

 

la misma

dosis

dosis

 

antidiarreicos

 

dosis

 

reducida o

 

 

 

 

 

cambiar a una

 

 

 

 

 

vez por

 

 

 

 

 

semana

 

Grado 3 pese a la

Omitir la dosis

Reiniciar con

Omitir la

Reiniciar con

 

administración de

 

una dosis

dosis

dosis

 

antidiarreicos

 

reducida

 

reducida o

 

 

 

 

 

con la misma

 

 

 

 

 

dosis pero

 

 

 

 

 

con una pauta

 

 

 

 

 

de una vez

 

 

 

 

 

por semana

 

Grado 4 pese a la

Interrupción

 

Interrupción

 

 

administración de

definitiva

 

definitiva

 

 

antidiarreicos

 

 

 

 

Ante el primer signo de cólicos intestinales, heces blandas o inicio de diarrea, se recomienda administrar un antidiarreico al paciente (p.ej.: loperamida).

En caso de náuseas de grado 3 o vómitos de grado 3 o 4 a pesar de la administración de un antiemético, el tratamiento con panobinostat se debe interrumpir temporalmente y reiniciarse a dosis reducida una vez recuperado el grado 1.

Se administrarán antieméticos a modo preventivo según criterio facultativo y de conformidad con la práctica médica local (ver sección 4.4).

Neutropenia

La neutropenia puede exigir una reducción temporal o permanente de la dosis. En la tabla 5, se señalan las instrucciones para la interrupción y la reducción de la dosis de panobinostat.

Tabla 5 Modificaciones de la dosis recomendadas en caso de neutropenia

Grado de neutropenia

Modificación de

Dosis de panobinostat

Modificación

Dosis de

el día del tratamiento

la dosis inicial de

en la recuperación de

de la dosis

bortezomib en la

 

panobinostat

neutropenia a grado 2

inicial de

recuperación de

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

bortezomib

neutropenia a

 

 

 

 

grado 2

 

 

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

Neutropenia de grado 3

Omitir la dosis

Reanudar a la misma

Omitir la dosis

Reanudar a la

(<1,0-0,5 x 109/l)

 

dosis

 

misma dosis

Neutropenia de grado 4

Omitir la dosis

Reanudar a dosis

Omitir la dosis

Reanudar a la

(<0,5 x 109/l) o

 

reducida

 

misma dosis

neutropenia febril

 

 

 

 

(<1,0 x 109/l y fiebre

 

 

 

 

≥38,5°C)

 

 

 

 

En caso de neutropenia de grado 3 o 4, los médicos deben considerar el uso de factores de crecimiento (p.ej.: G-CSF) según las guías locales. Cabe la posibilidad de retirar el tratamiento si la neutropenia no mejora pese a las modificaciones de dosis y/o a la adición de tratamiento con factores estimulantes de colonias de granulocitos de conformidad con la práctica médica y las guías terapéuticas locales, y/o en caso de infecciones secundarias graves.

Prolongación QTc

En caso de intervalo QT largo antes de comenzar el tratamiento con panobinostat (valor inicial de QTcF ≥480 ms), será necesario retrasar el inicio del tratamiento hasta que el QTcF determinado antes de la administración de la dosis vuelva a ser, en promedio, <480 ms. Asimismo, habrá que corregir cualquier valor anormal de potasio, magnesio o fósforo séricos antes de iniciar el tratamiento con panobinostat (ver sección 4.4). Si la prolongación del QT ocurre durante el tratamiento:

Si el QTcF es ≥480 ms o supera en más de 60 ms el valor inicial, hay que omitir la dosis.

Si la prolongación del QT se resuelve en un plazo de 7 días, se debe reanudar el tratamiento a la dosis previa si es la primera vez o a una dosis reducida si la prolongación del QT es recurrente.

Si la prolongación del QT no se resuelve en 7 días, se debe interrumpir el tratamiento.

Si cualquier valor de QTcF está por encima de 500 ms, se debe retirar definitivamente el tratamiento con Farydak.

Otras reacciones adversas

En los pacientes que padezcan reacciones adversas graves distintas de trombocitopenia, toxicidad gastrointestinal, neutropenia o prolongación del intervalo QTc, se recomienda lo siguiente:

En caso de toxicidad recurrente CTC de grado 2 o CTC de grado 3 y 4, omitir la dosis hasta que CTC pase a grado ≤1 y reanudar el tratamiento con una dosis menor.

En caso de toxicidad recurrente CTC de grado 3 o 4, cabe la posibilidad de reducir adicionalmente la dosis una vez que el acontecimiento adverso se haya resuelto a CTC grado <1.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal

La exposición plasmática de panobinostat no sufre alteraciones en pacientes con cáncer e insuficiencia renal de leve a grave. Por consiguiente, no es necesario realizar ajustes en la dosis inicial. Panobinostat no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) ni en pacientes en diálisis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

Un estudio clínico realizado en pacientes diagnosticados de cáncer con insuficiencia hepática ha revelado que la exposición plasmática a panobinostat se incrementó un 43% (1,4 veces) y un 105% (2 veces) en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática leve se debe iniciar con una dosis reducida de 15 mg de panobinostat durante el primer ciclo de tratamiento. Se puede considerar un escalado de la dosis de 15 mg a 20 mg en función de la tolerabilidad del paciente. Los pacientes con insuficiencia moderada deben recibir una dosis

inicial reducida de 10 mg durante el primer ciclo de tratamiento. Se puede considerar un escalado de la dosis de 10 mg a 15 mg en función de la tolerabilidad del paciente. La frecuencia de monitorización de estos pacientes se debe aumentar a lo largo del tratamiento con panobinostat, especialmente en la fase de escalado de dosis. Debido a la falta de experiencia y datos de seguridad con panobinostat, no debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. También se puede considerar el ajuste de la dosis de bortezomib (ver la ficha técnica de bortezomib y la tabla 6).

Tabla 6 Modificación recomendada de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática

Grado de

Nivel de

Niveles de

 

Modificación de la dosis

Modificación de la dosis

insuficiencia

bilirrubina

SGOT

 

inicial de panobinostat

inicial de bortezomib

hepática*

 

(AST)

 

 

 

Leve

≤1,0 x LSN

>LSN

 

Reducir la dosis de

Ninguna

 

>1,0 x LSN y

Todos

 

panobinostat a 15 mg en

 

 

≤1,5 x LSN

 

 

el primer ciclo de

 

 

 

 

 

tratamiento. Se debe

 

 

 

 

 

considerar la escalada de

 

 

 

 

 

la dosis a 20 mg en los

 

 

 

 

 

ciclos siguientes en

 

 

 

 

 

función de la tolerabilidad

 

 

 

 

 

del paciente.

 

Moderada

>1,5 x LSN y

Todos

 

Reducir la dosis de

Reducir la dosis de

 

≤3,0 x LSN

 

 

panobinostat a 10 mg en

bortezomib a 0,7 mg/m2

 

 

 

 

el primer ciclo de

en el primer ciclo de

 

 

 

 

tratamiento. Se debe

tratamiento. Se debe

 

 

 

 

considerar la escalada de

considerar la escalada de

 

 

 

 

la dosis a 15 mg en los

la dosis a 1,0 mg/m2 o

 

 

 

 

ciclos siguientes en

reducir más a 0,5 mg/m2

 

 

 

 

función de la tolerabilidad

en los ciclos siguientes en

 

 

 

 

del paciente.

función de la

 

 

 

 

 

tolerabilidad del paciente.

SGOT = Transaminasa glutámico oxalacética sérica;

 

 

AST = aspartato aminotransferasa

 

 

 

 

LSN = límite superior de la normalidad

 

 

* De acuerdo con la clasificación NCI-CTEP

 

 

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes mayores de 65 años presentaron una frecuencia superior de ciertos acontecimientos adversos e interrupción por este motivo. Se recomienda monitorizar con mayor frecuencia a estos pacientes, prestando especial atención a los signos de toxicidad gastrointestinal y trombocitopenia (ver secciones 4.4 y 4.8).

En pacientes >75 años, en función de la condición general del paciente y las comorbilidades, puede ser necesario ajustar la dosis inicial o la pauta de los componentes del régimen de combinación. Se puede iniciar panobinostat con la dosis de 15 mg y si se tolera bien en el primer ciclo, escalar la dosis a

20 mg en el segundo ciclo. Bortezomib se puede iniciar con 1,3 mg/m2 una vez por semana los días 1 y 8 y dexametasona con 20 mg los días 1 y 8.

Población pediátrica

El uso específico de panobinostat en pacientes pediátricos menores de 18 años para la indicación del mieloma múltiple (ver sección 5.2) no es relevante.

Inhibidores potentes de CYP3A4

La dosis de panobinostat se debe reducir a 10 mg en pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A y/o del Pgp, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol y nefazodona, entre otros (ver

sección 4.5). En caso que se requiriera continuar con el tratamiento con el inhibidor potente de CYP3A4, se puede considerar un escalado de dosis de 10 mg a 15 mg de panobinostat en función de la tolerabilidad del paciente.

Los pacientes con insuficiencia hepática que estén recibiendo tratamiento concomitante con potentes inhibidores de CYP3A4, no se les debe tratar con panobinostat ya que no existe experiencia ni se disponen de datos de seguridad de esta población.

Los pacientes que hayan recibido una dosis reducida de panobinostat no deben empezar a tomar inhibidores potentes de CYP3A debido a los efectos adversos. Si esto fuera inevitable, se debe monitorizar a los pacientes y considerar además una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, según indicación clínica (ver sección 4.5).

Forma de administración

Farydak se debe administrar por vía oral una vez al día, en los días pautados únicamente y a la misma hora. Las cápsulas se deben ingerir enteras con agua. Pueden tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2), y no deben abrirse, triturarse ni masticarse.

Si se olvida una dosis, ésta se puede tomar hasta 12 horas después del horario especificado para la administración. En caso de vómitos, el paciente no debe tomar una dosis adicional sino la dosis prescrita siguiente.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La lactancia (ver sección 4.6)..

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Panobinostat se utiliza en combinación de modo que se debe consultar la ficha técnica de bortezomib y dexametasona antes de iniciar el tratamiento con panobinostat.

Disminución en los recuentos hematológicos

Se han descrito reacciones adversas hemáticas, incluidas trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (CTC grado 3 a 4) en pacientes tratados con panobinostat. Por consiguiente, es necesario realizar un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con panobinostat, y monitorizarlo con frecuencia durante el tratamiento (en particular antes de cada administración de bortezomib de acuerdo con la ficha técnica de bortezomib).

Antes del inicio del tratamiento, el recuento de plaquetas debe ser ≥100 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 x 109/l. El recuento de plaquetas debe ser ≥100 x 109/l antes de comenzar cualquier ciclo de tratamiento (ver sección 4.2).

En el estudio de fase III, la trombocitopenia mejoraba hasta volver al nivel inicial a principios del siguiente ciclo de 21 días (ver Figura 1). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia de grado 3 y 4 fue de un mes y la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 12 días.

Figura 1 Recuento plaquetario medio a lo largo del tiempo (Estudio D2308, set. seguridad, ciclos 1-8)

Plaquetas 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Ciclo:Día

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN=panobinostat

BTZ= bortezomib

Dex = dexametasona

En pacientes con trombocitopenia de grado 3 (CTC) (recuento de plaquetas <50 x 109/l con hemorragia) puede ser preciso suspender temporalmente la administración o reducir la dosis siguiente. Podría ser necesario realizar transfusiones de plaquetas, si estuvieran clínicamente indicadas (ver secciones 4.2 y 4.8).

Hemorragia

Se han notificado hemorragias en pacientes tratados con panobinostat. Se comunicaron hemorragias de grado 3 o 4 (CTC) en el 4,2% de los pacientes, incluidos casos de hemorragias gastrointestinal y pulmonar con desenlace mortal. Por ello, tanto los médicos como los pacientes deben estar alertados del mayor riesgo de trombocitopenia y de la posibilidad de hemorragia, especialmente en pacientes con trastornos de coagulación o en aquellos que reciben tratamiento crónico con anticoagulantes.

Infección

En pacientes tratados con panobinostat, se han descrito infecciones localizadas y sistémicas, como, neumonía, otras infecciones bacterianas, micosis invasivas tales como aspergilosis o candidiasis, y viriasis, como las infecciones por el virus de la hepatitis B virus y herpes simple. Algunas de estas infecciones (p.ej.: neumonía) fueron graves (p.ej.: provocaron septicemia, insuficiencia respiratoria o fallo multiorgánico) con desenlace mortal (ver sección 4.8). Cabe mencionar que mientras que la neutropenia de grado 3 y grado 4 se observaron en un 28% y 7% de los pacientes, respectivamente, la neutropenia febril se observó en el 1% de los pacientes (ver sección 4.8). Tanto el médico como el paciente deben estar alertados del mayor riesgo de infección con panobinostat.

El tratamiento con Farydak no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas. Las infecciones en curso deben tratarse antes de iniciar el tratamiento. Hay que monitorizar los signos y síntomas de infección durante el tratamiento con panobinostat; si se diagnostica una infección, se debe establecer un tratamiento anti-infeccioso apropiado cuanto antes y considerar la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento con Farydak.

Si se diagnostica una infección fúngica sistémica invasiva, se debe interrumpir el tratamiento con panobinostat e instaurarse un tratamiento antimicótico adecuado.

Trastornos gastrointestinales

En pacientes tratados con Farydak, se han comunicado náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos graves que en ocasiones necesitaron el uso de antieméticos y antidiarreicos (ver sección 4.8). Periódicamente durante el tratamiento se deben supervisar y corregir, si estuviera clínicamente indicado, el volumen de líquido y el nivel de electrolitos en sangre, especialmente de potasio, magnesio y fosfato, a fin de evitar posibles deshidrataciones y trastornos electrolíticos (ver sección 4.2).

Se pueden administrar antieméticos preventivos (como proclorperazina) a criterio facultativo y de acuerdo con la práctica médica local. Se ha de tener precaución a la hora de administrar antieméticos preventivos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT como dolasetrón, granisetrón, ondansetrón y tropisetrón (ver sección 4.5).

Ante el primer signo de cólicos abdominales, heces blandas o inicio de diarreas, se recomienda tratar el paciente con un antidiarreico (p.ej. loperamida) o cualquier tratamiento adicional de acuerdo con las recomendaciones terapéuticas locales. En caso necesario, se puede restituir el líquido y los electrolitos por vía intravenosa. Debido a una posible agudización de la diarrea, se debe tener precaución a la hora de usar medicamentos con propiedades laxantes. Se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico la posibilidad de utilizar cualquier producto laxante.

Cambios en el electrocardiograma

Panobinostat puede prolongar la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT).

En el estudio clínico de fase III con tratamiento combinado con bortezomib y dexametasona, no se observaron episodios de prolongación del QTcF >500 ms con la dosis de 20 mg de Farydak. Los datos clínicos conjuntos de más de 500 pacientes tratados sólo con panobinostat en múltiples indicaciones y distintas dosis revelaron que la incidencia de la prolongación del QTc de grado 3 (CTC) (QTcF

>500 ms) fue aproximadamente del 1% y del 5% o mayor con dosis de al menos 60 mg; no se observaron episodios de torsades de pointes.

Un análisis adicional indica que el riesgo de prolongación del intervalo QTc no aumenta con el tiempo (ver sección 4.2).

El QTcF debe ser <480 ms antes de iniciar el tratamiento con Farydak.

Al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo se debe realizar un control adecuado de electrolitos (como el potasio, el magnesio o el fósforo) y del ECG, especialmente en los pacientes que padecen reacción adversa gastrointestinal intensa (ver sección 4.2).

Farydak ha de administrarse con cautela en pacientes que ya padecen una prolongación del intervalo QTc o que presentan un riesgo significativo de padecerla. Esto incluye pacientes:

con síndrome del QT largo.

con cardiopatías no controladas o importantes, tales como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

Se ha de tener precaución al administrar de forma concomitante medicamentos capaces de prolongar el intervalo QTc (ver sección 4.5).

En caso de utilizar de forma concomitante agentes que aumentan las concentraciones plasmáticas de panobinostat, tales como los inhibidores potentes de CYP3A4, se necesitará ajustar la dosis (ver secciones 4.5 y 4.2).

Hepatotoxicidad

En pacientes tratados con panobinostat, se ha descrito disfunción hepática, principalmente aumentos leves y transitorios de aminotransferasas y de bilirrubina total.

Se debe vigilar la función hepática antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Si los resultados de las pruebas de función hepática muestran anomalías de acuerdo con la clasificación NCI-CTEP, se recomienda efectuar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, y controlar a los pacientes hasta que los valores se normalicen o regresen a los valores previos al tratamiento. Panobinostat no se debe administrar en pacientes con insuficiencia hepática grave puesto que no se dispone de experiencia ni datos de seguridad en esta población. También se puede considerar ajustar la dosis de bortezomib (ver la ficha técnica de bortezomib y la tabla 6).

Población de edad avanzada

En los pacientes mayores de 65 años, se recomienda realizar controles con mayor frecuencia con particular atención a la toxicidad gastrointestinal y la trombocitopenia (ver sección 4.8 y sección 4.2).

En pacientes >75 años, dependiendo de la condición general del paciente y de las comorbilidades, se puede considerar un ajuste de la dosis inicial o de la pauta de los componentes del régimen de combinación (ver sección 4.2).

Inductores potentes de CYP3A4

Los inductores potentes pueden reducir la eficacia de panobinostat, por lo que se debe evitar utilizar de forma concomitante inductores potentes de CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) entre otros (ver sección 4.5).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que estén tomando panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante tres meses tras la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.5 y 4.6 y la ficha técnica de bortezomib y de dexametasona). Las mujeres que utilicen un anticonceptivo hormonal deben utilizar además un método anticonceptivo de barrera.

Hipotiroidismo

En el estudio D2308 se notificaron eventos de hipotiroidismo en 8 de 381 pacientes tratados con panobinostat + botezomib + dexametasona, de los cuales 2 requirieron tratamiento. Se debe monitorizar la función tiroidea y pituitaria mediante análisis hormonales (p.ej. T4 libre y TSH), según indicación clínica (ver sección 4.2).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Farydak se metaboliza tanto a través de vías mediadas y vías no mediadas por CYP. Alrededor del 40% de panobinostat se metaboliza a través del CYP3A4. El metabolismo a través del CYP2D6 y del 2C19 es menor. Por consiguiente, los medicamentos capaces de influir en la actividad enzimática del CYP3A4 pueden alterar la farmacocinética de panobinostat. Panobinostat es un sustrato de la glucoproteína P.

Agentes que pueden aumentar la concentración plasmática de panobinostat

La administración concomitante de una dosis única de 20 mg de panobinostat con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC de panobinostat en 1,6 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con los valores que se obtienen cuando el fármaco se administra solo.

La dosis de panobinostat se debe reducir en pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A y/o de la Pgp, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol y nefazodona, entre otros (ver

sección 4.2).

Se debe enseñar al paciente que no consuma carambolas, granadas, pomelos y sus zumos, ya que se sabe que inhiben los enzimas del citocromo P450 3A y pueden aumentar la biodisponibilidad de panobinostat.

Agentes que pueden reducir la concentración de panobinostat

La fracción de panobinostat que se metaboliza a través del CYP3A4 es aproximadamente del 40%. En los estudios clínicos de mieloma múltiple, la exposición a panobinostat se redujo alrededor de un 20% debido al uso simultáneo de dexametasona, que es un inductor leve o moderado y dependiente de la dosis del CYP3A4. Los inductores potentes pueden tener efectos mayores y reducir la eficacia de panobinostat por lo que se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) entre otros.

Agentes cuya concentración plasmática puede aumentar con panobinostat

La Cmax y el AUC del dextrometorfano (un sustrato de CYP2D6) fueron 1,8 y 1,6 veces mayores, respectivamente, en presencia de panobinostat por lo que no se puede excluir que el efecto puede ser mayor con un sustrato más sensible a CYP2D6. Se debe evitar utilizar panobinostat en pacientes que estén tomando sustratos de CYP2D6 de estrecho margen terapéutico (como pimozida, entre otros). Cuando Farydak se administra de forma concomitante con sustratos sensibles a CYP2D6 (p. ej.: atomoxetina, dextrometorfano, metoprolol, nebivolol, perfenazina y pimozida) se debe valorar individualmente la dosis del sustrato CYP2D6 en función de la tolerabilidad y controlar las reacciones adversas de los pacientes con frecuencia.

Agentes cuya concentración plasmática puede disminuir por panobinostat

Anticonceptivos hormonales

Actualmente se desconoce si panobinostat reduce la eficacia del anticonceptivo hormonal. Cuando panobinostat se administra de forma concomitante con dexametasona, que es un inductor de leve a moderado de CYP3A4, como de otras enzimas y transportadores, se debe considerar que pueda haber riesgo de reducción de la eficacia del anticonceptivo. Las mujeres que estén utilizando un anticonceptivo hormonal deben además utilizar un método anticonceptivo de barrera.

No existen datos disponibles que puedan utilizarse para excluir el riesgo de que panobinostat pueda ser un inductor débil de la enzima CYP3A4 en el tracto gastrointestinal. Éste podría provocar una ligera disminución de la exposición de los sustratos sensibles a CYP3A4.

Interacciones farmacodinámicas previstas

Prolongación del intervalo QT

A juzgar por los datos preclínicos y clínicos, panobinostat tiene la capacidad de prologar el intervalo QT. No se recomienda el uso simultáneo de antiarrítmicos (como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol, entre otros) y de otros medicamentos capaces de prolongar el intervalo QT (como la cloroquina, halofantrina, claritromicina, metadona, moxifloxacino, bepridilo y pimozida, entre otros). Se debe de tener precaución a la hora de usar antieméticos capaces de prolongar el QT tales como dolasetrón, granisetrón, ondansetrón y tropisetrón (ver sección 4.4).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

De acuerdo a los estudios en animales, la probabilidad que panobinostat incremente el riesgo de muerte fetal y anomalías en el desarrollo óseo es elevada cuando se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil se deben realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Farydak y deben usar métodos anticonceptivos muy efectivos durante el tratamiento y hasta tres meses después de la última dosis administrada de Farydak. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar además un método anticonceptivo de barrera.

Por su modo de acción citostático y citotóxico, panobinostat puede afectar la calidad del esperma formado durante el tratamiento. Los hombres sexualmente activos que tomen Farydak y sus parejas femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del varón y durante los seis meses después de la última dosis administrada de Farydak.

Cuando panobinostat se administra con dexametasona, que es un inductor de leve a moderado del CYP3A4 y de otras enzimas y transportadores, es preciso tener en cuenta el riesgo de que se reduzca la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Además, no se conoce actualmente si panobinostat puede reducir la efectividad de los contraceptivos hormonales y, por lo tanto, las mujeres que utilicen contraceptivos hormonales deben también utilizar un método de contracepción de barrera.

Embarazo

No hay estudios clínicos del uso de Farydak en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y toxicidad embrionaria y fetal (ver sección 5.3). Por su modo de acción citostático y citotóxico, el riesgo potencial para el feto es elevado. Farydak solo se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios esperados compensan los riesgos potenciales

para el feto. Tanto si se utiliza durante el embarazo como si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, ésta debe ser informada de los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia

Se desconoce si panobinostat se excreta en la leche materna. Por su modo de acción citostático y citotóxico, la lactancia está contraindicada mientras se esté en tratamiento con Farydak (ver sección 4.3).

Fertilidad

A tenor de los resultados no clínicos, es posible que la fertilidad masculina pueda verse comprometida por el tratamiento con Farydak (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Farydak podría tener una pequeña influencia en la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Tras la administración de Farydak podrían producirse mareos (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad de panobinostat proceden de la evaluación de un total de 451 pacientes diagnosticados de mieloma múltiple tratados con panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona y de un total de 278 pacientes tratados con panobinostat como agente único.

Los datos de seguridad descritos a continuación provienen del estudio clínico fase III (Panorama 1) de 381 pacientes con mieloma múltiple que recibieron 20 mg de panobinostat una vez al día tres veces por semana en combinación con bortezomib y dexametasona, con un régimen de dos semanas de tratamiento y una semana de descanso.

La mediana de duración de la exposición en el estudio fue de 5,0 meses. Para un 15,7% de pacientes, la exposición al tratamiento alcanzó ≥48 semanas.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, náuseas y vómitos.

Entre los trastornos hematológicos que aparecieron durante el tratamiento figuran la trombocitopenia, la anemia, la neutropenia y la linfopenia.

En el 1,3% de los pacientes se registraron QTcF >480 y <500 ms y diferencias >60 ms respecto al valor inicial en el 0,8% de los pacientes. Ningún paciente tuvo un QTcF >500 ms.

Los efectos cardiacos (más frecuentemente fibrilación auricular, taquicardia, palpitación y taquicardia sinusal) se notificaron en el 17,6% de los pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona frente al 9,8% de los pacientes tratados con placebo + bortezomib + dexametasona y los efectos de síncope se notificaron en 6,0% frente al 2,4%, respectivamente.

En el 36,2% de los pacientes hubo que retirar el tratamiento debido a acontecimientos adversos con independencia de la causalidad. Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron (4,5%), astenia y fatiga (2,9% ambas) y neumonía (1,3%).

Se registraron muertes no debidas a la indicación de estudio (mieloma múltiple) en el 6,8% de los pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona frente al 3,2% de los tratados con placebo + bortezomib + dexametasona.

Tabla de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos

En la Tabla 7 se muestran las reacciones adversas observadas en el estudio fase III (Panorama 1). Las reacciones adversas se enumeran según el Sistema de clasificación por órganos de MedDRA. Dentro de cada Sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia enumerándose las más frecuentes en primer lugar. Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Además, las categorías de frecuencia de las reacciones adversas se basan en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La Tabla 7 incluye las reacciones adversas del medicamento que se producen debido a la adición de panobinostat a la combinación de bortezomib y dexametasona. En la categoría de frecuencia se refleja la combinación de todos los medicamentos, es decir, panobinostat + bortezomib + dexametasona. Para consultar las reacciones adversas debidas a los medicamentos de los tratamientos con bortezomib o dexametasona, deberá remitirse a la ficha técnica correspondiente.

Table 7 Reacciones adversas de panobinostat observadas en los pacientes de mieloma múltiple del estudio fase III

Sistema de clasificación de

Frecuencia

Reacción adversa

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infección del tracto respiratorio superior,

 

 

neumonía

 

Frecuentes

Shock séptico, infección del tracto urinario,

 

 

infección viral, herpes oral, colitis por Clostridium

 

 

difficile, otitis media, celulitis, sepsis,

 

 

gastroenteritis, infección respiratoria del tracto

 

 

inferior, candidiasis

 

Poco frecuentes

Neumonia fúngica, hepatitis B, aspergilosis

Trastornos de la sangre y

Muy frecuentes

Pancitopenia, trombocitopenia, anemia,

del sistema linfáticoa

 

leucopenia, neutropenia, linfopenia

Trastornos endocrinos

Frecuentes

Hipotiroidismo

Trastornos del metabolismo

Muy frecuentes

Disminución del apetito, hipofosfatemia a,

y de la nutrición

 

hiponatremia a, hipocalemia a

 

Frecuentes

Hiperglicemia, deshidratación, hipoalbuminemia,

 

 

retención de líquidos, hiperuricemia,

 

 

hipocalcemia, hipomagnesemia

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes

Insomnio

Trastornos del sistema

Muy frecuentes

Mareos, dolor de cabeza

nervioso

Frecuentes

Hemorragia intracraneal, síncope, temblor,

 

 

disgeusia

Trastornos oculares

Frecuentes

Hemorragia conjuntival

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Bradicardia, fibrilación atrial, taquicardia sinusal,

 

 

taquicardia, palpitaciones

 

Poco frecuentes

Infarto de miocardio

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

Hipotensión

 

Frecuentes

Hipertensión, hematoma, hipotensión ortostática

 

Poco frecuentes

Shock hemorrágico

Trastornos respiratorios,

Muy frecuentes

Tos, disnea

torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Fallo respiratorio, crepitaciones, sibilancias,

 

 

epistaxis

 

Poco frecuentes

Hemorragia pulmonar, hemoptisis

Trastornos

Muy frecuentes

Diarrea, náusea, vómitos, dolor abdominal,

gastrointestinales

 

dispepsia

 

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal, hematoquezia,

 

 

gastritis, queilitis, distensión abdominal, sequedad

 

 

de boca, flatulencia

 

Poco frecuentes

Colitis, hematemesis, dolor gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Función hepática anormal, hiperbilirrubinemia a

Trastornos de la piel y del

Frecuentes

Lesiones cutáneas, rash, eritema

tejido subcutáneo

Poco frecuentes

Petequias

Trastornos

Frecuentes

Edema articular

musculoesqueléticos y del

 

 

tejido conjuntivo

 

 

Trastornos renales y

Frecuentes

Insuficiencia renal, hematuria, incontinencia

urinarios

 

urinaria

Trastornos generales y

Muy frecuentes

 

Fatiga, edema periférico, pirexia, astenia

alteraciones en el lugar de

 

 

 

Frecuentes

 

Escalofríos, malestar

la administración

 

 

 

Exploraciones

Muy frecuentes

 

Pérdida de peso

complementarias

Frecuentes

 

Aumento de la urea en sangre, disminución de la

 

 

 

tasa de filtración glomerular, aumento de la

 

 

 

fosfatasa alcalina en sangre, intervalo QT

 

 

 

prolongado, incremento de la creatinina sérica a,

 

 

 

aumento de la SGPT alanina transaminasa

 

 

 

(ALT) a, aumento de la SGOT aspartato

 

 

 

transaminasa (AST) a

a La frecuencia se basa en los valores de laboratorio

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, principalmente diarrea, náuseas y vómitos, es la reacción adversa notificada con mayor frecuencia. Por el contrario, la interrupción del tratamiento a causa de estas reacciones afectó a un porcentaje relativamente bajo de pacientes, siendo con diarrea del 4,5% y con náuseas y vómitos del 0,5% cada uno. Se debe recomendar a los pacientes que consulten a su médico si aparecen signos de toxicidad gastrointestinal graves y puede que sea necesario ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

Trombocitopenia

Dada la naturaleza del mieloma múltiple y la conocida toxicidad hematológica de panobinostat y su combinación con bortezomib, se ha observado con frecuencia trombocitopenia. Se produjo trombocitopenia de grado 3 o 4 (CTC) en 256 pacientes con una mediana del tiempo de inicio de

1 mes. No obstante, la trombocitopenia es reversible (mediana del tiempo de recuperación de 12 días) y se puede manejar mediante un ajuste de dosis y la interrupción del tratamiento con o sin transfusión de plaquetas (ver sección 4.4). El 33,3 % de los pacientes del brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona y el 10,3% de los pacientes del brazo de placebo + bortezomib + dexametasona recibieron transfusión de plaquetas durante el tratamiento.

La trombocitopenia conduce raramente a la interrupción del tratamiento (1,6% de los pacientes). La mayoría de los que la desarrollan no experimentan hemorragias. Un 20,7% de los pacientes presentaron hemorragias siendo las más frecuentes epistaxis (4,7%), hematoma (2,6%) y hemorragia conjuntival (2,1%). Se notificaron hemorragias de grado 3 o 4 (CTC) en un 4,2% de los pacientes, en la mayoría de los casos incluyendo hemorragias gastrointestinales. Cinco pacientes (1,3%) murieron por acontecimientos asociados a hemorragias. Entre los pacientes que murieron de hemorragia, un paciente presentaba trombocitopenia de grado 4, tres pacientes presentaban trombocitopenia de grado 3 y 1 paciente presentaba trombocitopenia de grado 1.

Neutropenia

Se notificó neutropenia con frecuencia a raíz de los resultados de laboratorio determinados durante el estudio (todos los grados: 75%). La neutropenia grave que ocurrió con mayor frecuencia fue de grado 3 (28%) y un número considerablemente menor de casos de grado 4 (6,6%). Si bien muchos pacientes desarrollaron neutropenia, sólo en una fracción de los pacientes tratados (1,0% tanto para todos los grados CTC como para los grados 3 y 4) se manifestó neutropenia febril. Los pacientes con neutropenia son sensibles a las infecciones, especialmente las infecciones del tracto respiratorio superior o neumonía. Únicamente un 0,3% de los pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento a causa de la neutropenia.

Fatiga y astenia

La fatiga y la astenia se notificaron en el 41,2% y el 22,0% de los pacientes, respectivamente. Se describió fatiga de grado 3 CTC en el 15,7% de los pacientes y de grado 4 en el 1,3%. Se observó astenia de grado 3 en un 9,4% de los pacientes mientras que ningún paciente manifestó astenia de grado 4 CTC. El tratamiento fue interrumpido en el 2,9% de los pacientes debido a la fatiga y la astenia.

Infecciones

Los pacientes de mieloma múltiple recurrente o refractario presentan riesgo de padecer infecciones. Los factores potencialmente contributivos podrían incluir antecedentes de quimioterapia, trasplante de médula, la naturaleza intrínseca de la enfermedad y neutropenia o linfopenia asociadas con el tratamiento con Farydak. Las infecciones descritas con mayor frecuencia son las del tracto respiratorio superior, neumonía y nasofaringitis. Se han notificado muertes asociadas a neumonía o sepsis. El porcentaje de interrupción del tratamiento debido a dichas infecciones fue del 5%.

Prolongación del QT y anomalías electrocardiográficas

En la mayor parte de los casos, la prolongación del QT fue de carácter leve: se notificó un intervalo QTcF >450 ms y ≤480 ms en el 10,8% de los pacientes, con un incremento máximo sobre el valor inicial de >30 ms y ≤60 ms en el 14,5% de los pacientes. En ningún paciente se observó QTcF >500 ms.

Se han notificado anormalidades en el electrocardiograma (ECG) en pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona, principalmente depresión en el segmento ST-T (21,7%) y cambios en la onda T (39,6%). Independientemente de la cronología de los acontecimientos, se ha notificado síncope en un 9% de los pacientes con depresión en el segmento ST-T y en un 7,2% de los pacientes con cambios en la onda T y un 4,9% de los pacientes sin ninguna de estas anormalidades en el ECG. Asimismo la enfermedad isquémica cardiaca (incluido infarto de miocardio e isquemia) se notificó en el 4,5 % de los pacientes con depresión en el segmento ST-T y en el 4,8% de los pacientes con cambios en la onda T y en el 2,7% de los pacientes sin ninguna de estas anormalidades en el ECG.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

La incidencia de muertes no relacionadas con la indicación de estudio fue del 8,8% en pacientes ≥65 años en comparación con el 5,4% en pacientes <65 años.

Las reacciones adversas causantes de interrupción permanente del tratamiento ocurrieron en un 30%, 44% y 47% de los pacientes de edades <65 años, 65-75 años y ≥75 años, respectivamente. Los acontecimientos de grado 3-4 observados con mayor frecuencia en pacientes incluyen (se presentan los porcentajes por grupos de pacientes <65 años, 65-75 años y ≥75 años, respectivamente): trombocitopenia (60%, 74%, y 91%), anemia (16%, 17% y 29%), diarrea (21%, 27% y 47%) y fatiga (18%, 28% y 47%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

4.9Sobredosis

Se dispone de una experiencia limitada con la sobredosis a partir de los estudios clínicos. Las reacciones adversas observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad, siendo los acontecimientos principales los trastornos hematológicos y gastrointestinales como trombocitopenia, pancitopenia, diarrea, náuseas, vómitos y anorexia. En caso de sobredosis, se adoptarán las medidas de soporte necesarias y se monitorizará la función cardiaca y se controlarán los niveles de electrolitos y plaquetas. Se desconoce si panobinostat se puede dializar.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX42

Mecanismo de acción

Farydak es un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) que inhibe la actividad enzimática de la HDAC en concentraciones nanomolares. La HDAC cataliza la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina de histonas y de algunas otras proteínas. La inhibición de la actividad de HDAC provoca una mayor acetilación de las histonas, una alteración epigenética que resulta en una relajación de la cromatina, que activa la transcripción. In vitro, panobinostat produjo la acumulación de histonas acetiladas y de otras proteínas, produciendo detención del ciclo celular y/o apoptosis de algunas células transformadas. Se observaron niveles elevados de histonas acetiladas en modelos xenografos de ratón que se trataron con panobinostat. Panobinostat mostró una mayor citotoxicidad en células tumorales que en células normales.

Efectos farmacodinámicos

El tratamiento de las células tumorales con panobinostat provoca un aumento dosis dependiente de la acetilación de las histonas H3 y H4 tanto in vitro como en modelos preclínicos en animales con xenoinjertos, lo que demuestra una inhibición consistente de la diana. Por otro lado, la exposición a panobinostat desencadenó una expresión incrementada del gen supresor del tumor p21CDKNIA (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1/p21), mediador clave en el arresto de G1 y en la diferenciación.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple en recaída y en recaída y refractario (estudio D2308 – Panorama 1)

Se evaluó la eficacia y seguridad de panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona en un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en pacientes con mieloma múltiple en recaída o en recaída y refractario que habían recibido ya de 1-3 líneas de tratamiento con anterioridad.

Los pacientes recibieron panobinostat (20 mg por vía oral una vez al día, tres días por semana en un régimen de 2 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso) en combinación con bortezomib (1,3 mg/m2 por inyección intravenosa) y dexametasona (20 mg). Se administraron un máximo de 16 ciclos (ver tablas 1 y 2).

Se aleatorizaron un total de 768 pacientes en una relación 1:1 en dos brazos con panobinostat + bortezomib + dexametasone (n=387) o placebo + bortezomib + dexametasona (n=381), estratificados según el uso previo de bortezomib [Sí (n=336 (43,8%)), No (n=432 (56,3%))] y el número de líneas de tratamiento previas contra el mieloma [1 línea previa (n=352 (45,8%)), 2 a 3 líneas previas (n=416 (54,2%))]. Tanto las características demográficas como la condición inicial de la enfermedad fueron similares y comparables en ambos brazos del estudio.

La mediana de edad fue de 63 años, con un rango de 28-84; el 42,1% de los pacientes eran mayores de 65 años. Un 53,0% de los pacientes eran varones. El 65,0% de la población de estudio era de raza caucásica, el 30,2% asiática y el 2,9% de raza negra. El estado de realización del ECOG fue de 0-1 en el 93% de pacientes. El número promedio de tratamientos previos fue 1,0. Más de la mitad de los pacientes (57,2%) habían recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos con anterioridad y el 62,8% habían recaído después de haber recibido otros tratamientos antineoplásicos (p.ej.: melfalan 79,6%, dexametasona 81,1%, talidomida 51,2%, ciclofosfamida 45,3%, bortezomib 43,0%, bortezomib y dexametasona combinados 37,8%, lenalidomida 20,4%). Más de un tercio de los pacientes estaban en recaída y eran refractarios al tratamiento anterior (35,8%).

La mediana de duración del seguimiento fue de 28,75 meses en el brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona y de 29,04 meses en el brazo de placebo + bortezomib + dexametasona.

La variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios modificados del el Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (mEBMT) y la evaluación del investigador. En el total de pacientes la SLP, basada en un análisis completo (PCA), fue estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (prueba del rango logarítmico estratificada p<0,0001, con una reducción estimada del riesgo del 37% en el brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona en comparación con el del placebo + bortezomib + dexametasona (Razón de riesgo (Hazard ratio): 0,63 (IC 95%: 0,52, 0,76)). La mediana de la SLP (IC 95%) fue de 12,0 meses (10,3, 12,9) y 8,1 meses (7,6, 9,2), respectivamente.

La supervivencia global (SG) fue la variable secundaria clave. La SG no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de SG fue de 40,3 meses en el brazo panobinostat + bortezomib + dexametasona y de 35,8 meses en el brazo placebo + bortezomib + dexametasona (Razón de riesgo (Hazard ratio): 0,94 (IC 95%: 0,78, 1,14)).

Fuera del subgrupo predeterminado de pacientes con tratamiento previo con bortezomib y un agente inmunomodulador (N=193), el 76% de los pacientes recibieron al menos dos tratamientos previos. En este subgrupo de pacientes (N=147), la duración media del tratamiento fue de 4,5 meses en el brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona y de 4,8 meses en el brazo placebo + botezomib + dexametasona. La SLP media (95% IC) fue de 12,5 meses (7,26, 14,03) en el brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona y 4,7 meses (3,71 y 6,05) en el brazo de placebo + bortezomib + dexametasona (Razón de riesgo (Hazard ratio) : HR: 0,47 (0,31, 0,72)). Estos pacientes presentaban una mediana de 3 tratamientos previos. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 8 y en la figura 2 se presentan las curvas Kaplan-Meier de SLP.

Tabla 8: Supervivencia libre de progresión en pacientes que recibieron al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador

 

Farydak

 

Placebo

 

bortezomib y dexametasona

bortezomib y dexametasona

 

N=73

 

N=74

Supervivencia libre de

 

 

 

progresión

 

 

 

Mediana, meses [95% IC]

12,5 [7,26, 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

Razón de riesgo [95% IC]1

 

0,47 (0,31, 0,72)

1 Razón de riesgo (Hazard Ratio) obtenida del modelo de Cox estratificado

Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión en pacientes con mieloma múltiple que recibieron al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador

Probabilidad de Supervivencia libre de progresión (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razón de riesgo= 0.47

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% IC [0.31; 0.72]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valor p Logrank =0.0003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianas Kaplan Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex: 12.48 meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex: 4.70 meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datos censurados

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de pacientes en riesgo

 

Tiempo (meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo (meses)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN= panobinostat

PBO= placebo

BTZ= bortezomib

Dex = dexametasona

En el subgrupo de pacientes que recibieron al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador (n=147), la tasa de respuesta global utilizando el criterio EBMT fue 59% en el brazo de panobinostat + bortezomib + dezametasona y 39% en el brazo de placebo + bortezomib + dexametasona. Las tasas de respuesta se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9: Tasa de respuesta en pacientes con mieloma múltiple que recibieron al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador

 

Farydak

Placebo

 

bortezomib y dexametasona

bortezomib y dexametasona

 

N=73

N=74

Respuesta global

(59%)

(39%)

[95% IC]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

Respuesta completa

(8%)

 

Casi respuesta completa

(14%)

(8%)

Respuesta parcial

(37%)

(31%)

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple refractario a bortezomib (estudio DUS71 – Panorama 2)

El estudio DUS71 es un estudio fase II bifásico, de un solo brazo, abierto, multicéntrico, en el que se administró panobinostat por vía oral (20 mg) en combinación con bortezomib (1,3 mg/m2) y dexametasona (20 mg) a 55 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, que no habían respondido a bortezomib y habían recibido al menos dos líneas de tratamiento previas. Los pacientes tenían que haber estado expuestos a un agente inmunomodulador (lenalidomida o talidomida). Se definió la refractoriedad a bortezomib como la progresión de la enfermedad en los 60 días posteriores a la última línea de tratamiento con bortezomib.

La variable principal en este estudio fue determinar la tasa de respuesta global (TRG) al cabo de 8 ciclos de tratamiento según los criterios mEBMT.

Los pacientes habían recibido muchos tratamientos y regímenes múltiples con anterioridad

(mediana: 4; rango: 2-11). Los 55 pacientes habían sido tratados con bortezomib y al menos un agente inmunomodulador (lenalidomida: 98,2%, talidomida: 69,1%). La mayoría de los pacientes habían recibido un trasplante previo (63,6%).

La mediana de la duración de la exposición a la medicación del estudio fue de 4,6 meses

(rango: 0,1-24,1 meses). Los pacientes lograron una TRG (≥RP (respuesta parcial)) de 34,5% y 52,7% (≥ RM (respuesta mínima)). La mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 1,4 meses y la mediana de la duración de la respuesta fue de 6,0 meses. La mediana de la SG fue de 17,5 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados en los diferentes grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Panobinostat se absorbe rápida y casi completamente alcanzando la Tmax en 2 horas tras la administración oral en pacientes con cáncer avanzado. La biodisponibilidad oral absoluta es de 21% aproximadamente. Después de la administración oral, la farmacocinética de panobinostat es lineal en el rango de dosis de 10-30 mg, pero el AUC aumenta menos de lo esperado proporcionalmente a la dosis con dosis más elevadas.

La exposición global a panobinostat y la variabilidad interindividual no se modificaron en presencia o ausencia de alimentos, sin embargo, la Cmax se redujo en <45% y el Tmax se prolongó de 1 a 2,5 horas con comida (es decir, tanto desayuno normal como un desayuno rico en grasas). Dado que la comida no altera la biodisponibilidad global (AUC), panobinostat puede administrarse con alimentos en pacientes con cáncer.

Distribución

Panobinostat se une moderadamente a las proteínas del plasma humano (aproximadamente 90%). Su fracción en los eritrocitos in vitro es de 0,60, con independencia de la concentración. El volumen de distribución de panobinostat en estado estacionario (Vee) es aproximadamente 1.000 litros basado en los parámetros finales estimados a partir de la población del análisis farmacocinético.

Biotransformación

Panobinostat presenta un extenso metabolismo y una gran fracción de la dosis se metaboliza antes de alcanzar la circulación sistémica. Las vías metabólicas involucradas en la biotransformación del panobinostat son la reducción, hidrólisis, oxidación y glucuronidación. El metabolismo oxidativo juega un papel menos destacado, alcanzando aproximadamente el 40% de la dosis. El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal enzima oxidativo, con una involucración menor potencialmente de CYP2D6 y 2C19.

Panobinostat representa del 6 al 9% de la exposición plasmática relacionada con el fármaco. El compuesto original es considerado responsable de toda la actividad farmacológica de panobinostat.

Eliminación

Tras una dosis oral única de [14C] panobinostat a pacientes, la radioactividad en orina osciló entre el 29 y 51% y en las heces entre el 44 y 77%. Panobinostat inalterado representó <2,5% de la dosis en orina y <3,5% en las heces. El resto corresponde a metabolitos. El aclaramiento renal aparente de panabinostat (CLR/F) osciló entre 2,4 y 5,5 l/h. La semivida de eliminación terminal de panobinostat

fue aproximadamente de 37 horas calculada a partir de los parámetros estimados finales de la población de análisis PK.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha estudiado panobinostat en pacientes con mieloma múltiple menores de 18 años.

Población de edad avanzada

En el estudio clínico de fase III, 162 de los 387 pacientes eran mayores de 65 años. La exposición plasmática de panobinostat en pacientes de hasta 65 años resultó similar a la de los pacientes mayores de 65 años en el conjunto de estudios de panobinostat administrado como agente único en dosis comprendidas entre 10 mg y 80 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de panobinostat se evaluó en un estudio fase I en el que participaron 24 pacientes con tumores sólidos y con diversos grados de disfunción hepática. La insuficiencia hepática leve o moderada según la clasificación del NCI-CTEP aumentó la exposición plasmática a panobinostat en un 43% y 105%, respectivamente. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de panobinostat se estudió en un ensayo fase I con 37 pacientes con tumores sólidos avanzados y variabilidad en la función renal. La insuficiencia renal leve, moderada y grave establecida por el aclaramiento de la creatinina urinaria inicial no aumentó la exposición plasmática de panobinostat.

5.3Datos preclínicos de seguridad

Estudios de toxicidad con dosis repetidas

Tras la administración de panobinostat a ratas y perros, los órganos diana de toxicidad identificados fueron los sistemas eritropoyético, mielopoyético y linfático. Se observaron cambios en el tiroides, incluidas hormonas en perros (disminución de triodotironina (T3)) y ratas (disminución en triodotironina (T3), tetraiodotirodina (T4) (machos) y hormona estimulante del tiroides (TSH)), con dosis equivalentes a 0,07 -2,2 veces a las AUC del hombre observada clínicamente.

Carcinogénesis y mutagénesis

No se han efectuado estudios de carcinogénesis con panobinostat. Se ha observado que éste tiene potencial mutagénico en la prueba de Ames, que produce efectos de endo-reduplicación en linfocitos de la sangre periférica humana in vitro y lesiones en el ADN en un ensayo COMET in vivo en células L5178Y de linfoma de ratón, que son atribuibles al modo de acción farmacológico.

Toxicidad para la reproducción

Se observó un aumento en las resorciones en ratas hembra (dosis ≥30 mg/kg). En perros se observó atrofia prostática acompañada de una reducción de los gránulos secretores, degeneración testicular, oligoespermia y degeneración epididimaria a dosis equivalentes a 0,41-0,69 veces a las AUC del hombre y no se recuperaron completamente tras el periodo de recuperación 4 semanas.

Los datos en animales indican que la probabilidad que panobinostat aumente el riesgo de muerte fetal y de desarrollo esquelético con anormalidades es alta. Se ha observado que la letalidad embrio-fetal y el aumento de anomalías óseas (esternebras supernumerarias, costillas supernumerarias e incrementos de variaciones esqueléticas menores, retraso de la osificación y variantes de las esternebras) se corresponden a dosis equivalentes a 0,25 veces a la AUC clínica del hombre.

No se han evaluado los efectos de panobinostat sobre el parto, el crecimiento y maduración postnatal en estudios en animales.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas

Estearato de magnesio

Manitol

Celulosa microcristalina

Almidón pregelatinizado (maíz)

Envoltura de la cápsula

Farydak 10 mg cápsulas duras Gelatina

Dióxido de titanio (E171) Azul brillante FCF (E133)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Farydak 15 mg cápsulas duras Gelatina

Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)

Farydak 20 mg cápsulas duras Gelatina

Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172)

Tinta de impresión

Óxido de hierro negro (E172) Propilenglicol (E1520)

Laca shellac

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

4 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PCTFE/Alu que contienen 6 cápsulas.

Los envases contienen 6, 12 o 24 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Farydak 10 mg cápsulas duras

Cada EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg cápsulas duras

Cada EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg cápsulas duras

Cada EU/1/15/1023/007-009

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28 agosto 2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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