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Glybera (alipogene tiparvovec) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Nombre del medicamentoGlybera
Código ATCC10 AX10
Sustanciaalipogene tiparvovec
FabricanteuniQure biopharma B.V.  

▼ Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glybera 3 x 1012 copias genómicas/ml solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1Descripción general

Alipogén tiparvovec contiene una variante del gen de la lipoproteína lipasa (LPL) humana, LPLS447X, unida a un vector. El vector está formado por una cubierta proteínica derivada del virus adenoasociado de serotipo 1 (AAV1), el promotor del citomegalovirus (CMV), un elemento regulador postranscripcional del virus de la hepatitis de la marmota y repeticiones terminales invertidas derivadas del AAV2. Alipogén tiparvovec se produce utilizando células de insectos y tecnología de baculovirus recombinante.

2.2Composición cualitativa y cuantitativa

Cada vial de alipogén tiparvovec contiene 1 ml extraíble de solución, con 3 x 1012 copias genómicas (cg).

Cada envase específico de un paciente contiene el número suficiente de viales para el tratamiento de ese paciente con 1 x 1012 cg de LPLS447X por kg de peso corporal.

Excipiente con efecto conocido:

Este medicamento contiene entre 47,5 mg de sodio por administración en 27 puntos de inyección y 105,6 mg de sodio por administración en 60 puntos de inyección.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución transparente o ligeramente opalescente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Glybera está indicado en pacientes adultos con diagnóstico de deficiencia de lipoproteína lipasa (DLPL) hereditaria que hayan presentado ataques graves o múltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas. El diagnóstico de DLPL debe confirmarse mediante análisis genéticos. La indicación se limita a pacientes con niveles detectables de proteína LPL (ver sección 4.4).

4.2Posología y forma de administración

Glybera solo debe utilizarse cuando el diagnóstico de DLPL se haya confirmado mediante una prueba genética adecuada (ver sección 5.1).

El tratamiento con Glybera debe ser prescrito y administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con DLPL y en la administración de terapia génica tras consulta con el paciente. Durante la administración de Glybera se debe disponer siempre de forma inmediata de tratamiento y supervisión médicos adecuados, en caso de que se produzca un cuadro anafiláctico tras la administración.

Posología

La dosis máxima total de Glybera que puede administrarse es de 1 x 1012 cg/kg de peso corporal.

Glybera está autorizado solo para un tratamiento único. No se dispone de datos sobre la administración repetida de Glybera, por lo que no puede recomendarse su re-administración.

Glybera se administra mediante una única serie de inyecciones intramusculares en las piernas. La dosis en cada punto de inyección es de 1,5 x 1012 cg, o 0,5 ml de solución inyectable. En cada punto de inyección, se debe utilizar 1 jeringa de 1 ml con líneas de marcado de 0,5 ml de volumen claramente identificadas. Los volúmenes no deben exceder de 0,5 ml en cada punto de inyección. No se deben utilizar las jeringas más de una vez.

El tratamiento debe vigilarse midiendo la respuesta de los anticuerpos neutralizantes y las células T contra AAV1 y LPLS447X y la respuesta de las células T al inicio del tratamiento y a los 6 y 12 meses después del tratamiento.

Para calcular el número de viales, se debe determinar el peso del paciente ajustándolo al kilo entero más próximo. El peso del paciente se divide entre 3 y se redondea al número entero superior más próximo. Este es el número de viales que se debe administrar.

Para calcular el número de puntos de inyección y el número de jeringas, se determina el peso del paciente en kg y se redondea al número entero más próximo. El peso del paciente se divide por 3, a continuación, sin redondear este número, se multiplica por 2 y la cifra resultante, se redondea al siguiente número entero más alto. Este es el número de puntos de inyección y el número total de jeringas (cada una llenada con 0,5 ml) que se requieren para el tratamiento del paciente.

En la tabla siguiente se muestran algunos ejemplos de pautas posológicas habituales basadas en el peso corporal de los pacientes:

Peso corporal

Número de viales

Número de jeringas de

Número de puntos de

(kg)

(1 ml)

1 ml (cada una llenada con

inyección

 

 

0,5 ml)

 

Desde tres días antes y hasta 12 semanas después de la administración de Glybera, se recomienda administrar un régimen inmunodepresor: ciclosporina (3 mg/kg/día) y micofenolato mofetilo

(2 x 1 g/día).

Además, media hora antes de la inyección de Glybera se debe administrar un bolo intravenoso de 1 mg/kg de metilprednisolona (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Glybera en niños y adolescentes menores de

18 años. No hay datos disponibles.

Pacientes de edad avanzada

La experiencia con el uso de Glybera en personas de edad avanzada es limitada. No es necesario ajustar la dosis de Glybera en esta población.

Puede ser necesario ajustar la dosis de inmunodepresores.

Insuficiencia renal o insuficiencia hepática

La experiencia con el uso de Glybera en pacientes con insuficiencia renal o hepática es limitada. No es necesario ajustar la dosis de Glybera.

Forma de administración

Mediante inyección intramuscular, el paciente recibirá múltiples inyecciones de 0,5 ml (una inyección por jeringa), distribuidas en los músculos de los muslos y las piernas, en condiciones asépticas, como por ejemplo con solución yodada.

Se recomienda anestesia raquídea o regional antes de la administración intramuscular del medicamento, debido al número de inyecciones necesarias. Si existe alguna contraindicación para ese procedimiento, se recomienda en su lugar sedación profunda.

En ninguna circunstancia se debe administrar Glybera por vía intravascular (ver sección 4.4)

Para garantizar la inyección intramuscular, se recomienda un procedimiento de inyección guiado por medios ecográficos o electrofisiológicos.

En la sección 6.6 pueden encontrarse las instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de Glybera, incluidos en la sección 6.1.

Inmunodeficiencia

Los pacientes con un riesgo elevado de hemorragia (como trombocitopenia) y enfermedades musculares (como miositis) no deben tratarse debido al elevado número de inyecciones intramusculares requeridas.

Los antiagregantes plaquetarios u otros anticoagulantes no se deben usar de manera simultánea con Glybera en el momento de la inyección ni, como mínimo, una semana antes ni un día después de la inyección.

Uso de anticonceptivos orales (ver sección 4.6).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente. Consulte las directrices locales de bioseguridad aplicables a este tipo de productos (ver sección 6.6).

Glybera solo debe administrarse a pacientes con una masa de proteína LPL de al menos 5% de la normal. La masa de proteína LPL se debe determinar mediante ELISA o métodos equivalentes. La masa de proteína se debe medir en una muestra de sangre del paciente comparada con una muestra de control procedente de voluntarios sanos.

Dieta

El tratamiento con Glybera no elimina los episodios de pancreatitis aguda. Es recomendable que los pacientes sigan una dieta baja en grasas y se abstengan del consumo de alcohol.

Pacientes diabéticos

Los datos disponibles en pacientes diabéticos son limitados. La diabetes mellitus es frecuente en pacientes que presentan síntomas más intensos de DLPL. El médico debe considerar con cautela la posibilidad de tratar a pacientes diabéticos con DLPL.

Inmunodepresores (ver sección 5.2)

Inmediatamente antes de iniciar el tratamiento inmunodepresor y antes de inyectar Glybera, se debe examinar al paciente por si presenta síntomas de enfermedad infecciosa activa de cualquier naturaleza, en cuyo caso se tendrá que posponer el inicio del tratamiento hasta que el paciente se haya recuperado.

Episodios tromboembólicos

La deficiencia de lipoproteína lipasa (DLPL) implica un estado de hiperviscosidad/hipercoagulabilidad. La anestesia raquídea y la administración de varias inyecciones intramusculares pueden aumentar aún más el riesgo de episodios (trombo)embólicos durante y poco después de la administración de Glybera. Se aconseja evaluar el perfil de riesgo de cada paciente antes de la administración de Glybera. Se seguirán las directrices de profilaxis locales o internacionales aplicables (ver también sección 4.5).

Donación de células y tejidos

Los pacientes tratados no deben donar sangre, órganos, tejidos y células para trasplante. Esta información se facilita también en la tarjeta de alerta del paciente de Glybera.

Creatina-cinasa sérica

Es posible que las personas que reciben Glybera muestren un aumento de la actividad de la creatina- cinasa sérica que se hace evidente alrededor de 2 semanas después de la administración, alcanza su máximo en aproximadamente 8 semanas y vuelve a los valores iniciales en la semana 26. Un paciente presentó mioglobinuria asociada al aumento de la actividad de la creatina-cinasa sérica.

Las biopsias de músculo obtenidas hasta 52 semanas después de la administración de Glybera muestran un infiltrado de linfocitos y macrófagos. Las consecuencias a largo plazo de esta infiltración celular se desconocen.

Contenido de sodio y potasio

Este medicamento contiene entre 47,5 mg de sodio por administración en 27 puntos de inyección y 105,6 mg de sodio por administración en 60 puntos de inyección. Los pacientes que sigan una dieta con control de sodio deberán tenerlo en cuenta.

El producto contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por administración en 27-60 puntos de inyección; es decir, esencialmente, es un producto libre de potasio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones, aparte de estudios preclínicos y clínicos con micofenolato mofetilo y ciclosporina.

No se deben utilizar antiagregantes plaquetarios ni anticoagulantes conjuntamente con Glybera en el momento de la inyección. Antes de la administración de Glybera deberían corregirse los parámetros de coagulación. Los antiagregantes plaquetarios y otros anticoagulantes no se podrán tomar desde por lo menos una semana antes y hasta un día después de las inyecciones en las piernas (ver sección 4.3).

El uso de anticonceptivos orales está contraindicado en os pacientes con DLPL (ver sección 4.3), ya que estos pueden exacerbar la enfermedad subyacente.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se aconsejará a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos de barrera fiables de

conformidad con las directrices relativas a los inmunodepresores durante un mínimo de 12 meses desde el inicio del tratamiento (9 meses tras el cese de la administración de inmunodepresores). Por tanto, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos de barrera hasta por lo menos 12 meses después de la administración de Glybera.

El uso de anticonceptivos orales está contraindicado en os pacientes con DLPL (ver sección 4.3), ya que estos pueden exacerbar la enfermedad subyacente.

Es recomendable que los varones, aunque se hayan sometido a una vasectomía, utilicen métodos anticonceptivos de barrera hasta por lo menos 12 meses después de la administración de Glybera.

Embarazo

Se dispone de datos clínicos muy limitados sobre la exposición a Glybera durante el embarazo. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos de Glybera en el embarazo ni en el desarrollo embrionario/fetal (ver sección 5.3).

Glybera no debe administrarse a mujeres embarazadas salvo cuando el posible beneficio para la madre sea mayor que el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se ignora si Glybera se excreta en la leche materna. Glybera no debe administrarse a mujeres en período de lactancia, mientras sigan amamantando.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de Glybera en la fertilidad. No se han evaluado los efectos en la fertilidad de machos y hembras en estudios con animales.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Glybera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Después de la administración de Glybera, se han observado frecuentemente mareo (ver sección 4.8). Se aconseja que los pacientes que presenten sensación de mareo no conduzcan ni utilicen máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia es el dolor en las extremidades, que aparece en aproximadamente un tercio de los pacientes. A un paciente se le diagnosticó una embolia pulmonar siete semanas después del tratamiento. Dado el pequeño tamaño de la población de pacientes y de las cohortes, las reacciones adversas y las reacciones adversas graves notificadas no ofrecen una perspectiva completa de la naturaleza y la frecuencia de estos episodios.

Relación tabulada de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas de

MedDRA y por orden de frecuencia. Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación por órganos y

Muy frecuentes

Frecuentes

sistemas de MedDRA

 

 

Trastornos del metabolismo y de

 

Disminución del apetito

la nutrición

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Sensación urente, mareo, sensación de

 

 

hormigueo, presíncope

Trastornos vasculares

 

Hipertensión

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos

 

Disnea de esfuerzo, embolia pulmonar

y mediastínicos

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

Dolor abdominal, náuseas, estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido

 

Crecimiento anormal de vello, síndrome de

subcutáneo

 

eritrodisestesia palmo-plantar, exantema

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y

Dolor en las

Artritis, malestar en las extremidades,

del tejido conjuntivo

extremidades

espasmos musculares, tensión muscular,

 

 

rigidez musculoesquelética, mialgias, dolor

 

 

muscular, dolor cervical, sensación de

 

 

pesadez, miositis aguda y miositis crónica

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en

Fatiga,

Escalofríos, dolor en la zona de inyección,

el lugar de administración

hipertermia

edema periférico, pirexia

 

 

 

Exploraciones complementarias

Aumentos de la

 

 

actividad de la

 

 

creatina-cinasa

 

 

sérica

 

Lesiones traumáticas, intoxicaciones

Contusión

Molestias, edema y prurito en la zona de la

y complicaciones de procedimientos

 

inyección

terapéuticos

 

 

Inmunogenicidad

A pesar del uso de inmunodepresores, se ha observado una respuesta inmunitaria.

En los ensayos clínicos con Glybera, se detectó la presencia de anticuerpos contra la cubierta proteínica de virus adenoasociados (AAV) antes del tratamiento en 18 de 27 sujetos; en todos los casos aparecieron o aumentaron los anticuerpos anti-AAV después de la administración de Glybera. Se desconoce la importancia clínica de la respuesta de los anticuerpos (ver sección 4.2 sobre readministración).

No se utilizó ningún ensayo neutralizante.

Se detectaron respuestas de linfocitos T contra AAV en aproximadamente la mitad de los sujetos solo después del tratamiento. En ningún sujeto se detectó respuesta de los linfocitos T a la LPL.

A excepción de un caso de fiebre (39,9 ºC) en el estudio CT-AMT-011-01 que se resolvió en un día, no se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con Glybera o la inmunodepresión

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

En estudios preclínicos con dosis diez veces superiores a la recomendada (1 x 1013 cg/kg) no se observó ningún signo o síntoma sistémico general adverso. En caso de sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático y de apoyo si el médico responsable del tratamiento lo considera necesario. Si por error se administran dos dosis en el mismo lugar de inyección, es posible que aparezca una reacción local más marcada, con hematomas o hipersensibilidad.

El dolor o la hipersensibilidad locales pueden controlarse mediante tratamiento sintomático, como la administración de analgésicos locales o sistémicos.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de los lípidos, otros agentes modificadores de los lípidos, código ATC: C10AX10.

Mecanismo de acción

Glybera contiene la variante LPLS447X del gen de la LPL humana en un vector del virus adenoasociado de serotipo 1 (AAV1)-LPLS447X diseñado para unirse al músculo. Glybera se inyecta en una sola serie en los músculos de las extremidades inferiores, desde donde pasa al interior de los miocitos. Los elementos del vector se eligieron de forma que se promoviera la expresión del gen LPLS447X; al apropiarse de la maquinaria de expresión de la célula y los miocitos elaboran el producto proteico del transgén LPLS447X sin que el vector tenga capacidad para reproducirse por sí mismo.

Efectos farmacodinámicos

La lipoproteína lipasa es una enzima esencial en el “primer paso” del metabolismo de las lipoproteínas después de la ingesta de grasas con la dieta. En los estudios clínicos se ha podido observar una reducción transitoria en los triglicéridos de hasta 12 semanas en determinados pacientes. Además, Glybera permite la expresión de la proteína LPL en músculo inyectado lo que se refleja por la mejoría del metabolismo posprandial de los quilomicrones (QM) que se observa en un pequeño subgrupo de pacientes.

Eficacia clínica y seguridad

Se han evaluado la eficacia clínica y la seguridad de Glybera en tres estudios clínicos de intervención con AAV1-LPLS447X en sujetos con DLPL.

Dos de estos ensayos clínicos fueron precedidos de estudios observacionales prospectivos para evaluar las cifras de triglicéridos (TG) en ayunas y los síntomas y signos de DLPL en sujetos mantenidos con una dieta baja en grasas. El cumplimiento estricto de la restricción de grasas en la dieta fue difícil.

En los estudios clínicos de Glybera se utilizaron análisis genéticos estándar (secuenciación). Se debe utilizar una prueba con el adecuado marcado CE o una secuenciación genética completa para confirmar el diagnóstico.

Ensayo clínico CT-AMT-010-01

Se administró AAV1-LPLS447X a 8 pacientes con DLPL en un estudio de 12 semanas de duración, abierto y con aumento gradual de la dosis (de 1 x 1011 cg a 3 x 1011 cg por kg de peso corporal por vía intramuscular). No se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con la medicación, ni se observó toxicidad limitante de la dosis. En la mitad de los sujetos se observó una respuesta de los linfocitos T al vector. En comparación con las cifras obtenidas antes de la administración, se constató una disminución transitoria y variable de la mediana de la concentración de triglicéridos en todos los pacientes.

Ensayo clínico CT-AMT-011-01

El objetivo de este estudio abierto de escalada de dosis fue evaluar el perfil de seguridad y la reducción de los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) en ayunas 12 semanas después de la administración de Glybera en 14 pacientes con DLPL. Durante el periodo de 12 semanas del estudio principal, se controló a todos los pacientes con dietas bajas en grasa. Los primeros 2 pacientes incluidos recibieron una dosis de 3 x 1011 cg/kg, los siguientes 4 pacientes recibieron una dosis de 3 x 1011 cg/kg con régimen inmunodepresor (ciclosporina oral y micofenolato mofetilo oral desde el día siguiente a la administración de Glybera hasta la semana 12) y los 8 últimos pacientes recibieron una dosis de 1 x 1012 cg/kg con régimen inmunodepresor. Se observaron respuestas de linfocitos T en aproximadamente la mitad de los pacientes, sin secuelas clínicas. Las cifras de triglicéridos parecen indicar que la dosis de 1 x 1012 cg/kg es la óptima.

Ensayo clínico CT-AMT-011-02

En este estudio abierto se administró alipogén tiparvovec en una dosis fija de 1x1012 cg/ kg de peso corporal mediante una única serie de inyecciones intramusculares. En el estudio participaron cinco

sujetos elegibles y todos ellos recibieron alipogén tiparvovec. Los sujetos recibieron también una dosis diaria oral de 3 mg/kg/día de ciclosporina y 2 g/día de micofenolato mofetilo desde tres días antes de la administración de alipogén tiparvovec y hasta la semana 12. Treinta minutos antes de la administración de alipogén tiparvovec se administró un único bolo intravenoso de metilprednisolona (1 mg/kg de peso corporal). A un paciente se le diagnosticó una embolia pulmonar 7 semanas después del tratamiento. En algunos pacientes se observó una disminución transitoria de los triglicéridos durante hasta 12 semanas. Transcurrido este tiempo, los niveles de triglicéridos retornaron a los valores iniciales. Además, en los cinco pacientes se constató una mejora demostrable del metabolismo posprandial de QM hasta la semana 14 y en tres de los tres pacientes en los que se realizó el seguimiento hasta la semana 52.

Todos los estudios de intervención se complementaron con estudios de seguimiento a largo plazo. Los pacientes del estudio CT-AMT-010-01 han sido objeto de seguimiento durante hasta 5 años (n=6) después de la administración del tratamiento, los pacientes del estudio CT-AMT-011-01 durante hasta 5 años (n=13) y los pacientes del estudio CT-AMT-011-02 durante hasta 1 año (n=3).

Las biopsias musculares obtenidas medio año después de la administración mostraron una expresión a largo plazo del gen de la LPL y la presencia de proteína LPL biológicamente activa.

Ensayo clínico CT-AMT-11-03

El estudio CT-AMT-011-03 fue un estudio retrospectivo y prospectivo combinado de los sujetos que habían participado en los estudios CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02.

En el periodo de seguimiento de hasta 3 años tras el tratamiento, se produjo una tendencia decreciente de la incidencia y gravedad de la pancreatitis en los 12 pacientes que presentaron ataques múltiples durante su vida.

Ensayo clínico CT-AMT-11-05

El seguimiento adicional de los pacientes que participaron en el estudio CT-AMT-11-03 (hasta una mediana de 5,8 años después de la exposición a Glybera) ha mostrado una reducción de la estancia en el hospital de 1 día por paciente por año cuando se compara con la misma duración antes de la exposición.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Glybera en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado en “circunstancias excepcionales”. Esta modalidad de aprobación significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Se espera que Glybera sea degradada por vías catabólicas de ADN y proteínas endógenas.

Biodistribución preclínica

Tras la administración intramuscular de Glybera a ratones, se detectó durante un tiempo ADN vector en la circulación. Ocho días después de la administración, se detectaron niveles elevados de la secuencia del ADN vector en el músculo inyectado y en los ganglios linfáticos drenantes. Salvo en el punto de inyección, el mayor número de copias de ADN vector se encontró en el hígado y la sangre. El número más bajo de copias se encontró en el cerebro, los pulmones, el corazón y los grupos musculares no inyectados. En las gónadas y los órganos reproductores, se detectó un bajo número de copias de ADN vector. Transcurrido un tiempo, el número de copias de ADN vector seguía siendo alto en los músculos inyectados y los ganglios linfáticos inguinales, mientras que disminuía de forma

constante en los otros órganos. El número de copias de ADN vector de Glybera encontradas en las gónadas fue cuantificable, pero menor que en otros órganos no diana.

El tratamiento inmunodepresor concomitante no influyó en el modelo de biodistribución en ratones, ni en dosis bajas ni en dosis altas. El modelo de biodistribución fue muy similar en las otras especies evaluadas (gatos y conejos).

Farmacocinética clínica y eliminación

La eliminación se evaluó en los estudios clínicos mediante la recogida de saliva, orina y semen. En el estudio CT-AMT-011-02 se recogieron también heces. Tras la administración de Glybera a los participantes, las concentraciones más altas de ADN vector se detectaron en el suero, con una eliminación de entre una y dos unidades logarítmicas por semana.

El ADN vector siguió siendo detectable en la saliva hasta las 12 semanas, en la orina hasta las 10 semanas y en el semen hasta las 26 semanas. Todos los pacientes excepto dos recibieron tratamiento inmunodepresor durante 12 semanas. Existe el riesgo teórico de que la administración conjunta de tratamiento inmunodepresor alargue la presencia del ADN vírico en el suero y retrase su eliminación de la saliva, la orina y el semen.

Se observaron concentraciones elevadas de ADN vector durante 12 meses después de la administración en los tejidos diana de Glybera, los músculos de las piernas inyectados, pero no en los músculos no inyectados.

Farmacocinética en poblaciones especiales; p. ej., pacientes de edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal

Glybera se inyecta directamente en el órgano diana, el músculo esquelético. No se espera que la función hepática y renal, los polimorfismos en el citocromo P450 o el envejecimiento influyan en la eficacia clínica o la seguridad de Glybera.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Tras su inyección, Glybera fue bien tolerada en todos los estudios realizados en animales, sin manifestaciones clínicas importantes. En el examen histopatológico realizado en ratones, se observaron infiltrados celulares locales y signos de degeneración y regeneración sin necrosis en el músculo inyectado con la dosis clínica. Estos efectos fueron proporcionales a la dosis, pero remitieron con el tiempo. Como cabía esperar, todos los animales formaron anticuerpos contra la cubierta proteínica del AAV.

Después del tratamiento administrado cuatro semanas antes del apareamiento, no se observó toxicidad para la madre, para el feto ni para el desarrollo en ratones. Tampoco se detectó ADN vector en los fetos tras el tratamiento de las hembras o los machos antes del apareamiento.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad. Ahora bien, en los estudios de toxicidad no se ha constatado un aumento de la incidencia tumoral. Aunque no existe ningún modelo animal que sea totalmente adecuado para valorar el potencial carcinogénico, los datos toxicológicos disponibles no sugieren ningún problema de carcinogenicidad.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Fosfato disódico anhidro Cloruro potásico

Dihidrógeno fosfato de potasio Cloruro de sodio

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Período de validez

18 meses para los viales congelados.

Una vez descongelado, el medicamento debe utilizarse de inmediato; si no se van a utilizar inmediatamente, se deben conservar los viales en un refrigerador a entre 2ºC y 8ºC y protegidos de la luz durante un máximo de 8 horas.

Una vez descongelado, el medicamento no se debe volver a congelar.

Si no se conserva en un refrigerador, el medicamento se puede conservar en jeringas a temperaturas no superiores a 25ºC y protegidas de la luz, por un máximo de 8 horas.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar el vial congelado a una temperatura de entre -25oC y -15oC. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización, administración o implantación

1 ml de solución en un vial de 2 ml (vidrio) con tapón de inyección de clorobutilo siliconado, y con cierre de tapa levadiza.

Cada envase de plástico transparente sellado y preformado contiene 2 o 3 viales individuales y una lámina absorbente de líquidos. La caja de cartón exterior contiene un número variable de envases, dependiendo de las dosis específicas requeridas por el paciente.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones de preparación, manipulación y eliminación

Consulte las directrices locales de bioseguridad para la manipulación y eliminación de medicamentos que contienen organismos modificados genéticamente.

Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar en contacto con Glybera tendrán que descontaminarse con desinfectantes viricidas adecuados que sean activos frente a virus no encapsulados (como liberadores de hipoclorito y cloro) durante al menos 10 minutos.

Preparación de Glybera para su administración

Una vez calculada la cantidad de Glybera que debe administrarse (ver sección 4.2), se retirarán del congelador el número correcto de viales de un solo uso para su descongelación a temperatura ambiente (15 °C a 25 °C), aproximadamente 30-45 minutos antes del llenado de las jeringas.

Una vez descongelado, se debe invertir el vial suavemente dos veces para conseguir un mezclado homogéneo. Se deben inspeccionar los viales visualmente para descartar la presencia de partículas o cambios de color. La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente e incolora y debe estar libre de partículas visibles. Solo se usarán soluciones transparentes, incoloras y sin partículas visibles. Si el vial presenta daños, no se deben preparar las jeringas inyectables y se debe aplazar y volver al planificar el procedimiento de inyección. El titular de la autorización de comercialización debe ser informado de inmediato.

Glybera se suministra en un envase específico de un paciente y, por tanto, contendrá la cantidad exacta de viales para ese paciente, calculados en función de su peso corporal.

Se debe llenar la cantidad calculada de jeringas con el contenido de los viales descongelados, para

luego etiquetarlas y colocarlas en un recipiente protegido de la luz y adecuado para su transporte a la sala donde el paciente recibirá las inyecciones intramusculares.

Para evitar la inyección de partículas del tapón como consecuencia de dos extracciones, se debe utilizar una aguja para la extracción del contenido del vial (que se dejará dentro del tapón) y otra aguja distinta para cada jeringa.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Países Bajos

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/791/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de octubre de 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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