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Granupas (Para-aminosalicylic acid Lucane) (para-aminosalicylic acid) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J04AA01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nombre del medicamentoGranupas (Para-aminosalicylic acid Lucane)
Código ATCJ04AA01
Sustanciapara-aminosalicylic acid
FabricanteLucane Pharma

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GRANUPAS 4 g granulado gastrorresistente

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 4 g de ácido para-aminosalicílico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.FORMA FARMACÉUTICA

Granulado gastrorresistente

Los gránulos son pequeños de color blanco o marrón claro, aproximadamente de 1,5 mm de diámetro.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

GRANUPAS está indicado como parte de un régimen de combinación adecuado para la tuberculosis multirresistente en adultos y pacientes pediátricos a partir de 28 días cuando no es posible componer una pauta terapéutica alternativa eficaz por razones de resistencia o de tolerabilidad (ver sección 4.4).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales para el uso adecuado de medicamentos antibacterianos.

4.2Posología y forma de administración

Posología

Adultos

4 g (un sobre) tres veces al día.

La pauta recomendada es de 4 g cada 8 horas. GRANUPAS se puede tomar sin alimentos. La dosis diaria máxima es de 12 g. La duración habitual del tratamiento es de 24 meses.

Población pediátrica

No está establecida la pauta de dosificación óptima para niños. Los escasos datos farmacocinéticos disponibles indican que no hay una diferencia sustancial entre adultos y niños.

Para lactantes, niños y adolescentes la dosis se adaptará al peso del paciente a razón de 150 mg/kg al día, dividida en dos tomas. Se facilita una cucharilla de medida para dosificar las dosis inferiores a 4 g destinadas a los niños pequeños.

La seguridad y eficacia de GRANUPAS en neonatos no ha sido establecida. No se dispone de datos.

Desensibilización

La desensibilización se puede efectuar comenzando con 10 mg de ácido para-aminosalicílico administrado como dosis única. La dosis se duplica cada 2 días hasta alcanzar un total de 1 gramo y a partir de entonces se divide para seguir la pauta posológica habitual. Si el paciente presenta una leve fiebre o reacción cutánea, se debe volver a bajar la dosis un nivel o detener la progresión durante un ciclo. Son raras las reacciones después de una dosis total de 1,5 g.

Forma de administración

Vía oral.

El contenido del sobre se debe vaciar en un vaso de zumo de naranja o tomate. No se disuelve, pero al remover el zumo en el vaso los gránulos que puedan haberse precipitado al fondo se vuelven a suspender. Se debe beber enseguida y comprobar que no queden gránulos en el vaso. Si quedaran gránulos en el fondo del vaso, se deben tomar de inmediato añadiendo una pequeña cantidad de líquido. Para los niños, las dosis se deben medir con la cucharilla de medida y administrar rociándola sobre puré de manzana o yogur.

El medicamento se debe tragar de inmediato después de mezclarlo con el zumo de naranja o tomate, el puré de manzana o el yogur, mientras los gránulos están intactos.

Los gránulos no se deben triturar ni masticar.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia renal grave. Los pacientes con insuficiencia renal grave no deben tomar GRANUPAS. Los pacientes con insuficiencia renal grave acumulan el metabolito acetil inactivo del ácido para- aminosalicílico.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal leve a moderada

Dado que gran parte de los metabolitos del ácido para-aminosalicílico se eliminan por filtración glomerular, se debe actuar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver también sección 4.3).

Úlcera gástrica

GRANUPAS se debe usar con precaución en pacientes con úlcera gastroduodenal.

Insuficiencia hepática

GRANUPAS se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Toxicidad hepática

El ácido para-aminosalicílico puede causar hepatitis. Por lo general, los primeros síntomas aparecen en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento; la reacción adversa más frecuente es erupción cutánea seguida de fiebre y, con mucha menor frecuencia, trastornos gastrointestinales de anorexia, náuseas y diarrea. En este caso, el tratamiento se debe interrumpir de inmediato.

Hipersensibilidad

El paciente se debe someter a una vigilancia estrecha durante los tres primeros meses de tratamiento y este se debe interrumpir de inmediato ante los primeros signos de erupción cutánea, fiebre u otros signos premonitorios de intolerancia.

En la sección 4.2 se describen los ajustes de la posología para la desensibilización.

Hipotiroidismo en pacientes coinfectados por el VIH

El ácido para-aminosalicílico se puede asociar a aumento del riesgo de hipotiroidismo en pacientes coinfectados por el VIH. Se debe vigilar la función tiroidea en pacientes coinfectados por el VIH antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento, en particular cuando se administre de forma conjunta ácido para-aminosalicílico con etionamida/protionamida.

Se debe advertir a los pacientes de que es posible que vean los esqueletos de los gránulos en las heces.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con GRANUPAS.

Los resultados publicados en la bibliografía científica indican lo siguiente:

Vitamina B12

El ácido para-aminosalicílico puede reducir la absorción de la vitamina B12 y posteriormente se pueden producir anomalías eritrocíticas de importancia clínica; se debe considerar administrar vitamina B12 a los pacientes que reciban tratamiento durante más de un mes.

Síndrome de malabsorción

El síndrome de malabsorción se puede presentar en pacientes tratados con el ácido para- aminosalicílico, pero por lo general no es absoluta. El síndrome de malabsorción absoluta incluye esteatorrea, un patrón anómalo en la radiografía del intestino delgado, atrofia de vellosidad, hipocolesterolemia, disminución de la absorción de D-xilosa y hierro. La absorción de triglicéridos es siempre normal.

Digoxina

El ácido para-aminosalicílico puede disminuir la absorción gastrointestinal de la digoxina al inhibir la actividad de absorción de las células intestinales. Es preciso hacer un seguimiento de las concentraciones de digoxina sérica de los pacientes que se tratan concomitantemente con este fármaco.

Etionamida

La administración concomitante de ácido para-aminosalicílico y etionamida puede intensificar las reacciones adversas del primero, principalmente los efectos gastrointestinales, entre ellos la ictericia, la hepatitis, las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal o la anorexia. Si estos efectos son importantes, se debe retirar la etionamida.

Difenilhidramina

Este medicamento disminuye la absorción gastrointestinal del ácido para-aminosalicílico y no se debe administrar concomitantemente.

Antirretrovirales

No se han efectuado estudios de interacción farmacológica en pacientes infectados por el VIH que estén recibiendo fármacos antirretrovirales y ácido para-aminosalicílico. Dada la vía metabólica de GRANUPAS no se prevé ninguna interacción farmacológica de importancia.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos, o éstos son limitados, relativos al uso del ácido para-aminosalicílico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado cierta toxicidad para el embrión (ver sección 5.3).

Los datos publicados sobre el ácido para-aminosalicílico en mujeres embarazadas se refieren siempre a una administración concomitante con otros medicamentos. Dado que no se dispone de estudios adecuados y controlados correctamente de GRANUPAS en humanos, este fármaco se debe administrar a mujeres embarazadas solo si es claramente necesario.

Lactancia

El ácido para-aminosalicílico se excreta en la leche materna, por lo tanto, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

No existen pruebas del efecto del ácido para-aminosalicílico sobre la fertilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia del ácido para-aminosalicílico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes estuvieron relacionadas con el aparato digestivo. También fueron frecuentes las reacciones de hipersensibilidad cutánea, además de las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso.

Tabla de reacciones adversas

En el cuadro siguiente se enumeran todas las reacciones adversas, según la frecuencia y la clase del sistema de clasificación de órganos. Según la frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Sistema de clasificación de

Frecuencia

Reacción adversa

órganos

 

 

Trastornos de la sangre y del

Muy raros

Trombocitopenia, púrpura, leucopenia, anemia,

sistema linfático

metahemoglobinemia, agranulocitosis

 

Trastornos del metabolismo y

Raros

Hipotiroidismo*

de la nutrición

Muy raros

Hipoglucemia

Trastornos del sistema

Muy raros

Dolor de tendones, cefalea, anomalías visuales,

neuropatía periférica, mareo

nervioso

 

Frecuentes

Vértigo, síndrome vestibular

 

 

Frecuentes

Dolor abdominal, vómitos, náuseas, hinchazón,

 

diarrea, heces blandas

 

 

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes

anorexia,

 

Síndrome de malabsorción, úlcera

 

 

 

Raros

gastroduodenal, hemorragia gastrointestinal,

 

 

ictericia, sabor metálico

Trastornos de la piel y del

Frecuentes

Hipersensibilidad cutánea, erupción cutánea

tejido subcutáneo

Raros

Urticaria

Trastornos renales y urinarios

Muy raros

Cristaluria

 

 

Disminución de la concentración de

Exploraciones

Muy raros

protrombina, citolisis hepática, aumento de la

complementarias

concentración en sangre de la fosfatasa alcalina,

 

 

 

las transaminasas; pérdida de peso

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El hipotiroidismo en pacientes coinfectados por el VIH es un fenómeno muy frecuente y se produce en ≥1/10 pacientes, en particular cuando se administra PAS con etionamida/protionamida.

Población pediátrica

Se prevé que el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean los mismos que en los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis en adultos o en niños. El tratamiento es sintomático y complementario.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicobacterianos, fármacos para el tratamiento de la tuberculosis código ATC: J04AA01

Mecanismo de acción

El ácido aminosalicílico es un bacteriostático contra Mycobacterium tuberculosis. Inhibe el inicio de la resistencia bacteriana a la estreptomicina y la isoniacida.

El mecanismo de acción del ácido para-aminosalicílico es semejante al de las sulfonamidas, ya que compite con el ácido paraaminobenzoico (PABA) por la sintetasa del dihidropteroato (DHP), una enzima clave en la biosíntesis de los folatos. Sin embargo, el ácido para-aminosalicílico es un inhibidor débil de la DHP in vitro, por lo que es posible que actúe sobre una diana diferente. El ácido para-aminosalicílico se acetila en el hígado y se transforma en un metabolito inactivo, el ácido N- acetil-para-aminosalicílico, que carece de actividad bacteriostática. La semivida de este agente en el plasma es de aproximadamente 1 hora; su concentración no se altera sustancialmente en presencia de disfunción hepática. La concentración del metabolito puede aumentar en casos de insuficiencia renal.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

GRANUPAS es un preparado gastrorresistente y, por lo tanto, la cubierta resistente al ácido de los gránulos evita que estos se degraden en el estómago, evitando así la formación de metaaminofenol (una conocida hepatotoxina). Los pequeños gránulos se han concebido para soslayar la limitación que implican las partículas grandes para el vaciamiento gástrico. En condiciones neutras, como las que se encuentran en el intestino delgado o en los alimentos neutros, la cubierta ácidorresistente se disuelve en un minuto.

Es preciso tener cuidado al administrar estos gránulos para proteger la cubierta ácidorresistente, lo que se logra manteniendo los gránulos en un alimento ácido durante la administración de la dosis.

Como los gránulos están protegidos por una cubierta entérica, la absorción no comienza hasta que abandonan el estómago. Los esqueletos blandos de los gránulos permanecen y se pueden ver en las heces.

En un estudio farmacocinético de dosis única (4 gramos) en voluntarios sanos adultos (N = 11), el tiempo inicial hasta alcanzar una concentración sérica de 2 µg/ml de ácido aminosalicílico fue de 2 horas, con un intervalo de 45 minutos a 24 horas; la mediana del tiempo hasta la concentración máxima fue de 6 horas, con un intervalo de 1,5 a 24 horas; el nivel máximo medio fue de 20 µg/ml, con un intervalo de 9 a 35 µg/ml: se mantuvo una concentración de 2 µg/ml durante una media de 8 horas, con un intervalo de 5 a 9,5 y se mantuvo una concentración de 1 µg/ml durante una media de 8,8 horas, con un intervalo de 6 a 11,5 horas.

Distribución

El ácido para-aminosalicílico se distribuyó entre diversos tejidos y líquidos, entre ellos, los pulmones, los riñones, el hígado y el líquido peritoneal. Las concentraciones en el líquido pleural o sinovial son aproximadamente iguales a las plasmáticas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica de los pacientes, a no ser que las meninges estén inflamadas, cuando la concentración del ácido para- aminosalicílico en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente un 10 a un 50 % de la plasmática. Se desconoce si atraviesa la barrera placentaria. Pequeñas cantidades de este agente se distribuyen por la leche y la bilis.

La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 50 a 60 %, la distribución cinética tiene una semivida de 0,94 horas y el volumen de distribución es de 1,001 l/kg.

Biotransformación

Los principales metabolitos del ácido para-aminosalicílico (PAS) se producen por conjugación: glicina del ácido paraaminosalicilúrico (PASU) hasta el 25 % de la dosis y N-acetil en ácido N-acetilpara- aminosalicílico (Ac-PAS) hasta un 70 % de la dosis. Juntos constituyen más del 90 % del total de los metabolitos del PAS encontrados en la orina.

Eliminación

En un estudio de dosis única, la semivida en el plasma del ácido para-aminosalicílico, administrado como GRANUPAS, fue de 1,62 ± 0,85 horas.

El ácido para-aminosalicílico y sus metabolitos se excretan por filtración glomerular y secreción tubular. La excreción acumulada de para-aminosalicílico después de 24 horas es del 84 % de una dosis oral de 4 g: un 21 % como ácido para-aminosalicílico y un 63 % como la forma acetilada. El proceso de acetilación no está determinado genéticamente como en el caso de la isoniazida.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

Son escasos los datos disponibles de un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, en el que se administró aminosalicilato sódico (3,85 a 385 mg/kg) a los animales. Solo se observaron anomalías óseas con 77 mg/kg y un aumento del peso fetal a las otras dosis. Se observaron otras malformaciones; sin embargo, se desconoce la naturaleza exacta de estos hallazgos. La falta de relación entre la dosis y la respuesta permite suponer que los hallazgos no tienen relevancia clínica, pero cabe señalar que estos se produjeron en dosis menores a las propuestas para el ámbito clínico. En el conejo, el aminosalicilato sódico no tuvo efectos en el desarrollo embriofetal; sin embargo, las dosis evaluadas fueron inferiores a las propuestas para el ámbito clínico.

El aminosalicilato sódico no fue mutágeno en la cepa experimental Ames TA 100. En los cultivos de linfocitos humanos in vitro, los efectos clastógenos de roturas acromáticas, cromatídicas, isocromatídicas o traslocaciones cromatídicas no se observaron con 153 o 600 µg/ml, pero con 1.500 y 3.000 µg/ml hubo un aumento asociado a la dosis en las aberraciones cromatídicas. Se ha efectuado un estudio de genotoxicidad (prueba de micronúcleos) con ácido para-aminosalicílico. Los resultados indican que se considera que el ácido para-aminosalicílico no ha producido ningún efecto clastógeno en ratones tratados con niveles de dosis no tóxicos (examinados 24 horas después de 2 administraciones diarias de 312,5 a 1250 mg/kg).

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Dióxido de silicio coloidal

Dibutilsebacato

Copolímero de ácido metacrílico, etilacrilato (1:1) en dispersión al 30 %

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Talco

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Los sobres se pueden almacenar a temperaturas inferiores a 25°C hasta 24 horas después de abiertos por primera vez.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Los sobres constan de papel/polietileno de baja densidad/lámina de aluminio/imprimación/polietileno de baja densidad.

Tamaño del envase: 30 sobres. Se facilita una cucharilla de medida calibrada.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No se deben triturar ni masticar los gránulos.

NO UTILICE este medicamento si el sobre está hinchado o los gránulos han perdido su color marrón claro original y han adquirido una coloración marrón oscura o púrpura.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 París Francia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/896/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 de abril de 2014.

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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