Aclasta (zoledronic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M05BA08

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aclasta 5 mg infusioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pudel 100 ml lahusega sisaldab 5 mg zoledroonhapet (Acidum zoledronicum) (monohüdraadina).

Üks ml lahust sisaldab 0,05 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahus

Selge ja värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Osteoporoosi ravi

postmenopausis naistel

täiskasvanud meestel

suurenenud riskiga luumurdude tekke korral, sh madalast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murru korral.

Süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi ravi

postmenopausis naistel

täiskasvanud meestel

kellel on suurenenud luumurdude tekke risk.

Pageti luutõve ravi täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid peavad olema enne Aclasta manustamist piisavalt hüdreeritud. See on eriti oluline eakate (≥65 aasta) ja diureetilist ravi saavate patsientide puhul.

Aclasta-ravi ajal on soovitatav kasutada piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate.

Osteoporoos

Osteoporoosi raviks postmenopausis naistel, osteoporoosi raviks meestel ja süsteemsest pikaajalisest glükokortikoidravist põhjustatud osteoporoosi raviks on soovitatav annus üks 5 mg Aclasta intravenoosne infusioon manustatuna üks kord aastas.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb taashinnata perioodiliselt kaaludes võimalikke Aclasta riske ja kasu individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Hiljutise seisvast või madalamast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murruga patsientidele on soovitatav manustada Aclasta-infusiooni vähemalt kaks nädalat pärast reieluu proksimaalse osa murru paranemist (vt lõik 5.1). Hiljutise seisvast või madalamast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murruga patsientidele on enne esimest Aclasta-infusiooni soovitatav suukaudselt või intramuskulaarselt manustada löökannusena 50 000 kuni 125 000 RÜ D-vitamiini.

Pageti luutõbi

Pageti luutõve raviks võib Aclasta’t välja kirjutada vaid arst, kellel on Pageti luutõve ravi kogemused. Soovitatav annus on üks 5 mg Aclasta intravenoosne infusioon. Pageti luutõvega patsientidel on soovitatav kasutada piisavas koguses kaltsiumi, mis vastab vähemalt 500 mg-le kaltsiumile kaks korda ööpäevas, vähemalt 10 päeva jooksul pärast Aclasta-ravi algust (vt lõik 4.4).

Pageti tõve korduv ravi: Pärast Pageti tõve esimest ravikuuri Aclasta’ga on ravivastuse saavutanud patsientidel täheldatud pikaaegset remissiooni. Korduva ravi hulka kuulub täiendav 5 mg Aclasta intravenoosne infusioon pärast üheaastast või pikemat vaheaega esimese ravikuuriga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv. Pageti tõve ravi kohta on andmed puudulikud (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid

Aclasta on vastunäidustatud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <35 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Annuse kohaldamine ei ole vajalik patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥35 ml/min.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohaldamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad (≥65 aasta)

Annuse kohaldamine ei ole vajalik, sest ravimi biosaadavus, jaotumine ja eliminatsioon on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane.

Lapsed

Aclasta ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Aclasta’t manustatakse aeglaselt antud püsiva infusioonikiirusega ventileeritava infusioonisüsteemi kaudu. Infusiooni aeg ei tohi olla vähem kui 15 minutit. Aclasta infusiooni kohta vt informatsiooni lõigus 6.6.

Aclasta’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, mõne bisfosfonaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

-Hüpokaltseemiaga patsiendid (vt lõik 4.4).

-Raske neerukahjustus kreatiniini kliirensiga <35 ml/min (vt lõik 4.4).

-Rasedus ja rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon

Aclasta kasutamine raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <35 ml/min) patsientidel on vastunäidustatud suurenenud neerupuudulikkuse riski tõttu selles populatsioonis.

Aclasta manustamise järel on täheldatud neerufunktsiooni halvenemist (vt lõik 4.8), eriti neerufunktsiooni häire või teiste riskitegurite olemasolul, näiteks kõrge iga, teiste nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine, samaaegne ravi diureetikumidega (vt lõik 4.5) või dehüdratsioon pärast Aclasta manustamist. Neerufunktsiooni halvenemist on patsientidel täheldatud ka pärast ühekordset manustamist. Harvadel juhtudel on olemasoleva neerufunktsiooni halvenemise või ülalkirjeldatud riskiteguritega patsientidel täheldatud dialüüsravi nõudnud või surmaga lõppenud neerupuudulikkust.

Renaalsete kõrvaltoimete tekkeriski minimeerimiseks tuleb järgida alljärgnevaid ettevaatusabinõusid:

Enne igat Aclasta annuse manustamist tuleb Cockcroft-Gault’i valemi järgi arvutada kreatiniini kliirens vastavalt patsiendi tegelikule kehakaalule.

Olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel võib mööduv vere kreatiniinisisalduse tõus olla suurem.

Vastava riskiga patsiendid tuleb kaaluda veres kreatiniinisisalduse jälgimise vajadust.

Aclasta samaaegsel kasutamisel koos teiste ravimitega, mis võivad halvendada neerufunktsiooni tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Patsiendid, eelkõige aga eakad ja diureetikume saavad patsiendid peavad olema enne Aclasta manustamist adekvaatselt hüdreeritud.

Aclasta ühekordne annus ei tohi ületada 5 mg ning infusiooni kestus peab olema vähemalt 15 minuti (vt lõik 4.2).

Hüpokaltseemia

Varasem hüpokaltseemia peab enne Aclasta-ravi algust olema ravitud adekvaatse koguse kaltsiumi ja D-vitamiini manustamisega (vt lõik 4.3). Ka teised mineraalainete metabolismi häired peavad olema efektiivselt ravitud (nt vähenenud paratüreoidne reserv, kaltsiumi intestinaalne malabsorptsioon). Arstid peavad kaaluma nende patsientide kliinilist jälgimist.

Pageti luutõvele on iseloomulik luukoe kiirenenud ainevahetus. Zoledroonhappe luukoe ainevahetust mõjutava toime kiire alguse tõttu võib esineda mööduvat, mõnikord sümptomaatilist hüpokaltseemiat, seda eriti esimese kümne päeva jooksul pärast Aclasta infusiooni (vt lõik 4.8).

Aclasta-ravi ajal on soovitatav võtta piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate. Lisaks on Pageti tõvega haigetele oluline täiendav kaltsiumi manustamine (annuses, mis vastab vähemalt 500 mg kaltsiumile kaks korda ööpäevas), vähemalt 10 päeva jooksul pärast Aclasta-ravi algust (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb informeerida hüpokaltseemia sümptomitest ning neile tuleb tagada adekvaatne monitooring riskiperioodi jooksul. Pageti tõvega haigetel on soovitav enne Aclasta infusiooni mõõta seerumi kaltsiumisisaldust.

Harva on teatatud bisfosfonaate, sealhulgas zoledroonhapet saavatel patsientidel tugevast ja mõnikord halvavast luu-, liiges- ja/või lihasvalust (vt lõik 4.8).

Lõualuu osteonekroos

Osteoporoosi näidustusel Aclasta’ga (zoledroonhape) ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8).

Uue ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused. Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne Aclasta-ravi alustamist teha hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu-riski hindamine.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid teiste ravimitega ei ole uuritud. Zoledroonhape ei metaboliseeru süsteemselt ega mõjuta inimese tsütokroom P450 ensüüme in vitro (vt lõik 5.2). Zoledroonhape ei seondu kuigi suurel määral plasmavalkudega (seondub ligikaudu 43...55%) ja seetõttu on koostoimed suure valgusiduvusega ravimite väljatõrjumise tasemel ebatõenäolised.

Zoledroonhape elimineeritakse organismist renaalse ekskretsiooni teel. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik zoledroonhappe samaaegsel manustatakse koos ravimitega, mis võivad oluliselt halvendada neerufunktsiooni (nt aminoglükosiidid või diureetikumid, mis võivad põhjustada dehüdratatsiooni) (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni halvenemisega patsientidel võib samaaegsel kasutamisel suureneda peamiselt renaalsel teel eritatavate ravimite süsteemne ekspositsioon.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Aclasta’t ei soovitata fertiilses eas naistele.

Rasedus

Aclasta on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed zoledroonhappega on näidanud reproduktsioonitoksilisi toimeid, sealhulgas väärarengud (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine

Aclasta on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). On teadamata, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus

Zoledroonhappe potentsiaali tekitada kõrvaltoimeid fertiilsusele hinnati rottidel vanem- ja F1- põlvkonnas. Tõenäoliselt ühendi poolt esile kutsutud skeletikaltsiumi mobiliseerimise pärssimisega seotult leiti tulemusena liigselt väljendunud farmakoloogiline toime, mis põhjustas bisfosfonaatide klassile omaselt sünnituseelse ja –järgse perioodi hüpokaltseemiat, düstookiat ja uuringu ennetähtaegse lõpetamise. Seega takistasid need tulemused Aclasta kindlalt fertiilsusele avaldatava toime lõplikku selgitamist inimestel.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed, nagu pearinglus, võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Keskmine patsientide protsent, kellel esinesid kõrvaltoimed, oli peale esimest teist ja kolmandat infusiooni vastavalt 44,7%, 16,7% ja 10,2%. Individuaalsete kõrvaltoimete sagedus peale esimest infusiooni oli: püreksia (17,1%), müalgia (7,8%), gripilaadsed haigused (6,7%), artralgia (4,8%) ja peavalu (5,1%). Nende nähtude esinemine vähenes märkimisväärselt edasiste Aclasta kord aastas manustatavate annustega. Enamik nendest esinesid esimese kolme päeva jooksul peale Aclasta manustamist. Enamik nendest olid kerged kuni mõõdukad ja lahenesid kolme päeva jooksul alates nähtude tekkest. Väiksemas uuringus, kus kasutati kõrvaltoimete profülaktikat, oli patsientide suhtarv, kellel esinesid kõrvaltoimed, väiksem (pärast esimest, teist ja kolmandat infusiooni vastavalt 19,5%, 10,4% ja 10,7%).

Kõrvaltoimed esitatud tabelina

Tabelis 1 on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside ja esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissageduse kategooriad on esitatud järgmise konventsiooni kohaselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

#Patsientidel, kes manustasid samaaegselt glükokortikosteroide.

*Sage ainult Pageti tõve puhul.

**Tugineb turuletulekujärgsetel teadetel. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete

põhjal.

† Teatatud turuletulekujärgselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kodade fibrillatsioon

HORIZON’is – Olulise tähtsusega luumurru uuring [Pivotal Fracture Trial (PFT)] (vt lõik 5.1) oli keskmine kodade fibrillatsiooni esinemine Aclasta't ja platseebot saavatel patsientidel vastavalt 2,5% (96 3862-st) ja 1,9% (75 3852-st). Tõsise kõrvaltoimena esineva kodade fibrillatsiooni sagedus suurenes Aclasta’t saavatel patsientidel (1,3%) (51 3862-st) võrreldes platseebot saavate patsientidega (0,6%) (22 3852-st). Kodade fibrillatsiooni esinemissageduse suurenemise mehhanism on teadmata. Osteoporoosi uuringutes [PFT, HORIZON – korduva luumurru uuring (Recurrence Fracture Trial, RFT)] oli kodade fibrillatsiooni esinemissagedus Aclasta’t saanutel (2,6%) ja platseebot saanutel (2,1%) sarnane. Tõsiste kodade fibrillatsiooni kõrvaltoimete esinemissagedus oli Aclasta’t saanutel

1,3% ja platseebot saanutel 0,8%.

Ravimiklassi kõrvaltoimed Neerukahjustus

Zoledroonhapet on seostatud neerukahjustusega, mille tulemuseks on neerufunktsiooni halvenemine (nt seerumi kreatiniini taseme tõus) ning harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus. Pärast zoledroonhappe manustamist on täheldatud neerukahjustust, eriti eelneva neerufunktsiooni häire või täiendava riskifaktoriga patsientidel (nt kõrge iga, onkoloogilised kemoteraapiat saavad patsiendid, samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega, samaaegne diureetiline ravi, raske dehüdratsioon jne), kellest enamik said 4 mg annuse iga 3...4 nädala järel, kuid seda on täheldatud patsientidel ka pärast ühekordset manustamist.

Osteoporoosi kliinilises uuringus olid muutused kreatiniini kliirensis (mõõdetuna kord aastas enne manustamist) ja neerupuudulikkuse ning –kahjustuse esinemissagedus võrreldavad nii Aclasta kui ka platseeborühmas kolme aasta jooksul. Mööduvat seerumi kreatiniini taseme tõusu esines 10 päeva jooksul 1,8% Aclasta’ga ravitud patsientidel versus 0,8% platseebot saanud patsientidel.

Hüpokaltseemia

Osteoporoosi kliinilises uuringus esines pärast Aclasta manustamist ligikaudu 0,2% patsientidel märgatavat seerumi kaltsiumisisalduse langust (vähem kui 1,87 mmol/l). Hüpokaltseemia sümptomaatilisi juhte ei täheldatud.

Pageti tõve uuringutes esines sümptomaatilist hüpokaltseemiat ligikaudu 1% patsientidest, kellel kõigil see taandus.

Vastavalt laboratoorsetele analüüsidele esines mahukas kliinilises uuringus Aclasta’ga ravitud patsientide hulgas mööduvat asümptomaatilist kaltsiumitaseme langust alla normaalse taseme (vähem kui 2,10 mmol/l) 2,3% patsientidest võrreldes 21%-ga Aclasta’ga ravitud patsientidest Paget’i tõve uuringute puhul. Hüpokaltseemia sagedus oli palju väiksem peale järgnevaid infusioone.

Kõik Pageti tõve, reieluu proksimaalse osa murrule järgnevate kliiniliste murdude ennetamise ja postmenopausaalse osteoporoosi uuringutes osalenud patsiendid said piisavalt D-vitamiini ja kaltsiumi preparaate (vt ka lõik 4.2). Hiljutisele reieluu proksimaalse osa murrule järgnevate kliiniliste murdude ennetamise uuringus ei määratud D-vitamiini taset rutiinselt, kuid enamik patsiente sai enne Aclasta manustamist löökannuse D-vitamiini (vt lõik 4.2).

Paiksed reaktsioonid

Mahukas kliinilises uuringus teatati pärast zoledroonhappe manustamist paiksetest reaktsioonidest infusioonikohas (0,7%) näiteks punetus, turse ja/või valu.

Lõualuu osteonekroos

Luu resorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, kaasa arvatud zoledroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). 7736 patsiendiga mahukas kliinilises uuringus teatati lõualuu osteonekroosist ühel Aclasta’ga ravitud patsiendil ja ühel platseeboga ravitud patsiendil. Aclasta’ga on turuletulekujärgselt teatatud lõualuu oseteonekroosi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilised kogemused üleannustamise korral on limiteeritud. Soovitatust suurema annuse saanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui üleannustamise tagajärjel tekib kliiniliselt oluline hüpokaltseemia, võib saavutada taastumise suukaudse kaltsiumi ja/või kaltsiumglükonaadi intravenoosse infusiooni manustamisega.

75-aastastel ja vanematel patsientidel vähendas Aclasta lülimurdude tekke riski 60% võrreldes platseeboga (p<0,0001).

Toime reieluu proksimaalse osa murdudele

Aclasta toime tulemusena vähenes reieluu proksimaalse osa murdude risk järjepidevalt 3 aasta jooksul 41% (95% CI, 17...58%). Reieluu proksimaalse osa murdude esinemissagedus oli 1,44% Aclasta’ga ravitud patsientidel ja 2,49% platseebot saanud patsientidel. Riski vähenemine oli 51% bisfosfonaat- ravi mittesaavatel patsientidel ja 42% patsientidel, kellel oli lubatud samaaegselt võtta osteoporoosi ravi.

Toime kõigile kliinilistele luumurdudele

Kõigi kliiniliste luumurdude diagnoos põhines radioloogilisel ja/või kliinilisel leiul. Tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Põhiliste kliiniliste luumurdude esinemissageduse ravidevaheline võrdlus 3 aasta jooksul

*p-väärtus <0,001, **p-väärtus <0,0001

(1) Välja arvatud sõrme-, varba- ja näokolju luude murrud

(2) Kaasa arvatud kliinilised rindkere- ja nimmelülide murrud

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

Aclasta toimel suurenes oluliselt lülisamba nimmeosa, reieluu proksimaalse osa ja radiuse distaalse osa LMT võrreldes platseeboga kõigil ajahetkedel (6, 12, 24 ja 36 kuu möödudes). Ravi Aclasta’ga viis LMT suurenemiseni 6,7% lülisamba nimmeosas; 6,0% reieluu proksimaalses osas; 5,1% reieluukaelas ja 3,2% radiuse distaalses osas 3 aasta jooksul platseeboga võrreldes.

*p-väärtus <0,001, **p-väärtus <0,0001

(1) Välja arvatud sõrme-, varba- ja näokolju luude murrud

(2) Kaasa arvatud kliinilised rindkere- ja nimmelülide murrud

Uuring ei olnud kavandatud olulise erinevuse määramiseks reieluu proksimaalse osa murru osas, kuid täheldati uute reieluu proksimaalse osa murdude vähenemist.

Misiganes põhjusega suremus oli 10% (101 patsienti) Aclasta rühmas võrreldes 13%-ga

(141 patsienti) platseeborühmas. See vastab misiganes põhjusega surmariski vähenemisele 28% võrra (p=0,01).

Reieluu proksimaalse osa murru pikenenud paranemise juhtude esinemissagedus oli Aclasta- (34 [3,2%]) ja platseeborühmas (29 [2,7%]) võrreldav.

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

HORIZON-RFT uuringus suurendas Aclasta-ravi oluliselt kogu reieluu proksimaalse osa ja reieluukaela LMT-d võrreldes platseeboga kõikidel ajahetkedel. Aclasta-ravi tulemusena suurenes 24 kuu jooksul LMT kogu reieluu proksimaalses osas 5,4% ja reieluukaelas 4,3% võrreldes platseeboga.

Kliiniline efektiivsus meestel

HORIZON-RFT uuringusse kaasati 508 meest ja neist 185-l mõõdeti LMT-d 24 kuu möödumisel. Pärast 24 kuu möödumist täheldati Aclasta-ravi saanutel kogu reieluu proksimaalses osas LMT samasugust olulist tõusu 3,6% võrra nagu postmenopausis naistel HORIZON-RFT uuringus. Uuringu valim ei olnud piisav näitamaks kliiniliste luumurdude vähenemist meestel; Aclasta-ravi saanud meeste kliiniliste luumurdude esinemissagedus oli 7,5% ja platseebot saanutel 8,7%.

Teises meestel läbi viidud uuringus (uuring CZOL446M2308) oli kord aastas tehtav Aclasta-infusioon mitte parem kui kord nädalas manustatav alendronaat selgroo nimmeosa LMT suurendamisel 24. kuul võrreldes algväärtusega.

Kliiniline efektiivsus süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi korral

Aclasta efektiivsust ja ohutust süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi ravis ja profülaktikas hinnati randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas, stratifitseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus osales 833 meest ja naist vanuses 18...85 aastat (meeste keskmine vanus 56,4 aastat; naistel 53,5 aastat), kes said ööpäevas >7,5 mg suukaudset prednisolooni (või samaväärset). Enne randomiseerimist stratifitseeriti patsiente glükokortikoidide kasutamise ajal vastavalt (≤3 kuud versus >3 kuud). Uuring kestis ühe aasta. Patsiendid randomiseeriti saama Aclasta’t 5 mg ühekordse infusioonina päevas või suukaudset risedronaati 5 mg päevas ühe aasta jooksul. Kõik osalejad said 1000 mg kaltsiumit pluss 400...1000 RÜ D-vitamiini päevas. Efektiivsus leidis tõestust juhul, kui 12. kuul demonstreeriti järjestikuselt samaväärsust risedronaadiga lülisamba nimmeosa LMT protsentuaalse muutuse suhtes algväärtusest vastavalt ravi ja profülaktika alarühmades. Enamus patsiente sai jätkuvalt glükokortikoide uuringu üheaastase kestuse jooksul.

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

12. kuul oli LMT suurenemine lülisamba nimmeosas ja reieluukaelas oluliselt suurem Aclasta-ravi rühmas kui risedronaadi puhul (kõik p<0,03). Patsientide alarühmas, kes said glükokortikoide enne randomiseerimist rohkem kui 3 kuud, suurenes lülisamba nimmeosa LMT Aclasta toimel 4,06% ja risedronaadi toimel 2,71% (keskmine erinevus: 1,36%; p<0,001). Patsientide alarühmas, kes said glükokortikoide enne randomiseerimist 3 kuud või vähem, suurenes lülisamba nimmeosa LMT Aclasta toimel 2,60% ja risedronaadi toimel 0,64% (keskmine erinevus: 1,96%, p<0,001). Uuringuga ei olnud võimalik demonstreerida kliiniliste luumurdude vähenemist võrreldes risedronaadiga. Luumurdude esinemissagedus oli 8 Aclasta’ga ravitud patsientidel ja 7 risedronaadiga ravitud patsientidel (p=0,8055).

Kliiniline efektiivsus Pageti luutõve ravis

Aclasta’t uuriti radiograafilise uuringuga kinnitatud, mõõduka kuni keskmise Pageti luutõvega (seerumi alkaalse fosfataasi keskmine tase uuringu alguses 2,6…3 korda üle ea-spetsiifilise ülemise normi piiri) nais- ja meessoost patsientidel vanuses üle 30 aasta.

Kahes 6-kuulises võrdlevas uuringus demonstreeriti 5 mg zoledroonhappe ühe infusiooni efektiivsust võrrelduna 30 mg risedronaadi päevase annusega 2 kuu jooksul. Kuue kuu möödudes oli Aclasta rühma ravivastus ning seerumi alkaalse fosfataasi (SAP) näitajate normaliseerumine vastavalt 96% (169/176) ja 89% (156/176) võrrelduna risedronaadiga 74% (127/171) ja 58% (99/171) (kõikidel p<0,001).

Koondandmetes täheldati nii zoledroonhappe kui ka risedronaadi kasutamisel võrreldavat valu tugevuse ja interferentsi skooride vähenemist 6 kuu jooksul võrrelduna algseisundiga.

Patsiendid, keda määratleti 6 kuulise põhiuuringu lõpuks ravivastuse saanuteks, osutusid sobilikeks kaasamiseks ulatuslikku jätku-uuringusse. Jätku-uuringus osalenud 153 Aclasta-ravi saanud ja

115 risedronaadiga ravitud patsiendist oli pärast keskmiselt 3,8 aastat kestnud jälgimisperioodi korduva ravi vajaduse tõttu (kliiniline hinnang) jätku-uuringu lõpetanud patsientide osakaal kõrgem risedronaadi korral (48 patsienti või 41,7%) kui zoledroonhappe korral (11 patsienti või 7,2%).

Keskmine aeg Paget’i tõve korduva ravi vajaduse tõttu jätku-uuringu lõpetamiseni alates esialgsest annusest oli zoledroonhappe korral pikem (7,7 aastat) kui risedroonhappe korral (5,1 aastat).

6 patsienti, kellel saavutati ravivastus 6 kuud pärast ravi Aclasta’ga ja kellel hiljem esines pikenenud jälgimisperioodi jooksul haiguse ägenemine, raviti Aclasta’ga keskmiselt 6,5 aasta jooksul alates esimesest ravikuurist kuni korduva ravikuurini. Kuuest patsiendist viiel esines 6 kuul SAP normaalvahemikus (Viimane Läbi Viidud Vaatlus, VLVV).

Luu histoloogiat hinnati 6 kuud pärast ravi seitsmel Pageti tõvega patsiendil, keda raviti 5 mg zoledroonhappega. Luu biopsia tulemused näitasid luukoe normaalset kvaliteeti, kusjuures ei täheldatud häireid luu remodelleerumises ning mineralisatsiooni defekte. Need leiud sobisid luu normaliseerunud ainevahetuse biokeemiliste markeritega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Aclasta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Paget’i luutõve korral, suurenenud murruriskiga postmenopausis naistel, suurenenud murruriskiga osteoporoosiga meestel ning meestel ja naistel kliiniliste murdude ennetamisel pärast reieluu proksimaalse osa murde (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Zoledroonhappe annuste 2, 4, 8 ja 16 mg ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64 patsiendile saadi järgmised farmakokineetilised andmed, mis osutusid annusest mittesõltuvaks.

Jaotumine

Pärast zoledroonhappe infusiooni algust suureneb aktiivse toimeaine plasmakontsentratsioon kiiresti, saavutades maksimumi infusiooniperioodi lõpuks, millele järgneb kiire langus <10% maksimumist 4 tunni pärast ja <1% 24 tunni pärast, järgneva pika-ajalise perioodiga väga madala kontsentratsiooniga, mis ei ületa 0,1% maksimumi tasemest.

Eritumine

Intravenoosselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire bifaasiline kadumine süsteemsest tsirkulatsioonist poolväärtusajaga t½ 0,24 ja t½ 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas lõpliku poolväärtusajaga t½ 146 tundi. Pärast mitmekordset manustamist iga

28 päeva järel ei kumuleeru toimeaine plasmas. Varastes dispositsiooni faasides (α ja β, t½ väärtused eespool) toimub arvatavasti kiire omastamine luukoe poolt ning eritumine neerude kaudu.

Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritatakse muutumatuna neerude kaudu. Esimese 24 tunni möödudes leidub 39 ± 16% manustatud annusest uriinis, allesjäänud osa seondub luukoega. Seondumine luuga on ühine kõikidele bisfosfonaatidele ja eeldatavasti tingitud struktuurilisest sarnasusest pürofosfaadiga. Sarnaselt teiste bisfosfonaatidega püsib zoledroonhape luudes väga pikka aega. Luukoest vabaneb see tagasi süsteemsesse vereringesse väga aeglaselt ja elimineerub neerude kaudu. Organismi kogukliirens on 5,04 ± 2,5 l/h, sõltuvalt annusest ning ei sõltu soost, east, rassist või kehakaalust. Zoledroonhappe plasmakliirensi inter- ja intraindividuaalsed erinevused olid vastavalt 36% ja 34%. Suurendades infusiooni aega 5 minutilt 15 minutile põhjustati infusiooni lõpus zoledroonhappe 30% kontsentratsiooni langus, kuid toimet plasmakontsentratsiooni kõvera alusele pindalale võrreldes ajaga ei ilmnenud.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Zoledroonhappega uuringuid koostoimete kohta teiste ravimitega ei ole läbi viidud. Kuna zoledroonhape inimesel ei metaboliseeru ja aine leiti olevat ensüüm P450 suhtes vähese või olematu toimega, otsetoimiv ja/või pöördumatu metabolismist-sõltuv inhibiitor, siis zoledroonhape tõenäoliselt ei vähenda metaboolset kliirensit ainetel, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 ensüümsüsteemi kaudu. Zoledroonhape ei seondu kuigi suurel määral plasmavalkudega (seondub ligikaudu 43...55%) ja siduvus ei sõltu kontsentratsioonist. Seetõttu on kõrge valgusiduvusega ravimite väljatõrjumisel põhinevad koostoimed ebatõenäolised.

Patsientide erirühmad (vt lõik 4.2)

Neerukahjustus

Zoledroonhappe neerukliirens korreleerus kreatiniini kliirensiga, neerukliirens oli 75 33% kreatiniini kliirensist, mille keskmine väärtus 64 uuritud patsiendil oli keskmiselt 84 29 ml/min (vahemikus 22 kuni 143 ml/min). Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral täheldati AUC(0-24hr) vähest suurenemist, ligikaudu 30...40% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ja sõltumata neerufunktsioonist ei täheldatud korduvannustes ravimi kuhjumist, mis viitab sellele, et zoledroonhappe annuse kohaldamine kerge (Clcr = 50...80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse korral kreatiniinikliirensiga kuni 35 ml/min, ei ole vajalik. Aclasta kasutamine raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <35 ml/min) patsientidel on vastunäidustatud suurenenud neerupuudulikkuse riski tõttu selles populatsioonis.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitte-letaalne ühekordne intravenoosne annus hiirtel oli 10 mg/kg kehakaalu kohta ja rottidel 0,6 mg/kg. Ühekordse infusiooniannuse uuringus koertel oli hästi talutud annus 1,0 mg/kg (6-kordne soovitatud terapeutiline annus inimesel vastavalt AUC-le) manustatuna 15 minuti jooksul ning kahjulikke toimeid neerudele ei täheldatud.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe renaalse talutavuse uuring viidi läbi rottidel intravenoosse 15-minutilise infusiooniga annuses 0,6 mg/kg 3-päevaste intervallidega, kokku kuus korda (kumuleeruv annus, mis vastab AUC taseme ligikaudu 6-kordsele inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele); koertel oli hästi talutav viis 15-minutilist infusiooni annuses 0,25 mg/kg manustatuna 2…3 nädalaste intervallidega (kumuleeruv annus, mis vastab ligikaudu 7-kordsele inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele). Intravenoosse boolussüste uuringutes vähenesid hästi talutavad annused uuringu edenedes: 0,2 ja 0,02 mg/kg päevas talusid vastavalt rotid ja koerad hästi 4 nädala jooksul, kui aga manustamine toimus 52 nädala jooksul, siis talusid rotid ainult 0,01 mg/kg ning koerad ainult 0,005 mg/kg.

Pikaaegne korduvravi kumulatiivsetes annustes, mis ületas piisavalt maksimaalset inimesel kasutatavat annust, tekitas teiste organite toksikoloogilisi kahjustusi, k.a seedetrakt ja maks, samuti ka intravenoosse süstekoha kahjustuse. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole teada. Enamasti kõikide kasutatud annuste sagedasemaks leiuks korduva annusega uuringus oli primaarse käsnaine suurenemine kasvavate loomade pikkade toruluude metafüüsis. See on leid, mis iseloomustab ühendi farmakoloogilist antiresorptiivset aktiivsust.

Reproduktiivne toksilisus

Teratoloogilised uuringud viidi läbi kahel loomaliigil, mõlemal kasutati subkutaanset manustamisviisi. Rottidel täheldati annuses ≥ 0,2 mg/kg teratogeensust, mis väljendus välises, vistseraalses ja skeleti väärarengus. Düstookiat täheldati kõige väiksema rottidel uuritud annuse kasutamisel (0,01 mg/kg). Küülikutel ei täheldatud teratoloogilisi või embrüo/loote kahjustusi, kuigi toksilisust emasloomale täheldati annuses 0,1 mg/kg kasutamisel vereseerumi alanenud kaltsiumisisalduse tõttu.

Mutageenne ja kartsinogeenne toime

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumtsitraat

Süstevesi

6.2Sobimatus

See ravimpreparaat ei tohi sattuda kontakti kaltsiumit sisaldava lahusega. Aclasta’t ei tohi segada või manustada intravenoosselt koos teise ravimiga.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata pudelid: 3 aastat.

Pärast avamist 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml lahust läbipaistvas plastikpudelis (tsükloolefiini polümeer), suletud fluoro-polümeeriga kaetud bromobutüülkummist korgiga ja alumiinium/polüpropüleenkate äratõmmatava osaga.

Aclasta on saadaval pakendis, milles on üks pudel või hulgipakendis, milles on viis ühe pudeliga pakendit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks.

Kasutada tohib ainult selget, osistevaba ja värvusetut lahust.

Kui lahust on säilitatud külmikus, laske lahusel enne manustamist seista kuni see saavutab toatemperatuuri. Infusioon tuleb ette valmistada aseptilistes tingimustes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. aprill 2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. aprill 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.