Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAldurazyme
ATC koodA16AB05
Toimeainelaronidase
TootjaGenzyme Europe B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aldurazyme, 100 Ü/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 100 Ü (umbes 0,58 mg) laronidaasi. Üks 5 ml viaal sisaldab 500 Ü laronidaasi.

Aktiivsusühik (Ü) määratakse substraadi (4-MUI) ühe mikromooli hüdrolüüsi alusel minutis.

Laronidaas on inimese α-L-iduronidaasi rekombinantne vorm ja seda toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades imetaja – hiina hamstri – munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakukultuuri.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks 5 ml viaal sisaldab 1,29 mmol naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge kuni kergelt küütlev ja värvitu kuni helekollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Aldurazyme on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks mukopolüsahharidoos I (MPS I; α-L- iduronidaasi puudulikkus) diagnoosiga patsientidel haiguse mitteneuroloogiliste nähtude ravimiseks (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Aldurazyme’iga peab jälgima arst, kes on kogenud MPS I või teiste kaasasündinud ainevahetushaigustega patsientide ravis. Aldurazyme’i manustamine peab toimuma asjakohastes kliinilistes tingimustes, kus on olemas kasutusvalmis elustamisseadmed võimalike hädaolukordade puhuks.

Annustamine

Soovitatav Aldurazyme’i annus on 100 Ü/kg kehakaalu kohta, üks kord nädalas.

Lapsed

Laste puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eakad

Aldurazyme’i ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud patsientidel vanuses üle 65 aasta ning nende patsientide jaoks ei saa anda annustamissoovitusi.

Neeru- ja maksakahjustus

Aldurazyme’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ning nendele patsientidele ei saa anda annustamissoovitusi.

Manustamisviis

Aldurazyme’i tuleb manustada intravenoosse infusioonina.

Kui haige talub, võib algkiirust 2 Ü/kg/h suurendada iga 15 minuti järel kuni maksimaalkiiruseni 43 Ü/kg/h. Kogu vajalik maht tuleb manustada 3...4 tunni jooksul. Eelravi kohta vt lõik 4.4.

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Aldurazyme’iga ravitavatel patsientidel võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsioonid (infusion- associated reactions, IAR), mille all mõeldakse infusiooni ajal või infusioonipäeval tekkivaid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Mõned IAR-id võivad olla rasked (vt allpool).

Aldurazyme’iga ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja teatada kõigist infusiooniga seotud reaktsioonijuhtudest, samuti hiljem tekkivatest ning võimalikest immunoloogilistest reaktsioonidest. Antikehade olemasolu tuleb regulaarselt kontrollida ja sellest teatada.

Eelneva raske kaasneva ülemiste hingamisteede haaratusega patsientidel on teatatud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest ning seetõttu tuleb jätkata eriti selliste patsientide tähelepanelikku jälgimist ja teostada Aldurazyme’i infusiooni ainult nõuetekohases kliinilises keskkonnas, kus on käepärast kasutusvalmis elustamisvahendid meditsiinilise hädaolukorra juhuks.

Infusiooniga seotud reaktsioonide risk näib olevat kõrgem patsientidel, kellel Aldurazyme'i manustamise ajal on kaasuv äge haigus. Enne Aludrazyme'i manustamist peab hoolikalt hindama patsiendi kliinilist seisundit.

Vastavalt 3. faasi uuringutele on tõenäoline, et peaaegu kõigil patsientidel tekivad IgG antikehad laronidaasile, tavaliselt 3 kuu jooksul ravi algusest.

Patsientidele, kellel on tekkinud antikehad või esinenud IAR-e laronidaasi suhtes, peab Aldurazyme’i manustama ettevaatlikult (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Kliinilistes uuringutes leevendas tavaliselt infusiooniga seotud reaktsioone ning võimaldas ravi jätkata infusioonikiiruse vähendamine või eelnev ravi antihistamiinsete ja/või antipüreetiliste (paratsetamool või ibuprofeen) ainetega.

Kogemused ravi jätkamise kohta pärast pikemat pausi on vähesed, mistõttu peab olema ettevaatlik teoreetiliselt suurema ülitundlikkusriski tõttu pärast ravi katkestamist.

Aldurazyme’i manustamisel või ravi jätkamisel pärast pikemat pausi soovitatakse manustada patsientidele antihistamiine ja/või antipüreetikume ligikaudu 60 minutit enne infusiooni alustamist, mis minimeerib IAR-ide võimalikku teket. Kliiniliste näidustuste korral tuleb kaaluda kõigepealt eelravi ja alles pärast seda Aldurazyme’i manustamist.

Nõrkade või mõõdukate IAR-ide korral tuleb kaaluda antihistamiini ja paratsetamooli/ibuprofeeni ravi ja/või infusioonikiiruse vähendamist poole võrra.

Üksiku raske IAR-i korral tuleb infusioon peatada kuni sümptomite kadumiseni ning kaaluda tuleks antihistamiini ja paratsetamooli/ibuprofeeni ravi. Infusiooni võib uuesti alustada, kui vähendada infusioonikiirust ½ - ¼-ni, võrreldes infusiooni kiirusega reaktsiooni tekkimise ajal. Konstateerides korduvalt ravimi manustamisega seotud mõõduka tugevusega reaktsioone või üht rasket IAR-i, tuleb kaaluda eelravi (antihistamiinid ja paratsetamool/ibuprofeen ja/või kortikosteroidid), samuti infusioonikiiruse vähendamist ½ - ¼-ni, võrreldes infusiooni kiirusega eelmise reaktsiooni tekkimise ajal.

Nagu paljude intravenoossete valgutoodete puhul võivad ka siin tekkida ägedad allergilised ülitundlikkusreaktsioonid.

Kui sellised reaktsioonid tekivad, soovitatakse Aldurazyme’i manustamine viivitamatult katkestada ja alustada asjakohase raviga, järgides kehtivaid erakorralise ravi juhiseid.

Hädaabi juhtude ravimisel tuleb silmas pidada kaasaegseid meditsiinistandardeid.

Abiained

See ravim sisaldab naatriumi ja seda manustatakse 0,9% naatriumkloriidi veenisisese lahusega (vt lõik 6.6). Seda tuleb arvesse võtta piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Metabolismi põhjal on ebatõenäoline, et laronidaasil on tsütokroom P450 vahendatud oostoimeid.

Aldurazyme’i ei tohiks manustada koos klorokviini või prokaiiniga laronidaasi rakusisese transpordi häirumise riski tõttu.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Aldurazyme’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele pole teada. Seega ei tohi Aldurazyme’i kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Laronidaas võib erituda rinnapiima. Kuna pole andmeid toimete kohta vastsündinutele, kes saavad laronidaasi rinnapiima kaudu, siis soovitatakse rinnaga toitmine Aldurazyme’i kasutamise ajal lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed laronidaasi mõju kohta fertiilsusele. Prekliinilistes andmetes ei ilmnenud mingeid olulisi kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik kliinilistes uuringutes ravimiga seotud kõrvaltoimeid klassifitseeriti kui infusiooniga seotud reaktsioonid (IAR-id), mida III faasi kliinilises uuringus esines 53% patsientidest (raviti kuni 4 aastat) ning alla 5-aastaste uuringus 35% patsientidest (raviti kuni 1 aasta). Mõned IAR-id olid tõsised. Aja jooksul reaktsioonide arv langes. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus, kõhuvalu, lööve, artralgia, seljavalu, valu jäsemetes, nahaõhetus, palavik, infusioonikoha reaktsioonid, vererõhu tõus, hapnikusaturatsiooni langus, tahhükardia ja külmavärinad. Infusiooniga seotud reaktsioonide

turuletulekujärgne kogemus sisaldab teateid tsüanoosi, hüpoksia, tahhüpnoe, püreksia, oksendamise, külmavärinate ja erüteemi kohta, mille hulgas mõned reaktsioonid olid tõsised.

Kõrvaltoimete tabel

Aldurazyme’i kasutamisega seotud kõrvaltoimed, millest teatati 3. faasi uuringus ning selle jätku- uuringus, kokku 45 patsiendiga vanuses 5-aastat ja vanemad, keda raviti kuni 4 aastat, on toodud allolevas tabelis, kasutades järgmisi sageduskategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Arvestades väikest patsientide arvu, on ühel patsiendil kirjeldatud kõrvaltoime klassifitseeritud sagedana.

MedDRA

Väga sage

Sage

Teadmata

organsüsteemi klass

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

Anafülaktiline

 

häired

 

reaktsioon

 

Psühhiaatrilised häired

 

Rahutus

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Paresteesia, pearinglus

 

Südame häired

 

Tahhükardia

 

Vaskulaarsed häired

Õhetus

Hüpotensioon, kahvatus,

 

 

 

perifeerne jahedus

 

Respiratoorsed,

 

Respiratoorne distress,

Tsüanoos, hüpoksia,

rindkere ja

 

düspnoe, köha

tahhüpnoe,

mediastiinumi häired

 

 

bronhospasm,

 

 

 

hingamispeetus

Seedetrakti häired

Iiveldus, kõhuvalu

Oksendamine, diarröa

 

Naha ja nahaaluskoe

Lööve

Angioneurootiline turse,

Erüteem, näoturse,

kahjustused

 

näopaistetus, urtikaaria,

kõriturse, perifeerne

 

 

sügelus, külm higi,

turse

 

 

alopeetsia, hüperhidroos

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Artropaatia, artralgia,

Lihas-skeleti valu

 

kahjustused

seljavalu, valu kätes ja

 

 

 

jalgades

 

 

Üldised häired ja

Püreksia, infusioonikoha

Külmavärinad,

Ekstravasatsioon

manustamiskoha

reaktsioon

kuumatunne,

 

reaktsioonid

 

külmatunne, väsimus,

 

 

 

gripisarnane haigus

 

Uuringud

 

Kehatemperatuuri tõus,

 

 

 

hapnikusaturatsiooni

 

 

 

langus

 

Ühel patsiendil, kellel oli eelnevalt probleeme hingamisteedega, tekkis tõsine reaktsioon kolm tundi pärast infusiooni alustamist (62. ravinädalal) urtikaaria ja hingamisteede obstruktsioonina, mille tõttu oli vajalik trahheostoomia. Sellel patsiendil leiti uurigus IgE antikehad.

Lisaks esines mõnedel eelneva raske MPS I-ga seotud ülemiste hingamisteede ja pulmonaarse haaratusega patsientidel raskeid reaktsioone, sh bronhospasme, hingamispeetust ja näoturset (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kõrvaltoimed, mida kirjeldati Aldurazyme’i II faasi uuringusse kaasatud kokku 20 alla 5-aastasel patsiendil, kellel oli peamiselt haiguse raske fenotüüp ning keda raviti kuni 12 kuu jooksul, on järgnevalt loetletud. Kõik kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõduka raskusega.

MedDRA

MedDRA

Sagedus

organsüsteemi klass

eelistermin

 

Südame häired

Tahhükardia

Väga sage

Üldised häired ja manustamiskoha

Palavik

Väga sage

reaktsioonid

Külmavärinad

Väga sage

Uuringud

Vererõhu tõus

Väga sage

Hapnikusaturatsiooni langus

Väga sage

 

4. faasi uuringus määrati 33-le MPS I patsiendile üks neljast manustamisskeemist: 100 Ü/kg i.v. üks kord nädalas (soovitatav annus), 200 Ü/kg i.v. üks kord nädalas, 200 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul või 300 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul. Soovitatava annuse rühmas oli patsientidel kõige vähem kõrvaltoimeid ja infusiooniga seotud reaktsioone. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid tüübilt sarnased teistes kliinilistes uuringutes täheldatutele.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus

Peaaegu kõigil patsientidel tekkisid IgG antikehad laronidaasile. Enamikul patsientidest tekkis serokonversioon 3 kuu jooksul alates ravi algusest, kuigi alla 5-aastastel raskema fenotüübiga patsientidel tekkis serokonversioon juba valdavalt 1 kuu jooksul (keskmine oli 26 päeva vs 45 päeva 5-aastastel ja vanematel patsientidel). III faasi uuringu lõpuks (või uuringust enneaegse katkestamise ajal) ei olnud antikehad radioimmuunpretspitatsiooni testiga (RIP) tuvastatavad 13 patsiendil 45st, sealhulgas 3 patsiendil, kellel ei olnud kunagi serokonversiooni tekkinud. Patsientidel, kellel antikehad puudusid või esinesid madalas kontsentratsioonis, kirjeldati stabiilset uriini GAG taseme langust, samas kui kõrge antikehade tiitriga patsientidel oli uriini GAG sisalduse vähenemine muutlik. Selle tähelepaneku kliiniline olulisus ei ole teada, sest püsiv korrelatsioon IgG antikehade taseme ja kliinilise tõhususe tulemusnäitajate vahel puudub.

Lisaks uuriti II ja III faasi uuringutes veel 60 patsienti in vitro neutraliseerivate toimete suhtes. Neljal patsiendil (kolm III faasi uuringu ja üks II faasi uuringu patsienti) kirjeldati marginaalset kuni nõrka laronidaasi ensümaatilise aktiivsuse in vitro pärssimist, mis ei mõjutanud kliinilist efektiivsust ja/või GAG vähenemist uriinis.

Infusiooniga seotud reaktsioonide teke ei olnud ilmselt seotud antikehade olemasoluga, kuigi infusiooniga seotud reaktsioonide algus langes tavaliselt kokku IgG antikehade tekkega. IgE antikehade olemasolu ei ole uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ensüümid.

ATC-kood: A16AB05.

MPS I haigus

Mukopolüsahhariidide ladestushäireid põhjustab spetsiifilise lüsosomaalse ensüümi vähesus, mida on vaja glükosaminoglükaanide (GAG) katabolismiks. MPS I on heterogeenne ja mitut süsteemi haarav häire, mida iseloomustab α-L-iduronidaasi puudus. α-L-iduronidaas on lüsosomaalne hüdrolaas, mis katalüüsib dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi terminaalsete α-L-iduroniidjääkide hüdrolüüsi.

Vähenenud või puuduv α-L-iduronidaasi aktiivsus põhjustab GAG-ide, dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi kuhjumist paljudes rakutüüpides ja kudedes.

Toimemehhanism

Ensüümasendusravi põhiprintsiip on taastada ensümaatilise aktiivsuse tase, mis on küllaldane kuhjunud substraatide hüdrolüüsimiseks, samuti edasise kuhjumise vältimiseks. Intravenoosse infusiooni järgselt eemaldatakse laronidaas kiiresti vereringest ja viiakse rakkude lüsosoomidesse, tõenäoliselt mannoos-6 fosfaadi retseptorite abil.

Puhastatud laronidaas on glükoproteiin molekulkaaluga ligikaudu 83 kDa. Laronidaas koosneb 628 aminohappest pärast N-terminaali lõhustumist. Molekul sisaldab 6 N-seotud oligosahhariidide modifikatsioonikohta.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Aldurazyme’i tõhususe ja ohutuse hindamiseks viidi läbi kolm kliinilist uuringut. Üks kliiniline uuring pööras tähelepanu peamiselt Aldurazyme’i toimete hindamisele MPS I süsteemsetele ilmingutele, näiteks halvale vastupidavusele, restriktiivsele kopsuhaigusele, ülemiste hingamisteede obstruktsioonile, liigeste vähenenud liikumisulatusele, hepatomegaaliale ja nägemiskahjustusele. Üks uuring hindas peamiselt Aldurazyme’i ohutust ja farmakokineetikat alla 5-aastastel patsientidel, kuid uuringusse oli kaasatud ka mõnede efektiivsuse näitajate mõõtmine. Kolmas uuring viidi läbi Aldurazyme’i erinevate annustamisskeemide farmakodünaamika ja ohutuse hindamiseks.

Seniajani pole saadud kliinilisi andmeid, mis annaksid tunnistust ravimi toimest haiguse neuroloogilistele avaldustele.

Aldurazyme’i ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud, 3. faasi uuringus, kus osales 45 patsienti vanuses 6 kuni 43 aastat. Kuigi uuringusse kaasati erinevate haigusnähtudega haigeid, kuulus suurem osa patsientidest vahepealsesse fenotüüpi ja ainult üks patsient esindas rasket fenotüüpi. Kaasati patsiendid, kelle forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC) oli alla 80% eeldatust, kes olid võimelised seisma 6 minutit ning käima 5 meetrit.

Patsientidele manustati kord nädalas 26 nädala jooksul kas 100 Ü/kg Aldurazyme’i või platseebot. Esmasteks tulemusnäitajateks olid muutused eeldatud normaalse FVC protsendis ning läbitud vahemaa pikkuses 6-minutilise käimistesti (6M KT) ajal. Seejärel kaasati kõik patsiendid avatud jätku-uuringusse, kus nad said veel 3,5 aasta ( 182 nädala) jooksul iga nädal 100 Ü/kg Aldurazyme’i.

Pärast 26-nädalast ravi paranesid Aldurazyme’iga ravitud patsientide kopsufunktsiooni näitajad ja kõndimisvõime platseeborühmaga võrreldes nii, nagu näidatud allpool.

 

3. faas, 26-nädalane ravi võrreldes

 

 

platseeboga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

Usaldatavuse vahemik

 

 

 

 

(95%)

Eeldatav FVC

Keskmine

5,6

-

 

protsent

Mediaan

3,0

0,009

0,9…8,6

(protsendipunkt)

 

 

 

 

6MWT

Keskmine

38,1

-

 

(meetrid)

Mediaan

38,5

0,066

-2,0…79,0

Selles avatud jätku-uuringus kirjeldati nende toimete paranemist ja/või püsimist kuni 208 nädala jooksul Aldurazyme'i/Aldurazyme'i rühmas ja 182 nädalat platseebo-/Aldurazyme'i rühmas, nagu näidatud alltoodud tabelis.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Platseebo/Aldurazyme

 

208. nädalal

182. nädalal

Keskmine muutus ravieelse

 

 

baasväärtusega võrreldes

 

 

Eeldatava FVC protsent (%)1

- 1,2

- 3,3

6M KT (meetrid)

+ 39,2

+ 19,4

Apnoe/hüpnoe indeks (AHI)

- 4,0

- 4,8

Õlaliigese painutuse liikumisulatus (kraadid)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ puude indeks 2

- 0,43

- 0,26

1Eeldatava FVC protsendi vähenemine ei ole nimetatud ajaperioodi vältel kliiniliselt oluline. Absoluutne kopsumaht kasvas pidevalt kooskõlas kasvavate laste pikkuse muutumisega.

2Mõlema rühma väärtused ületasid minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse läve (-0,24).

26 patsiendist ravieelse normist erineva maksa suurusega saavutas 22 (85%) normaalse maksa suuruse uuringu lõpuks. GAG eritumine uriiniga (µg/mg kreatiniini kohta) vähenes esimese 4 nädala jooksul, püsides kogu ülejäänud uuringu vältel. Uriini GAG tase vähenes platseebo/Aldurazyme rühmas 77%ja Aldurazyme/Aldurazyme, rühmas 66%. Kolmandik patsientidest (15 45-st) saavutas uuringu lõpuks normaalse uriini GAG taseme.

Arvestamaks haiguse manifestatsiooni heterogeensusega patsienditi, kasutati kombineeritud tulemusnäitajat, mis summeeris viie efektiivsusnäitaja kliiniliselt olulised muutused (eeldatava FVC protsent, 6M KT pikkus, õlaliigese painutuse liikumisulatus, AHI ja nägemisteravus). Paranemine ilmnes 26 patsiendil (58%), muutuste puudumine 10 patsiendil (22%) ja halvenemine 9 patsiendil (20%).

Viidi läbi II faasi avatud disainiga üheaastase kestusega uuring, milles peamiselt hinnati Aldurazyme’i ohutust ja farmakokineetikat uuringu kaasamise hetkel alla 5-aastastel lastel (16 patsiendil oli raske fenotüüp ja 4 vahepealne fenotüüp). Patsientidele plaaniti kokku 52 nädala jooksul iga nädal manustada Aldurazyme’i 100 ühikut/kg kohta. Neljal patsiendil suurendati annust kuni 200 Ü/kg viimase 26 nädala jooksul, sest 22. nädalal oli neil kõrgenenud uriini GAG tase.

Uuringus osales lõpuni 18 patsienti. Aludrazyme'i taluti mõlema annuse juures hästi. Keskmine uriini GAG tase langes 13. nädalaks 50% ja uuringu lõpuks 61%. Uuringu lõpus oli maksa suurus vähenenud kõigil patsientidel ning 50% (9/18) oli maks normaalse suurusega. Vasaku vatsakese kerge hüpertroofiaga patsientide osakaal langes 53%-lt (10/19) 17%-ni (3/18) ja vasaku vatsakese keskmine kehapindalale normaliseeritud mass langes 0,9 Z-skoori (n=17). Mitmel patsiendil esines pikkuskasvu (n=7) ja kaaluiibe (n=3) ealise Z-skoori suurenemine. Raske fenotüübiga nooremate (<2,5 aastat) laste ja kõigi 4 keskmise fenotüübiga lapse vaimse arengu kiirus oli normaalne, samas kui raske fenotüübiga vanematel patsientidel oli kognitiivsete funktsioonide paranemine piiratud või puudus.

4. faasi uuring viidi läbi hindamaks Aldurazyme'i erinevate annustamisskeemide farmakodünaamilist toimet uriini GAG tasemele, maksa suurusele ja 6MWT tasemele. Selles 26-nädalases avatud uuringus manustati 33 MPS I-ga patsiendile Aldurazyme’i, kasutades üht manustamisskeemi neljast: 100 Ü/kg i.v. üks kord nädalas (soovitatav annus), 200 Ü/kg i.v. üks kord nädalas, 200 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul või 300 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul. Soovitatavat annust ületavate annuste korral selget eelist ei ilmnenud. Annustamisskeem 200 Ü/kg i.v. üks kord iga kahe nädala järel võib olla sobiv alternatiiv neile patsientidele, kellel on probleeme ravimi iganädalase manustamisega. Siiski puudub tõestusmaterjal, et nende kahe annustamisskeemi pikaajaline kliiniline tõhusus on võrdne.

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast laronidaasi intravenoosset manustamist infusiooniajaga 240 minutit ning kasutades annust 100 Ü/kg kehakaalu kohta, mõõdeti farmakokineetilisi omadusi 1., 12. ja 26. nädalal.

Parameeter

Infusioon 1

Infusioon 12

Infusioon 26

 

Keskmine ± SD

Keskmine ± SD

Keskmine ± SD

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC(h•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax näitas aja jooksul suurenemist. Jaotusruumala vähenes pideva ravi korral, mis võib olla seotud antikehade moodustumisega ja/või maksa mahu vähenemisega. Farmakokineetiline profiil oli alla 5- aastastel lastel sarnane vanemate ja vähem kahjustatud patsientide profiiliga.

Laronidaas on valk ja tema metaboolne lõhustumine toimub eeldatavasti peptiidsidemete hüdrolüüsi kaudu. Järelikult ei tohiks nõrgenenud maksafunktsioon kliiniliselt oluliselt mõjutada laronidaasi farmakokineetikat. Laronidaasi ranaalset eliminatsiooni peetakse eliminatsiooni vähemtähtsaks kõrvalteeks (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvannuse toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei viita ravimi võimalikule kahjulikule toimele inimesel. Genotoksilisust ja kartsinogeensust ei ole oodata.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriummonofosfaat-monohüdraat

Naatriumdifosfaat-heptahüdraat

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

Lahjendatud lahus:

Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleks ravimit tarvitada kohe. Juhul kui lahust kohe ei tarvitata, on lubatud säilitusaeg kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C tingimusel, et lahuse valmistamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahuse kontsentraat on I tüübi klaasist viaalides. Kinnitus koosneb silikooniga kaetud klorobutüülkummist sulgurist ja plastotsaga (polüpropüleen) alumiiniumkorgist.

Pakendi suurused: 1, 10 ja 25 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kõik Aldurazyme’i viaalid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Infusioonilahuse kontsentraat tuleb 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega aseptiliselt lahjendada infusioonilahuseks. Aldurazyme’i lahust soovitatakse manustada patsientidele infusioonikomplekti abil, mis sisaldab 0,2 µm filtrit.

Ettevalmistus Aldurazyme’i infusiooniks (kasutada aseptilist tehnikat)

Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtudes, lahjendamiseks vajalike viaalide arv. Võtke vajaminevad viaalid 20 minutit enne manustamist külmikust, et nad saavutaksid toatemperatuuri (alla 30°C).

Enne lahjendamist kontrollige visuaalselt igas viaalis olevat lahust lahustumatute osakeste ja värvuse suhtes. Lahus ei tohi sisaldada silmaga nähtavaid osakesi ning selle värvus peab olema selgest kuni kergelt küütlevani ja värvitust kuni helekollaseni. Ärge kasutage lahustumata osakeste ja värvimuutusega viaale.

Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtudes, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuse maht (100 ml, kui kehakaal on 20 kg või alla selle; 250 ml, kui kehakaal on üle 20 kg).

Eemaldage infusioonikotist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust koguses, mis võrdub lisatava Aldurazyme’i kogumahuga.

Tõmmake Aldurazyme’i viaalidest välja vajalik kogus ravimit ja viige see kokku.

Lisage kokkuviidud Aldurazyme naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusele.

Segage infusioonilahust ettevaatlikult.

Enne kasutamist kontrollige, et lahus ei sisalda lahustumatuid osakesi. Kasutada tohib ainult selget ja värvitut lahust, mis ei sisalda nähtavaid aineosakesi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland.

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/253/001-003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. juuni 2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. juuni 2008

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu