Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aripiprazole Zentiva (aripiprazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAripiprazole Zentiva
ATC koodN05AX12
Toimeainearipiprazole
TootjaZentiva, k.s.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aripiprazole Zentiva 5 mg tabletid

Aripiprazole Zentiva 10 mg tabletid

Aripiprazole Zentiva 15 mg tabletid

Aripiprazole Zentiva 30 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aripiprazole Zentiva 5 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 5 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 33 mg laktoosi (monohüdraadina).

Aripiprazole Zentiva 10 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 66 mg laktoosi (monohüdraadina).

Aripiprazole Zentiva 15 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 99 mg laktoosi (monohüdraadina).

Aripiprazole Zentiva 30 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 30 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 198 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett

Aripiprazole Zentiva 5 mg tabletid

Valged kuni valkjad, ümarad, lamedad, kaldservaga, katteta tabletid, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus “5” ja teine külg on tühi, läbimõõduga ligikaudu 6 mm.

Aripiprazole Zentiva 10 mg tabletid

Valged kuni valkjad, ümarad, lamedad, kaldservaga, katteta tabletid, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus “10” ja teisel küljel poolitusjoon, läbimõõduga ligikaudu 8 mm. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

Aripiprazole Zentiva 15 mg tabletid

Valged kuni valkjad, ümarad, lamedad, kaldservaga, katteta tabletid, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus “15” ja teine külg on tühi, läbimõõduga ligikaudu 8,8 mm.

Aripiprazole Zentiva 30 mg tabletid

Valged kuni valkjad, kapslikujulised, katteta tabletid, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus “30” ja ja teisel küljel poolitusjoon, mõõtmetega ligikaudu 15,5 x 8 mm.

Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Aripiprazole Zentiva on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanutel ning noorukitel alates 15 aasta vanusest.

Aripiprazole Zentiva on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi raviks ning uue maniakaalse episoodi preventsiooniks täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

Aripiprazole Zentiva on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalaseks raviks noorukitel alates 133 aaasta vanusest (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia

Aripiprazole Zentiva soovitatav algannus on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannus 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest.

Aripiprazole Zentiva on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Suuremate kui 15 mg ööpäevaste annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Aripiprazole Zentiva soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombineeritud ravis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon

Korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonravis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Aripiprazole Zentiva soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (kasutada asjakohast aripiprasooli sisaldavat ravimit), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1).

Aripiprazole Zentiva on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

Aripiprazole Zentiva’t ei soovitata kasutada alla 15 aasta vanustel skisofreeniaga patsientidel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

Aripiprazole Zentiva soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutada asjakohast aripiprasooli sisaldavat ravimit) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuseni 10 mg ööpäevas.

Ravi kestus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada 12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt suurema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemissagedusega, sh ekstrapüramidaalse süsteemiga (EPS) seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb ööpäevaseid annuseid, suuremaid kui 10 mg, kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole Aripiprazole Zentiva soovitatav kasutamiseks alla 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Ravimi annustamisel nendele patsientidele peab olema ettevaatlik. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb maksimaalse ööpäevase annuse, 30 mg, kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad

Aripiprasooli efektiivsus skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire ravis patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle ei ole tõendatud. Selle populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleb kaaluda ravi alustamist väiksema annusega, kui kliinilised asjaolud nõuavad (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei ole naissoost patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Arvestades aripiprasooli metaboolset rada, ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Aripiprazole Zentiva tabletid on suukaudseks manustamiseks.

Patsientidele, kellel on raskusi Aripiprazole Zentiva tablettide neelamisel, võib ravimit alternatiivselt manustada suus dispergeeruvate tablettidena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitmeid päevi kuni mõni nädal. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Psühhootiliste haiguste või meeleoluhäirega kaasub suitsidaalne käitumine ning mõnel juhul on seda täheldatud antipsühhootilise ravi alustamisel või vahetamisel, k.a ravi korral aripiprasooliga (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine. Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga.

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne Aripiprazole Zentiva ravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt on teatatud ravitekkesest düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal. Kui aripiprasooliga ravitaval patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ajutiselt halveneda või avalduda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS’i nähud ja sümptomid ilmnevad Aripiprazole Zentiva ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni

ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS-iga. Kõikide antipsühhootiliste toimeainete, sealhulgas aripiprasooli, manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest. Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on varem esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebokontrolliga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56...99 aastat) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia; vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes teatati patsientidel (keskmine vanus 84 a; vahemik 78...88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Ühes nendest uuringutest – fikseeritud annuste uuringus – oli aripiprasooliga ravitud patsientidel siiski oluline seos annuse suuruse ja tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete vahel (vt lõik 4.8).

Aripiprazole Zentiva ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas Aripiprazole Zentiva 'ga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset.

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turuletulekujärgselt on teatatud aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse mania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga

noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootilise raviga, k.a aripiprasooliga, on seostatud söögitoru motoorika häireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Turuletulekujärgselt on aripiprasooliga ravitud patsientidel teatatud patoloogilisest mängurlusest, sõltumata selle varasemast anamneesist. Eelnevalt patoloogilise mängurluse all kannatanud patsientidel on oht suurem ja neid peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.8).

Laktoos

Aripiprazole Zentiva tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäirega patsiendid

Vaatamata I tüüpi bipolaarse häire ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire kõrgele kaasuvale haigestumusmäärale, on aripiprasooli ja stimulantide samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu peab nende ravimite samaaegsel kasutamisel olema väga ettevaatlik.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist alfa1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2-antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada, hõlmates CYP2D6 ja CYP3A4 ensüüme, kuid CYP1A ensüümid selles ei osale. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, samas kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli

AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63% and 37%. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 77% ja 43%. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile, kui

kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid, näiteks itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid, on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annust suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja

AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega.

Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) omavad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada varasemale tasemele.

Valproaat ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooliga ravitavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad tekkida eelkõige samaaegsel ravil serotoninergiliste ravimitega, nagu SSRI/SNRI, või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annustega 10...30 mg ööpäevas ei täheldatud märkimisväärset mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omepratsool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsioonide muutust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed ei ole julgustavad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude

tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, respiratoorse distressi või toitmisprobleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, sest need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega on nende kõrvaltoimete sagedusmääratlus „teadmata“.

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Leukopeenia

lümfisüsteemi häired

 

 

Neutropeenia

 

 

 

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi

 

 

Allergiline reaktsioon (nt

häired

 

 

anafülaktiline reaktsioon,

 

 

 

angioödeem, k.a keeleturse,

 

 

 

näoturse, sügelemine või

 

 

 

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi

 

Hüperprolaktineemia

Diabeetiline hüperosmolaarne

häired

 

 

kooma

 

 

 

Diabeetiline ketoatsidoos

 

 

 

Hüperglükeemia

Ainevahetus- ja

Diabetes mellitus

Hüperglükeemia

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

Anoreksia

 

 

 

Kehakaalu langus

 

 

 

Kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised

Unetus

Depressioon

Suitsiidikatse, suitsidaalsed

häired

Ärevus

Hüperseksuaalsus

mõtted, täideviidud suitsiid (vt

 

Rahutus

 

lõik 4.4)

 

 

 

Patoloogiline mängurlus

 

 

 

Agressiivsus

 

 

 

Erutatus

 

 

 

Närvilisus

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Akatiisia

Hilisdüskineesia

Maliigne neuroleptiline

häired

Ekstrapüramidaal-

Düstoonia

sündroom

 

häired

 

Grand mal krambihood

 

Treemor

 

Serotoniinisündroom

 

Peavalu

 

Kõnehäired

 

Sedatsioon

 

 

 

Unisus

 

 

 

Pearinglus

 

 

Silma kahjustused

Ähmane nägemine

Diploopia

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Ebaselge põhjusega äkksurm

 

 

 

Pöörduvate tippude tahhükardia

 

 

 

QT-aja pikenemine

 

 

 

Ventrikulaarne arütmia

 

 

 

Südameseiskus

 

 

 

Bradükardia

Vaskulaarsed häired

 

Ortostaatiline

Venoosne trombemboolia (k.a

 

 

hüpotensioon

kopsuarteri trombemboolia ja

 

 

 

süvaveeni tromboos)

 

 

 

Hüpertensioon

 

 

 

Minestus

Respiratoorsed,

 

Luksumine

Aspiratsioonipneumoonia

rindkere ja

 

 

Larüngospasm

mediastiinumi häired

 

 

Orofarüngeaalne spasm

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

 

Pankreatiit

 

Düspepsia

 

Düsfaagia

 

Iiveldus

 

Kõhulahtisus

 

Liigne süljeeritus

 

Ebamugavustunne kõhus

 

Oksendamine

 

Ebamugavustunne maos

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksapuudulikkus

häired

 

 

Hepatiit

 

 

 

Ikterus

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

 

(ALAT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

 

(ASAT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

 

(GGT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aluselise fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Naha ja nahaaluskoe

 

 

Lööve

kahjustused

 

 

Valgustundlikkusreaktsioon

 

 

 

Alopeetsia

 

 

 

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja

 

 

Rabdomüolüüs

sidekoe kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Jäikus

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus

kuseteede häired

 

 

Uriinipeetus

Rasedus,

 

 

Ravimi võõrutussündroom

sünnitusjärgsed ja

 

 

vastsündinul (vt lõik 4.6)

perinataalsed

 

 

 

seisundid

 

 

 

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Priapism

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

 

Termoregulatsiooni häire (nt

manustamiskoha

 

 

hüpotermia, püreksia)

reaktsioonid

 

 

Valu rindkeres

 

 

 

Perifeersed tursed

Uuringud

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Glükohemoglobiini sisalduse

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

kõikumine

 

 

 

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus oli akatiisia esinemissagedus aripiprasooliga ravitud bipolaarse häirega patsientidel 12,1 % ja platseebot saanud patsientidel 3,2 %. Skisofreeniaga patsientidel oli akatiisia esinemissagedus aripiprasooliga 6,2 % ja platseeboga 3,0 %.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Ametlikel kasutusnäidustustel tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud nii seerumi prolaktiinisisalduse tõusu kui ka langust seoses aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Aripiprasooli ja platseebo võrdlemisel ei erinenud tavapäraste laboratoorsete näitajate ja lipiidide kliiniliselt oluliste muutustega patsientide osakaal meditsiiniliselt olulisel määral (vt lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 2,0 % platseebot saanud patsientidest.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/sedatsioon ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Ohutusprofiil pikaajalises, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus oli sarnane, v.a järgnevad kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini kui platseebot saanud pediaatrilistel patsientidel: langenud kehakaal, kõrgenenud insuliinisisaldus veres, arütmia ja leukopeenia, millest teatati sageli

(≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5% ja 48,3%. Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5...30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (<3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Kahes pikaajalises uuringus aripiprasooliga ravitud skisofreenia ja bipolaarse häirega noorukitel (vanuses 13…17 aastat) oli seerumi madala prolaktiinitaseme tekkesagedus naissoost uuritavatel (< 3 ng/ml) ja meessoost uuritavatel (< 2 ng/ml) vastavalt 37,0% ja 59,4%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisia (16,0%), väsimus (11,8%); ja sagedased (≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, platseebo 1,7%); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, platseebo 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0

% ja 53,3 %.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on tuvastatud aripiprasooli tahtmatu või tahtlik äge üleannustamine monoravimina täiskasvanutele hinnangulises annuses kuni 1260 mg ilma

surmajuhtudeta. Potentsiaalselt meditsiiniliselt olulised nähud ja sümptomid, mida täheldati, olid muuhulgas letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on teatatud aripiprasooli tahtmatust üleannustamisest monoravimina lastele (kuni 195 mg) ilma surmajuhtudeta. Potentsiaalselt meditsiiniliselt tõsised nähud ja sümptomid, mida täheldati, olid muuhulgas unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda toetavale ravile, tagada hingamisteede avatus, hapnikusaamine ja ventilatsioon ning ravida sümptomeid. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Aripiprasooli üleannustamise või selle kahtluse korral tuleb patsiendi seisundit hoolikalt meditsiiniliselt jälgida ning kontrollida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax ligikaudu 41 % ja AUC ligikaudu 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1a retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5HT2a retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5HT1a ja 5HT2a retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5HT2c ning 5HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega. Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist. Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus 314 skisofreenia täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli aripiprasooli (N = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 %

kehakaalu tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule 80,5

kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

-Üldkolesterooli normaalne tase (<5,18 mmol/l) tõusis (≥6,22 mmol/l) 2,5% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 2,8% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,15 mmol/l (95% CI: -0,182; -0,115) ja platseeboga -0,11 mmol/l

(95% CI: 0,148; -0,066).

-Tühja kõhu korral mõõdetud triglütseriidide normaalne tase (<1,69 mmol/l) tõusis (≥2,26 mmol/l) 7,4% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 7,0% platseebot saanutest.

Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182; -0,046) ja platseeboga -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148; 0,007).

-HDL normaalne tase (≥1,04 mmol/l) langes (<1,04 mmol/l) 11,4% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 12,5% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046; -0,017) ja platseeboga -0,04 mmol/l (95% CI: - 0,056; -0,022).

-Tühja kõhu korral mõõdetud LDL normaalne tase (<2,59 mmol/l) tõsis (≥4,14 mmol/l) 0,6% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 0,7% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139; -0,047) aripiprasooli ja platseeboga -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116; -0,012).

Prolaktiin

Prolaktiini taset mõõdeti kõikides uuringutes aripiprasooli kõikide annuste puhul (n=28242). Hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiinisisalduse tõusu tekkesagedus oli aripiprasooliga ravitud patsientidel (0,3%) sarnane platseebot saanud patsientidega (0,2%). Aripiprasooliga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg tekkeni 42 päeva ja mediaanne kestus 34 päeva.

Hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiinisisalduse languse tekkesagedus oli aripiprasooliga ravitud patsientidel 0,4% ja platseebot saanud patsientidel 0,02%. Aripiprasooliga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg tekkeni 30 päeva ja mediaanne kestus 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime

püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga,

bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat.

Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45% platseebo + liitiumi ja 19% platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60 kuni 89-nädalases, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus oli skisofreeniaga noorukitel (n=146, vanus 13…17 aastat) psühhootiliste sümptomite taastekke määr aripiprasooli rühmas (19,39%) statiliselt oluliselt erinev platseeborühmast (37,50%). Kogu populatsioonis oli riskide suhte punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879). Alarühmade analüüsis oli riskide suhte punktihinnang uuritavatel vanuses 13...14 aastat 0,495 ning uuritavatel vanuses 15...17 aastat 0,454. Hinnanguline riskide suhe nooremate (13…14 aastat) rühmas ei olnud siiski täpne, peegeldades uuritavate väiksemat arvu selles alarühmas (aripiprasool: n = 29; platseebo: n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti olemasolu kohta. Seevastu riskide suhte 95% usaldusvahemik vanemate alarühmas (aripiprasool: n = 69; platseebo: n = 36) oli 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti olemasolu vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kaasnevad

 

 

 

 

 

psühhiaatrilised

4.nädal

12.nädal

 

4.nädal

12.nädal

haigused

ATH diagnoosiga

Aripiprasool 10 mg

14,9

15,1

Aripiprasool 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

 

 

(n = 44)

 

 

Aripiprasool 30 mg

16,7

16,9

Aripiprasool 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

 

 

(n = 48)

 

 

Platseebo (n = 52)a

7,0

8,2

Platseebo (n = 47)b

6,3

7,0

Psühhiaatrilisi

4.nädal

12.nädal

 

4.nädal

12.nädal

haigusi ei kaasne

Ilma ATH-ta

Aripiprasool 10 mg

12,8

15,9

Aripiprasool 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

 

 

(n = 37)

 

 

Aripiprasool 30 mg

15,3

14,7

Aripiprasool 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

 

 

(n = 30)

 

 

Platseebo (n = 18)

9,4

9,7

Platseebo (n = 25)

9,9

10,0

 

 

 

 

 

 

a n = 51 4. nädalal

 

 

 

 

 

b n = 46 4. nädalal

 

 

 

 

 

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva

Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (<3 ng/ml) ja meessoostl (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6% ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg/ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli 16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, relapsi riskimäär

(aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (mittestatistiliselt oluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomeid teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score, TTS) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooli sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni piik esineb 3...5 tunni jooksul pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordset [14C]-märgistatud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60% väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18% eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel lastel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid rassist sõltuvate erinevuste kohta aripiprasooli farmakokineetikas.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Olulisi toksilisi toimeid täheldati ainult annustega või süsteemse saadavuse korral, mis ületasid piisavalt maksimaalset annust või süsteemset saadavust inimesel, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid muuhulgas annusest sõltuv toksilisus neerupealistele (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud manustamist 20...60 mg/kg/päevas (ületab 3...10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom, -kartsinoom emastel rottidel manustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava

tasakaaluseisundi AUC). Emastel rottidel oli suurim süsteemne saadavus, mis kasvajaid ei põhjustanud, 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav süsteemne saadavus inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25...125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või 16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvmanustamise uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei leitud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi standardsete genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte- genotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines sama annuse korral, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon

Hüdroksüpropüültselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Naatriumkroskaramelloos

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC/Alu fooliumiga kaetud blisterpakend (Alu-Alu blister) pappkarbis. Pakendi suurused: 14, 28, 49, 56 või 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Aripiprazole Zentiva 5 mg tabletid

EU/1/15/1009/001

EU/1/15/1009/002

EU/1/15/1009/003

EU/1/15/1009/004

EU/1/15/1009/005

Aripiprazole Zentiva 10 mg tabletid

EU/1/15/1009/006

EU/1/15/1009/007

EU/1/15/1009/008

EU/1/15/1009/009

EU/1/15/1009/010

Aripiprazole Zentiva 15 mg tabletid

EU/1/15/1009/011

EU/1/15/1009/012

EU/1/15/1009/013

EU/1/15/1009/014

EU/1/15/1009/015

Aripiprazole Zentiva 30 mg tabletid

EU/1/15/1009/016

EU/1/15/1009/017

EU/1/15/1009/018

EU/1/15/1009/019

EU/1/15/1009/020

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aripiprazole Zentiva 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Aripiprazole Zentiva 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Aripiprazole Zentiva 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aripiprazole Zentiva 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 37 mg laktoosi (monohüdraadina).

Aripiprazole Zentiva 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 55,5 mg laktoosi (monohüdraadina).

Aripiprazole Zentiva 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 30 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 111 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Aripiprazole Zentiva 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valged kuni valkjad, ümarad tabletid, mille ühel küljel on sisse pressitud märgistus “10” ja teisel küljel poolitusjoon, diameetriga ligikaudu 7 mm.

Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

Aripiprazole Zentiva 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valged kuni valkjad, ümarad tabletid, mille ühel küljel on sisse pressitud märgistus “15” ja teine külg on tühi, diameetriga ligikaudu 8 mm.

Aripiprazole Zentiva 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valged kuni valkjad, ümarad tabletid, mille ühel küljel on sisse pressitud märgistus “30” ja teisel küljel poolitusjoon, diameetriga ligikaudu 10,2 mm.

Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aripiprazole Zentiva on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanutel ning noorukitel alates 15 aasta vanusest.

Aripiprazole Zentiva on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi raviks ning uue maniakaalse episoodi preventsiooniks täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

Aripiprazole Zentiva on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalaseks raviks noorukitel alates 133 aaasta vanusest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia

Aripiprazole Zentiva soovitatav algannus on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannus 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest.

Aripiprazole Zentiva on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Suuremate kui 15 mg ööpäevaste annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Aripiprazole Zentiva soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombineeritud ravis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon

Korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonravis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Aripiprazole Zentiva soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (kasutada asjakohast aripiprasooli sisaldavat ravimit), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1).

Aripiprazole Zentiva on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

Aripiprazole Zentiva’t ei soovitata kasutada alla 15 aasta vanustel skisofreeniaga patsientidel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

Aripiprazole Zentiva soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutada asjakohast aripiprasooli sisaldavat ravimit) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuseni 10 mg ööpäevas.

Ravi kestus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada 12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt suurema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemissagedusega, sh ekstrapüramidaalse süsteemiga (EPS) seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb ööpäevaseid annuseid, suuremaid kui 10 mg, kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole Aripiprazole Zentiva soovitatav kasutamiseks alla 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Ravimi annustamisel nendele patsientidele peab olema ettevaatlik. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb maksimaalse ööpäevase annuse, 30 mg, kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad

Aripiprasooli efektiivsus skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire ravis patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle ei ole tõendatud. Selle populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleb kaaluda ravi alustamist väiksema annusega, kui kliinilised asjaolud nõuavad (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei ole naissoost patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Arvestades aripiprasooli metaboolset rada, ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Aripiprazole Zentiva tabletid on suukaudseks manustamiseks.

Suus dispergeeruv tablett tuleb asetada suus keele peale, kus see kiiresti süljes lahustub. Tabletti võib võtta koos vedelikuga või ilma. Suus dispergeeruvat tabletti on väga raske muutumatul kujul suust välja võtta. Suus dispergeeruv tablett on väga õrn, mistõttu see tuleb pärast blistrist välja võtmist kohe

sisse võtta. Alternatiivselt võib dispergeeruva tableti vees lahustada ja juua ära selle tulemusel tekkiva suspensiooni.

Suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada alternatiivina Aripiprazole Zentiva tablettidele patsientidel, kellel on raskusi Aripiprazole Zentiva tablettide neelamisel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitmeid päevi kuni mõni nädal. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Psühhootiliste haiguste või meeleoluhäirega kaasub suitsidaalne käitumine ning mõnel juhul on seda täheldatud antipsühhootilise ravi alustamisel või vahetamisel, k.a ravi korral aripiprasooliga (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine. Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga.

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne Aripiprazole Zentiva ravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt on teatatud ravitekkesest düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal. Kui aripiprasooliga ravitaval patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ajutiselt halveneda või avalduda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS’i nähud ja sümptomid ilmnevad Aripiprazole Zentiva ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS

kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS-iga. Kõikide antipsühhootiliste toimeainete, sealhulgas aripiprasooli, manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest. Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on varem esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebokontrolliga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56...99 aastat) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia; vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes teatati patsientidel (keskmine vanus 84 a; vahemik 78...88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Ühes nendest uuringutest – fikseeritud annuste uuringus – oli aripiprasooliga ravitud patsientidel siiski oluline seos annuse suuruse ja tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete vahel (vt lõik 4.8).

Aripiprazole Zentiva ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas Aripiprazole Zentiva 'ga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset.

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turuletulekujärgselt on teatatud aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse mania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu

suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootilise raviga, k.a aripiprasooliga, on seostatud söögitoru motoorika häireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Turuletulekujärgselt on aripiprasooliga ravitud patsientidel teatatud patoloogilisest mängurlusest, sõltumata selle varasemast anamneesist. Eelnevalt patoloogilise mängurluse all kannatanud patsientidel on oht suurem ja neid peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.8).

Laktoos

Aripiprazole Zentiva tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäirega patsiendid

Vaatamata I tüüpi bipolaarse häire ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire kõrgele kaasuvale haigestumusmäärale, on aripiprasooli ja stimulantide samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu peab nende ravimite samaaegsel kasutamisel olema väga ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist alfa1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2-antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada, hõlmates CYP2D6 ja CYP3A4 ensüüme, kuid CYP1A ensüümid selles ei osale. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, samas kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli

AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63% and 37%. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 77% ja 43%. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes

kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile, kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid, näiteks itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid, on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annust suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja

AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega.

Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) omavad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada varasemale tasemele.

Valproaat ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooliga ravitavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad tekkida eelkõige samaaegsel ravil serotoninergiliste ravimitega, nagu SSRI/SNRI, või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annustega 10...30 mg ööpäevas ei täheldatud märkimisväärset mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omepratsool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsioonide muutust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed ei ole julgustavad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, respiratoorse distressi või toitmisprobleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, sest need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega on nende kõrvaltoimete sagedusmääratlus „teadmata“.

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Leukopeenia

lümfisüsteemi häired

 

 

Neutropeenia

 

 

 

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi

 

 

Allergiline reaktsioon (nt

häired

 

 

anafülaktiline reaktsioon,

 

 

 

angioödeem, k.a keeleturse,

 

 

 

näoturse, sügelemine või

 

 

 

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi

 

Hüperprolaktineemia

Diabeetiline hüperosmolaarne

häired

 

 

kooma

 

 

 

Diabeetiline ketoatsidoos

 

 

 

Hüperglükeemia

Ainevahetus- ja

Diabetes mellitus

Hüperglükeemia

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

Anoreksia

 

 

 

Kehakaalu langus

 

 

 

Kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised

Unetus

Depressioon

Suitsiidikatse, suitsidaalsed

häired

Ärevus

Hüperseksuaalsus

mõtted, täideviidud suitsiid (vt

 

Rahutus

 

lõik 4.4)

 

 

 

Patoloogiline mängurlus

 

 

 

Agressiivsus

 

 

 

Erutatus

 

 

 

Närvilisus

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Akatiisia

Hilisdüskineesia

Maliigne neuroleptiline

häired

Ekstrapüramidaal-

Düstoonia

sündroom

 

häired

 

Grand mal krambihood

 

Treemor

 

Serotoniinisündroom

 

Peavalu

 

Kõnehäired

 

Sedatsioon

 

 

 

Unisus

 

 

 

Pearinglus

 

 

Silma kahjustused

Ähmane nägemine

Diploopia

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Ebaselge põhjusega äkksurm

 

 

 

Pöörduvate tippude tahhükardia

 

 

 

QT-aja pikenemine

 

 

 

Ventrikulaarne arütmia

 

 

 

Südameseiskus

 

 

 

Bradükardia

Vaskulaarsed häired

 

Ortostaatiline

Venoosne trombemboolia (k.a

 

 

hüpotensioon

kopsuarteri trombemboolia ja

 

 

 

süvaveeni tromboos)

 

 

 

Hüpertensioon

 

 

 

Minestus

Respiratoorsed,

 

Luksumine

Aspiratsioonipneumoonia

rindkere ja

 

 

Larüngospasm

mediastiinumi häired

 

 

Orofarüngeaalne spasm

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

 

Pankreatiit

 

Düspepsia

 

Düsfaagia

 

Iiveldus

 

Kõhulahtisus

 

Liigne süljeeritus

 

Ebamugavustunne kõhus

 

Oksendamine

 

Ebamugavustunne maos

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksapuudulikkus

häired

 

 

Hepatiit

 

 

 

Ikterus

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

 

(ALAT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

 

(ASAT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

 

(GGT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aluselise fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Naha ja nahaaluskoe

 

 

Lööve

kahjustused

 

 

Valgustundlikkusreaktsioon

 

 

 

Alopeetsia

 

 

 

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja

 

 

Rabdomüolüüs

sidekoe kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Jäikus

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus

kuseteede häired

 

 

Uriinipeetus

Rasedus,

 

 

Ravimi võõrutussündroom

sünnitusjärgsed ja

 

 

vastsündinul (vt lõik 4.6)

perinataalsed

 

 

 

seisundid

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Priapism

 

süsteemi ja

 

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

 

Termoregulatsiooni häire (nt

 

manustamiskoha

 

 

hüpotermia, püreksia)

 

reaktsioonid

 

 

Valu rindkeres

 

 

 

 

Perifeersed tursed

 

Uuringud

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

Glükohemoglobiini sisalduse

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

 

kõikumine

 

 

 

 

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus oli akatiisia esinemissagedus aripiprasooliga ravitud bipolaarse häirega patsientidel 12,1 % ja platseebot saanud patsientidel 3,2 %. Skisofreeniaga patsientidel oli akatiisia esinemissagedus aripiprasooliga 6,2 % ja platseeboga 3,0 %.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Ametlikel kasutusnäidustustel tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud nii seerumi prolaktiinisisalduse tõusu kui ka langust seoses aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Aripiprasooli ja platseebo võrdlemisel ei erinenud tavapäraste laboratoorsete näitajate ja lipiidide kliiniliselt oluliste muutustega patsientide osakaal meditsiiniliselt olulisel määral (vt lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 2,0 % platseebot saanud patsientidest.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/sedatsioon ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Ohutusprofiil pikaajalises, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus oli sarnane, v.a järgnevad kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini kui platseebot saanud pediaatrilistel patsientidel: langenud kehakaal, kõrgenenud insuliinisisaldus veres, arütmia ja leukopeenia, millest teatati sageli

(≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5% ja 48,3%. Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5...30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (<3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Kahes pikaajalises uuringus aripiprasooliga ravitud skisofreenia ja bipolaarse häirega noorukitel (vanuses 13…17 aastat) oli seerumi madala prolaktiinitaseme tekkesagedus naissoost uuritavatel (< 3 ng/ml) ja meessoost uuritavatel (< 2 ng/ml) vastavalt 37,0% ja 59,4%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisia (16,0%), väsimus (11,8%); ja sagedased (≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, platseebo 1,7%); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, platseebo 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0 % ja 53,3 %.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on tuvastatud aripiprasooli tahtmatu või tahtlik äge üleannustamine monoravimina täiskasvanutele hinnangulises annuses kuni 1260 mg ilma surmajuhtudeta. Potentsiaalselt meditsiiniliselt olulised nähud ja sümptomid, mida täheldati, olid

muuhulgas letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on teatatud aripiprasooli tahtmatust üleannustamisest monoravimina lastele (kuni 195 mg) ilma surmajuhtudeta. Potentsiaalselt meditsiiniliselt tõsised nähud ja sümptomid, mida täheldati, olid muuhulgas unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda toetavale ravile, tagada hingamisteede avatus, hapnikusaamine ja ventilatsioon ning ravida sümptomeid. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Aripiprasooli üleannustamise või selle kahtluse korral tuleb patsiendi seisundit hoolikalt meditsiiniliselt jälgida ning kontrollida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax ligikaudu 41 % ja AUC ligikaudu 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1a retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5HT2a retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5HT1a ja 5HT2a retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5HT2c ning 5HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega. Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist. Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli

kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus 314 skisofreenia täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli aripiprasooli (N = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 %

kehakaalu tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule 80,5

kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

-Üldkolesterooli normaalne tase (<5,18 mmol/l) tõusis (≥6,22 mmol/l) 2,5% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 2,8% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,15 mmol/l (95% CI: -0,182; -0,115) ja platseeboga -0,11 mmol/l

(95% CI: 0,148; -0,066).

-Tühja kõhu korral mõõdetud triglütseriidide normaalne tase (<1,69 mmol/l) tõusis (≥2,26 mmol/l) 7,4% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 7,0% platseebot saanutest.

Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182; -0,046) ja platseeboga -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148; 0,007).

-HDL normaalne tase (≥1,04 mmol/l) langes (<1,04 mmol/l) 11,4% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 12,5% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046; -0,017) ja platseeboga -0,04 mmol/l (95% CI: - 0,056; -0,022).

-Tühja kõhu korral mõõdetud LDL normaalne tase (<2,59 mmol/l) tõsis (≥4,14 mmol/l) 0,6% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 0,7% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139; -0,047) aripiprasooli ja platseeboga -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116; -0,012).

Prolaktiin

Prolaktiini taset mõõdeti kõikides uuringutes aripiprasooli kõikide annuste puhul (n=28242). Hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiinisisalduse tõusu tekkesagedus oli aripiprasooliga ravitud patsientidel (0,3%) sarnane platseebot saanud patsientidega (0,2%). Aripiprasooliga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg tekkeni 42 päeva ja mediaanne kestus 34 päeva.

Hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiinisisalduse languse tekkesagedus oli aripiprasooliga ravitud patsientidel 0,4% ja platseebot saanud patsientidel 0,02%. Aripiprasooliga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg tekkeni 30 päeva ja mediaanne kestus 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga,

bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat.

Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45% platseebo + liitiumi ja 19% platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60 kuni 89-nädalases, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus oli skisofreeniaga noorukitel (n=146, vanus 13…17 aastat) psühhootiliste sümptomite taastekke määr aripiprasooli rühmas (19,39%) statiliselt oluliselt erinev platseeborühmast (37,50%). Kogu populatsioonis oli riskide suhte punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879). Alarühmade analüüsis oli riskide suhte punktihinnang uuritavatel vanuses 13...14 aastat 0,495 ning uuritavatel vanuses 15...17 aastat 0,454. Hinnanguline riskide suhe nooremate (13…14 aastat)

rühmas ei olnud siiski täpne, peegeldades uuritavate väiksemat arvu selles alarühmas (aripiprasool: n = 29; platseebo: n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti olemasolu kohta. Seevastu riskide suhte 95% usaldusvahemik vanemate alarühmas (aripiprasool: n = 69; platseebo: n = 36) oli 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti olemasolu vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kaasnevad

 

 

 

 

 

psühhiaatrilised

4.nädal

12.nädal

 

4.nädal

12.nädal

haigused

ATH diagnoosiga

Aripiprasool 10 mg

14,9

15,1

Aripiprasool 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

 

 

(n = 44)

 

 

Aripiprasool 30 mg

16,7

16,9

Aripiprasool 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

 

 

(n = 48)

 

 

Platseebo (n = 52)a

7,0

8,2

Platseebo (n = 47)b

6,3

7,0

Psühhiaatrilisi

4.nädal

12.nädal

 

4.nädal

12.nädal

haigusi ei kaasne

Ilma ATH-ta

Aripiprasool 10 mg

12,8

15,9

Aripiprasool 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

 

 

(n = 37)

 

 

Aripiprasool 30 mg

15,3

14,7

Aripiprasool 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

 

 

(n = 30)

 

 

Platseebo (n = 18)

9,4

9,7

Platseebo (n = 25)

9,9

10,0

 

 

 

 

 

 

a n = 51 4. nädalal

 

 

 

 

 

b n = 46 4. nädalal

 

 

 

 

 

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva

Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (<3 ng/ml) ja meessoostl (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6% ).

Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg/ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli 16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, relapsi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (mittestatistiliselt oluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomeid teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score, TTS) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooli sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni piik esineb 3...5 tunni jooksul pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordset [14C]-märgistatud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60% väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18% eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel lastel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid rassist sõltuvate erinevuste kohta aripiprasooli farmakokineetikas.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Olulisi toksilisi toimeid täheldati ainult annustega või süsteemse saadavuse korral, mis ületasid piisavalt maksimaalset annust või süsteemset saadavust inimesel, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid muuhulgas annusest sõltuv toksilisus neerupealistele (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud manustamist 20...60 mg/kg/päevas (ületab 3...10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom, -kartsinoom emastel rottidel manustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC). Emastel rottidel oli suurim süsteemne saadavus, mis kasvajaid ei põhjustanud, 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav süsteemne saadavus inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25...125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või 16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvmanustamise uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei leitud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi standardsete genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte- genotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines sama annuse korral, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon

Hüdroksüpropüültselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Naatriumkroskaramelloos

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC/Alu fooliumiga kaetud blisterpakend (Alu-Alu blister) pappkarbis. Pakendi suurused: 14, 28 või 49 suus dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Aripiprazole Zentiva 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

EU/1/15/1009/021

EU/1/15/1009/022

EU/1/15/1009/023

Aripiprazole Zentiva 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

EU/1/15/1009/024

EU/1/15/1009/025

EU/1/15/1009/026

Aripiprazole Zentiva 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

EU/1/15/1009/027

EU/1/15/1009/028

EU/1/15/1009/029

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu