Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arixtra (fondaparinux sodium) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusArixtra
ATC koodB01AX05
Toimeainefondaparinux sodium
TootjaAspen Pharma Trading Limited

Artikli sisu

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml süstelahus, süstel.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,3 ml) sisaldab 1,5 mg naatriumfondapariinuksit.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta ja on seega põhiliselt naatriumi vaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine täiskasvanutel, kellel tehakse alajäsemete ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, nagu nt puusaluu murd, suured põlveoperatsioonid või puusaliigese proteesimine.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine täiskasvanutel, kellele tehakse kõhuõõneoperatsioon ja kellel arvatakse olevat suur risk trombemboolsete tüsistuste tekkeks, näiteks patsientidel, kellele tehakse kõhuõõne-vähioperatsioon (vt lõik 5.1).

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine mittekirurgilistel kõrge VTE tekkeriskiga täiskasvanutel, kes on immobiliseeritud seoses ägeda haigestumisega nagu südame puudulikkus ja/või äge respiratoorne haigus, ja/või äge infektsioon või põlettikuline protsess.

Jalgade pindmiste veenide ägeda sümptomaatilise spontaanse tromboosi ravi täiskasvanutel ilma kaasuva süvaveenide tromboosita. (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kellel tehakse ulatuslikke ortopeedilisi või kõhuõõneoperatsioone

Fondapariinuksi soovituslik annus on 2,5 mg üks kord päevas manustatuna postoperatiivselt nahaaluse süstena.

Esimene annus tuleb manustada 6 tundi pärast operatsiooni lõppu, kui hemostaas on taastunud.

Ravi tuleb jätkata kuni venoosse tromboembolismi risk on vähenenud, tavaliselt kuni patsient on haiglast välja kirjutatud, vähemalt 5…9 päeva pärast operatsiooni. Kogemused näitavad, et puusaluumurruga patsientidel jätkub VTE tekkerisk ka pärast 9-ndat operatsioonijärgset päeva. Nendel patsientidel tuleb kaaluda fondapariinuksi prolongeeritud profülaktilise manustamise jätkamist veel lisaks 24 päeva vältel (vt lõik 5.1).

Individuaalselt hinnatud kõrge trombemboolia tekkeriskiga mittekirurgilised patsiendid

Fondapariinuksi soovituslik annus on 2,5 mg üks kord päevas manustatuna nahaaluse süstena. Mittekirurgilistel patsientidel on kliiniliselt uuritud ravi kestusega 6…14 päeva (vt lõik 5.1).

Pindmiste veenide tromboosi ravi

Fondapariinuksi soovitatud annus on 2,5 mg üks kord päevas, manustatuna nahaaluse süstena. Patsientidel, kellele on määratud fondapariinuks 2,5 mg ravi, peab olema jalgade äge, sümptomaatiline, isoleeritud, spontaanne pindmiste veenide tromboos, mis on vähemalt 5 cm pikk ja leidnud kinnitust ultraheli uuringus või mõnel muul objektiivsel meetodil. Raviga tuleb alustada niipea kui võimalik, pärast diagnoosi püstitamist ning pärast kaasuva süvaveenitromboosi või pindmiste veenide tromboosi välistamist, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm.

Kõrge trombembooliliste tüsistuste riskiga patsientidel peab ravi jätkama minimaalselt 30 päeva kuni maksimaalselt 45 päeva jooksul (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Patsientidele tuleb soovitada ravimi iseendale süstimist kui nad on selleks võimelised ja soovivad seda ise teha. Arstid peavad andma isesüstimiseks korrektsed juhised.

Operatsioonile või muule invasiivsele protseduurile minevad patsiendid

Operatsioonile või muule invasiivsele protseduurile minevatele pindmiste veenide tromboosiga patsientidele ei tohiks võimalusel 24 tunni jooksul enne operatsiooni fondapariinuksit manustada. Fondapariinuksiga võib jätkata mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni lõppu, kui hemostaas on taastunud.

Patsientide erigrupid

Patsientidel, kellel tehakse operatsioone, fondapariinuksi esimene süstimine nõuab täpset ajastust patsientidele ≥75 aasta, ja/või kehakaaluga <50 kg ja/või neerupuudulikkusega ning kreatiniini kliirensiga vahemikus 20…50 ml/min.

Fondapariinuksi esimene annus tuleb manustada mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni lõppu. Süstida ei tohi enne kui hemostaas on taastunud (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni häire

VTE profülaktika - Fondapariinuksit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens < -20 ml/min (vt lõik 4.3). Kui patsiendi kreatiniini kliirens on vahemikus on 20…50 ml/min, tuleks annust vähendada1,5 mg-ni üks kord päevas (vt lõik 4.4 ja 5.2). Annuse vähendamine ei ole vajalik kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens >50 mil/min).

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Fondapariinuksit ei tohi manustada patsientidele kreatiniini kliirensiga <20 ml/min (vt lõik 4.3). Annust tuleb vähendada 1,5 mg-ni üks kord päevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik (kreatiniini kliirens >50 ml/min). 1,5 mg ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4.).

Maksafunktsiooni häire

VTE profülaktika - Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb fondapariinuksit kasutada ettevaatusega, sest antud patsientide rühma ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole raske maksapuudulikkusega patsientidel uuritud, seetõttu ei ole fondapariinuksit nendel patsientidel soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed - Fondapariinuksit ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 17 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Väike kehakaal

VTE profülaktika – Patsiendid kehakaaluga <50 kg on suurema verejooksu riskiga. Fondapariinuksi eliminatsioon väheneb koos kehakaaluga. Fondapariinuksit tuleb nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole patsientidel kehakaaluga alla 50 kg uuritud, seetõttu ei ole fondapariinuksit nendel patsientidel soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Fondapariinuksit manustatakse sügava nahaaluse süstena, kui patsient on lamavas asendis. Süst tehakse kõhu anterolateraalsesse või posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi vasakule ja paremale poolele. Vältimaks ravimi kadu süsteli kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist süstelis olevat õhumulli. Nõel viiakse kogu pikkuses perpendikulaarselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitava nahavoldi sisse. Nahavolti tuleb hoida kogu süstimise ajal.

Lisajuhised kasutamise, käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

-aktiivne kliiniliselt oluline veritsus;

-äge bakteriaalne endokardiit;

-raske neerupuudulikkus, mida iseloomustab kreatiniini kliirens < 20 ml/min

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fondapariinuks on ettenähtud ainult nahaaluseks manustamiseks. Mitte manustada lihasesisesi.

Hemorraagia

Fondapariinuksit tuleb manustada ettevaatusega suurenenud hemorraagiariskiga patsientidele, kellel on kaasasündinud või omandatud veritsushäired (nt trombotsüütide arv < 50 000/mm3), aktiivne haavandiline seedetraktihaigus ja hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, või neile on hiljuti tehtud aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon ja patsientidele erigruppidest, mis on loetletud allpool.

VTE profülaktika - Ravimeid, mis suurendavad hemorraagia tekkeriski, ei tohi fondapariinuksiga samaaegselt manustada. Selliste ravimite hulka kuuluvad desirudiin, fibrinolüütilised ained, GP IIb/IIIa retseptorantagonistid, hepariin, heparinoidid või madalmolekulaarsed hepariinid (MMH). Kui on vaja, tuleb samaaegselt rakendada ravi vitamiin K antagonistidega, vastavalt informatsioonile lõigus 4.5. Teisi trombotsüütide agretsioonivastaseid ravimeid (atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool, sulfiinpürasoon, tiklopidiin või klopidogreel), ja MSPVA-id tuleb kasutada ettevaatusega. Kui samaaegne kasutamine on hädavajalik, tuleb rakendada hoolikat jälgimist.

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis suurendavad hemorraagia tekke riski.

Pindmiste veenide tromboosi ravi

Pindmiste veenide tromboos, mis on safeena-femoraalsest ühendusest kaugemal kui 3 cm, peab olema enne ravi algust fondapariinuksiga kinnitatud ja samal ajal peab olema välistatud süvaveenide tromboosi diagnoos kompressioon-ultraheli või muudel objektiivsetel meetoditel. Puuduvad andmed 2,5 mg fondapariinuksi kasutamisest pindmiste veenide tromboosi ravis kaasuva süvaveenide tromboosi või patsientidel pindmiste veenide tromboosiga, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

2,5 mg fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud järgmistel patsientide gruppidel: skleroteraapia või intravenoossest infusioonisüsteemist komplikatsiooni tagajärjel tekkinud pindmiste veenide tromboos, anamneesis pindmiste veenide tromboos eelneva 3 kuu jooksul, anamneesis venoosne trombembooliline haigus viimase 6 kuu jooksul või aktiivse kasvajaga patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Spinaal/epiduraalanesteesia

Kui fondapariinuksit kasutatakse koos spinaal/epiduraalanesteesia või spinaalpunktuuriga patsientidel, kellel tehakse ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, ei saa välistada epiduraal- või spinaal hematoomide teket, mis võivad viia pikaajalise või püsiva paralüüsini. Nende juhtude risk võib olla suurem epiduraalkateetri kasutamisel postoperatiivses faasis või samaaegsel hemostaasi mõjutavate muude ravimite kasutamisel.

Eakad patsiendid

Eakate patsientide populatsioonis on suurenenud veritsuse risk. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega on eakatel fondapariinuksi eliminatsioon aeglustunud ja ravimi kontsentratsioon organismis suurenenud (vt lõik 5.2). Fondapariinuksit tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Väike kehakaal

VTE profülaktika - Patsiendid kehakaaluga < 50 kg omavad suuremat riski veritsuste tekkeks. Fondapariinuksi eliminatsioon väheneb koos kehakaaluga. Fondapariinuksit tuleb nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Puuduvad kliinilised andmed fondapariinuksi kasutamisest pindmiste veenide tromboosi raviks patsientidel kehakaaluga alla 50 kg.

Seetõttu ei ole fondapariinuksit soovitatav nendel patsientidel pindmiste veenide tromboosi raviks kasutada (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni häire

VTE profülaktika - Fondapariinuks eritub teadaolevalt peamiselt neerude kaudu. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, on suurem VTE- ja veritsusrisk ning neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2, 4.3 ja 5.2 ). Informatsioon patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on vähem kui 30ml/min, on vähene.

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksit ei tohi manustada patsientidele kreatiniini kliirensiga <20 ml/min (vt lõik 4.3). Annust tuleb vähendada 1,5 mg-ni üks kord päevas patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 1,5 mg ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4.).

Raske maksa funktsiooni häire

VTE profülaktika - Fondapariinuksi annuse kohandamine ei ole vajalik. Kuigi fondapariinuksi kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega, sest raske maksapuudulikkusega patsientidel on koagulatsioonifaktorite vaeguse tõttu veritsuse tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Puuduvad kliinilised andmed fondapariinuks kasutamisest pindmiste veenide tromboosi raviks raske maksapuudulikkusega patsienditel. Seetõttu ei ole fondapariinuksit soovitatav nendel patsientidel pindmiste veenide tromboosi raviks kasutada (vt lõik 4.2).

Hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga patsiendid

HIT anamneesiga patsientidel peab fondapariinuksit kasutama ettevaatusega. Fondapariinuksi efektiivsust ja ohutust II tüüpi HIT-ga patsientidel pole formaalselt uuritud. Fondapariinuks ei seondu trombotsüütide faktor 4-ga ning ei oma ristuvat reaktsiooni II tüüpi hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga (HIT) patsientide seerumiga. Kuid fondapariinuksiga ravitud patsientide puhul on harva saadud spontaanseid teateid HIT tekke kohta. Seni ei ole põhjuslikku seost fondapariinuks-ravi ja HIT esinemise vahel kindlaks tehtud.

Lateksiallergia

Süsteli nõelakaitse sisaldab kuiva naturaalset latekskummit, mis võib lateksile ülitundlikel isikutel tekitada allergilise reaktsiooni.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veritsuse risk suureneb fondapariinuksi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad hemorraagia riski (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid (varfariin), trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhape), MSPVAd (piroksikaam) ja digoksiin ei mõjuta fondapariinuksi farmakokineetikat. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10 mg) on suurem kui käesolevatel näidustustel soovitatud annus. Fondapariinuks ei mõjuta ei varfariini INR aktiivsust ega veritsusaega atsetüülsalitsüülhappe ja piroksikaami ravi tingimustes, ega ka digoksiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Järelravi teiste antikoagulantidega

Kui järelravis kasutatakse hepariini või MMH, tuleb esimene süst teha üldreeglina üks päev pärast fondapariinuksi viimast süsti.

Kui järelravi nõuab vitamiin K antagonistide kasutamist, tuleb ravi fondapariinuksiga jätkata kuni on saavutatud INR vajalik väärtus.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fondapariinuksi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomuuringute andmed toimest rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule on piiratud andmete tõttu ebapiisavad. Fondapariinuksit ei tohi rasedatele naistele määrata, juhul kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Fondapariinuks eritub roti emapiima, kuid ei ole teada, kas fondapariinuks eritub ka inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine ei ole ravi ajal fondapariinuksiga soovitatav. Kuigi suukaudne imendumine on imikul ebatõenäoline.

Fertiilsus

Puuduvad andmed fondapariinuksi toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole mingit toimet fertiilsusele näidanud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedmini teatatud tõsised kõrvaltoimed fondapariinuksiga on veritsustega seotud komplikatsioonid (erinevad kohad, sh harvad intrakraniaalse/intratserebraalse ja retroperitoneaalse verejooksu juhud) ning aneemia. Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

2,5 mg fondapariinuksi ohutust on hinnatud 3 595 alajäsemete suurtel ortopeedilistel operatsioonidel olnud patsientidel, keda on ravitud kuni 9 päeva, 327 puusaluumurru operatsiooniga patsiendil, keda on ravitud 3 nädalat pärast ühenädalast esialgset profülaktilist ravi, kuni 9 päeva jooksul ravitud 1407 patsiendil, kellele tehti kõhuõõneoperatsioon, ja 425 mittekirurgilistel trombemboolia tekkeriskiga patsiendil ravitud kuni 14 päeva.

Uuringu läbiviijate poolt teatatud kõrvaltoimed on võimalikus seoses fondapariinuksiga ning on esitatud esinemissageduse järjekorras (väga sage ≥ 1/10; sage: ≥ 100...< 1/10; aeg-ajalt

≥ 1/1000...< 100; harv: ≥ 1/10000...< 1/1000; väga harv ≤ 1/10000) ja organsüsteemide kaupa tõsiduse vähenemise järjekorras; neid kõrvaltoimeid tuleb interpreteerida kirurgilises ja mittekirurgilises kontekstis.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed patsientidel, kellel

Kõrvaltoimed

MedDRA

tehakse alajäsemete ulatuslikke

mittekirurgilistel

 

ortopeedilisi operatsioone ja/või

patsientidel

 

kõhuõõneoperatsioon

 

Infektsioonid ja

Harv: postoperatiivne

 

infestatsioonid

haavainfektsioon

 

Vere ja lümfisüsteemi

Sage: postoperatiivne verejooks,

Sage: veritsus (hematoom,

häired

aneemia

hematuuria, veriköha,

 

Aeg-ajalt: verejooks

veritsus igemetest)

 

(ninaverejooks, seedetrakti

Aeg-ajalt: aneemia

 

verejooks, veriköha, hematuuria,

 

 

hematoom), trombotsütopeenia,

 

 

purpur, trombotsüteemia,

 

 

trombotsüütide häired,

 

 

hüübimishäire

 

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergiline reaktsioon (sh

Harv: allergiline reaktsioon

 

väga harvad teated angioödeemist,

(sh väga harvad teated

 

anafülaktoidsest/anafülaktilisest

angioödeemist,

 

reaktsioonist)

anafülaktoidsest/anafülaktilis

 

 

est reaktsioonist)

Ainevahetus- ja

Harv: hüpokaleemia

 

toitumishäired

 

 

Närvisüsteemi häired

Harv: ärevus, somnolentsus,

 

 

vertiigo, pearinglus, peavalu,

 

 

segasus

 

Vaskulaarsed häired

Harv: hüpotensioon

 

Respiratoorsed, rindkere

Harv: düspnoe, köha

Aeg-ajalt: düspnoe

ja mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine

 

 

Harv: kõhuvalu, düspepsia,

 

 

gastriit, kõhukinnisus,

 

 

kõhulahtisus

 

Maksa ja sapiteede

Aeg-ajalt: maksaensüümide

 

häired

aktiivsuse suurenemine,

 

 

maksafunktsiooni häired

 

 

Harv: bilirubineemia

 

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt: lööve, sügelus

Aeg-ajalt: lööve, sügelus

kahjustused

 

 

Üldised häired ja

Aeg-ajalt: tursed, perifeersed

Aeg-ajalt: valu rinnus

manustamiskoha

tursed, palavik, eritus haavast

 

reaktsioonid

Harv: valu rinnus, väsimus,

 

 

kuumahood, jalavalu, genitaalide

 

 

turse, nahapunetus, minestus

 

Teistes uuringutes või turustamisjärgse kogemusena on harvadel juhtudel teatatud intrakraniaalse / intratserebraalse ja retroperitoneaalse veritsuse juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Fondapariinuksi kasutamine soovitatust suuremates annustes võib viia suurenenud veritsusriskile. Fondapariinuksil teadaolev antidoot puudub.

Veritsuskomplikatsiooniga seotud üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja otsida veritsuse primaarset põhjust. Tuleb kaaluda ka sobiva ravi alustamist, nagu kirurgiline hemostaas, vere asendamine, värske plasma transfusioon, plasmaferees.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootiline ravim.

ATC-kood: B01AX05

Farmakodünaamilised toimed

Fondapariinuks on aktiveeritud Faktor X (Xa) sünteetiline ja selektiivne inhibiitor. Fondapariinuksi antitrombootiline aktiivsus tuleneb antitrombiin III (ATIII) vahendatud Faktor Xa selektiivsest inhibeerimisest. Seondudes selektiivselt ATIII-le, potentseerib fondapariinuks (ligikaudu 300 korda) Factor Xa loomulikku neutraliseerimist ATIII poolt. Faktor Xa neutraliseerimine katkestab verehüübimise kaskaadi ja inhibeerib nii trombiini moodustumist kui trombi teket. Fondapariinuks ei inaktiveeri trombiini (aktiveeritud Faktor II) ega oma toimet trombotsüütidele.

Annuses 2,5 mg, ei mõjuta fondapariinuks tavalisi koagulatsiooniteste nagu osaline aktiveeritud tromboplastiini aeg (aPTT), aktiveeritud hüübivusaeg (ACT) või protrombiiniaeg (PT)/International Normalised Ratio (INR), plasmatestides ega veritsusaega või fibrinolüütilist aktiivsust. Siiski on harva saadud spontaanseid teateid aPTT pikenemisest.

Fondapariinuks ei reageeri ristuvalt hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia haigete vereseerumiga.

Kliinilised uuringud

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, kellel tehakse alajäsemete ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, kes saavad ravi kuni 9 päeva

Fondapariinuksi kliiniline programm loodi näitamaks fondapariinuksi efektiivsust VTE juhtude ärahoidmisel, nt proksimaalse ja distaalse süvaveeni tromboos (DVT) ja kopsuembolism (PE) alajäsemete suurte ortopeediliste operatsioonidega (nagu puusaluumurd, suur põlveoperatsioon või puusaliigese proteesimine) patsientidel. Kontrollitud II ja III faasi kliinilistes uuringutes uuriti üle 8 000 patsiendi (puusaluumurruga – 1 711, puusaliigese proteesimisega – 5 829, suurte

põlveoperatsioonidega – 1 367). 2,5 mg fondapariinuksi manustamist üks kord päevas, mida alustati 6…8 tundi pärast operatsiooni võrreldi 40 mg enoksapariini manustamisega üks kord päevas, mida manustati 12 tundi enne operatsiooni, või 30 mg kaks korda päevas, millega alustati 12…24 tundi pärast operatsiooni.

Nende uuringute liitanalüüsi tulemusena, fondapariinuksi manustamisskeem soovitatud annuses versus enoksapariin, näitas olulist VTE esinemissageduse langust (54% [95% CI, 44 %; 63%]) hinnatuna kuni 11 päeva pärast operatsiooni, sõltumata sooritatud operatsiooni tüübist. Enamik tulemusnäitajaid diagnoositi kasutades ennetähtaegset venograafiat ja olid peamiselt distaalsed DVT-d, kuid ka proksimaalsed DVT juhud olid märkimisväärselt vähenenud. Sümptomaatiliste VTE juhtude, k.a kopsuembolite, esinemises ei olnud ravigruppide vahel märkimisväärset erinevust.

Uuringutes enoksapariini vastu, annuses 40 mg üks kord päevas, alustatuna 12 tundi enne operatsiooni, täheldati fondapariinoksit soovitatud annuses saanud patsientide seas 2,8% suuremat veritsuste esinemist võrreldes 2,6%ga enoksapariini grupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, keda peale puusaluumurruoperatsiooni järgset ühenädalast profülaktilist ravi ravitakse täiendavalt kuni 24 päeva

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus raviti 737 patsienti puusaluumurruoperatsiooni järgselt fondapariinuksi 2,5 mg annusega üks kord päevas 7+/-1 päeva. Selle perioodi lõppedes said 656 patsienti randomiseeritult fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas või platseebot veel lisaks 21+/-2 päeval. Fondapariinuksi puhul täheldati märkimisväärset VTE esinemise üldist langust, võrreldes platseeboga [vastavalt 3 patsienti (1,4%) vs 77 patsienti (35%)]. Enamus (70/80) täheldatud VTE juhtumitest olid määratletud venograafiliselt kui asümptomaatilised DVT juhtumid. Fondapariinuksi puhul täheldati ka sümptomaatilise VTE esinemisjuhtude märkimisväärset langust (DVT ja / või PE) [vastavalt 1 (0,3%) vs 9 (2,7%) patsienti] k.a kaks fataalse PE teatist

platseebogrupist. Suuri veritsusi, kõik operatsioonihaavast ja mittefataalsed, täheldati 8 patsiendil (2,4%), keda raviti 2,5 mg fondapariinuksiga võrreldes 2 (0,6%) juhuga platseebogrupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, kellele tehakse kõhuõõneoperatsioon ja kellel arvatakse olevat suur risk trombemboolsete tüsistuste tekkeks, näiteks patsientidel, kellele tehakse kõhuõõne-vähioperatsioon

Kliinilises topeltpimeuuringus randomiseeriti 2927 patsienti saama fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas või daltepariini 5000 RÜ üks kord päevas, koos ühe 2500 RÜ preoperatiivse süsti ja esimese 2500 RÜ postoperatiivse süstiga, 7+2 päeva jooksul. Operatsioonid hõlmasid käärsoole-/pärasoole-, mao-, maksa-, koletsüstektoomia või muid sapiteede operatsioone. 69% patsientidele tehti vähioperatsioon. Uuringus ei osalenud patsiendid, kellele tehti kuseteede (mitte neeru-) või günekoloogiline operatsioon, laparoskoopiline operatsioon või veresoonte operatsioon.

Selles uuringus oli VTE üldine esinemissagedus 4,6% (47/1027) fondapariinuksi ja 6,1% (62/1021) daltepariini puhul: riskisuhte vähenemine [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. VTE üldise esinemissageduse erinevus ravigruppide vahel, mis ei olnud statistiliselt oluline, oli peamiselt tingitud asümptomaatilise distaalse DVT vähenemisest. Sümptomaatilise DVT esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis: 6 patsienti (0,4%) fondapariinuksi grupis vs 5 patsienti (0,3%) daltepariini grupis. Suures vähioperatsiooni patsientide alamrühmas (69% patsientidest) oli VTE esinemissagedus 4,7% fondapariinuksi grupis ja 7,7% daltepariini grupis.

Suurt verejooksu täheldati 3,4% patsientidest fondapariinuksi grupis ja 2,4% daltepariini grupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine mittekirurgilistel patsientidel, kellel on kõrge trombembolismi tekkerisk seoses piiratud liikuvusega ägeda haigestumise ajal Randomiseeritud topeltpimedas uuringus raviti 839 patsienti fondapariinuksi 2,5 mg annusega või platseeboga 6…14 päeva. Uringusse olid kaasa arvatud ägeda haigestumisega > 60 aastased mittekirurgilised patsiendid, kellele oli vähemalt neljaks päevaks näidustatud voodirežiim, ja keda hospitaliseeriti seoses südame puudulikkusega NYHA klass III/IV ja/või ägeda respiratoorse haigusega ja/või äge infektsioonga või põletikulise protsessiga. Fondapariinuks langetas märkimisväärselt VTE üldesinemist võrreldes platseeboga [vastavalt 18 patsienti (5,6%) vs 34 patsienti (10,5%)]. Enamus juhtumitest olid asümptomaatilised distaalsed DVT juhtumid. Fondapariinuks langetas märkimisväärselt ka patoanatoomiliselt tõestatud fataalseid PE juhtumeid [vastavalt 0 patsienti (0,0%) vs 5 patsienti (1,2%)]. Suuri veritsusi oli täheldatud ühel patsiendil (0,2%) kumbaski grupist.

Pindmiste veenide ägeda sümptomaatilise spontaanse tromboosi ravi ilma kaasuva süvaveenide tromboosita (DVT)

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus (CALISTO) oli kaasatud 3002 patsienti jalgade ägeda sümptomaatilise isoleeritud spontaanse pindmiste veenide tromboosiga, mis oli vähemalt 5 cm pikkune ja kinnitatud kompressioon ultrasonograafial. Neid patsiente, kellel esines kaasuvalt süvaveenide tromboos või pindmiste veenide tromboos, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm, uuringusse ei kaasatud. Patsiendid lülitati uuringust välja, kui neil esines raske maksapuudulikkus, raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30ml/min), väike kehakaal (<50kg), olemasolev tuumor, sümptomaatiline PE või hiljutises anamneesis (<6 kuud) DVT/PE või pindmiste veenide tromboos (<90 päeva), või pindmiste veenide tromboos seoses skleroteraapiaga või intravenoosse infusioonisüsteemi komplikatsiooniga, või oli neil kõrgendatud risk verejooksudeks.

Patsiendid randomiseeriti saama kas fondapariinuksit 2,5 mg või platseebot üks kord päevas 45 päeva vältel, lisaks kompressioonsukkade kandmisele, analgeetikumidele ja/või paiksetele MSPVA preparaatidele. Jälgimine kestis kuni 77. päevani. Uuringupopulatsioonist 64% moodustasid naised, keskmise vanusega 58 aastat, 4,4% oli kreatiniini kliirens <50ml/min.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilisest kopusembooliast (PE), sümptomaatilisest DVT, sümptomaatilisest pindmiste veenide tromboosi laienemisest, sümptomaatilisest pindmiste veenide tromboosi taastekkest või surmajuhtumitest kuni 47. päevani, langes oluliselt platseebogrupi 5,9%-lt 0,9%-ni nendel patsientidel, kes said 2,5 mg fondapariinuksit (suhteline riski langus: 85,2%; 95% CI, 73,7%...91,7% [p<0,001]). Iga esmase tulemusnäitaja trombemboolse komponendi juhtum vähenes samuti fondapariinuksi grupi patsientidel järgmiselt: sümptomaatiline PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], sümptomaatiline DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%);

suhteline riski vähenemine 83,4% (p<0,001)], sümptomaatilise pindmiste veenide tromboosi laienemine [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); suhteline riski vähenemine 92,2% (p<0,001)], sümptomaatilise pindmiste veenide tromboosi taasteke [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); suhteline riski vähenemine 79,2% (p<0,001)].

Suremuse määr oli madal ja ravigruppide vahel sarnane - 2 (0,1%) surmajuhtu fondapariinuksi grupis versus 1 (0,1%) surmajuhtum platseebo grupis.

Efektiivsus säilis 77. päevani ja oli püsiv kõikides eelmääratud alagruppides, sh varikoossete veenidega pindmiste veenide tromboosiga patsiendid, kellel lokaliseerus tromboos allpool põlve.

Suuri veritsusi esines ravi ajal ühel (0,1%) fondapariinuksi patsiendil ja ühel (0,1%) platseebo patsiendil. Kliiniliselt olulisi mitte-suuri veritsusi esines viiel (0,3%) fondapariinuksi patsiendil ja kaheksal (0,5%) platseebo patsiendil.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist, imendub täielikult ja kiiresti (absoluutne biosaadavus 100%). Pärast fondapariinuksi 2,5 mg ühekordset naha-alust süsti noortele tervetele isikutele, tekib plasmakontsentratsiooni maksimum (keskmine Cmax = 0,34 mg/l) 2 tundi pärast annustamist. Plasmakontsentratsioon Cmax poole väärtuseni jõuab 25 minutit pärast annustamist.

Eakatel tervetel isikutel, on subkutaanse manustamise korral fondapariinuksi farmakokineetika lineaarne vahemikus 2…8 mg. Ükskord päevas manustamise järgselt, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 3…4 päeva koos 1,3-kordse Cmax ja AUC suurenemisega.

Farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna puusaproteesi operatsiooni patsientidel, kes saavad fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas on: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (t)

– 2,8 (18%) ja Cmin (mg/l) –0,14 (56%). Puusaluumurruga patsientidel, seotud nende kõrge eaga, on fondapariinuksi tasakaalukontsentratsioonid plasmas Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Jaotumine

Fondapariinuksi jaotusruumala on piiratud (7…11 liitrit). In vitro, on fondapariinuks suures ulatuses ja spetsiifiliselt seondunud antitrombiin-valgule annusest sõltuva plasmakontsentratsiooni seonduvusega (98,6%…97,0% kontsentratsioonivahemikus 0,5…2 mg/l). Fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega, kaasarvatud trombotsüütide faktor 4 (PF4).

Kuna fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega peale ATIII, ei ole ka oodata koostoimeid teiste ravimitega selle valguga sidumiskohast väljatõrjumise tasemel.

Biotransformatsioon

Kuigi seda ei ole täielikult hinnatud, puuduvad andmed fondapariinuksi metabolismist ja pole ka andmeid aktiivsete metaboliitide tekke kohta.

Fondapariinuks ei inhibeeri CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4) in vitro. Seega, eeldatavasti ei teki fondapariinuksi kasutamisel koostoimeid teiste ravimitega in vivo CYP-vahendatud metabolismi inhibeerimisest.

Eliminatsioon

Noortel tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) umbes 17 tundi ja tervetel eakatel isikutel umbes 21 tundi. Fondapariinuks eritub 64…77% neerude kaudu muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed - Fondapariinuksit ei ole selles populatsioonis venoosse trombemboolia juhtude (VTE) ärahoidmiseks või jalgade pindmiste veenide tromboosi raviks uuritud.

Eakad patsiendid - Vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega eakatel on võimalik fondapariinuksi eliminatsiooni aeglustumine. >75–aastastel ortopeedilise operatsiooniga patsientidel plasmakliirens oli 1,2…1,4 korda madalam kui <65-aastastel patsientidel.

Neerufunktsiooni häire - Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), on plasma kliirens 1,2…1,4 korda madalam kerge neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja keskmiselt 2 korda madalam mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min). Raske neerupuulikkuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), on plasma kliirens ligikaudu 5 korda madalam kui normaalse neerufunktsiooni korral.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli assotsieerunud terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi ja raske neerupuudulikkusega patsientidel 72 tundi.

Sugu - Pärast kehakaalu järgi kohandamist üldisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rass - Rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi uuritud ei ole. Kuigi Aasias (Jaapanis) tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes Kaukaasia tervete vabatahtlikega. Samuti ei leitud plasma kliirensi erinevusi ortopeedilistel operatsioonidel olnud mustanahaliste ja Kaukaasia patsientide vahel.

Kehakaal - Fondapariinuksi plasma kliirens suureneb kehakaaluga (9% tõusu 10 kg kohta).

Maksafunktsiooni häire - Pärast fondapariinuksi ühekordse subkutaanse annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidele vähenesid kogu (st seondunud ja seondumata) ravimi Cmax ja AUC vastavalt 22% ja 39% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Fondapariinuksi madalam plasmakontsentratsioon oli tingitud vähenenud seondumisest ATIII-ga viimase madalama plasmakontsentratsiooni tõttu maksakahjustusega isikutel, mille tagajärjel suurenes fondapariinuksi renaalne kliirens. Seega võib arvata, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata fondapariinuksi kontsentratsioon ei muutu ning seetõttu ei ole farmakokineetika alusel vaja annust muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole fondapariinuksi farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed tavapärastest farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse uuringutest ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Loomuuringud on reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks ebapiisavad piiratud arvu andmete tõttu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25˚C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp I klaassilinder (1 ml), millel on kinnitatud nõel mõõduga 27 x 12,7 mm, mis on kaitstud bromobutüül või klorobutüül elastomeer silinderja kattega.

Arixtra on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 2, 7, 10 ja 20 süstelit. Süsteleid on kahte tüüpi:

kollase kolvi ja automaatse turvasüsteemiga süstel

kollase kolvi ja manuaalse turvasüsteemiga süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaalune süste tuleb teha sama moodi kui klassikalise süstlaga.

Parenteraalset lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse osas.

Ise enesele manustamise juhised on toodud pakendi infolehes.

Arixtra süstelite nõela kaitsev süsteem on loodud turvasüsteemina süstimisjärgsete nõelatorgete vältimiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/206/005-008

EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21.märts 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml süstelahus, süstel.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 2,5 mg naatriumfondapariinuksit.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta ja on seega põhiliselt naatriumi vaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine täiskasvanutel, kellel tehakse alajäsemete ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, nagu nt puusaluu murd, suured põlveoperatsioonid või puusaliigese proteesimine.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine täiskasvanutel, kellele tehakse kõhuõõneoperatsioon ja kellel arvatakse olevat suur risk trombemboolsete tüsistuste tekkeks, näiteks patsientidel, kellele tehakse kõhuõõne-vähioperatsioon (vt lõik 5.1).

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine mittekirurgilistel kõrge VTE tekkeriskiga täiskasvanutel, kes on immobiliseeritud seoses ägeda haigestumisega nagu südame puudulikkus ja/või äge respiratoorne haigus, ja/või äge infektsioon või põlettikuline protsess.

Ebastabiilse stenokardia või ST segmendi elevatsioonita müokardiinfarkti (UA/NSTEMI) ravi täiskasvanutel, kellele ei ole näidustatud kiire (< 120 min) invasiivne ravi (PCI) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi täiskasvanutel, kes saavad trombolüütikume või kes ei saa esialgu muud reperfusioonravi.

Jalgade pindmiste veenide ägeda sümptomaatilise spontaanse tromboosi ravi ilma kaasuva süvaveenide tromboosita. (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kellel tehakse ulatuslikke ortopeedilisi või kõhuõõneoperatsioone

Fondapariinuksi Soovituslik annus on 2,5 mg üks kord päevas manustatuna postoperatiivselt nahaaluse süstena.

Esimene annus tuleb manustada 6 tundi pärast operatsiooni lõppu, kui hemostaas on taastunud.

Ravi tuleb jätkata kuni venoosse tromboembolismi risk on vähenenud, tavaliselt kuni patsient on haiglast välja kirjutatud, vähemalt 5…9 päeva pärast operatsiooni. Kogemused näitavad, et puusaluumurruga patsientidel jätkub VTE tekkerisk ka pärast 9-ndat operatsioonijärgset päeva. Nendel patsientidel tuleb kaaluda fondapariinuksi prolongeeritud profülaktilise manustamise jätkamist veel lisaks 24 päeva vältel (vt lõik 5.1).

Individuaalselt hinnatud kõrge trombemboolia tekkeriskiga mittekirurgilised patsiendid

Fondapariinuksi soovituslik annus on 2,5 mg üks kord päevas manustatuna nahaaluse süstena. Mittekirurgilistel patsientidel on kliiniliselt uuritud ravi kestusega 6…14 päeva (vt lõik 5.1).

Ebastabiilse stenokardia/ST segmendi elevatsioonita müokardiinfarkti (UA/NSTEMI) ravi

Fondapariinuksi soovitatav annus on 2,5 mg üks kord päevas, manustatuna nahaaluse süstena. Ravi tuleb alustada niipea kui võimalik pärast diagnoosimist ja jätkata kuni maksimaalselt 8 päeva või kuni haiglast väljakirjutamiseni, kui see leiab aset varem.

Kui patsiendile tehakse perkutaanne koronaarne protseduur (PCI), tuleb PCI ajal manustada fraktsioneerimata hepariini vastavalt standardpraktikale, võttes arvesse võimalikku verejooksuohtu, sealhulgas fondapariinuksi viimase annuse manustamisest kulunud aega (vt lõik 4.4). Subkutaanse fondapariinuksiga ravi taasalustamise aeg pärast hülsi eemaldamist peab põhinema kliinilisel hinnangul. Keskses UA/NSTEMI kliinilises uuringus ei alustatud fondapariinuksi uuesti manustamist varem kui 2 tundi pärast hülsi eemaldamist.

ST segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

Fondapariinuksi soovitatav annus on 2,5 mg üks kord päevas. Fondapariinuksi esimene annus manustatakse intravenoosselt ja järgnevad annused nahaaluse süstena. Ravi tuleb alustada niipea kui võimalik pärast diagnoosimist ja jätkata kuni maksimaalselt 8 päeva või kuni haiglast väljakirjutamiseni, kui see leiab aset varem.

Kui patsiendile tehakse mitte-esmane PCI, tuleb PCI ajal manustada fraktsioneerimata hepariini vastavalt standardpraktikale, võttes arvesse võimalikku verejooksuohtu, sealhulgas fondapariinuksi viimase annuse manustamisest kulunud aega (vt lõik 4.4). Subkutaanse fondapariinuksiga ravi taasalustamise aeg pärast hülsi eemaldamist peab põhinema kliinilisel hinnangul. Keskses STEMI kliinilises uuringus ei alustatud fondapariinuksi uuesti manustamist varem kui 3 tundi pärast hülsi eemaldamist.

Patsiendid, kellele tehakse koronaararteri šunteerimine (CABG),

STEMI või UA/NSTEMI patsientidel, kellele tehakse koronaararteri šunteerimine (CABG), ei tohi fondapariinuksit võimalusel manustada 24 tunni jooksul enne operatsiooni ning ravi võib taasalustada 48 tundi pärast operatsiooni.

Pindmiste veenide tromboosi ravi

Fondapariinuksi soovitatud annus on 2,5 mg üks kord päevas, manustatuna nahaaluse süstena. Patsientidel, kellele on määratud fondapariinuks 2,5 mg ravi, peab olema jalgade äge, sümptomaatiline, isoleeritud, spontaanne pindmiste veenide tromboos, mis on vähemalt 5 cm pikk ja leidnud kinnitust ultraheli uuringus või mõnel muul objektiivsel meetodil. Raviga tuleb alustada niipea kui võimalik, pärast diagnoosi püstitamist ning pärast kaasuva süvaveenitromboosi või pindmiste veenide tromboosi välistamist, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm.

Kõrge trombembooliliste tüsistuste riskiga patsientidel peab ravi jätkama minimaalselt 30 päeva kuni maksimaalselt 45 päeva jooksul (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Patsientidele tuleb soovitada ravimi iseendale süstimist kui nad on selleks võimelised ja soovivad seda ise teha. Arstid peavad andma isesüstimiseks korrektsed juhised.

Operatsioonile või muule invasiivsele protseduurile minevad patsiendid

Operatsioonile või muule invasiivsele protseduurile minevatele pindmiste veenide tromboosiga patsientidele ei tohiks võimalusel 24 tunni jooksul enne operatsiooni fondapariinuksit manustada. Fondapariinuksiga võib jätkata mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni lõppu, kui hemostaas on taastunud.

Patsientide erigrupid

Operatsioonijärgne VTE profülaktika

Patsientidel, kellel tehakse operatsioone, fondapariinuksi esimene süstimine nõuab täpset ajastust patsientidele ≥75 aasta, ja/või kehakaaluga <50 kg ja/või neerupuudulikkusega ning kreatiniini kliirensiga vahemikus 20…50 ml/min.

Fondapariinuksi esimene annus tuleb manustada mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni lõppu. Süstida ei tohi enne kui hemostaas on taastunud (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni häire

VTE profülaktika - Fondapariinuksit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens

<20 ml/min (vt lõik 4.3). Kui patsiendi kreatiniini kliirens on vahemikus on 20…50 ml/min, tuleks annust vähendada 1,5 mg-ni üks kord päevas (vt lõik 4.4 ja 5.2). Annuse vähendamine ei ole vajalik kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens >50 mil/min).

UA/NSTEMI ja STEMI ravi – Fondapariinuksit ei tohi kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga

<20 ml/min (vt lõik 4.3). Patsientidel kreatiniini kliirensiga > 20 ml/min ei ole vaja annust muuta.

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Fondapariinuksit ei tohi manustada patsientidele kreatiniini kliirensiga <20 ml/min (vt lõik 4.3). Annust tuleb vähendada 1,5 mg-ni üks kord päevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik (kreatiniini kliirens >50 ml/min). 1,5 mg ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4.).

Maksafunktsiooni häire

VTE profülaktika ja UA/NSTEMI ja STEMI ravi - Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb fondapariinuksit kasutada ettevaatusega, sest antud patsientide rühma ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole raske maksapuudulikkusega patsientidel uuritud, seetõttu ei ole fondapariinuksit nendel patsientidel soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed - Fondapariinuksit ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 17 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Väike kehakaal

VTE profülaktika ja UA/NSTEMI ja STEMI ravi - Patsiendid kehakaaluga <50 kg on suurema verejooksu riskiga. Fondapariinuksi eliminatsioon väheneb koos kehakaaluga. Fondapariinuksit tuleb nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole patsientidel kehakaaluga alla 50 kg uuritud, seetõttu ei ole fondapariinuksit nendel patsientidel soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Nahaalune manustamine

Fondapariinuksit manustatakse sügava nahaaluse süstena, kui patsient on lamavas asendis. Süst tehakse kõhu anterolateraalsesse või posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi vasakule ja paremale poolele. Vältimaks ravimi kadu süsteli kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist süstelis olevat õhumulli. Nõel viiakse kogu pikkuses perpendikulaarselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitava nahavoldi sisse. Nahavolti tuleb hoida kogu süstimise ajal.

Intravenoosne manustamine (esimene annus ainult STEMI patsientidel)

Intravenoosne manustamine peab toimuma olemasoleva veenitee kaudu kas otse või väikesemahulist (25 või 50 ml) 0,9% füsioloogilise lahuse kotti kasutades. Et vältida ravimi kadu eeltäidetud süstla kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist õhumulli süstlast. Pärast süstimist tuleb süsteemi füsioloogilise lahusega korralikult loputada, et tagada kogu ravimi manustamine. Kui ravimit manustatakse füsioloogilise lahuse koti kaudu, peab infusioon kestma 1...2 minutit.

Lisajuhised kasutamise, käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-aktiivne kliiniliselt oluline veritsus;

-äge bakteriaalne endokardiit;

-raske neerupuudulikkus, mida iseloomustab kreatiniini kliirens < 20 ml/min

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fondapariinuksit ei tohi manustada lihasesisesi.

Hemorraagia

Fondapariinuksit tuleb manustada ettevaatusega suurenenud hemorraagiariskiga patsientidele, kellel on kaasasündinud või omandatud veritsushäired (nt trombotsüütide arv < 50 000/mm3), aktiivne haavandiline seedetraktihaigus ja hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, või neile on hiljuti tehtud aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon ja patsientidele erigruppidest, mis on loetletud allpool.

VTE profülaktika - Ravimeid, mis suurendavad hemorraagia tekkeriski, ei tohi VTE profülaktikaks fondapariinuksiga samaaegselt manustada. Selliste ravimite hulka kuuluvad desirudiin, fibrinolüütilised ained, GP IIb/IIIa retseptorantagonistid, hepariin, heparinoidid või madalmolekulaarsed hepariinid (MMH). Kui on vaja, tuleb samaaegselt rakendada ravi vitamiin K antagonistidega, vastavalt informatsioonile lõigus 4.5. Teisi trombotsüütide agretsioonivastaseid ravimeid (atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool, sulfiinpürasoon, tiklopidiin või klopidogreel), ja MSPVA-id tuleb kasutada ettevaatusega. Kui samaaegne kasutamine on hädavajalik, tuleb rakendada hoolikat jälgimist.

UA/NSTEMI ja STEMI ravi - Fondapariinuksit tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi verejooksuohtu suurendavaid ravimeid (nagu GPIIb/IIIa inhibiitorid või trombolüütikumid).

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis suurendavad hemorraagia tekke riski.

PCI ja juhtekateetri tromboseerumise risk

STEMI patsientidel, kellele tehakse esmane PCI, ei soovitata fondapariinuksit kasutada enne PCI protseduuri või protseduuri ajal. Sarnaselt ei soovitata fondapariinuksit enne PCI protseduuri või selle ajal kasutada UA/NSTEMI patsientidel, kellel esinevad erakorralist revaskularisatsiooni nõudvad eluohtlikud seisundid. Nendeks on patsiendid refraktaarse või korduva stenokardiaga, millega kaasub kas dünaamiline ST deviatsioon, südamepuudulikkus, eluohtlikud arütmiad või hemodünaamika ebastabiilsus.

UA/NSTEMI ja STEMI patsientidel, kellele tehakse mitte-esmane PCI, ei soovitata PCI ajal fondapariinuksit kasutada ainsa antikoagulandina juhtekateetri tromboseerumise ohu tõttu (vt lõik 5.1, kliinilised uuringud). Seetõttu tuleks mitte-esmase PCI korral kasutada fraktsioneerimata hepariini täiendavat annust vastavalt standardpraktikale (vt annustamist lõigus 4.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi

Pindmiste veenide tromboos, mis on safeena-femoraalsest ühendusest kaugemal kui 3 cm, peab olema enne ravi algust fondapariinuksiga kinnitatud ja samal ajal peab olema välistatud süvaveenide tromboosi diagnoos kompressioon-ultraheli või muudel objektiivsetel meetoditel. Puuduvad andmed 2,5 mg fondapariinuksi kasutamisest pindmiste veenide tromboosi ravis kaasuva süvaveenide tromboosi või patsientidel pindmiste veenide tromboosiga, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

2,5 mg fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud järgmistel patsientide gruppidel: skleroteraapia või intravenoossest infusioonisüsteemist komplikatsiooni tagajärjel tekkinud pindmiste veenide tromboos, anamneesis pindmiste veenide tromboos eelneva 3 kuu jooksul, anamneesis venoosne trombembooliline haigus viimase 6 kuu jooksul või aktiivse kasvajaga patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Spinaal/epiduraalanesteesia

Kui fondapariinuksit kasutatakse koos spinaal/epiduraalanesteesia või spinaalpunktuuriga patsientidel, kellel tehakse ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, ei saa välistada epiduraal- või spinaal hematoomide teket, mis võivad viia pikaajalise või püsiva paralüüsini. Nende juhtude risk võib olla suurem epiduraalkateetri kasutamisel postoperatiivses faasis või samaaegsel hemostaasi mõjutavate muude ravimite kasutamisel.

Eakad patsiendid

Eakate patsientide populatsioonis on suurenenud veritsuse risk. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega on eakatel fondapariinuksi eliminatsioon aeglustunud ja ravimi kontsentratsioon organismis suurenenud (vt lõik 5.2). Fondapariinuksit tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Väike kehakaal

VTE profülaktika ja UA/NSTEMI ja STEMI ravi - Patsiendid kehakaaluga < 50 kg omavad suuremat riski veritsuste tekkeks. Fondapariinuksi eliminatsioon väheneb koos kehakaaluga. Fondapariinuksit tuleb nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Puuduvad kliinilised andmed fondapariinuksi kasutamisest pindmiste veenide tromboosi raviks patsientidel kehakaaluga alla 50 kg. Seetõttu ei ole fondapariinuksit soovitatav nendel patsientidel pindmiste veenide tromboosi raviks kasutada (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni häire

Fondapariinuks eritub teadaolevalt peamiselt neerude kaudu.

VTE profülaktika - Patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, on suurem VTE- ja veritsusrisk ning neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2, 4.3 ja 5.2). Informatsioon patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on vähem kui 30ml/min, on vähene.

UA/NSTEMI ja STEMI ravi - UA/NSTEMI ja STEMI ravis on saadud vähe kliinilisi andmeid fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga 20...30 ml/min. Seetõttu peab arst otsustama, kas ravist saadav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksit ei tohi manustada patsientidele kreatiniini kliirensiga <20 ml/min (vt lõik 4.3). Annust tuleb vähendada 1,5 mg-ni üks kord päevas patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 1,5 mg ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4.).

Raske maksa funktsiooni häire

VTE profülaktika ja UA/NSTEMI ja STEMI ravi - Fondapariinuksi annuse kohandamine ei ole vajalik. Kuigi fondapariinuksi kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega, sest raske maksapuudulikkusega patsientidel on koagulatsioonifaktorite vaeguse tõttu veritsuse tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).

Pindmiste veenide tromboosi ravi – Puuduvad kliinilised andmed fondapariinuksi kasutamisest pindmiste veenide tromboosi raviks raske maksapuudulikkusega patsienditel. Seetõttu ei ole fondapariinuksit soovitatav nendel patsientidel pindmiste veenide tromboosi raviks kasutada (vt lõik 4.2).

Hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga patsiendid

HIT anamneesiga patsientidel peab fondapariinuksit kasutama ettevaatusega. Fondapariinuksi efektiivsust ja ohutust II tüüpi HIT-ga patsientidel pole formaalselt uuritud. Fondapariinuks ei seondu trombotsüütide faktor 4-ga ning ei oma ristuvat reaktsiooni II tüüpi hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga (HIT) patsientide seerumiga. Kuid fondapariinuksiga

ravitud patsientide puhul on harva saadud spontaanseid teateid HIT tekke kohta. Seni ei ole põhjuslikku seost fondapariinuks-ravi ja HIT esinemise vahel kindlaks tehtud.

Lateksiallergia

Süsteli nõelakaitse võib sisaldada kuiva naturaalset latekskummit, mis võib lateksile ülitundlikel isikutel tekitada allergilise reaktsiooni.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veritsuse risk suureneb fondapariinuksi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad hemorraagia riski (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid (varfariin), trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhape), MSPVAd (piroksikaam) ja digoksiin ei mõjuta fondapariinuksi farmakokineetikat. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10 mg) on suurem kui käesolevatel näidustustel soovitatud annus. Fondapariinuks ei mõjuta ei varfariini INR aktiivsust ega veritsusaega atsetüülsalitsüülhappe ja piroksikaami ravi tingimustes, ega ka digoksiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Järelravi teiste antikoagulantidega

Kui järelravis kasutatakse hepariini või MMH, tuleb esimene süst teha üldreeglina üks päev pärast fondapariinuksi viimast süsti.

Kui järelravi nõuab vitamiin K antagonistide kasutamist, tuleb ravi fondapariinuksiga jätkata kuni on saavutatud INR vajalik väärtus.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fondapariinuksi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomuuringute andmed toimest rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule on piiratud andmete tõttu ebapiisavad. Fondapariinuksit ei tohi rasedatele naistele määrata, juhul kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Fondapariinuks eritub roti emapiima, kuid ei ole teada, kas fondapariinuks eritub ka inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine ei ole ravi ajal fondapariinuksiga soovitatav. Kuigi suukaudne imendumine on imikul ebatõenäoline.

Fertiilsus

Puuduvad andmed fondapariinuksi toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole mingit toimet fertiilsusele näidanud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedmini teatatud tõsised kõrvaltoimed fondapariinuksiga on veritsustega seotud komplikatsioonid (erinevad kohad, sh harvad intrakraniaalse/intratserebraalse ja retroperitoneaalse verejooksu juhud) ning aneemia. Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

2,5 mg fondapariinuksi ohutust on hinnatud:

-3595 alajäsemete suurtel ortopeedilistel operatsioonidel olnud patsientidel, keda on ravitud kuni 9 päeva

-327 puusaluumurru operatsiooniga patsiendil, keda on ravitud 3 nädalat pärast ühenädalast esialgset profülaktilist ravi

-kuni 9 päeva jooksul ravitud 1407 patsiendil, kellele tehti kõhuõõneoperatsioon

-425 mittekirurgilistel trombemboolia tekkeriskiga patsiendil ravitud kuni 14 päeva

-10057 UA või NSTEMI ACS ravi saanud patsiendil

-6036 STEMI ACS ravi saanud patsiendil.

Ravimi kasutamisel VTE profülaktikaks on uuringu läbiviijate poolt teatatud kõrvaltoimed võimalikus seoses fondapariinuksiga ning on esitatud esinemissageduse järjekorras (väga sage ≥ 1/10; sage:

≥ 100...< 1/10; aeg-ajalt ≥ 1/1000...< 100; harv: ≥ 1/10000...< 1/1000; väga harv ≤ 1/10000) ja organsüsteemide kaupa tõsiduse vähenemise järjekorras; neid kõrvaltoimeid tuleb interpreteerida kirurgilises ja mittekirurgilises kontekstis.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed patsientidel, kellel

Kõrvaltoimed

MedDRA

tehakse alajäsemete ulatuslikke

mittekirurgilistel

 

ortopeedilisi operatsioone ja/või

patsientidel

 

kõhuõõneoperatsioon

 

Infektsioonid ja

Harv: postoperatiivne

 

infestatsioonid

haavainfektsioon

 

Vere ja lümfisüsteemi

Sage: postoperatiivne verejooks,

Sage: veritsus (hematoom,

häired

aneemia

hematuuria, veriköha,

 

Aeg-ajalt: verejooks

veritsus igemetest)

 

(ninaverejooks, seedetrakti

Aeg-ajalt: aneemia

 

verejooks, veriköha, hematuuria,

 

 

hematoom), trombotsütopeenia,

 

 

purpur, trombotsüteemia,

 

 

trombotsüütide häired,

 

 

hüübimishäire

 

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergiline reaktsioon (sh

Harv: allergiline reaktsioon

 

väga harvad teated angioödeemist,

(sh väga harvad teated

 

anafülaktoidsest/anafülaktilisest

angioödeemist,

 

reaktsioonist)

anafülaktoidsest/anafülaktilis

 

 

est reaktsioonist)

Ainevahetus- ja

Harv: hüpokaleemia

 

toitumishäired

 

 

Närvisüsteemi häired

Harv: ärevus, somnolentsus,

 

 

vertiigo, pearinglus, peavalu,

 

 

segasus

 

Vaskulaarsed häired

Harv: hüpotensioon

 

Respiratoorsed, rindkere

Harv: düspnoe, köha

Aeg-ajalt: düspnoe

ja mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine

 

 

Harv: kõhuvalu, düspepsia,

 

 

gastriit, kõhukinnisus,

 

 

kõhulahtisus

 

Maksa ja sapiteede

Aeg-ajalt: maksaensüümide

 

häired

aktiivsuse suurenemine,

 

 

maksafunktsiooni häired

 

 

Harv: bilirubineemia

 

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt: lööve, sügelus

Aeg-ajalt: lööve, sügelus

kahjustused

 

 

Üldised häired ja

Aeg-ajalt: tursed, perifeersed

Aeg-ajalt: valu rinnus

manustamiskoha

tursed, palavik, eritus haavast

 

reaktsioonid

Harv: valu rinnus, väsimus,

 

 

kuumahood, jalavalu, genitaalide

 

 

turse, nahapunetus, minestus

 

Teistes uuringutes või turustamisjärgse kogemusena on harvadel juhtudel teatatud intrakraniaalse / intratserebraalse ja retroperitoneaalse veritsuse juhtudest.

ACS programmis kirjeldatud kõrvaltoimete profiil on kooskõlas kõrvaltoimetega, mida on kirjeldatud ravimi kasutamisel VTE profülaktikaks.

Verejooks oli UA/NSTEMI ja STEMI patsientidel sageli kirjeldatud kõrvaltoime. III faasi UA/NSTEMI uuringus oli suure verejooksu esinemissagedus 2,1% (fondapariinuks) vs. 4,1% (enoksapariin) kuni 9. päevani (kaasa arvatud) ning III faasi STEMI uuringus oli modifitseeritud TIMI kriteeriumide järgi raske hemorraagia esinemissagedus 1,1% (fondapariinuks) vs. 1,4% (kontroll [fraktsioneerimata hepariin/platseebo] kuni 9. päevani (kaasa arvatud).

III faasi UA/NSTEMI uuringus olid peale verejooksu kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (mida kirjeldati vähemalt 1% fondapariinuksit saanud patsientidest) peavalu, rindkerevalu ja kodade virvendus.

III faasi uuringus STEMI patsientidel olid peale verejooksu kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (mida kirjeldati vähemalt 1% fondapariinuksit saanud patsientidest) kodade virvendus, palavik, rindkerevalu, peavalu, ventrikulaarne tahhükardia, oksendamine ja hüpotensioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Fondapariinuksi kasutamine soovitatust suuremates annustes võib viia suurenenud veritsusriskile. Fondapariinuksil teadaolev antidoot puudub.

Veritsuskomplikatsiooniga seotud üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja otsida veritsuse primaarset põhjust. Tuleb kaaluda ka sobiva ravi alustamist, nagu kirurgiline hemostaas, vere asendamine, värske plasma transfusioon, plasmaferees.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootiline ravim.

ATC-kood: B01AX05

Farmakodünaamilised toimed

Fondapariinuks on aktiveeritud Faktor X (Xa) sünteetiline ja selektiivne inhibiitor. Fondapariinuksi antitrombootiline aktiivsus tuleneb antitrombiin III (ATIII) vahendatud Faktor Xa selektiivsest inhibeerimisest. Seondudes selektiivselt ATIII-le, potentseerib fondapariinuks (ligikaudu 300 korda) Factor Xa loomulikku neutraliseerimist ATIII poolt. Faktor Xa neutraliseerimine katkestab verehüübimise kaskaadi ja inhibeerib nii trombiini moodustumist kui trombi teket. Fondapariinuks ei inaktiveeri trombiini (aktiveeritud Faktor II) ega oma toimet trombotsüütidele.

Annuses 2,5 mg, ei mõjuta fondapariinuks tavalisi koagulatsiooniteste nagu osaline aktiveeritud tromboplastiini aeg (aPTT), aktiveeritud hüübivusaeg (ACT) või protrombiiniaeg (PT)/International Normalised Ratio (INR), plasmatestides ega veritsusaega või fibrinolüütilist aktiivsust. Siiski on harva saadud spontaanseid teateid aPTT pikenemisest.

Fondapariinuks ei reageeri ristuvalt hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia haigete vereseerumiga.

Kliinilised uuringud

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, kellel tehakse alajäsemete ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, kes saavad ravi kuni 9 päeva

Fondapariinuksi kliiniline programm loodi näitamaks fondapariinuksi efektiivsust VTE juhtude ärahoidmisel, nt proksimaalse ja distaalse süvaveeni tromboos (DVT) ja kopsuembolism (PE) alajäsemete suurte ortopeediliste operatsioonidega (nagu puusaluumurd, suur põlveoperatsioon või puusaliigese proteesimine) patsientidel. Kontrollitud II ja III faasi kliinilistes uuringutes uuriti üle 8 000 patsiendi (puusaluumurruga – 1 711, puusaliigese proteesimisega – 5 829, suurte

põlveoperatsioonidega – 1 367). 2,5 mg fondapariinuksi manustamist üks kord päevas, mida alustati 6…8 tundi pärast operatsiooni võrreldi 40 mg enoksapariini manustamisega üks kord päevas, mida manustati 12 tundi enne operatsiooni, või 30 mg kaks korda päevas, millega alustati 12…24 tundi pärast operatsiooni.

Nende uuringute liitanalüüsi tulemusena, fondapariinuksi manustamisskeem soovitatud annuses versus enoksapariin, näitas olulist VTE esinemissageduse langust (54% [95% CI, 44 %; 63%]) hinnatuna kuni 11 päeva pärast operatsiooni, sõltumata sooritatud operatsiooni tüübist. Enamik tulemusnäitajaid diagnoositi kasutades ennetähtaegset venograafiat ja olid peamiselt distaalsed DVT-d, kuid ka proksimaalsed DVT juhud olid märkimisväärselt vähenenud. Sümptomaatiliste VTE juhtude, k.a kopsuembolite, esinemises ei olnud ravigruppide vahel märkimisväärset erinevust.

Uuringutes enoksapariini vastu, annuses 40 mg üks kord päevas, alustatuna 12 tundi enne operatsiooni, täheldati fondapariinoksit soovitatud annuses saanud patsientide seas 2,8% suuremat veritsuste esinemist võrreldes 2,6%ga enoksapariini grupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, keda peale puusaluumurruoperatsiooni järgset ühenädalast profülaktilist ravi ravitakse täiendavalt kuni 24 päeva

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus raviti 737 patsienti puusaluumurruoperatsiooni järgselt fondapariinuksi 2,5 mg annusega üks kord päevas 7+/-1 päeva. Selle perioodi lõppedes said 656 patsienti randomiseeritult fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas või platseebot veel lisaks 21+/-2 päeval. Fondapariinuksi puhul täheldati märkimisväärset VTE esinemise üldist langust, võrreldes platseeboga [vastavalt 3 patsienti (1,4%) vs 77 patsienti (35%)]. Enamus (70/80) täheldatud VTE juhtumitest olid määratletud venograafiliselt kui asümptomaatilised DVT juhtumid. Fondapariinuksi puhul täheldati ka sümptomaatilise VTE esinemisjuhtude märkimisväärset langust (DVT ja / või PE) [vastavalt 1 (0,3%) vs 9 (2,7%) patsienti] k.a kaks fataalse PE teatist platseebogrupist. Suuri veritsusi, kõik operatsioonihaavast ja mittefataalsed, täheldati 8 patsiendil (2,4%), keda raviti 2,5 mg fondapariinuksiga võrreldes 2 (0,6%) juhuga platseebogrupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, kellele tehakse kõhuõõneoperatsioon ja kellel arvatakse olevat suur risk trombemboolsete tüsistuste tekkeks, näiteks patsientidel, kellele tehakse kõhuõõne-vähioperatsioon

Kliinilises topeltpimeuuringus randomiseeriti 2927 patsienti saama fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas või daltepariini 5000 RÜ üks kord päevas, koos ühe 2500 RÜ preoperatiivse süsti ja esimese 2500 RÜ postoperatiivse süstiga, 7+2 päeva jooksul. Operatsioonid hõlmasid käärsoole-/pärasoole-, mao-, maksa-, koletsüstektoomia või muid sapiteede operatsioone. 69% patsientidele tehti vähioperatsioon. Uuringus ei osalenud patsiendid, kellele tehti kuseteede (mitte neeru-) või günekoloogiline operatsioon, laparoskoopiline operatsioon või veresoonte operatsioon.

Selles uuringus oli VTE üldine esinemissagedus 4,6% (47/1027) fondapariinuksi ja 6,1% (62/1021) daltepariini puhul: riskisuhte vähenemine [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. VTE üldise esinemissageduse erinevus ravigruppide vahel, mis ei olnud statistiliselt oluline, oli peamiselt tingitud asümptomaatilise distaalse DVT vähenemisest. Sümptomaatilise DVT esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis: 6 patsienti (0,4%) fondapariinuksi grupis vs 5 patsienti (0,3%) daltepariini grupis. Suures vähioperatsiooni patsientide alamrühmas (69% patsientidest) oli VTE esinemissagedus 4,7% fondapariinuksi grupis ja 7,7% daltepariini grupis.

Suurt verejooksu täheldati 3,4% patsientidest fondapariinuksi grupis ja 2,4% daltepariini grupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine mittekirurgilistel patsientidel, kellel on kõrge trombembolismi tekkerisk seoses piiratud liikuvusega ägeda haigestumise ajal Randomiseeritud topeltpimedas uuringus raviti 839 patsienti fondapariinuksi 2,5 mg annusega või platseeboga 6…14 päeva. Uringusse olid kaasa arvatud ägeda haigestumisega > 60 aastased mittekirurgilised patsiendid, kellele oli vähemalt neljaks päevaks näidustatud voodirežiim, ja keda hospitaliseeriti seoses südame puudulikkusega NYHA klass III/IV ja/või ägeda respiratoorse haigusega ja/või äge infektsioonga või põletikulise protsessiga.

Fondapariinuks langetas märkimisväärselt VTE üldesinemist võrreldes platseeboga [vastavalt 18 patsienti (5,6%) vs 34 patsienti (10,5%)]. Enamus juhtumitest olid asümptomaatilised distaalsed DVT juhtumid. Fondapariinuks langetas märkimisväärselt ka patoanatoomiliselt tõestatud fataalseid PE juhtumeid [vastavalt 0 patsienti (0,0%) vs 5 patsienti (1,2%)]. Suuri veritsusi oli täheldatud ühel patsiendil (0,2%) kumbaski gruppist.

Ebastabiilse stenokardia või ST segmendi elevatsioonita müokardiinfarkti (UA/NSTEMI) ravi

OASIS 5 oli topeltpime, randomiseeritud samaväärsuse uuring, kus võrreldi fondapariinuksi 2,5 mg nahaalusi üks kord päevas ja enoksapariini 1 mg/kg nahaalusi kaks korda päevas manustamist ligikaudu 20000 UA/NSTEMI patsiendil. Kõik patsiendid said UA/NSTEMI standardravi, 34%-le patsientidest tehti PCI ja 9%-le CABG. Keskmine ravi kestus oli 5,5 päeva fondapariinuksi rühmas ja 5,2 päeva enoksapariini rühmas. Kui tehti PCI, said patsiendid täiendava ravina kas intravenoosset fondapariinuksit (fondapariinuksi patsiendid) või kehakaalu järgi kohandatud intravenoosset fraktsioneerimata hepariini (enoksapariini patsiendid), sõltuvalt viimase nahaaluse annuse manustamise ajast ja GP IIb/IIIA inhibiitori planeeritud kasutamisest. Patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ning ligikaudu 60% olid vähemalt 65-aastased. Umbes 40% ja 17% patsientidest oli vastavalt kerge (kreatiniini kliirens ≥50...<80 ml/min) või mõõdukas (kreatiniini kliirens ≥30...<50 ml/min) neerukahjustus.

Esmane tulemusnäitaja oli surma, müokardiinfarkti (MI) ja refraktaarse isheemia (RI) kombineeritud näitaja 9 päeva jooksul pärast randomiseerimist. 9. päevaks tekkis tüsistus 5,8% fondapariinuksi rühma patsientidest ja 5,7% enoksapariiniga ravitud patsientidest (riskimäär 1,01, 95% CI, 0,90, 1,13, ühepoolne samaväärsuse p-väärtus = 0,003).

30. päevaks oli üldise suremuse esinemissagedus oluliselt vähenenud 3,5%-lt enoksapariini rühmas 2,9%-ni fondapariinuksi rühmas (riskimäär 0,83, 95% CI, 0,71;0,97, p = 0,02). Toime MI ja RI esinemissagedusele ei olnud statistiliselt erinev fondapariinuksi ja enoksapariini ravirühmades.

9. päeval oli suure verejooksu esinemissagedus fondapariinuksi ja enoksapariini kasutamisel vastavalt 2,1% ja 4,1% (riskimäär 0,52, 95% CI, 0,44;0,61, p < 0,001).

Efektiivsuse tulemused ja suure verejooksu esinemine olid ühtivad eelnevalt kindlaksmääratud alamrühmades, nagu eakad, neerukahjustusega patsiendid, samaaegselt kasutatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite tüüp (aspiriin, tienopüridiinid või GP IIb/IIIa inhibiitorid).

Fondapariinuksi või enoksapariiniga ravitud patsientide alamrühmas, kellele tehti PCI, tekkis surm/MI/RI 9 päeva jooksul pärast randomiseerimist vastavalt 8,8% ja 8,2% patsientidest (riskimäär 1,08, 95% CI, 0,92;1,27). Selles alamrühmas oli 9. päeval suure verejooksu esinemissagedus fondapariinuksi ja enoksapariini kasutamisel vastavalt 2,2% ja 5,0% (riskimäär 0,43, 95% CI, 0,33;0,57). Patsientidel, kellel tehti PCI, oli juhtekateetri trombi esinemissagedus fondapariinuksi ja enoksapariini kasutamisel vastavalt 0,1 % ja 0,3 %.

Ebastabiilse stenokardia (UA) või ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkti (NSTEMI) ravi patsientidel, kellel järgnev PCI teostati koos fraktsioneerimata hepariiniga

Uuringus (OASIS 8/FUTURA), kus osales 3235 UA/NSTEMI kõrge riskiga patsienti, kellele oli määratud angiograafia ning kes said avatud mudeliga fondapariinuksit, randomiseeriti 2026 PCI näidustusega patsienti saamaühte kahest täiendava fraktsioneerimata hepariini topeltpimedast annuserežiimist. Kõik uuringusse kaasatud patsiendid said subkutaanselt 2,5 mg fondapariinuksit 1 kord päevas kuni 8 päeva või kuni haiglast lahkumiseni. Randomiseeritud patsiendid said vahetult enne PCI algust kas fraktsioneerimata hepariini „madala annuse“ (50 Ü/kg olenemata plaanitud GPIIb/IIIa kasutamisest, arvestamata aktiveeritud hüübimisaega) või fraktsioneerimata hepariini „standardannuse“ (GPIIb/IIIa ei kasutatud: 85 Ü/kg; arvestati aktiveeritud hüübimisaega; plaaniline GPIIb/IIIa kasutamine: 60 Ü/kg, arvestati aktiveeritud hüübimisaega).

Fondapariinuksiga ravi algusnäitajad ja kestus olid võrreldavad mõlemas fraktsioneerimata hepariini grupis. „Fraktsioneerimata hepariini standardsele annusele“ või „fraktsioneerimata hepariini madalale

annusele“ randomiseeritud isikutel oli fraktsioneerimata hepariini keskmine annus vastavalt 85 U/kg ja 50 U/kg.

Esmane tulemusnäitaja koosnes nii peri-PCI aegsest (määratud kui aeg randomiseerimisest kuni 48 tundi pärast PCId) suurest või väiksest verejooksust kui ka vaskulaarse sisenemiskoha suurest komplikatsioonist.

 

Esinemissagedus

 

Šansisuhe1

p-

Tulemusnäitajad

Madal annus

Standardannus

(95%CI)

väärtus

 

UFH

UFH

 

 

 

Esmased

N = 1024

N = 1002

 

 

 

 

 

 

 

 

Peri-PCI suur või väike verejooks,

4,7%

5,8%

0,80

(0,54, 1,19)

0,267

või vaskulaarse sisenemiskoha

 

 

 

 

 

suur komplikatsioon

 

 

 

 

 

Teisesed

 

 

 

 

 

Peri-PCI suur verejooks

1,4%

1,2%

1,14

(0,53, 2,49)

0,734

Peri-PCI väike verejooks

0,7%

1,7%

0,40

(0,16, 0,97)

0,042

Vaskulaarse sisenemiskoha suur

3,2%

4,3%

0,74

(0,47, 1,18)

0,207

komplikatsioon

 

 

 

 

 

Peri-PCI suur verejooks või surm,

5,8%

3,9%

1,51

(1,0, 2,28)

0,051

MI või TVR 30ndal päeval

 

 

 

 

 

Surm, MI või TVR 30ndal päeval

4,5%

2,9%

1,58

(0,98, 2,53)

0,059

1: Šansisuhe: Madal annus/Standardannus

Märkus: UFH – fraktsioneerimata hepariin MI - müokardiinfarkt TVR – kahjustuse põhjustanud veresoone revaskularisatsioon

Juhtekateetri trombi esinemissagedus oli patsientidel, kes PCI ajal randomiseeriti fraktsioneerimata hepariini „standardannuse“ ja „madala annuse“ gruppi vastavalt 0,1% (1/1002) ja 0,5% (5/2014). Neljal (0.3%) mitte-randomiseeritud patsiendil tekkis koronaarangiograafia ajal diagnostilise kateetri tromb. Kaheteistkümnel (0,37%) uuringusse kaasatud patsiendil tekkis tromb arteriaalses torus, neist 7 teatati angiograafia ajal ja 5 PCI ajal.

ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

OASIS 6 oli topeltpime, randomiseeritud uuring, mis hindas fondapariinuksi (2,5 mg üks kord päevas) ohutust ja efektiivsust võrreldes tavaraviga (platseebo (47%) või fraktsioneerimata hepariiniga (53%)) ligikaudu 12000 STEMI patsiendil. Kõik patsiendid said STEMI standardravi, sealhulgas esmane PCI (31%), trombolüütikumid (45%) või reperfusiooni puudumine (24%). Trombolüütikumiga ravitud patsientidest 84% said mitte-fibriin spetsiifilist ravimit (peamiselt streptokinaasi). Keskmine ravi kestus fondapariinuksi rühmas oli 6,2 päeva. Patsientide keskmine vanus oli 61 aastat ning ligikaudu 40% olid vähemalt 65-aastased. Umbes 40% ja 14% patsientidest oli vastavalt kerge (kreatiniini kliirens ≥50...<80 ml/min) või mõõdukas (kreatiniini kliirens ≥30...<50 ml/min) neerukahjustus.

Esmane tulemusnäitaja oli surma ja korduva MI (re-MI) kombineeritud näitaja 30 päeva jooksul pärast randomiseerimist. Surma/re-MI esinemissagedus oli 30. päeval oluliselt vähenenud 11,1%-lt kontrollrühmas 9,7%-ni fondapariinuksi rühmas (riskimäär 0,86, 95% CI, 0,77, 0,96, p = 0,008). Eelnevalt kindlaksmääratud rühmas, kus võrreldi fondapariinuksit platseeboga (st patsientidel, kes said mitte-fibriin spetsiifilisi trombolüütikume (77,3%), ei saanud reperfusiooni (22%), said fibriin- spetsiifilisi trombolüütikume (0,3%), tehti esmane PCI (0,4%)), oli surma/re-MI esinemissagedus 30. päeval oluliselt vähenenud 14,0%-lt platseebo puhul 11,3%-ni (riskimäär 0,80, 95% CI, 0,69, 0,93, p = 0,003). Eelnevalt kindlaksmääratud grupis, kus fondapariinuksit võrreldi fraktsioneerimata hepariiniga (patsiendid, kellele tehti esmane PCI (58,5%), kes said fibriin-spetsiifilisi trombolüütikume (13%), mitte-fibriin-spetsiifilisi trombolüütikume (2,6%) ja kellele ei tehtud reperfusiooni (25,9%)), ei olnud fondapariinuksi ja fraktsioneerimata hepariini toime surma/re-MI esinemissagedusele 30. päeval statistiliselt erinev: vastavalt 8,3% vs 8,7% (riskimäär 0,94, 95% CI, 0,79, 1,11 p = 0,460). Ent selles alamrühmas patsientidel, kes said trombolüüsi või ei saanud reperfusiooni (st patsiendid, kellele ei tehtud esmast PCI), vähenes surma/re-MI esinemissagedus 30. päeval oluliselt 14,3%-lt

fraktsioneerimata hepariini puhul 11,5%-ni fondapariinuksi rühmas (riskimäär 0,79, 95% CI, 0,64, 0,98, p = 0,03).

Üldise suremuse esinemissagedus 30. päeval vähenes samuti oluliselt 8,9%-lt kontrollrühmas 7,8%-ni fondapariinuksi grupis (riskimäär 0,87, 95% CI, 0,77;0,98, p = 0,02). Suremuse erinevus oli statistiliselt oluline rühmas 1 (võrdlus platseeboga), kuid mitte rühmas 2 (võrdlus fraktsioneerimata hepariiniga). Fondapariinuksi rühmas täheldatud suremuse vähenemine püsis kuni järelkontrolli lõpuni 180. päeval.

Patsientidel, kellele tehti revaskularisatsioon trombolüütikumiga, vähendas fondapariinuks oluliselt surma/re-MI esinemissagedust 30. päeval 13,6%-lt kontrollrühmas 10,9%-ni (riskimäär 0,79, 95%CI, 0,68;0,93, p = 0,003). Patsientide seas, kellele esialgu reperfusiooni ei tehtud, vähenes surma/re-MI esinemissagedus 30. päeval oluliselt 15%-lt kontrollrühmas 12,1%-ni fondapariinuksi rühmas (riskimäär 0,79, 95% CI, 0,65;0,97, p = 0,023). Patsientidel, kellele tehti esmane PCI, ei olnud surma/re-MI esinemissagedus statistiliselt erinev kahe rühma vahel [6,0% fondapariinuksi rühmas vs 4,8% kontrollrühmas; riskimäär 1,26, 95% CI, 0,96, 1,66)].

9. päevaks esines raske hemorraagia 1,1% fondapariinuksiga ravitud patsientidest ja 1,4% kontrollrühma patsientidest. Trombolüütikumi saanud patsientide seas tekkis raske hemorraagia 1,3% fondapariinuksi patsientidest ja 2,0% kontrollisikutest. Patsientidel, kellele esialgu reperfusiooni ei tehtud, oli raske hemorraagia esinemissagedus 1,2% fondapariinuksi vs 1,5% kontrollrühmas. Patsientidel, kellele tehti esmane PCI, oli raske hemorraagia esinemissagedus 1,0% fondapariinuksi rühmas ja 0,4% kontrollrühmas.

Patsientidel, kellele tehti PCI, oli juhtekateetri trombi esinemissagedus fondapariinuks vs kontrollgrupi isikud vastavalt 1,2 % vs 0 %.

Efektiivsuse tulemused ja raske hemorraagia esinemine olid ühtivad eelnevalt kindlaksmääratud alamrühmades, nagu eakad, neerukahjustusega patsiendid, samaaegselt kasutatavate antiagregantide tüüp (aspiriin, tienopüridiinid).

Pindmiste veenide ägeda sümptomaatilise spontaanse tromboosi ravi ilma kaasuva süvaveenide tromboosita (DVT)

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus (CALISTO) oli kaasatud 3002 patsienti jalgade ägeda sümptomaatilise isoleeritud spontaanse pindmiste veenide tromboosiga, mis oli vähemalt 5 cm pikkune ja kinnitatud kompressioon ultrasonograafial. Neid patsiente, kellel esines kaasuvalt süvaveenide tromboos või pindmiste veenide tromboos, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm, uuringusse ei kaasatud. Patsiendid lülitati uuringust välja, kui neil esines raske maksapuudulikkus, raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30ml/min), väike kehakaal (<50kg), olemasolev tuumor, sümptomaatiline PE või hiljutises anamneesis (<6 kuud) DVT/PE või pindmiste veenide tromboos (<90 päeva), või pindmiste veenide tromboos seoses skleroteraapiaga või intravenosse infusioonisüsteemi komplikatsiooniga, või oli neil kõrgendatud risk verejooksudeks.

Patsiendid randomiseeriti saama kas fondapariinuksit 2,5 mg või platseebot üks kord päevas 45 päeva vältel, lisaks kompressioonsukkade kandmisele, analgeetikumidele ja/või paiksetele MSPVA preparaatidele. Jälgimine kestis kuni 77. päevani. Uuringupopulatsioonist 64% moodustasid naised, keskmise vanusega 58 aastat, 4,4% oli kreatiniini kliirens <50ml/min.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilisest kopsuembooliast (PE), sümptomaatilisest DVT, sümptomaatilisest pindmiste veenide tromboosi laienemisest, sümptomaatilisest pindmiste veenide tromboosi taastekkest või surmajuhtumitest kuni 47. päevani, langes oluliselt platseebogrupi 5,9%-lt 0,9%-ni nendel patsientidel, kes said 2,5 mg fondapariinuksit (suhteline riski langus: 85,2%; 95% CI, 73,7%...91,7% [p<0,001]). Iga esmase tulemusnäitaja trombemboolse komponendi juhtum vähenes samuti fondapariinuksi grupi patsientidel järgmiselt: sümptomaatiline PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], sümptomaatiline DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); suhteline riski vähenemine 83,4% (p<0,001)], sümptomaatilise pindmiste veenide tromboosi laienemine [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); suhteline riski vähenemine 92,2% (p<0,001)], sümptomaatilise

pindmiste veenide tromboosi taasteke [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); suhteline riski vähenemine 79,2% (p<0,001)].

Suremuse määr oli madal ja ravigruppide vahel sarnane - 2 (0,1%) surmajuhtu fondapariinuksi grupis versus 1 (0,1%) surmajuhtum platseebo grupis.

Efektiivsus säilis 77. päevani ja oli püsiv kõikides eelmääratud alagruppides, sh varikoossete veenidega pindmiste veenide tromboosiga patsiendid, kellel lokaliseerus tromboos allpool põlve.

Suuri veritsusi esines ravi ajal ühel (0,1%) fondapariinuksi patsiendil ja ühel (0,1%) platseebo patsiendil. Kliiniliselt olulisi mitte-suuri veritsusi esines viiel (0,3%) fondapariinuksi patsiendil ja kaheksal (0,5%) platseebo patsiendil.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist, imendub täielikult ja kiiresti (absoluutne biosaadavus 100%). Pärast fondapariinuksi 2,5 mg ühekordset naha-alust süsti noortele tervetele isikutele, tekib plasmakontsentratsiooni maksimum (keskmine Cmax = 0,34 mg/l) 2 tundi pärast annustamist. Plasmakontsentratsioon Cmax poole väärtuseni jõuab 25 minutit pärast annustamist.

Eakatel tervetel isikutel, on subkutaanse manustamise korral fondapariinuksi farmakokineetika lineaarne vahemikus 2…8 mg. Ükskord päevas subkutaanse manustamise järgselt saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 3…4 päeva koos 1,3-kordse Cmax ja AUC suurenemisega.

Farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna puusaproteesi operatsiooni patsientidel, kes saavad fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas on: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (t)

– 2,8 (18%) ja Cmin (mg/l) –0,14 (56%). Puusaluumurruga patsientidel, seotud nende kõrge eaga, on fondapariinuksi tasakaalukontsentratsioonid plasmas Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Jaotumine

Fondapariinuksi jaotusruumala on piiratud (7…11 liitrit). In vitro, on fondapariinuks suures ulatuses ja spetsiifiliselt seondunud antitrombiin-valgule annusest sõltuva plasmakontsentratsiooni seonduvusega (98,6%…97,0% kontsentratsioonivahemikus 0,5…2 mg/l). Fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega, kaasarvatud trombotsüütide faktor 4 (PF4).

Kuna fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega peale ATIII, ei ole ka oodata koostoimeid teiste ravimitega selle valguga sidumiskohast väljatõrjumise tasemel.

Biotransformatsioon

Kuigi seda ei ole täielikult hinnatud, puuduvad andmed fondapariinuksi metabolismist ja pole ka andmeid aktiivsete metaboliitide tekke kohta.

Fondapariinuks ei inhibeeri CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4) in vitro. Seega, eeldatavasti ei teki fondapariinuksi kasutamisel koostoimeid teiste ravimitega in vivo CYP-vahendatud metabolismi inhibeerimisest.

Eliminatsioon

Noortel tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) umbes 17 tundi ja tervetel eakatel isikutel umbes 21 tundi. Fondapariinuks eritub 64…77% neerude kaudu muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed - Fondapariinuksit ei ole selles populatsioonis venoosse trombemboolia juhtude (VTE) ärahoidmiseks või jalgade pindmiste veenide tromboosi või ägeda koronaarsündroomi raviks uuritud.

Eakad patsiendid - Vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega eakatel on võimalik fondapariinuksi eliminatsiooni aeglustumine. >75–aastastel ortopeedilise operatsiooniga patsientidel plasmakliirens oli 1,2…1,4 korda madalam kui <65-aastastel patsientidel.

Neerufunktsiooni häire - Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), on plasma kliirens 1,2…1,4 korda madalam kerge neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja keskmiselt 2 korda madalam mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min). Raske neerupuulikkuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), on plasma kliirens ligikaudu 5 korda madalam kui normaalse neerufunktsiooni korral.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli assotsieerunud terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi ja raske neerupuudulikkusega patsientidel 72 tundi.

Sugu - Pärast kehakaalu järgi kohandamist üldisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rass - Rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi uuritud ei ole. Kuigi Aasias (Jaapanis) tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes Kaukaasia tervete vabatahtlikega. Samuti ei leitud plasma kliirensi erinevusi ortopeedilistel operatsioonidel olnud mustanahaliste ja Kaukaasia patsientide vahel.

Kehakaal - Fondapariinuksi plasma kliirens suureneb kehakaaluga (9% tõusu 10 kg kohta).

Maksafunktsiooni häire - Pärast fondapariinuksi ühekordse subkutaanse annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidele vähenesid kogu (st seondunud ja seondumata) ravimi Cmax ja AUC vastavalt 22% ja 39% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Fondapariinuksi madalam plasmakontsentratsioon oli tingitud vähenenud seondumisest ATIII-ga viimase madalama plasmakontsentratsiooni tõttu maksakahjustusega isikutel, mille tagajärjel suurenes fondapariinuksi renaalne kliirens. Seega võib arvata, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata fondapariinuksi kontsentratsioon ei muutu ning seetõttu ei ole farmakokineetika alusel vaja annust muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole fondapariinuksi farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed tavapärastest farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse uuringutest ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Loomuuringud on reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks ebapiisavad piiratud arvu andmete tõttu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kui fondapariinuksnaatrium lisatakse 0,9% füsioloogilise lahuse kotti, tuleks see ideaaljuhul infundeerida kohe, kuid seda võib hoida toatemperatuuril 24 tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25˚C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp I klaassilinder (1 ml), millel on kinnitatud nõel mõõduga 27 x 12,7 mm, mis on kaitstud bromobutüül või klorobutüül elastomeer silinderja kattega.

Arixtra on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 2, 7, 10 ja 20 süstelit. Süsteleid on kahte tüüpi:

sinise kolvi ja automaatse turvasüsteemiga süstel

sinise kolvi ja manuaalse turvasüsteemiga süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaalune süste tuleb teha sama moodi kui klassikalise süstlaga. Intravenoosne manustamine peab toimuma olemasoleva veenitee kaudu kas otse või väikesemahulist (25 või 50 ml) 0,9% füsioloogilise lahuse kotti kasutades.

Parenteraalset lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse osas.

Ise enesele nahaaluse süste teel manustamise juhised on toodud pakendi infolehes.

Arixtra süstelite nõela kaitsev süsteem on loodud turvasüsteemina süstimisjärgsete nõelatorgete vältimiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/206/001-004

EU/1/02/206/021

EU/1/02/206/022

EU/1/02/206/023

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21.märts 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arixtra 5 mg/0,4 ml süstelahus, süstel.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel, sisaldab 5 mg naatriumfondapariinuksit 0,4 ml süstelahuses.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta ja on seega põhiliselt naatriumi vaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ägeda süvaveenide tromboosi (SVT) ja ägeda kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi täiskasvanutel, väljaarvatud hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel ja patsientidel, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fondapariinuksi soovituslik annus on 7,5 mg (patsientidele kehakaaluga 50…100 kg) üks kord ööpäevas manustatuna nahaaluse süstena. Patsientidele kehakaaluga < 50 kg, on soovitatav annus 5 mg. Patsientidele kehakaaluga > 100 kg, on soovitatav annus 10 mg.

Ravi tuleb jätkata vähemalt kuni 5 päeva ja kuni on rakendatud adekvaatne suukaudne antikoagulatsioon (INR väärtus 2…3). Samaaegne suukaudne antikoagulantravi tuleb alustada niipea kui võimalik ja seda tavaliselt 72 tunni jooksul. Keskmine manustamisaeg kliinilistes uuringutes oli 7 päeva, ja üle 10 päeva kestva ravikuuri kliiniline kogemus on piiratud.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid - Annuse kohandamine ei ole vajalik. Patsientidele vanuses 75 aasta tuleb fondapariinuksi kasutada ettevaatusega, kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni häire - Fondapariinuksit tuleb mõõduka neerufunktsiooni häiretega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Puuduvad kogemused kõrge kehakaaluliste (>100 kg) keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientide alarühmas. Farmakokineetilise modelleerimise alusel peale alg päevaannust 10 mg, selles alarühmas tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 7,5 mg päevas (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksi ei tohi kasutada patsientidel raske neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni häire – Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb fondapariinuksit kasutada ettevaatusega, sest antud patsientide rühma ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed - Fondapariinuksit ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 17 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Fondapariinuksit manustatakse sügava nahaaluse süstena kui patsient on lamavas asendis. Süst tehakse kõhu anterolateraalsesse või posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi vasakule ja paremale poolele. Vältimaks ravimi kadu süsteli kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist süstelis olevat õhumulli. Nõel viiakse kogu pikkuses perpendikulaarselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitava nahavoldi sisse.

Nahavolti tuleb hoida kogu süstimise ajal.

Lisajuhised kasutamise, käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-aktiivne kliiniliselt oluline veritsus;

-äge bakteriaalne endokardiit;

-raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fondapariinuks on ettenähtud ainult nahaaluseks manustamiseks. Mitte manustada lihasesisesi.

Fondapariinuksi kasutamise kogemus hemodünaamiliselt ebastabiilsete patsientide ravis on piiratud ja puudub trombolüüsi, embolektoomiat või vena cava filtri paigaldamist vajavatel patsientidel.

Hemorraagia

Fondapariinuksit tuleb manustada ettevaatusega suurenenud hemorraagiariskiga patsientidele, kellel on kaasasündinud või omandatud veritsushäired (nt trombotsüütide arv < 50,000/mm3), aktiivne haavandiline seedetraktihaigus ja hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, või neile on hiljuti tehtud aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon ja patsientidele erigruppidest, mis on loetletud allpool.

Nagu teisi antikoagulante, tuleb fondapariinuksi kasutada ettevaatusega patsientidel peale kirurgilisi protseduure (< 3 päeva) ja ainult peale hemostaasi saavutamist.

Ravimeid, mis suurendavad hemorraagia tekkeriski, ei tohi fondapariinuksiga samaaegselt manustada. Selliste ravimite hulka kuuluvad desirudiin, fibrinolüütilised ained, GP IIb/IIIa retseptorantagonistid, hepariin, heparinoidid või madalmolekulaarsed hepariinid (MMH). Venoosse tromboembolismi (VTE) ravi ajal tuleb samaaegselt rakendada ravi vitamiin K antagonistidega, vastavalt informatsioonile lõigus 4.5. Teisi trombotsüütide agretsioonivastaseid ravimeid (atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool, sulfiinpürasoon, tiklopidiin või klopidogreel), ja MSPVA-id tuleb kasutada ettevaatusega. Kui samaaegne kasutamine on hädavajalik, tuleb rakendada hoolikat jälgimist.

Spinaal/epiduraalanesteesia

Nendel patsientidel, kes saavad fondapariinuksit pigem VTE raviks kui profülaktikaks, ei tohi spinaal/epiduraalanesteesiat kirurgiliste protseduuride ajal kasutada.

Eakad patsiendid

Eakate patsientide populatsioonis on suurenenud veritsuse risk. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega on eakatel fondapariinuksi eliminatsioon aeglustunud ja ravimi kontsentratsioon organismis suurenenud (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused). Veritsuste sagedus Arixtra´t soovitatud annustes SVT ja PE raviks saanud < 65a., 65...75a. ja > 75a. patsientidel oli 3,0%; 4,5% ja 6,5% vastavalt. Analoogseid veritsusjuhtumeid enoxapariini soovitatud annustes SVT raviks saanud patsientidel olid 2,5%; 3,6% ja 8,3% ja mittefraktsioneeritud hepariini PE raviks soovitatud annustes saanud patsientidel oli 5,5%; 6,6% ja 7,4% vastavalt. Fondapariinuksit tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Väike kehakaal

Kliiniline kogemus patsientidel kehakaaluga < 50 kg on piiratud, fondapariinuksit tuleb kasutada selles populatsioonis ettevaatusega annuses 5 mg päevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni häire

Veritsuse risk suureneb neerufunktsiooni häirete süvenemisega. Fondapariinuks eritub teadaolevalt peamiselt neerude kaudu. Veritsusjuhtumeid Arixtra´t soovitatud annustes SVT ja PE raviks saanutel normaalse neerufunktsiooniga, mõõduka neerupuudulikkusega, keskmise neerupuudulikkusega ja raske neerupuudulikkusega patsientidel oli 3,0 % (34/1132); 4,4 %(32/733); 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55) vastavalt. Analoogseid veritsusjuhtumieid enoksapariini soovitatud annustes SVT raviks saanutel patsientidel oli 2,3%(13/559); 4,6% (17/368); 9,7% (14/145) ja 11,1% (2/18) ja mittefraktsioneeritud hepariini PE raviks soovitatud annustes saanutel patsientidel oli 6,9% (36/523); 3,1% (11/352); 11,1% (18/162) ja 10,7% (3/28) vastavalt.

Fondapariinuks on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele ja teda tuleb kasutada keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirensiga

30… 50 ml/min) patsientidel ettevaatusega. Ravi kestvus ei pea ületama kliinilistes uuringutes hinnatud 7 päeva (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Puuduvad kogemused kõrge kehakaaluliste (> 100 kg) keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientide alarühmas. Fondapariinuksi tuleb kasutada sellistel patsientidel ettevaatusega. Farmakokineetilise modellerimise alusel peale alg päevaannust 10 mg tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 7,5 mg päevas (vt lõik 4.2).

Raske maksa funktsiooni häire

Fondapariinuksi kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega, sest raske maksapuudulikkusega patsientidel on koagulatsioonifaktorite vaeguse tõttu veritsuse tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).

Hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga patsiendid

HIT anamneesiga patsientidel peab fondapariinuksit kasutama ettevaatusega. Fondapariinuksi efektiivsust ja ohutust II tüüpi HIT-ga patsientidel pole formaalselt uuritud. Fondapariinuks ei seondu trombotsüütide faktor 4-ga ning ei oma ristuvat reaktsiooni II tüüpi hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga (HIT) patsientide seerumiga. Kuid fondapariinuksiga ravitud patsientide puhul on harva saadud spontaanseid teateid HIT tekke kohta. Seni ei ole põhjuslikku seost fondapariinuks-ravi ja HIT esinemise vahel kindlaks tehtud.

Lateksiallergia

Süsteli nõelakaitse sisaldab kuiva naturaalset latekskummit, mis võib lateksile ülitundlikel isikutel tekitada allergilise reaktsiooni.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veritsuse risk suureneb fondapariinuksi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad hemorraagia riski (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksiga läbiviidud kliinilistes uuringutes, suukaudsed antikoagulandid (varfariin) ei avaldanud fondapariinuksiga farmakokineetilist koostoimet. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10mg), ei mõjutanud varfariini antikoagulatsooni jälgitavaid (INR) väärtusi.

Trombotsüütide inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhape), MSPVAd (piroksikaam) ja digoksiin ei mõjuta fondapariinuksi farmakokineetikat. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10 mg), ei mõjutanud veritsusaega atsetüülsalitsüülhappe ja piroksikaami ravi tingimustes, ega ka digoksiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedusaegse kasutamise kohta puuduvad kliinilised andmed. Loomuuringute andmed toimest rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule on piiratud andmete tõttu ebapiisavad. Fondapariinuksit ei tohi rasedatele naistele määrata, juhul kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Fondapariinuks eritub roti emapiima, kuid ei ole teada, kas fondapariinuks eritub ka inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine ei ole ravi ajal fondapariinuksiga soovitatav. Kuigi suukaudne imendumine on imikul ebatõenäoline.

Fertiilsus

Puuduvad andmed fondapariinuksi toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole mingit toimet fertiilsusele näidanud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedmini teatatud tõsised kõrvaltoimed fondapariinuksiga on veritsustega seotud komplikatsioonid (erinevad kohad, sh harvad intrakraniaalse/intratserebraalse ja retroperitoneaalse verejooksu juhud). Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksi ohutust on hinnatud 2517 patsiendil, kes on saanud venoosse tromboembolismi ravi fondapariinuksiga keskmiselt 7 päeva. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid veritsused (vt lõik 4.4).

Uuringu läbiviijate poolt teatatud kõrvaltoimed on võimalikus seoses fondapariinuksiga ning on esitatud esinemissageduse järjekorras (väga sage ≥ 1/10; sage: ≥ 100...< 1/10; aeg-ajalt

≥ 1/1000...< 100; harv: ≥ 1/10000...< 1/1000; väga harv ≤ 1/10000) ja organsüsteemide kaupa tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed VTE ravi saanud patsientidel 1

MedDRA

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Sage: verejooks (seedetrakti verejooks,

häired

hematuuria, hematoom, ninaverejooks, hemoptüüs,

 

uterovaginaalne hemorraagia, hemartroos, silma

 

verejooks, purpur, verevalum)

 

Aeg-ajalt: aneemia, trombotsütopeenia

 

Harv: muu verejooks (maksa-, retroperitoneaalne,

 

intrakraniaalne/intratserebraalne), trombotsüteemia

 

 

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergiline reaktsioon (sh väga harvad teated

 

angioödeemist, anafülaktoidsest/anafülaktilisest

 

reaktsioonist)

Ainevahetus- ja

Harv: mitte-valgulise lämmastiku (Npn) 2 sisalduse

toitumishäired

suurenemine

 

 

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: peavalu

 

Harv: pearinglus

 

 

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine

 

Harv: kõhuvalu

 

 

Maksa ja sapiteede

Aeg-ajalt: maksafunktsiooni häired,

häired

maksaensüümide aktiivsuse tõus

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Harv: erütematoosne lööve, pruuritus

kahjustused

 

 

 

Üldised häired ja

Aeg-ajalt: valu, tursed

manustamiskoha

Harv: süstekoha reaktsioon

reaktsioonid

 

(1)üksikuid kõrvalnähte ei arvestatud, v.a kui need olid meditsiiniliselt olulised.

(2)Npn all mõeldakse mitte-valgulist-lämmastikku, nt uurea, kusihape, aminohapped jt.

Turuletulekujärgsete andmete põhjal on teatatud veel harvadest gastriidi, kõhukinnisuse, diarröa ja bilirubineemia esinemise juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Fondapariinuksi kasutamine soovitatust suuremates annustes võib viia suurenenud veritsusriskile. Antidooti fondaparinux´ile ei ole teada.

Veritsuskomplikatsiooniga seotud üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja otsida veritsuse primaarset põhjust. Tuleb kaaluda ka sobiva ravi alustamist, nagu kirurgiline hemostaas, vere asendamine, värske plasma transfusioon, plasmaferees.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootiline ravim.

ATC-kood: B01AX05

Farmakodünaamilised toimed

Fondapariinuks on aktiveeritud Faktor X (Xa) sünteetiline ja selektiivne inhibiitor. Fondapariinuksi antitrombootiline aktiivsus tuleneb antitrombiin III (antitrombiin) vahendatud Faktor Xa selektiivsest inhibeerimisest. Seondudes selektiivselt antitrombiin -le, potentseerib fondapariinuks (ligikaudu 300 korda) Factor Xa loomulikku neutraliseerimist antitrombiin poolt. Faktor Xa neutraliseerimine katkestab verehüübimise kaskaadi ja inhibeerib nii trombiini moodustumist kui trombi teket. Fondapariinuks ei inaktiveeri trombiini (aktiveeritud Faktor II) ega oma toimet trombotsüütidele.

Raviks kasutatud annustes ei mõjuta fondapariinuks kliiniliselt olulisel määral tavalisi koagulatsiooniteste nagu osaline aktiveeritud tromboplastiini aeg (aPTT), aktiveeritud hüübivusaeg (ACT) või protrombiiniaeg (PT)/International Normalised Ratio (INR), plasmatestides ega veritsusaega või fibrinolüütilist aktiivsust. Siiski on harva saadud spontaanseid teateid aPTT pikenemisest. Suuremates annustes, võivad tekkida mõõdukad muutused aPTT-s. Koostoime uuringus kasutatud 10 mg fondapariinuksi annus oluliselt ei mõjutanud varfariini antikoagulatsooni jälgitavaid (INR) väärtusi.

Fondapariinuks ei reageeri ristuvalt hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia haigete vereseerumiga.

Kliinilised uuringud

Fondapariinuksi kliiniline programm venoosse tromboembolismi ravis loodi näitamaks fondapariinuksi efektiivusust süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravis. II ja III faasi kliinilistes uuringutes uuriti üle 4 874 patsiendi.

Süvaveeni tromboosi ravi

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus ägeda sümptomaatilise süvaveenide tromboosi kinnitatud diagnoosi korral võrreldi fondapariinuks 5 mg (kehakaal < 50 kg), 7,5 mg (kehakaal ≥ 50

kg, ≤ 100 kg) või 10 mg (kehakaal > 100 kg) nahaalusi üks kord päevas enoksapariinnaatriumiga 1 mg/kg nahaalusi kaks korda päevas.

Kokku raviti 2 192 patsienti; kummaski grupis kestis ravi vähemalt 5 päeva ja kuni 26 päeva (keskmine 7 päeva). Mõlemad ravigrupid said ka ravi vitamiin K antagonistidega, mis tavaliselt algas 72 tunni jooksul alates esimesest uuringuravimi manustamisest ja jätkus 90 ± 7 päeva, annuse regulaarse kohandamisega kuni INR 2…3 väärtuse saavutamiseni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja koosnes kinnitatud sümptomaatilistest korduvatest mitte-fataalsetest VTE ja fataalsetest VTE juhtumitest teatatud kuni 97-nda päevani. Oli demonstreeritud, et ravi fondapariinuksiga on vähemalt võrdne enoksapariinraviga (VTE suhe vastavalt 3,9% ja 4,1%).

Esialgse raviperioodi ajal täheldati fondapariinuksit saanud patsientide seas 1,1% suuremat veritsuse esinemist võrreldes 1,2%-ga enoksapriini grupis.

Kopsuarteri trombemboolia ravi

Randomiseeritud, avatud, kliiniline uuring oli läbiviidud ägeda sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia kinnitatud diagnoosiga patsientidel. Diagnoos oli kinnitatud objektiivsete testidega (kopsude skanneerimine, kopsude angiograafia või CT skanneerimine). Patsiendid, kes vajasid trombolüüsi, embolektoomiat või vena cava filtrit olid uuringust välja arvatud. Randomiseeritud patsientid võisid saada skriining faasis eelnevar ravi mittefraktsioneeritud hepariiniga, kuid üle 24 tunni jooksul raviannustes antikoagulante saanud patsiendid ja ka patsiendid ravile allumatu hüpertensiooniga olid uuringust välja arvatud. Fondapariinuks 5 mg (kehakaal < 50 kg), 7,5 mg

(kehakaal ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) või 10 mg (kehakaal >100 kg) nahaalusi üks kord päevas oli võrreldud mittefraktsioneeritud hepariniiga i.v. boolusena (5000 TÜ), millele järgnes pidev i.v. infusioon kohandatud säilitama 1,5…2,5 kordset aPTT kontrollväärtust. Kokku raviti 2184 patsienti; kummaski grupis kestis ravi vähemalt 5 päeva ja kuni 22 päeva (keskmine 7 päeva). Mõlemad ravigrupid said ka ravi vitamiin K antagonistidega, mis tavaliselt algas 72 tunni jooksul alates esimesest uuringuravimi manustamisest ja jätkus 90 ± 7 päeva, annuse regulaarse kohandamisega kuni INR 2…3 väärtuse saavutamiseni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja koosnes kinnitatud sümptomaatilistest korduvatest mitte-fataalsetest VTE ja fataalsetest VTE juhtumitest teatatud kuni 97-nda päevani. Oli demonstreeritud, et ravi fondapariinuksiga on vähemalt võrdne mittefraktsioneeritud hepariinraviga (VTE suhe vastavalt 3,8% ja 5,0%).

Esialgse raviperioodi ajal täheldati fondapariinuksit saanud patsientide seas 1,3% suuremat veritsuste esinemist võrreldes 1,1%-ga mittefraktsioneeritud hepariini grupis.

Fondapariinuksi annuse leidmise ja farmakokineetika piloot-uuring süvaveenide tromboosiga lastel

Avatud uuringus 24 lapsega (n = 10, vanuses 1 kuni ≤ 5 aastat, kehakaaluga vahemikus 8…20 kg; n = 7, vanuses

6 kuni ≤ 12 aastat, kehakaaluga vahemikus 17…47 kg ja n = 7 vanuses 13 kuni ≤ 18 aastat, kehakaaluga vahemikus 47…130 kg), kellel oli uuringusse kaasamisel diagnoositud venoosne tromboos, manustati uuritavatele fondapariinuksit. Enamus lapsi olid hispaanlased (67 %) ja 58 % meessoost. Fondapariinuksit manustati algannuses 0,1 mg/kg nahaalusi üks kord ööpäevas ning annust korrigeeriti fondapariinuksnaatriumi maksimaalse kontsentratsiooni 0,5…1 mg/l saavutamiseks 4 tunni möödudes. Selles uuringus oli ravi keskmine kestvus 3,5 päeva. Enamus patsiente (88 %) saavutas fondapariinuksi soovitud kontsentratsiooni 4. tunniks pärast fondapariinuksi esimest annust. Kahel patsiendil teatati uuringu ajal verejooksust. Ühel tekkis hüpertensiivne entsefalopaatia, millega kaasnes koljusisene verejooks 5. ravipäeval, mille tagajärjel fondapariinuksi manustamine lõpetati. Teisel patsiendil teatati kergest seedetrakti veritsusest 5. ravipäeval, mille tagajärjel fondapariinuksi manustamine ajutiselt katkestati. Kliinilise efektiivsuse kohta ei saa selle kontrollimata uuringu alusel järeldusi teha.

5.2Farmakokineetilised omadused

Fondapariinuksnaatriumi farmakokineetika tuleneb fondapariinuksi plasmakontsentratsioonist määratud faktor Xa aktiivsuse järgi. Ainult fondapariinuks võib olla kasutatud anti-Xa aktiivsuse määra väljendamiseks (hepariini ja MMH rahvusvahelised standardid ei sobi). Selle tulemusena fondapariinuksi kontsentratsioon on väljendatud milligrammides (mg).

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist, imendub täielikult ja kiiresti (absoluutne biosaadavus 100%). Pärast 2,5 mg fondapariinuksi ühekordset naha-alust süsti noortele tervetele isikutele, tekib plasmakontsentratsiooni maksimum (keskmine Cmax = 0,34 mg/l) 2 tundi pärast annustamist. Plasmakontsentratsioon Cmax poole väärtuseni jõuab 25 minutit pärast annustamist.

Eakatel tervetel isikutel, on subkutaanse manustamise korral fondapariinuksi farmakokineetika lineaarne vahemikus 2…8 mg. Ükskord päevas manustamise järgselt, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 3…4 päeva koos 1,3-kordse Cmax ja AUC suurenemisega.

Farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna puusaproteesi operatsiooni patsientidel, kes saavad 2,5 mg fondapariinuksit üks kord päevas on: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (t)

– 2,8 (18%) ja Cmin (mg/l) –0,14 (56%). Puusaluumurruga patsientidel, seotud nende kõrge eaga, on fondapariinuksi tasakaalukontsentratsioonid plasmas Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

SVT ja KATE ravis patsientide kehakaalu järgi kohandatud annused: fondapariinuks 5 mg (kehakaal <50 kg), 7,5 mg (kehakaal 50...100 kg kaasaarvatud) ja 10 mg (kehakaal > 100 kg) üks kord päevas, tagavad sarnased ilmingud kõikides kaalukategooriates

Fondapariinuksi farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna VTE patsientidel, kes saavad fondapariinuksi pakutud annustes on: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4

(8%) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Seotud 5 ja 95 protsentiilid on Cmax (mg/l) 0,97 ja 1,92; ja Cmin. (mg/l) 0,24 ja 0,95 vastavalt.

Jaotumine

Fondapariinuksi jaotusruumala on piiratud (7…11 liitrit). In vitro, on fondapariinuks suures ulatuses ja spetsiifiliselt seondunud antitrombiin-valgule annusest sõltuva plasmakontsentratsiooni seonduvusega (98,6%…97,0% kontsentratsioonivahemikus 0,5…2 mg/l). Fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega, kaasarvatud trombotsüütide faktor 4 (PF4).

Kuna fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega peale antitrombiini, ei ole ka oodata koostoimeid teiste ravimitega selle valguga sidumiskohast väljatõrjumise tasemel.

Biotransformatsioon

Kuigi seda ei ole täielikult hinnatud, puuduvad andmed fondapariinuksi metabolismist ja pole ka andmeid aktiivsete metaboliitide tekke kohta.

Fondapariinuks ei inhibeeri CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4) in vitro. Seega, eeldatavasti ei teki fondapariinuksi kasutamisel koostoimeid teiste ravimitega in vivo CYP-vahendatud metabolismi inhibeerimisest.

Eliminatsioon

Noortel tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) umbes 17 tundi ja tervetel eakatel isikutel umbes 21 tundi. Fondapariinuks eritub 64…77 % neerude kaudu muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed – Pediaatriliste patsientide kohta on saadaval piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid - Vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega eakatel on võimalik fondapariinuksi eliminatsiooni aeglustumine. Peale ortopeedilist operatsiooni fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas saanud > 75–aastastel patsientidel, määratud plasmakliirens oli 1,2…1,4 korda madalam kui < 65-aastastel patsientidel. Sarnaseid omadusi on täheldatud SVT ja KATE-ga patsientidel

Neerufunktsiooni häire - Fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas peale ortopeedilist operatsiooni saanud patsientide seas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), on plasma kliirens 1,2…1,4 korda madalam kerge neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja keskmiselt 2 korda madalam mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min). Raske neerupuulikkuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), on plasma kliirens ligikaudu 5 korda madalam kui normaalse neerufunktsiooni korral.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli assotsieerunud terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi ja raske neerupuudulikkusega patsientidel 72 tundi. Sarnaseid omadusi on täheldatud SVT ja KATE-ga patsientidel.

Kehakaal - Fondapariinuksi plasma kliirens suureneb kehakaaluga (9 % tõusu 10 kg kohta).

Sugu - Pärast kehakaalu järgi kohandamist üldisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rass - Rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi uuritud ei ole. Kuigi Aasias (Jaapanis) tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes Kaukaasia tervete vabatahtlikega. Samuti ei leitud plasma kliirensi erinevusi ortopeedilistel operatsioonidel olnud mustanahaliste ja Kaukaasia patsientide vahel.

Maksafunktsiooni häire - Pärast fondapariinuksi ühekordse subkutaanse annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidele vähenesid kogu (st seondunud ja seondumata) ravimi Cmax ja AUC vastavalt 22% ja 39% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Fondapariinuksi madalam plasmakontsentratsioon oli tingitud vähenenud seondumisest ATIII-ga viimase madalama plasmakontsentratsiooni tõttu maksakahjustusega isikutel, mille tagajärjel suurenes fondapariinuksi renaalne kliirens. Seega võib arvata, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata fondapariinuksi kontsentratsioon ei muutu ning seetõttu ei ole farmakokineetika alusel vaja annust muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole fondapariinuksi farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed tavapärastest farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse uuringutest ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduva annustamisega ja reproduktsioonitoksilisuse loomuuringud ei toonud esile mingit spetsiifilist riski, kuid ohutuse aspekti hindamiseks nad on ebapiisavad piiratud loomaliikide osaluse tõttu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25˚C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp I klaassilinder (1 ml), millel on kinnitatud nõel mõõduga 27 x 12,7 mm, mis on kaitstud klorobutüül elastomeer silinderja kattega.

Arixtra 5 mg/0,4 ml on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 2, 7, 10 ja 20 süstelit. Süsteleid on kahte tüüpi:

oranži kolvi ja automaatse turvasüsteemiga süstel

oranži kolvi ja manuaalse turvasüsteemiga süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaalune süste tuleb teha sama moodi kui klassikalise süstlaga.

Parenteraalset lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse osas.

Ise enesele manustamise juhised on toodud pakendi infolehes.

Arixtra süstelite nõela kaitsev süsteem on loodud turvasüsteemina süstimisjärgsete nõelatorgete vältimiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/206/009-011, 18

EU/1/02/206/027

EU/1/02/206/028

EU/1/02/206/033

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21. märts 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml süstelahus, süstel.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel, sisaldab 7,5 mg naatriumfondapariinuksit 0,6 ml süstelahuses.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta ja on seega põhiliselt naatriumi vaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ägeda süvaveenide tromboosi (SVT) ja ägeda kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi täiskasvanutel, väljaarvatud hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel ja patsientidel, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fondapariinuksi soovituslik annus on 7,5 mg (patsientidele kehakaaluga 50…100 kg) üks kord ööpäevas manustatuna nahaaluse süstena. Patsientidele kehakaaluga < 50 kg, on soovitatav annus 5 mg. Patsientidele kehakaaluga > 100 kg, on soovitatav annus 10 mg.

Ravi tuleb jätkata vähemalt kuni 5 päeva ja kuni on rakendatud adekvaatne suukaudne antikoagulatsioon (INR väärtus 2…3). Samaaegne suukaudne antikoagulantravi tuleb alustada niipea kui võimalik ja seda tavaliselt 72 tunni jooksul. Keskmine manustamisaeg kliinilistes uuringutes oli 7 päeva, ja üle 10 päeva kestva ravikuuri kliiniline kogemus on piiratud.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid - Annuse kohandamine ei ole vajalik. Patsientidele vanuses 75 aasta tuleb fondapariinuksi kasutada ettevaatusega, kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni häire - Fondapariinuksit tuleb mõõduka neerufunktsiooni häiretega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Puuduvad kogemused kõrge kehakaaluliste (>100 kg) keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientide alarühmas. Farmakokineetilise modelleerimise alusel peale alg päevaannust 10 mg, selles alarühmas tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 7,5 mg päevas (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksi ei tohi kasutada patsientidel raske neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni häire – Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb fondapariinuksit kasutada ettevaatusega, sest antud patsientide rühma ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed - Fondapariinuksit ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 17 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Fondapariinuksit manustatakse sügava nahaaluse süstena kui patsient on lamavas asendis. Süst tehakse kõhu anterolateraalsesse või posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi vasakule ja paremale poolele. Vältimaks ravimi kadu süsteli kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist süstelis olevat õhumulli. Nõel viiakse kogu pikkuses perpendikulaarselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitava nahavoldi sisse.

Nahavolti tuleb hoida kogu süstimise ajal.

Lisajuhised kasutamise, käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-aktiivne kliiniliselt oluline veritsus;

-äge bakteriaalne endokardiit;

-raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fondapariinuks on ettenähtud ainult nahaaluseks manustamiseks. Mitte manustada lihasesisesi.

Fondapariinuksi kasutamise kogemus hemodünaamiliselt ebastabiilsete patsientide ravis on piiratud ja puudub trombolüüsi, embolektoomiat või vena cava filtri paigaldamist vajavatel patsientidel.

Hemorraagia

Fondapariinuksit tuleb manustada ettevaatusega suurenenud hemorraagiariskiga patsientidele, kellel on kaasasündinud või omandatud veritsushäired (nt trombotsüütide arv < 50,000/mm3), aktiivne haavandiline seedetraktihaigus ja hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, või neile on hiljuti tehtud aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon ja patsientidele erigruppidest, mis on loetletud allpool.

Nagu teisi antikoagulante, tuleb fondapariinuksi kasutada ettevaatusega patsientidel peale kirurgilisi protseduure (< 3 päeva) ja ainult peale hemostaasi saavutamist.

Ravimeid, mis suurendavad hemorraagia tekkeriski, ei tohi fondapariinuksiga samaaegselt manustada. Selliste ravimite hulka kuuluvad desirudiin, fibrinolüütilised ained, GP IIb/IIIa retseptorantagonistid, hepariin, heparinoidid või madalmolekulaarsed hepariinid (MMH). Venoosse tromboembolismi (VTE) ravi ajal tuleb samaaegselt rakendada ravi vitamiin K antagonistidega, vastavalt informatsioonile lõigus 4.5. Teisi trombotsüütide agretsioonivastaseid ravimeid (atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool, sulfiinpürasoon, tiklopidiin või klopidogreel), ja MSPVA-id tuleb kasutada ettevaatusega. Kui samaaegne kasutamine on hädavajalik, tuleb rakendada hoolikat jälgimist.

Spinaal/epiduraalanesteesia

Nendel patsientidel, kes saavad fondapariinuksit pigem VTE raviks kui profülaktikaks, ei tohi spinaal/epiduraalanesteesiat kirurgiliste protseduuride ajal kasutada.

Eakad patsiendid

Eakate patsientide populatsioonis on suurenenud veritsuse risk. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega on eakatel fondapariinuksi eliminatsioon aeglustunud ja ravimi kontsentratsioon organismis suurenenud (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused). Veritsuste sagedus Arixtra´t soovitatud annustes SVT ja PE raviks saanud < 65a., 65...75a. ja > 75a. patsientidel oli 3,0%; 4,5% ja 6,5% vastavalt. Analoogseid veritsusjuhtumeid enoxapariini soovitatud annustes SVT raviks saanud patsientidel olid 2,5%; 3,6% ja 8,3% ja mittefraktsioneeritud hepariini PE raviks soovitatud annustes saanud patsientidel oli 5,5%; 6,6% ja 7,4% vastavalt. Fondapariinuksit tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Väike kehakaal

Kliiniline kogemus patsientidel kehakaaluga < 50 kg on piiratud, fondapariinuksit tuleb kasutada selles populatsioonis ettevaatusega annuses 5 mg päevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni häire

Veritsuse risk suureneb neerufunktsiooni häirete süvenemisega. Fondapariinuks eritub teadaolevalt peamiselt neerude kaudu. Veritsusjuhtumeid Arixtra´t soovitatud annustes SVT ja PE raviks saanutel normaalse neerufunktsiooniga, mõõduka neerupuudulikkusega, keskmise neerupuudulikkusega ja raske neerupuudulikkusega patsientidel oli 3,0 % (34/1132); 4,4 %(32/733); 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55) vastavalt. Analoogseid veritsusjuhtumieid enoksapariini soovitatud annustes SVT raviks saanutel patsientidel oli 2,3%(13/559); 4,6% (17/368); 9,7% (14/145) ja 11,1% (2/18) ja mittefraktsioneeritud hepariini PE raviks soovitatud annustes saanutel patsientidel oli 6,9% (36/523); 3,1% (11/352); 11,1% (18/162) ja 10,7% (3/28) vastavalt.

Fondapariinuks on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele ja teda tuleb kasutada keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirensiga

30… 50 ml/min) patsientidel ettevaatusega. Ravi kestvus ei pea ületama kliinilistes uuringutes hinnatud 7 päeva (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Puuduvad kogemused kõrge kehakaaluliste (> 100 kg) keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientide alarühmas. Fondapariinuksi tuleb kasutada sellistel patsientidel ettevaatusega. Farmakokineetilise modellerimise alusel peale alg päevaannust 10 mg tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 7,5 mg päevas (vt lõik 4.2).

Raske maksa funktsiooni häire

Fondapariinuksi kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega, sest raske maksapuudulikkusega patsientidel on koagulatsioonifaktorite vaeguse tõttu veritsuse tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).

Hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga patsiendid

HIT anamneesiga patsientidel peab fondapariinuksit kasutama ettevaatusega. Fondapariinuksi efektiivsust ja ohutust II tüüpi HIT-ga patsientidel pole formaalselt uuritud. Fondapariinuks ei seondu trombotsüütide faktor 4-ga ning ei oma ristuvat reaktsiooni II tüüpi hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga (HIT) patsientide seerumiga. Kuid fondapariinuksiga ravitud patsientide puhul on harva saadud spontaanseid teateid HIT tekke kohta. Seni ei ole põhjuslikku seost fondapariinuks-ravi ja HIT esinemise vahel kindlaks tehtud.

Lateksiallergia

Süsteli nõelakaitse sisaldab kuiva naturaalset latekskummit, mis võib lateksile ülitundlikel isikutel tekitada allergilise reaktsiooni.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veritsuse risk suureneb fondapariinuksi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad hemorraagia riski (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksiga läbiviidud kliinilistes uuringutes, suukaudsed antikoagulandid (varfariin) ei avaldanud fondapariinuksiga farmakokineetilist koostoimet. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10mg), ei mõjutanud varfariini antikoagulatsooni jälgitavaid (INR) väärtusi.

Trombotsüütide inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhape), MSPVAd (piroksikaam) ja dogoksiin ei mõjuta fondapariinuksi farmakokineetikat. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10 mg), ei mõjutanud veritsusaega atsetüülsalitsüülhappe ja piroksikaami ravi tingimustes, ega ka digoksiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedusaegse kasutamise kohta puuduvad kliinilised andmed. Loomuuringute andmed toimest rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule on piiratud andmete tõttu ebapiisavad. Fondapariinuksit ei tohi rasedatele naistele määrata, juhul kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Fondapariinuks eritub roti emapiima, kuid ei ole teada, kas fondapariinuks eritub ka inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine ei ole ravi ajal fondapariinuksiga soovitatav. Kuigi suukaudne imendumine on imikul ebatõenäoline.

Fertiilsus

Puuduvad andmed fondapariinuksi toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole mingit toimet fertiilsusele näidanud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedmini teatatud tõsised kõrvaltoimed fondapariinuksiga on veritsustega seotud komplikatsioonid (erinevad kohad, sh harvad intrakraniaalse/intratserebraalse ja retroperitoneaalse verejooksu juhud). Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksi ohutust on hinnatud 2517 patsiendil, kes on saanud venoosse tromboembolismi ravi fondapariinuksiga keskmiselt 7 päeva. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid veritsused (vt lõik 4.4).

Uuringu läbiviijate poolt teatatud kõrvaltoimed on võimalikus seoses fondapariinuksiga ning on esitatud esinemissageduse järjekorras (väga sage ≥ 1/10; sage: ≥ 100...< 1/10; aeg-ajalt

≥ 1/1000...< 100; harv: ≥ 1/10000...< 1/1000; väga harv ≤ 1/10000) ja organsüsteemide kaupa tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed VTE ravi saanud patsientidel 1

MedDRA

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Sage: verejooks (seedetrakti verejooks,

häired

hematuuria, hematoom, ninaverejooks, hemoptüüs,

 

uterovaginaalne hemorraagia, hemartroos, silma

 

verejooks, purpur, verevalum)

 

Aeg-ajalt: aneemia, trombotsütopeenia

 

Harv: muu verejooks (maksa-, retroperitoneaalne,

 

intrakraniaalne/intratserebraalne), trombotsüteemia

 

 

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergiline reaktsioon (sh väga harvad teated

 

angioödeemist, anafülaktoidsest/anafülaktilisest

 

reaktsioonist)

Ainevahetus- ja

Harv: mitte-valgulise lämmastiku (Npn) 2 sisalduse

toitumishäired

suurenemine

 

 

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: peavalu

 

Harv: pearinglus

 

 

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine

 

Harv: kõhuvalu

 

 

Maksa ja sapiteede

Aeg-ajalt: maksafunktsiooni häired,

häired

maksaensüümide aktiivsuse tõus

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Harv: erütematoosne lööve, pruuritus

kahjustused

 

 

 

Üldised häired ja

Aeg-ajalt: valu, tursed

manustamiskoha

Harv: süstekoha reaktsioon

reaktsioonid

 

(1)üksikuid kõrvalnähte ei arvestatud, v.a kui need olid meditsiiniliselt olulised.

(2)Npn all mõeldakse mitte-valgulist-lämmastikku, nt uurea, kusihape, aminohapped jt.

Turuletulekujärgsete andmete põhjal on teatatud veel harvadest gastriidi, kõhukinnisuse, diarröa ja bilirubineemia esinemise juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Fondapariinuksi kasutamine soovitatust suuremates annustes võib viia suurenenud veritsusriskile. Antidooti fondaparinux´ile ei ole teada.

Veritsuskomplikatsiooniga seotud üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja otsida veritsuse primaarset põhjust. Tuleb kaaluda ka sobiva ravi alustamist, nagu kirurgiline hemostaas, vere asendamine, värske plasma transfusioon, plasmaferees.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootiline ravim.

ATC-kood: B01AX05

Farmakodünaamilised toimed

Fondapariinuks on aktiveeritud Faktor X (Xa) sünteetiline ja selektiivne inhibiitor. Fondapariinuksi antitrombootiline aktiivsus tuleneb antitrombiin III (antitrombiin) vahendatud Faktor Xa selektiivsest inhibeerimisest. Seondudes selektiivselt antitrombiin -le, potentseerib fondapariinuks (ligikaudu 300 korda) Factor Xa loomulikku neutraliseerimist antitrombiin poolt. Faktor Xa neutraliseerimine katkestab verehüübimise kaskaadi ja inhibeerib nii trombiini moodustumist kui trombi teket. Fondapariinuks ei inaktiveeri trombiini (aktiveeritud Faktor II) ega oma toimet trombotsüütidele.

Raviks kasutatud annustes ei mõjuta fondapariinuks kliiniliselt olulisel määral tavalisi koagulatsiooniteste nagu osaline aktiveeritud tromboplastiini aeg (aPTT), aktiveeritud hüübivusaeg (ACT) või protrombiiniaeg (PT)/International Normalised Ratio (INR), plasmatestides ega veritsusaega või fibrinolüütilist aktiivsust. Siiski on harva saadud spontaanseid teateid aPTT pikenemisest. Suuremates annustes, võivad tekkida mõõdukad muutused aPTT-s. Koostoime uuringus kasutatud 10 mg fondapariinuksi annus oluliselt ei mõjutanud varfariini antikoagulatsooni jälgitavaid (INR) väärtusi.

Fondapariinuks ei reageeri ristuvalt hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia haigete vereseerumiga.

Kliinilised uuringud

Fondapariinuksi kliiniline programm venoosse tromboembolismi ravis loodi näitamaks fondapariinuksi efektiivusust süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravis. II ja III faasi kliinilistes uuringutes uuriti üle 4 874 patsiendi.

Süvaveeni tromboosi ravi

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus ägeda sümptomaatilise süvaveenide tromboosi kinnitatud diagnoosi korral võrreldi fondapariinuks 5 mg (kehakaal < 50 kg), 7,5 mg (kehakaal ≥ 50

kg, ≤ 100 kg) või 10 mg (kehakaal > 100 kg) nahaalusi üks kord päevas enoksapariinnaatriumiga 1 mg/kg nahaalusi kaks korda päevas.

Kokku raviti 2 192 patsienti; kummaski grupis kestis ravi vähemalt 5 päeva ja kuni 26 päeva (keskmine 7 päeva). Mõlemad ravigrupid said ka ravi vitamiin K antagonistidega, mis tavaliselt algas 72 tunni jooksul alates esimesest uuringuravimi manustamisest ja jätkus 90 ± 7 päeva, annuse regulaarse kohandamisega kuni INR 2…3 väärtuse saavutamiseni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja koosnes kinnitatud sümptomaatilistest korduvatest mitte-fataalsetest VTE ja fataalsetest VTE juhtumitest teatatud kuni 97-nda päevani. Oli demonstreeritud, et ravi fondapariinuksiga on vähemalt võrdne enoksapariinraviga (VTE suhe vastavalt 3,9% ja 4,1%).

Esialgse raviperioodi ajal täheldati fondapariinuksit saanud patsientide seas 1,1% suuremat veritsuse esinemist võrreldes 1,2%-ga enoksapriini grupis.

Kopsuarteri trombemboolia ravi

Randomiseeritud, avatud, kliiniline uuring oli läbiviidud ägeda sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia kinnitatud diagnoosiga patsientidel. Diagnoos oli kinnitatud objektiivsete testidega (kopsude skanneerimine, kopsude angiograafia või CT skanneerimine). Patsiendid, kes vajasid trombolüüsi, embolektoomiat või vena cava filtrit olid uuringust välja arvatud. Randomiseeritud patsientid võisid saada skriining faasis eelnevar ravi mittefraktsioneeritud hepariiniga, kuid üle 24 tunni jooksul raviannustes antikoagulante saanud patsiendid ja ka patsiendid ravile allumatu hüpertensiooniga olid uuringust välja arvatud. Fondapariinuks 5 mg (kehakaal < 50 kg), 7,5 mg

(kehakaal ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) või 10 mg (kehakaal >100 kg) nahaalusi üks kord päevas oli võrreldud mittefraktsioneeritud hepariniiga i.v. boolusena (5000 TÜ), millele järgnes pidev i.v. infusioon kohandatud säilitama 1,5…2,5 kordset aPTT kontrollväärtust. Kokku raviti 2184 patsienti; kummaski grupis kestis ravi vähemalt 5 päeva ja kuni 22 päeva (keskmine 7 päeva). Mõlemad ravigrupid said ka ravi vitamiin K antagonistidega, mis tavaliselt algas 72 tunni jooksul alates esimesest uuringuravimi manustamisest ja jätkus 90 ± 7 päeva, annuse regulaarse kohandamisega kuni INR 2…3 väärtuse saavutamiseni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja koosnes kinnitatud sümptomaatilistest korduvatest mitte-fataalsetest VTE ja fataalsetest VTE juhtumitest teatatud kuni 97-nda päevani. Oli demonstreeritud, et ravi fondapariinuksiga on vähemalt võrdne mittefraktsioneeritud hepariinraviga (VTE suhe vastavalt 3,8% ja 5,0%).

Esialgse raviperioodi ajal täheldati fondapariinuksit saanud patsientide seas 1,3% suuremat veritsuste esinemist võrreldes 1,1%-ga mittefraktsioneeritud hepariini grupis.

Fondapariinuksi annuse leidmise ja farmakokineetika piloot-uuring süvaveenide tromboosiga lastel

Avatud uuringus 24 lapsega (n = 10, vanuses 1 kuni ≤ 5 aastat, kehakaaluga vahemikus 8…20 kg; n = 7, vanuses 6 kuni ≤ 12 aastat, kehakaaluga vahemikus 17…47 kg ja n = 7 vanuses 13 kuni ≤ 18 aastat, kehakaaluga vahemikus 47…130 kg), kellel oli uuringusse kaasamisel diagnoositud venoosne tromboos, manustati uuritavatele fondapariinuksit. Enamus lapsi olid hispaanlased (67 %) ja 58 % meessoost. Fondapariinuksit manustati algannuses 0,1 mg/kg nahaalusi üks kord ööpäevas ning annust korrigeeriti fondapariinuksnaatriumi maksimaalse kontsentratsiooni 0,5…1 mg/l saavutamiseks 4 tunni möödudes. Selles uuringus oli ravi keskmine kestvus 3,5 päeva. Enamus patsiente (88 %) saavutas fondapariinuksi soovitud kontsentratsiooni 4. tunniks pärast fondapariinuksi esimest annust. Kahel patsiendil teatati uuringu ajal verejooksust. Ühel tekkis hüpertensiivne entsefalopaatia, millega kaasnes koljusisene verejooks 5. ravipäeval, mille tagajärjel fondapariinuksi manustamine lõpetati. Teisel patsiendil teatati kergest seedetrakti veritsusest 5. ravipäeval, mille tagajärjel fondapariinuksi manustamine ajutiselt katkestati. Kliinilise efektiivsuse kohta ei saa selle kontrollimata uuringu alusel järeldusi teha.

5.2Farmakokineetilised omadused

Fondapariinuksnaatriumi farmakokineetika tuleneb fondapariinuksi plasmakontsentratsioonist määratud faktor Xa aktiivsuse järgi. Ainult fondapariinuks võib olla kasutatud anti-Xa aktiivsuse määra väljendamiseks (hepariini ja MMH rahvusvahelised standardid ei sobi). Selle tulemusena fondapariinuksi kontsentratsioon on väljendatud milligrammides (mg).

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist, imendub täielikult ja kiiresti (absoluutne biosaadavus 100%). Pärast 2,5 mg fondapariinuksi ühekordset naha-alust süsti noortele tervetele isikutele, tekib plasmakontsentratsiooni maksimum (keskmine Cmax = 0,34 mg/l) 2 tundi pärast annustamist. Plasmakontsentratsioon Cmax poole väärtuseni jõuab 25 minutit pärast annustamist.

Eakatel tervetel isikutel, on subkutaanse manustamise korral fondapariinuksi farmakokineetika lineaarne vahemikus 2…8 mg. Ükskord päevas manustamise järgselt, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 3…4 päeva koos 1,3-kordse Cmax ja AUC suurenemisega.

Farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna puusaproteesi operatsiooni patsientidel, kes saavad 2,5 mg fondapariinuksi üks kord päevas on: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (t)

– 2,8 (18%) ja Cmin (mg/l) –0,14 (56%). Puusaluumurruga patsientidel, seotud nende kõrge eaga, on fondapariinuksi tasakaalukontsentratsioonid plasmas Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

SVT ja KATE ravis patsientide kehakaalu järgi kohandatud annused: fondapariinuks 5 mg (kehakaal <50 kg), 7,5 mg (kehakaal 50...100 kg kaasaarvatud) ja 10 mg (kehakaal > 100 kg) üks kord päevas, tagavad sarnased ilmingud kõikides kaalukategooriates

Fondapariinuksi farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna VTE patsientidel, kes saavad fondapariinuksi pakutud annustes on: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4

(8%) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Seotud 5 ja 95 protsentiilid on Cmax (mg/l) 0,97 ja 1,92; ja Cmin. (mg/l) 0,24 ja 0,95 vastavalt.

Jaotumine

Fondapariinuksi jaotusruumala on piiratud (7…11 liitrit). In vitro, on fondapariinuks suures ulatuses ja spetsiifiliselt seondunud antitrombiin-valgule annusest sõltuva plasmakontsentratsiooni seonduvusega (98,6%…97,0% kontsentratsioonivahemikus 0,5…2 mg/l). Fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega, kaasarvatud trombotsüütide faktor 4 (PF4).

Kuna fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega peale antitrombiini, ei ole ka oodata koostoimeid teiste ravimitega selle valguga sidumiskohast väljatõrjumise tasemel.

Biotransformatsioon

Kuigi seda ei ole täielikult hinnatud, puuduvad andmed fondapariinuksi metabolismist ja pole ka andmeid aktiivsete metaboliitide tekke kohta.

Fondapariinuks ei inhibeeri CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4) in vitro. Seega, eeldatavasti ei teki fondapariinuksi kasutamisel koostoimeid teiste ravimitega in vivo CYP-vahendatud metabolismi inhibeerimisest.

Eliminatsioon

Noortel tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) umbes 17 tundi ja tervetel eakatel isikutel umbes 21 tundi. Fondapariinuks eritub 64…77 % neerude kaudu muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed - Pediaatriliste patsientide kohta on saadaval piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid - Vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega eakatel on võimalik fondapariinuksi eliminatsiooni aeglustumine. Peale ortopeedilist operatsiooni fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas saanud > 75–aastastel patsientidel, määratud plasmakliirens oli 1,2…1,4 korda madalam kui < 65-aastastel patsientidel. Sarnaseid omadusi on täheldatud SVT ja KATE-ga patsientidel

Neerufunktsiooni häire - Fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas peale ortopeedilist operatsiooni saanud patsientide seas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), on plasma kliirens 1,2…1,4 korda madalam kerge neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja keskmiselt 2 korda madalam mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min). Raske neerupuulikkuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), on plasma kliirens ligikaudu 5 korda madalam kui normaalse neerufunktsiooni korral.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli assotsieerunud terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi ja raske neerupuudulikkusega patsientidel 72 tundi. Sarnaseid omadusi on täheldatud SVT ja KATE-ga patsientidel.

Kehakaal - Fondapariinuksi plasma kliirens suureneb kehakaaluga (9 % tõusu 10 kg kohta).

Sugu - Pärast kehakaalu järgi kohandamist üldisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rass - Rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi uuritud ei ole. Kuigi Aasias (Jaapanis) tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes Kaukaasia tervete vabatahtlikega. Samuti ei leitud plasma kliirensi erinevusi ortopeedilistel operatsioonidel olnud mustanahaliste ja Kaukaasia patsientide vahel.

Maksafunktsiooni häire - Pärast fondapariinuksi ühekordse subkutaanse annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidele vähenesid kogu (st seondunud ja seondumata) ravimi Cmax ja AUC vastavalt 22% ja 39% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Fondapariinuksi madalam plasmakontsentratsioon oli tingitud vähenenud seondumisest ATIII-ga viimase madalama plasmakontsentratsiooni tõttu maksakahjustusega isikutel, mille tagajärjel suurenes fondapariinuksi renaalne kliirens. Seega võib arvata, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata fondapariinuksi kontsentratsioon ei muutu ning seetõttu ei ole farmakokineetika alusel vaja annust muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole fondapariinuksi farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed tavapärastest farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse uuringutest ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduva annustamisega ja reproduktsioonitoksilisuse loomuuringud ei toonud esile mingit spetsiifilist riski, kuid ohutuse aspekti hindamiseks nad on ebapiisavad piiratud loomaliikide osaluse tõttu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25˚C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp I klaassilinder (1 ml), millel on kinnitatud nõel mõõduga 27 x 12,7 mm, mis on kaitstud klorobutüül elastomeer silinderja kattega.

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 2, 7, 10 ja 20 süstelit. Süsteleid on kahte tüüpi:

fuksiinpunase kolvi ja automaatse turvasüsteemiga süstel

fuksiinpunase kolvi ja manuaalse turvasüsteemiga süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaalune süste tuleb teha sama moodi kui klassikalise süstlaga.

Parenteraalset lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse osas.

Ise enesele manustamise juhised on toodud pakendi infolehes.

Arixtra süstelite nõela kaitsev süsteem on loodud turvasüsteemina süstimisjärgsete nõelatorgete vältimiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/206/012-014, 019

EU/1/02/206/029

EU/1/02/206/030

EU/1/02/206/034

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21.märts 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arixtra 10 mg/0,8 ml süstelahus, süstel.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel, sisaldab 10 mg naatriumfondapariinuksit 0,8 ml süstelahuses.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta ja on seega põhiliselt naatriumi vaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ägeda süvaveenide tromboosi (SVT) ja ägeda kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi täiskasvanutel, väljaarvatud hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel ja patsientidel, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fondapariinuksi soovituslik annus on 7,5 mg (patsientidele kehakaaluga 50…100 kg) üks kord ööpäevas manustatuna nahaaluse süstena. Patsientidele kehakaaluga < 50 kg, on soovitatav annus 5 mg. Patsientidele kehakaaluga > 100 kg, on soovitatav annus 10 mg.

Ravi tuleb jätkata vähemalt kuni 5 päeva ja kuni on rakendatud adekvaatne suukaudne antikoagulatsioon (INR väärtus 2…3). Samaaegne suukaudne antikoagulantravi tuleb alustada niipea kui võimalik ja seda tavaliselt 72 tunni jooksul. Keskmine manustamisaeg kliinilistes uuringutes oli 7 päeva, ja üle 10 päeva kestva ravikuuri kliiniline kogemus on piiratud.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid - Annuse kohandamine ei ole vajalik. Patsientidele vanuses 75 aasta tuleb fondapariinuksi kasutada ettevaatusega, kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni häire - Fondapariinuksit tuleb mõõduka neerufunktsiooni häiretega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Puuduvad kogemused kõrge kehakaaluliste (>100 kg) keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientide alarühmas. Farmakokineetilise modelleerimise alusel peale alg päevaannust 10 mg, selles alarühmas tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 7,5 mg päevas (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksi ei tohi kasutada patsientidel raske neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni häire – Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb fondapariinuksit kasutada ettevaatusega, sest antud patsientide rühma ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed - Fondapariinuksit ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 17 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Fondapariinuksit manustatakse sügava nahaaluse süstena kui patsient on lamavas asendis. Süst tehakse kõhu anterolateraalsesse või posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi vasakule ja paremale poolele. Vältimaks ravimi kadu süsteli kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist süstelis olevat õhumulli. Nõel viiakse kogu pikkuses perpendikulaarselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitava nahavoldi sisse.

Nahavolti tuleb hoida kogu süstimise ajal.

Lisajuhised kasutamise, käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-aktiivne kliiniliselt oluline veritsus;

-äge bakteriaalne endokardiit;

-raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fondapariinuks on ettenähtud ainult nahaaluseks manustamiseks. Mitte manustada lihasesisesi.

Fondapariinuksi kasutamise kogemus hemodünaamiliselt ebastabiilsete patsientide ravis on piiratud ja puudub trombolüüsi, embolektoomiat või vena cava filtri paigaldamist vajavatel patsientidel.

Hemorraagia

Fondapariinuksit tuleb manustada ettevaatusega suurenenud hemorraagiariskiga patsientidele, kellel on kaasasündinud või omandatud veritsushäired (nt trombotsüütide arv < 50,000/mm3), aktiivne haavandiline seedetraktihaigus ja hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, või neile on hiljuti tehtud aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon ja patsientidele erigruppidest, mis on loetletud allpool.

Nagu teisi antikoagulante, tuleb fondapariinuksi kasutada ettevaatusega patsientidel peale kirurgilisi protseduure (< 3 päeva) ja ainult peale hemostaasi saavutamist.

Ravimeid, mis suurendavad hemorraagia tekkeriski, ei tohi fondapariinuksiga samaaegselt manustada. Selliste ravimite hulka kuuluvad desirudiin, fibrinolüütilised ained, GP IIb/IIIa retseptorantagonistid, hepariin, heparinoidid või madalmolekulaarsed hepariinid (MMH). Venoosse tromboembolismi (VTE) ravi ajal tuleb samaaegselt rakendada ravi vitamiin K antagonistidega, vastavalt informatsioonile lõigus 4.5. Teisi trombotsüütide agretsioonivastaseid ravimeid (atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool, sulfiinpürasoon, tiklopidiin või klopidogreel), ja MSPVA-id tuleb kasutada ettevaatusega. Kui samaaegne kasutamine on hädavajalik, tuleb rakendada hoolikat jälgimist.

Spinaal/epiduraalanesteesia

Nendel patsientidel, kes saavad fondapariinuksi pigem VTE raviks kui profülaktikaks, ei tohi spinaal/epiduraalanesteesiat kirurgiliste protseduuride ajal kasutada.

Eakad patsiendid

Eakate patsientide populatsioonis on suurenenud veritsuse risk. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega on eakatel fondapariinuksi eliminatsioon aeglustunud ja ravimi kontsentratsioon organismis suurenenud (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused). Veritsuste sagedus Arixtra´t soovitatud annustes SVT ja PE raviks saanud < 65a., 65...75a. ja > 75a. patsientidel oli 3,0%; 4,5% ja 6,5% vastavalt. Analoogseid veritsusjuhtumeid enoxapariini soovitatud annustes SVT raviks saanud patsientidel olid 2,5%; 3,6% ja 8,3% ja mittefraktsioneeritud hepariini PE raviks soovitatud annustes saanud patsientidel oli 5,5%; 6,6% ja 7,4% vastavalt. Fondapariinuksit tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Väike kehakaal

Kliiniline kogemus patsientidel kehakaaluga < 50 kg on piiratud, fondapariinuksit tuleb kasutada selles populatsioonis ettevaatusega annuses 5 mg päevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni häire

Veritsuse risk suureneb neerufunktsiooni häirete süvenemisega. Fondapariinuks eritub teadaolevalt peamiselt neerude kaudu. Veritsusjuhtumeid Arixtra´t soovitatud annustes SVT ja PE raviks saanutel normaalse neerufunktsiooniga, mõõduka neerupuudulikkusega, keskmise neerupuudulikkusega ja raske neerupuudulikkusega patsientidel oli 3,0 % (34/1132); 4,4 %(32/733); 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55) vastavalt. Analoogseid veritsusjuhtumieid enoksapariini soovitatud annustes SVT raviks saanutel patsientidel oli 2,3%(13/559); 4,6% (17/368); 9,7% (14/145) ja 11,1% (2/18) ja mittefraktsioneeritud hepariini PE raviks soovitatud annustes saanutel patsientidel oli 6,9% (36/523); 3,1% (11/352); 11,1% (18/162) ja 10,7% (3/28) vastavalt.

Fondapariinuks on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele ja teda tuleb kasutada keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirensiga

30… 50 ml/min) patsientidel ettevaatusega. Ravi kestvus ei pea ületama kliinilistes uuringutes hinnatud 7 päeva (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Puuduvad kogemused kõrge kehakaaluliste (> 100 kg) keskmise neerufunktsiooni häiretega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientide alarühmas. Fondapariinuksi tuleb kasutada sellistel patsientidel ettevaatusega. Farmakokineetilise modellerimise alusel peale alg päevaannust 10 mg tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 7,5 mg päevas (vt lõik 4.2).

Raske maksa funktsiooni häire

Fondapariinuksi kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega, sest raske maksapuudulikkusega patsientidel on koagulatsioonifaktorite vaeguse tõttu veritsuse tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).

Hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga patsiendid

HIT anamneesiga patsientidel peab fondapariinuksit kasutama ettevaatusega. Fondapariinuksi efektiivsust ja ohutust II tüüpi HIT-ga patsientidel pole formaalselt uuritud. Fondapariinuks ei seondu trombotsüütide faktor 4-ga ning ei oma ristuvat reaktsiooni II tüüpi hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga (HIT) patsientide seerumiga. Kuid fondapariinuksiga ravitud patsientide puhul on harva saadud spontaanseid teateid HIT tekke kohta. Seni ei ole põhjuslikku seost fondapariinuks-ravi ja HIT esinemise vahel kindlaks tehtud.

Lateksiallergia

Süsteli nõelakaitse sisaldab kuiva naturaalset latekskummit, mis võib lateksile ülitundlikel isikutel tekitada allergilise reaktsiooni.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veritsuse risk suureneb fondapariinuksi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad hemorraagia riski (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksiga läbiviidud kliinilistes uuringutes, suukaudsed antikoagulandid (varfariin) ei avaldanud fondapariinuksiga farmakokineetilist koostoimet. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10mg), ei mõjutanud varfariini antikoagulatsooni jälgitavaid (INR) väärtusi.

Trombotsüütide inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhape), MSPVAd (piroksikaam) ja digoksiin ei mõjuta fondapariinuksi farmakokineetikat. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10 mg), ei mõjutanud veritsusaega atsetüülsalitsüülhappe ja piroksikaami ravi tingimustes, ega ka digoksiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedusaegse kasutamise kohta puuduvad kliinilised andmed. Loomuuringute andmed toimest rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule on piiratud andmete tõttu ebapiisavad. Fondapariinuksit ei tohi rasedatele naistele määrata, juhul kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Fondapariinuks eritub roti emapiima, kuid ei ole teada, kas fondapariinuks eritub ka inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine ei ole ravi ajal fondapariinuksiga soovitatav. Kuigi suukaudne imendumine on imikul ebatõenäoline.

Fertiilsus

Puuduvad andmed fondapariinuksi toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole mingit toimet fertiilsusele näidanud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedmini teatatud tõsised kõrvaltoimed fondapariinuksiga on veritsustega seotud komplikatsioonid (erinevad kohad, sh harvad intrakraniaalse/intratserebraalse ja retroperitoneaalse verejooksu juhud). Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Fondapariinuksi ohutust on hinnatud 2517 patsiendil, kes on saanud venoosse tromboembolismi ravi fondapariinuksiga keskmiselt 7 päeva. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid veritsused (vt lõik 4.4).

Uuringu läbiviijate poolt teatatud kõrvaltoimed on võimalikus seoses fondapariinuksiga ning on esitatud esinemissageduse järjekorras (väga sage ≥ 1/10; sage: ≥ 100...< 1/10; aeg-ajalt

≥ 1/1000...< 100; harv: ≥ 1/10000...< 1/1000; väga harv ≤ 1/10000) ja organsüsteemide kaupa tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed VTE ravi saanud patsientidel 1

MedDRA

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Sage: verejooks (seedetrakti verejooks,

häired

hematuuria, hematoom, ninaverejooks, hemoptüüs,

 

uterovaginaalne hemorraagia, hemartroos, silma

 

verejooks, purpur, verevalum)

 

Aeg-ajalt: aneemia, trombotsütopeenia

 

Harv: muu verejooks (maksa-, retroperitoneaalne,

 

intrakraniaalne/intratserebraalne), trombotsüteemia

 

 

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergiline reaktsioon (sh väga harvad teated

 

angioödeemist, anafülaktoidsest/anafülaktilisest

 

reaktsioonist)

Ainevahetus- ja

Harv: mitte-valgulise lämmastiku (Npn) 2 sisalduse

toitumishäired

suurenemine

 

 

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: peavalu

 

Harv: pearinglus

 

 

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine

 

Harv: kõhuvalu

 

 

Maksa ja sapiteede

Aeg-ajalt: maksafunktsiooni häired,

häired

maksaensüümide aktiivsuse tõus

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Harv: erütematoosne lööve, pruuritus

kahjustused

 

 

 

Üldised häired ja

Aeg-ajalt: valu, tursed

manustamiskoha

Harv: süstekoha reaktsioon

reaktsioonid

 

(1)üksikuid kõrvalnähte ei arvestatud, v.a kui need olid meditsiiniliselt olulised.

(2)Npn all mõeldakse mitte-valgulist-lämmastikku, nt uurea, kusihape, aminohapped jt.

Turuletulekujärgsete andmete põhjal on teatatud veel harvadest gastriidi, kõhukinnisuse, diarröa ja bilirubineemia esinemise juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Fondapariinuksi kasutamine soovitatust suuremates annustes võib viia suurenenud veritsusriskile. Antidooti fondaparinux´ile ei ole teada.

Veritsuskomplikatsiooniga seotud üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja otsida veritsuse primaarset põhjust. Tuleb kaaluda ka sobiva ravi alustamist, nagu kirurgiline hemostaas, vere asendamine, värske plasma transfusioon, plasmaferees.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootiline ravim.

ATC-kood: B01AX05

Farmakodünaamilised toimed

Fondapariinuks on aktiveeritud Faktor X (Xa) sünteetiline ja selektiivne inhibiitor. Fondapariinuksi antitrombootiline aktiivsus tuleneb antitrombiin III (antitrombiin) vahendatud Faktor Xa selektiivsest inhibeerimisest. Seondudes selektiivselt antitrombiin -le, potentseerib fondapariinuks (ligikaudu 300 korda) Factor Xa loomulikku neutraliseerimist antitrombiin poolt. Faktor Xa neutraliseerimine katkestab verehüübimise kaskaadi ja inhibeerib nii trombiini moodustumist kui trombi teket. Fondapariinuks ei inaktiveeri trombiini (aktiveeritud Faktor II) ega oma toimet trombotsüütidele.

Raviks kasutatud annustes ei mõjuta fondapariinuks kliiniliselt olulisel määral tavalisi koagulatsiooniteste nagu osaline aktiveeritud tromboplastiini aeg (aPTT), aktiveeritud hüübivusaeg (ACT) või protrombiiniaeg (PT)/International Normalised Ratio (INR), plasmatestides ega veritsusaega või fibrinolüütilist aktiivsust. Siiski on harva saadud spontaanseid teateid aPTT pikenemisest. Suuremates annustes, võivad tekkida mõõdukad muutused aPTT-s. Koostoime uuringus kasutatud 10 mg fondapariinuksi annus oluliselt ei mõjutanud varfariini antikoagulatsooni jälgitavaid (INR) väärtusi.

Fondapariinuks ei reageeri ristuvalt hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia haigete vereseerumiga.

Kliinilised uuringud

Fondapariinuksi kliiniline programm venoosse tromboembolismi ravis loodi näitamaks fondapariinuksi efektiivusust süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravis. II ja III faasi kliinilistes uuringutes uuriti üle 4 874 patsiendi.

Süvaveenide tromboosi ravi

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus ägeda sümptomaatilise süvaveenide tromboosi kinnitatud diagnoosi korral võrreldi fondapariinuks 5 mg (kehakaal < 50 kg), 7,5 mg (kehakaal ≥ 50

kg, ≤ 100 kg) või 10 mg (kehakaal > 100 kg) nahaalusi üks kord päevas enoksapariinnaatriumiga 1 mg/kg nahaalusi kaks korda päevas.

Kokku raviti 2 192 patsienti; kummaski grupis kestis ravi vähemalt 5 päeva ja kuni 26 päeva (keskmine 7 päeva). Mõlemad ravigrupid said ka ravi vitamiin K antagonistidega, mis tavaliselt algas 72 tunni jooksul alates esimesest uuringuravimi manustamisest ja jätkus 90 ± 7 päeva, annuse regulaarse kohandamisega kuni INR 2…3 väärtuse saavutamiseni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja koosnes kinnitatud sümptomaatilistest korduvatest mitte-fataalsetest VTE ja fataalsetest VTE juhtumitest teatatud kuni 97-nda päevani. Oli demonstreeritud, et ravi fondapariinuksiga on vähemalt võrdne enoksapariinraviga (VTE suhe vastavalt 3,9% ja 4,1%).

Esialgse raviperioodi ajal täheldati fondapariinuksit saanud patsientide seas 1,1% suuremat veritsuse esinemist võrreldes 1,2%-ga enoksapriini grupis.

Kopsuarteri trombemboolia ravi

Randomiseeritud, avatud, kliiniline uuring oli läbiviidud ägeda sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia kinnitatud diagnoosiga patsientidel. Diagnoos oli kinnitatud objektiivsete testidega (kopsude skanneerimine, kopsude angiograafia või CT skanneerimine). Patsiendid, kes vajasid trombolüüsi, embolektoomiat või vena cava filtrit olid uuringust välja arvatud. Randomiseeritud patsientid võisid saada skriining faasis eelnevar ravi mittefraktsioneeritud hepariiniga, kuid üle 24 tunni jooksul raviannustes antikoagulante saanud patsiendid ja ka patsiendid ravile allumatu hüpertensiooniga olid uuringust välja arvatud. Fondapariinuks 5 mg (kehakaal < 50 kg), 7,5 mg

(kehakaal ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) või 10 mg (kehakaal >100 kg) nahaalusi üks kord päevas oli võrreldud mittefraktsioneeritud hepariniiga i.v. boolusena (5000 TÜ), millele järgnes pidev i.v. infusioon kohandatud säilitama 1,5…2,5 kordset aPTT kontrollväärtust. Kokku raviti 2184 patsienti; kummaski grupis kestis ravi vähemalt 5 päeva ja kuni 22 päeva (keskmine 7 päeva). Mõlemad ravigrupid said ka ravi vitamiin K antagonistidega, mis tavaliselt algas 72 tunni jooksul alates esimesest uuringuravimi manustamisest ja jätkus 90 ± 7 päeva, annuse regulaarse kohandamisega kuni INR 2…3 väärtuse saavutamiseni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja koosnes kinnitatud sümptomaatilistest korduvatest mitte-fataalsetest VTE ja fataalsetest VTE juhtumitest teatatud kuni 97-nda päevani. Oli demonstreeritud, et ravi fondapariinuksiga on vähemalt võrdne mittefraktsioneeritud hepariinraviga (VTE suhe vastavalt 3,8% ja 5,0%).

Esialgse raviperioodi ajal täheldati fondapariinuksit saanud patsientide seas 1,3% suuremat veritsuste esinemist võrreldes 1,1%-ga mittefraktsioneeritud hepariini grupis.

Fondapariinuksi annuse leidmise ja farmakokineetika piloot-uuring süvaveenide tromboosiga lastel

Avatud uuringus 24 lapsega (n = 10, vanuses 1 kuni ≤ 5 aastat, kehakaaluga vahemikus 8…20 kg; n = 7, vanuses

6 kuni ≤ 12 aastat, kehakaaluga vahemikus 17…47 kg ja n = 7 vanuses 13 kuni ≤ 18 aastat, kehakaaluga vahemikus 47…130 kg), kellel oli uuringusse kaasamisel diagnoositud venoosne tromboos, manustati uuritavatele fondapariinuksit. Enamus lapsi olid hispaanlased (67 %) ja 58 % meessoost. Fondapariinuksit manustati algannuses 0,1 mg/kg nahaalusi üks kord ööpäevas ning annust korrigeeriti fondapariinuksnaatriumi maksimaalse kontsentratsiooni 0,5…1 mg/l saavutamiseks 4 tunni möödudes. Selles uuringus oli ravi keskmine kestvus 3,5 päeva. Enamus patsiente (88 %) saavutas fondapariinuksi soovitud kontsentratsiooni 4. tunniks pärast fondapariinuksi esimest annust. Kahel patsiendil teatati uuringu ajal verejooksust. Ühel tekkis hüpertensiivne entsefalopaatia, millega kaasnes koljusisene verejooks 5. ravipäeval, mille tagajärjel fondapariinuksi manustamine lõpetati. Teisel patsiendil teatati kergest seedetrakti veritsusest 5. ravipäeval, mille tagajärjel fondapariinuksi manustamine ajutiselt katkestati. Kliinilise efektiivsuse kohta ei saa selle kontrollimata uuringu alusel järeldusi teha.

5.2Farmakokineetilised omadused

Fondapariinuksnaatriumi farmakokineetika tuleneb fondapariinuksi plasmakontsentratsioonist määratud faktor Xa aktiivsuse järgi. Ainult fondapariinuks võib olla kasutatud anti-Xa aktiivsuse määra väljendamiseks (hepariini ja MMH rahvusvahelised standardid ei sobi). Selle tulemusena fondapariinuksi kontsentratsioon on väljendatud milligrammides (mg).

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist, imendub täielikult ja kiiresti (absoluutne biosaadavus 100%). Pärast 2,5 mg fondapariinuksi ühekordset naha-alust süsti noortele tervetele isikutele, tekib plasmakontsentratsiooni maksimum (keskmine Cmax = 0,34 mg/l) 2 tundi pärast annustamist. Plasmakontsentratsioon Cmax poole väärtuseni jõuab 25 minutit pärast annustamist.

Eakatel tervetel isikutel, on subkutaanse manustamise korral fondapariinuksi farmakokineetika lineaarne vahemikus 2…8 mg. Ükskord päevas manustamise järgselt, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 3…4 päeva koos 1,3-kordse Cmax ja AUC suurenemisega.

Farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna puusaproteesi operatsiooni patsientidel, kes saavad 2,5 mg fondapariinuksi üks kord päevas on: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (t)

– 2,8 (18%) ja Cmin (mg/l) –0,14 (56%). Puusaluumurruga patsientidel, seotud nende kõrge eaga, on fondapariinuksi tasakaalukontsentratsioonid plasmas Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

SVT ja KATE ravis patsientide kehakaalu järgi kohandatud annused: fondapariinuks 5 mg (kehakaal <50 kg), 7,5 mg (kehakaal 50...100 kg kaasaarvatud) ja 10 mg (kehakaal > 100 kg) üks kord päevas, tagavad sarnased ilmingud kõikides kaalukategooriates

Fondapariinuksi farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna VTE patsientidel, kes saavad fondapariinuksi pakutud annustes on: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4

(8%) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Seotud 5 ja 95 protsentiilid on Cmax (mg/l) 0,97 ja 1,92; ja Cmin. (mg/l) 0,24 ja 0,95 vastavalt.

Jaotumine

Fondapariinuksi jaotusruumala on piiratud (7…11 liitrit). In vitro, on fondapariinuks suures ulatuses ja spetsiifiliselt seondunud antitrombiin-valgule annusest sõltuva plasmakontsentratsiooni seonduvusega (98,6%…97,0% kontsentratsioonivahemikus 0,5…2 mg/l). Fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega, kaasarvatud trombotsüütide faktor 4 (PF4).

Kuna fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega peale antitrombiini, ei ole ka oodata koostoimeid teiste ravimitega selle valguga sidumiskohast väljatõrjumise tasemel.

Biotransformatsioon

Kuigi seda ei ole täielikult hinnatud, puuduvad andmed fondapariinuksi metabolismist ja pole ka andmeid aktiivsete metaboliitide tekke kohta.

Fondapariinuks ei inhibeeri CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4) in vitro. Seega, eeldatavasti ei teki fondapariinuksi kasutamisel koostoimeid teiste ravimitega in vivo CYP-vahendatud metabolismi inhibeerimisest.

Eliminatsioon

Noortel tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) umbes 17 tundi ja tervetel eakatel isikutel umbes 21 tundi. Fondapariinuks eritub 64…77 % neerude kaudu muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed - Pediaatriliste patsientide kohta on saadaval piiratud andmed (vt lõik 5.1)..

Eakad patsiendid - Vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega eakatel on võimalik fondapariinuksi eliminatsiooni aeglustumine. Peale ortopeedilist operatsiooni fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas saanud > 75–aastastel patsientidel, määratud plasmakliirens oli 1,2…1,4 korda madalam kui < 65-aastastel patsientidel. Sarnaseid omadusi on täheldatud SVT ja KATE-ga patsientidel

Neerufunktsiooni häire - Fondapariinuksi 2,5 mg üks kord päevas peale ortopeedilist operatsiooni saanud patsientide seas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), on plasma kliirens 1,2…1,4 korda madalam kerge neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja keskmiselt 2 korda madalam mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min). Raske neerupuulikkuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), on plasma kliirens ligikaudu 5 korda madalam kui normaalse neerufunktsiooni korral.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli assotsieerunud terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi ja raske neerupuudulikkusega patsientidel 72 tundi. Sarnaseid omadusi on täheldatud SVT ja KATE-ga patsientidel.

Kehakaal - Fondapariinuksi plasma kliirens suureneb kehakaaluga (9 % tõusu 10 kg kohta).

Sugu - Pärast kehakaalu järgi kohandamist üldisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rass - Rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi uuritud ei ole. Kuigi Aasias (Jaapanis) tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes Kaukaasia tervete vabatahtlikega. Samuti ei leitud plasma kliirensi erinevusi ortopeedilistel operatsioonidel olnud mustanahaliste ja Kaukaasia patsientide vahel.

Maksafunktsiooni häire - Pärast fondapariinuksi ühekordse subkutaanse annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidele vähenesid kogu (st seondunud ja seondumata) ravimi Cmax ja AUC vastavalt 22% ja 39% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Fondapariinuksi madalam plasmakontsentratsioon oli tingitud vähenenud seondumisest ATIII-ga viimase madalama plasmakontsentratsiooni tõttu maksakahjustusega isikutel, mille tagajärjel suurenes fondapariinuksi renaalne kliirens. Seega võib arvata, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata fondapariinuksi kontsentratsioon ei muutu ning seetõttu ei ole farmakokineetika alusel vaja annust muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole fondapariinuksi farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed tavapärastest farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse uuringutest ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduva annustamisega ja reproduktsioonitoksilisuse loomuuringud ei toonud esile mingit spetsiifilist riski, kuid ohutuse aspekti hindamiseks nad on ebapiisavad piiratud loomaliikide osaluse tõttu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25˚C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp I klaassilinder (1 ml), millel on kinnitatud nõel mõõduga 27 x 12,7 mm, mis on kaitstud klorobutüül elastomeer silinderja kattega.

Arixtra 10 mg/0,8 ml on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 2, 7, 10 ja 20 süstelit. Süsteleid on kahte tüüpi:

violetse kolvi ja automaatse turvasüsteemiga süstel

violetse kolvi ja manuaalse turvasüsteemiga süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaalune süste tuleb teha sama moodi kui klassikalise süstlaga.

Parenteraalset lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse osas.

Ise enesele manustamise juhised on toodud pakendi infolehes.

Arixtra süstelite nõela kaitsev süsteem on loodud turvasüsteemina süstimisjärgsete nõelatorgete vältimiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/206/015-017, 20

EU/1/02/206/031

EU/1/02/206/032

EU/1/02/206/035

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21.märts 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu