Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cimzia (certolizumab pegol) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AB05

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusCimzia
ATC koodL04AB05
Toimeainecertolizumab pegol
TootjaUCB Pharma SA  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cimzia 200 mg süstelahus süstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 200 mg/ml tsertolizumab pegooli.

Tsertolizumab pegool on rekombinantse humaniseeritud antikeha Fab-fragment tuumorinekroosifaktor-alfa (TNF-α) vastu, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes ja konjugeeritud polüetüleenglükooliga (PEG).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on selge kuni opalestseeruv ja värvitu kuni kollane. Lahuse pH on ligikaudu 4,7.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Reumatoidartriit

Cimzia kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud:

mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui ravivastus haigust modifitseerivatele antireumaatilistele ravimitele (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), kaasa arvatud MTX, on olnud ebapiisav. Cimzia’t võib kasutada monoteraapiana MTX-i talumatuse puhul või juhul, kui MTX-ravi jätkamine ei ole võimalik.

raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanud patsientidel, keda ei ole eelnevalt MTX-iga või teiste DMARD-idega ravitud.

MTX-iga kombinatsioonis pidurdab Cimzia liigeskahjustuse radioloogilist progressiooni ja parandab liigesefunktsiooni.

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia on näidustatud raske aktiivse aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, mis hõlmab:

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või esineb talumatus mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) suhtes.

Aksiaalne spondüloartriit ilma AS radiograafilise leiuta

Raske aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud AS radiograafilise leiuta, kuid objektiivsete põletikunäitajate tõus C-reaktiivse valgu ja/või magnetresonantskujutise (MRI) alusel, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või esineb talumatus MSPVA-de suhtes.

Psoriaatiline artriit

Cimzia kombinatsioonis MTX-iga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui ravivastus eelmistele DMARD-idele on olnud ebapiisav.

Cimzia’t võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või juhul, kui metotreksaatravi jätkamine ei ole võimalik.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning jälgima eriarst, kellel on vastav kogemus diagnoosimise ja Cimzia näidustuste ravis. Cimzia-ravi saavatele patsientidele tuleb anda spetsiaalne ohutuskaart.

Annustamine

Algannus

Soovitatav Cimzia algannus täiskasvanud patsientidel on 400 mg (manustatuna kahe 200 mg nahaaluse süstena) nädalatel 0, 2 ja 4. Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi puhul peab ravi MTX- ga vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Säilitusannus Reumatoidartriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel. Kui ravivastus on saavutatud, võib kaaluda ravi alternatiivse säilitusannusega 400 mg iga 4 nädala järel. Ravi MTX-ga peab vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Aksiaalne spondüloartriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel või 400 mg iga 4 nädala järel.

Psoriaatiline artriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel. Kui ravivastus on saavutatud, võib kaaluda ravi alternatiivse säilitusannusega 400 mg iga 4 nädala järel. Ravi MTX-ga peab vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Teada on, et ravivastus saavutatakse ülaltoodud näidustuste puhul tavaliselt 12-nädalase ravi jooksul. Patsientidel, kellel pole ilmnenud pärast 12-nädalast ravi paranemist, tuleb hoolega hinnata ravi jätkamise vajalikkust.

Unustatud annus

Patsientidele, kes on unustanud ravimit manustada, tuleb soovitada Cimzia’t manustada koheselt kui see neile meenub ning seejärel jätkata määratud annusega.

Patsientide erirühmad

Lapsed ja noorukid (<18-aastased)

Cimzia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Annuse kohaldamine ei ole vajalik. Patsientide populatsioonis ei ole leitud farmakokineetika seost vanusega (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustus

Cimzia toimeid nendel patsientidel ei ole uuritud. Soovituslikke annuseid ei ole võimalik anda (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Kogu süstli sisu (1 ml) tuleb manustada ainult subkutaanse süstena. Sobivad süstekohad on reis või kõht.

Kui süstimistehnika on omandatud, võivad patsiendid asjakohase meditsiinilise järelvalve tingimustes kasutada süstlit ise, kui nende raviarst peab seda võimalikuks. Nõelakaitsega süstel on kasutamiseks ainult tervishoiutöötajatele. Arst peab patsiendiga arutama, milline süstevahendi tüüp on kõige sobilikum.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või teised rasked infektsioonid, nagu sepsis või oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Mõõdukas kuni raske südamepuudulikkus (NYHA III/IV klass) (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Cimzia-ravi eelselt, selle ajal ja pärast ravi tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida infektsiooni (k.a tuberkuloosi) tunnuste osas. Kuna tsertolizumab pegooli eliminatsioon võib aega võtta kuni 5 kuud tuleb patsienti jälgida kogu selle perioodi vältel (vt lõik 4.3).

Kliiniliselt olulise ägeda infektsiooniga (nii kroonilise kui ka lokaalsega) patsientidel ei tohi Cimzia- ravi alustada enne, kui kontroll infektsiooni üle on saavutatud (vt lõik 4.3).

Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel tekib Cimzia-ravi ajal uus infektsioon. Uue raske infektsiooni tekkides tuleb Cimzia manustamine katkestada, kuni saavutatakse kontroll infektsiooni üle. Ettevaatusega tuleb suhtuda Cimzia kasutamisse patsiendil, kellel on olnud anamneesis korduvaid või oportunistlikke infektsioone või infektsioonide teket soodustavaid seisundeid, kaasaarvatud samaaegne immunosupressiivsete ravimite tarvitamine.

Reumatoidartriidiga patsientidel ei pruugi haiguse või kaasneva ravi tõttu tekkida infektsioonile tüüpilisi sümptome, sh palavikku. Seetõttu on infektsioonide õigeaegseks diagnoosimiseks ja ravi alustamiseks äärmiselt oluline jälgida patsienti kõikide infektsiooni varaste sümptomite tekke suhtes, seda eelkõige raskete infektsioonide varajaste atüüpiliste kliiniliste avaldumisvormide suhtes.

Cimzia’t saanud patsientidel on täheldatud raskeid infektsioone, k.a sepsist ja tuberkuloosi (sealhulgas miliaarset, dissemineerunud ja ekstrapulmonaarset vormi) ning teisi oportunistlikke infektsioone (nt histoplasmoosi, nokardioosi, kandidiaasi). Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Tuberkuloos

Enne Cimzia-ravi alustamist tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes. Uurimine peab sisaldama patsiendi üksikasjalikku anamneesi, sealhulgas küsimusi põetud tuberkuloosi ja varasemate võimalike kokkupuudete kohta aktiivse tuberkuloosiga haigetega, ning andmeid eelneva ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõikidele patsientidele tuleb teha sõeluuringud, st naha tuberkuliinitest ja rindkere röntgenülesvõte (arvestades kohalikke kehtivaid soovitusi). Nende uuringute läbimine on vaja kanda patsiendi spetsiaalsele ohutuskaardile. Tuleb meeles pidada, et tuberkuliinitesti vastus võib olla valenegatiivne, eriti patsientidel, kes on raskelt haiged või immuunpuudulikkusega.

Cimzia-ravi ei tohi alustada/ jätkata, kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos enne ravi alustamist või ravi ajal (vt lõik 4.3).

Kui on diagnoositud mitteaktiivne (latentne) tuberkuloos, peab arst konsulteerima ekspertidega. Kõigil allpool kirjeldatud juhtudel tuleb väga hoolikalt kaaluda Cimzia-ravist tuleneva kasu/kahju suhet.

Kui latentne tuberkuloos on diagnoositud, tuleb enne Cimzia-ravi alustada sobiva tuberkuloosivastase raviga, mis on kooskõlas kohalike soovitustega.

Tuberkuloosivastast ravi tuleb kaaluda enne Cimzia-ravi patsientidel, kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos, kellel ei ole kinnitust adekvaatse ravi kohta ja kellel on vaatamata negatiivsele tuberkuliinitestile tuberkuloosi haigestumise olulisi riskifaktoreid. Latentse tuberkuloosi kahtlusel tuleb enne Cimzia-ravi alustamist teha tuberkuliinitest, sõltumata BCG vaktsinatsioonist.

TNF-antagonistidega (k.a Cimzia) ravi saavatel patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, vaatamata eelnevale või kaasnevale profülaktilisele ravile tuberkuloosi suhtes. Mõnedel edukalt ravitud aktiivse tuberkuloosiga patsientidel on Cimzia-ravi ajal tuberkuloos uuesti aktiveerunud.

Patsientidele tuleb selgitada, et nad peaksid nõu arstiga, kui Cimzia-ravi ajal või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik, loidus).

Hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon

Hepatiit B reaktivatsiooni on esinenud patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen-positiivne) ja saavad TNF-antagoniste, sh tsertolizumab pegooli. Mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga.

Enne ravi alustamist Cimzia’ga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Cimzia-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist hoolikalt jälgida aktiivse B-hepatiidi nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed HBV reaktivatsiooni vältimiseks samaaegselt viirusevastast ravi ja ravi TNF-antagonistiga saavate HBV kandjatest patsientide ravimise kohta. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Cimzia-ravi katkestada ja alustada tõhusat viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-antagonistide võimalik roll pahaloomuliste kasvajate tekkes ei ole teada. Ettevaatus on vajalik, kui ravi TNF-antagonistidega kaalutakse eelneva pahaloomulise kasvaja anamneesiga patsientidel ja ravi jätkamisel pahaloomulisse kasvajasse haigestunud patsientidel.

TNF-antagonistidega ravitud patsientidel ei saa lümfoomide, leukeemia või teiste pahaloomuliste kasvajate tekke võimalikku riski välistada.

Kliinilistes uuringutes Cimzia ja teiste TNF-antagonistidega täheldati ravimit saanud patsientide grupis sagedamini lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate juhte kui platseebo kontrollgrupis (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, keda on ravitud TNF- antagonistidega. Riski hindamine on keerulisem ka seetõttu, et reumatoidartriidiga patsientidel kaasneb pikaaegse, kõrge aktiivsusega põletikulise haigusega seotud lümfoomi ja leukeemia taustarisk.

Uuringuid patsientidega, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja või on see arenenud Cimzia- ravi ajal ja kes ravi jätkavad, ei ole tehtud.

Nahakasvajad

TNF-antagonistidega, sh tsertolizumab pegooliga (vt lõik 4.8), ravitud patsientidel on teatatud melanoomi ja merkelirakk-kartsinoomi juhtudest. Seetõttu soovitatakse perioodilist naha seisundi jälgimist, eriti nahavähi riskiga patsientidele.

Kasvajad lastel

Turuletulekujärgselt on teatatud pahaloomulistest kasvajatest (mõned neist on surmaga lõppenud) lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel (kuni 22-aastastel), kes on saanud ravi TNF-antagonistidega (ravi alustati ≤18-aastastel). Ligikaudu pooled teatatud juhtudest olid lümfoomid. Ülejäänud juhud

olid erinevad pahaloomulised kasvajad, sh harvaesinevad pahaloomulised kasvajad, mida harilikult seostatakse immunosupressiooniga. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski ei saa välistada lastel ja noorukitel, keda ravitakse TNF-antagonistidega.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud TNF-antagonistidega ravitud patsientidel hepatospleenilist T-rakklümfoomi (HSTCL hepatosplenic T-cell lymphoma). See harvaesinev T-rakklümfoom kulgeb väga agressiivselt ja on harilikult letaalse lõpuga. Enamus teatatud juhtudest TNF-antagonistidega esinesid Crohn’i tõvega või haavandilise koliidiga noorukitel või noortel täiskasvanutel meestel. Peaaegu kõik need patsiendid on saanud immuunosupressant-ravi asatiopriini ja/või 6- merkaptopuriiniga koos TNF-antagonistidega enne diagnoosi saamist või diagnoosimise alguses. Hepatospleenilise T-rakklümfoomi tekke võimalust Cimzia-ravi saavatel patsientidel ei saa välistada.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Varajase faasi kliinilises uuringus (hinnati teist TNF-antagonisti – infliximabi toimet mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel) anti teada, et kontrollrühmaga võrreldes esines infliximab-ravi saanud patsientidel rohkem pahaloomulisi kasvajaid (enamasti kopsu- ning pea- ja kaelapiirkonna kasvajad). Kõik patsiendid olid palju suitsetanud. Ettevaatus on vajalik, kui kasutatakse TNF-antagonistidega ravi obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel, samuti suitsetamise tõttu suurenenud pahaloomulise kasvaja riskiga patsientidel.

Südame paispuudulikkus

Mõõduka või raske südamepuudulikkuse korral on Cimzia vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Teise TNF- antagonistiga tehtud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ning sellest tulenevat suuremat suremust. Ka Cimzia’t saavatel reumatoidartriidiga patsientidel on kirjeldatud südame paispuudulikkuse süvenemist. Kerge südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA I/II klass) tuleb Cimzia’t kasutada ettevaatusega. Südame paispuudulikkuse nähtude tekkimisel või süvenemisel tuleb Cimzia-ravi katkestada.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistidega on harva seostatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia teket. Cimzia puhul on teatatud hematoloogilistest kõrvaltoimetest, sh kliiniliselt olulisest tsütopeeniast: leukopeenia, pantsütopeenia, trombotsütopeenia (vt lõik 4.8). Kõikidele Cimzia’t saavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui neil ilmnevad vereloome haigusseisundeile või infektsioonile viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsus, kahvatus). Tõendatud oluliste hematoloogiliste kõrvalekallete korral tuleb kaaluda Cimzia-ravi katkestamist.

Neuroloogilised reaktsioonid

Harva on TNF-antagonistide kasutamist seostatud demüeliniseeriva haiguse (sh sclerosis multiplex’i) kliinilise ja/või radioloogilise leiu ägenemisega. Hoolikalt peab kaaluma TNF-antagonistide kasu/riski suhet enne Cimzia-ravi määramist patsientidele, kellel on varasemast teada või hiljuti avaldunud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus. Cimzia-ravi saavatel patsientidel on harvadel juhtudel kirjeldatud neuroloogilisi kahjustusi, sealhulgas krampide teket, neuriiti ja perifeerset neuropaatiat.

Ülitundlikkus

Cimzia manustamise järel on harva kirjeldatud sellega seostuvaid raskeid ülitundlikkusreaktsioone. Mõned neist reaktsioonidest on tekkinud pärast Cimzia esmakordset manustamist. Kui rasked reaktsioonid ilmnevad, tuleb Cimzia manustamine koheselt lõpetada ning alustada sobivat ravi.

Piiratud andmed on Cimzia kasutamise kohta patsientidel, kellel on olnud raske ülitundlikkus mõne teise TNF-antagonisti suhtes. Seetõttu tuleb neil juhtudel olla ettevaatlik.

Immunosupressioon

Kuna tuumorinekroosifaktor (TNF) vahendab põletikku ja moduleerib raku immuunvastuseid, siis on võimalik, et TNF-antagonistid (sh Cimzia) põhjustavad immunosupressiooni, mis kahjustab peremehe kaitset põletike ja pahaloomuliste kasvajate suhtes.

Autoimmuunsus

Cimzia-ravi võib põhjustada tuumavastaste antikehade (ANA) teket ja aeg-ajalt ka luupuse-sarnase sündroomi teket (vt lõik 4.8). Ei ole teada Cimzia pikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele. Kui patsiendil tekivad luupuse-sarnasele sündroomile viitavad sümptomid, tuleb Cimzia-ravi katkestada. Cimzia’t ei ole spetsiifiliselt uuritud luupuse haigete populatsioonis (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Cimzia-ravi saavaid patsiente võib vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Puuduvad andmed Cimzia’t saanud patsientide reaktsioonidest kaitsepookimistele elusvaktsiinidega või elusvaktsiinidest lähtunud teiseste infektsioonide kohta. Cimzia-ravi ajal ei tohi elusvaktsiine manustada.

Cimzia-ravi ajal samaaegselt manustatud pneumokoki polüsahhariidvaktsiini ja gripivaktsiini manustamisel reumatoidartriidiga patsientidel platseebokontrolliga kliinilises uuringus ei täheldatud antikeha vastuse osas erinevust Cimzia ja platseebo grupis. Patsientidel, kes said koos Cimzia’t ja metotreksaati, oli madalam humoraalne vastus võrreldes patsientidega, kes said ainult Cimzia’t. Selle nähtuse kliiniline olulisus ei ole teada.

Teiste bioloogiliste ravimite samaaegne kasutamine

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud anakinra (interleukiin-1 antagonist) või abatasepti (CD28 modulaator) ja teise TNF-antagonisti etanertsepti samaaegsel kasutamisel tekkinud raskeid infektsioone ja neutropeeniat. Samas ei ilmnenud täiendavat kasu võrreldes TNF-antagonisti monoteraapiaga. Teise TNF-antagonisti kombineerimisel anakinra või abataseptiga ilmnenud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib samasugune toksilisus ilmneda anakinra või abatasepti ja teiste TNF-antagonistide kooskasutamisel. Seetõttu ei soovitata tsertolizumab pegooli ja anakinrat või abatasepti omavahel kombineerida (vt lõik 4.5).

Kirurgia

On vähe ohutusalast kogemust kirurgiliste patsientidega, kes saavad Cimzia-ravi. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvestada tsertolizumab pegooli 14-päevase poolväärtusajaga. Patsienti, kes vajab kirurgilist ravi Cimzia-ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida põletike suhtes ning vajadusel võtta kasutusele sobivad meetmed.

Aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja (aPTT) test

Cimzia’ga ravitud patsientidel on leitud teatud koagulatsioonitestide tulemuste muutumist. Cimzia võib põhjustada kõrgenenud aPTT testi tulemusi patsientidel, kellel ei ole koagulatsioonihäireid. Toimet on leitud Diagnostica Stago PTT-Lupus Anticoagulant (LA) testis ja Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate testis ning Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP liquid ja HemosIL lyophilized silica testis. Teised aPTT testid võivad samuti olla mõjutatud. Ei ole andmeid, et Cimzia mõjutaks koagulatsiooni in vivo. Pärast Cimzia manustamist tuleb koagulatsioonitesti kõrvalekaldeid interpreteerida ettevaatusega. Reaktsioone trombiini aja (TT) ja protrombiini aja (PT) testidega ei ole leitud.

Eakad patsiendid

Kliinilistes uuringutes avaldus üle 65-aastastel võrreldes noorematega oluliselt kõrgem infektsiooni esinemise tase, kuigi kogemused on piiratud. Ettevaatus on vajalik eakate patsientide ravimisel ja erilist tähelepanu on vaja pöörata infektsiooniohule.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Populatsiooni farmakokineetilisest uuringust järeldub, et samaaegne ravi metotreksaadi, kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) ja analgeetikumidega ei mõjuta tsertolizumab pegooli farmakokineetikat.

Tsertolizumab pegooli ja anakinrat või abatasepti omavahel kombineerida ei soovitata (vt lõik 4.4).

Tsertolizumab pegooli ja metotreksaadi koos manustamine ei mõjutanud oluliselt metotreksaadi farmakokineetikat. Uuringute võrdlemisel oli tsertolizumab pegooli farmakokineetika sarnane tervetel inimestel täheldatuga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 5 kuud pärast Cimzia viimast manustamist hoiduma rasedusest, kasutades efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Cimzia kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsetes, kus kasutati närilise anti-rat TNF-α, ei ilmnenud kahjulikku toimet fertiilsusele või lootele. Siiski ei ole loomkatsete tulemused piisavad, et otsustada ravimi toime üle reproduktsioonile (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutatuna võib Cimzia mõjutada vastsündinu normaalset immuunvastust TNF-α inhibeerimise tõttu. Seetõttu ei soovitata Cimzia’t raseduse ajal kasutada.

Mittekliiniliste uuringute andmetel on tsertolizumab pegooli Fab fragmendi homoloogi (mitte Fc regioon) tungimine läbi platsentaarbarjääri väike või tühine (vt lõik 5.3). Piiratud kliiniliste andmete alusel on tsertolizumab pegooliga ravi saanud naiste lastel väikelapseeas veres tsertolizumab pegooli sisaldus väike. Järelikult võib nendel väikelastel olla suurem nakkusoht. Väikelastele, kes on tsertolizumab pegooli potentsiaalselt saanud in utero ei soovitata vaktsineerimist elusvaktsiinidega 5 kuu jooksul pärast ema viimast Cimzia tarvitamist raseduse ajal (vt lõik 4.4).

Imetamine

Tsertolizumab pegooli eritumise kohta inimese või teiste imetajate rinnapiima on andmed puudulikud. Kuna immunoglobuliinid erituvad inimese rinnapiima, ei ole risk rinnalapsele välistatud. Otsustamaks, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või Cimzia-ravi, tuleb arvestada rinnaga toitmisest tulenevat kasu lapsele ning Cimzia-ravist tulenevat kasu naisele.

Fertiilsus

Mõju spermatosoidide liikumisvõimele ja arvu vähenemise tendentsi isastel närilistel on täheldatud ilma selge mõjuta fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Kliinilises uuringus hindamaks tsertolizumab pegooli toimet sperma kvaliteedile randomiseeriti 20 meessoost tervet isikut, kellele manustati ühekordse nahaaluse süstena 400 mg tsertolizumab pegooli või platseebot. 14-nädalase jälgimisperioodi jooksul ei täheldatud tsertolizumab pegooli toimet sperma kvaliteedile võrrelduna platseeboga.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Cimzia’l võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Cimzia manustamisel võib esineda pearinglust (sh vertiigo, nägemishäired ja väsimus) (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Reumatoidartriit

Cimzia toimet uuriti kontrollitud ja avatud uuringus 4049 reumatoidartriidiga patsientil kuni 92 kuud. Tabelis 1 toodud andmed põhinevad peamiselt platseebokontrolliga uuringul, mis hõlmas

2965 Cimzia’ga ravitud patsienti ja 1137 platseebot saanud patsienti.

Platseebokontrolliga uuringutes oli Cimzia’t saavate patsientide raviaeg ligikaudu 4 korda pikem kui platseeborühmas. See erinevus on peamiselt tingitud platseebot saavate patsientide varasemast uuringu katkestamisest. Lisaks oli uuringutes RA-I ja RA-II mittereageerijatel kohustus uuring

16. nädalal katkestada, neist patsientidest enamus sai platseebot.

Kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestanud patsientide hulk kontrollitud uuringutes oli 4,4% Cimzia rühmas ja 2,7% platseebo rühmas.

Platseebokontrolliga reumatoidartriidi uuringutes kuulusid kõige sagedasemad kõrvaltoimed organsüsteemi klasside “Infektsioonid ja infestatsioonid” (14,4% Cimzia ja 8,0% platseebo rühmas), “Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid” rühma (8,8% Cimzia ja 7,4% platseebo rühmas) ja „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“ rühma (7,0% Cimzia ja 2,4% platseebo rühmas).

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia’t uuriti 325-l aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga patsiendil AS001 kliinilises uuringus kuni 4 aasta jooksul 24-nädalases platseebokontrolliga faasis, millele järgnes 24-nädalane pime-annuse periood ja 156-nädalane avatud raviperiood. Ohutusprofiil Cimzia-ravi saanud aksiaalse spondüloartriidiga patsientide puhul oli samasugune ohutusprofiiliga reumatoidartriidiga patsientidel ja Cimzia varasema kasutuskogemusega.

Psoriaatiline artriit

Cimzia’t uuriti 409-l psoriaatilise artriidiga patsiendil PsA001 kliinilises uuringus kuni 4 aasta jooksul 24-nädalases platseebokontrolliga faasis, millele järgnes 24-nädalane pime-annuse periood ja 168- nädalane avatud raviperiood. Ohutusprofiil Cimzia-ravi saanud psoriaatilise artriidiga patsientide puhul oli samasugune ohutusprofiiliga reumatoidartriidiga patsientidel ja Cimzia varasema kasutuskogemusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on vastavalt organsüsteemide klassifikatsioonile loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud reumatoidartriidi kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsel perioodil ning millel on vähemalt võimalik põhjuslik seos Cimzia-raviga. Sageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni < 1/100); harv (1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

Sage

Bakteriaalsed infektsioonid (sh abstsess),

infestatsioonid

 

viirusinfektsioonid (sh herpes zoster,

 

 

 

papilloomiviirus, gripiviirus)

 

 

Aeg-ajalt

Sepsis (sh multiorganpuudulikkus, septiline šokk),

 

 

 

tuberkuloos (sh miliaarne, dissemineerunud ja

 

 

 

kopsuväline), seeninfektsioonid (sh

 

 

 

oportunistlikud)

Hea-, pahaloomulised ja

Aeg-ajalt

Vere- ja lümfisüsteemi kasvajad (sh lümfoom ja

täpsustamata kasvajad

 

leukeemia), parenhümatoossete organite kasvajad,

(sealhulgas tsüstid ja

 

mitte-melanoomsed nahavähid, prekantseroossed

polüübid)

 

 

seisundid (sh oraalne leukoplaakia,

 

 

 

melanotsüütiline pigmendilaik), healoomulised

 

 

 

kasvajad ja tsüstid (sh nahapapilloomid)

 

 

Harv

Sooletrakti kasvajad, melanoom

 

 

Teadmata

Merkelirakk-kartsinoom*

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Eosinofiilsed häired, leukopeenia (sh neutropeenia,

 

 

lümfopeenia)

 

Aeg-ajalt

Aneemia, lümfadenopaatia, trombotsütopeenia,

 

 

trombotsütoos

 

Harv

Pantsütopeenia, splenomegaalia, erütrotsütoos,

 

 

valgete vereliblede morfoloogia kõrvalekalded

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Vaskuliidid, erütematoosluupus,

 

 

ravimhüpersensitiivsus (sh anafülaktiline šokk),

 

 

allergilised häired, positiivsed autoantikehad

 

Harv

Angioneurootiline ödeem, sarkoidoos, seerumtõbi,

 

 

pannikuliit (sh nodoosne erüteem)

Endokriinsüsteemi häired

Harv

Kilpnäärme talitluse häired

Ainevahetus- ja

Aeg-ajalt

Elektrolüütide tasakaalu häired, düslipideemia,

toitumishäired

 

söögiisu häired, kaalumuutused

 

Harv

Hemosideroos

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ärevus ja meeleoluhäired (sh sellega seotud

 

 

sümptomid)

 

Harv

Suitsiidkatsed, deliirium, vaimsed häired

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu (sh migreen), sensoorsed häired

 

Aeg-ajalt

Perifeerne neuropaatia, pearinglus, treemor

 

Harv

Krambid, kraniaalnärvi põletik, koordinatsiooni ja

 

 

tasakaalu häired

 

Teadmata

Sclerosis multiplex*, Guillain-Barré sündroom*

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Nägemishäired (sh hägune nägemine), silma- ja

 

 

silmalaugude põletikud, pisaravoolu häired

Kõrva ja labürindi

Aeg-ajalt

Tinnitus, vertiigo

kahjustused

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Kardiomüopaatiad (sh südamepuudulikkus),

 

 

isheemilised koronaararterite häired, arütmiad (sh

 

 

kodade fibrillatsioon), palpitatsioonid

 

Harv

Perikardiit, atrioventrikulaarne blokaad

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

 

Aeg-ajalt

Hemorraagia või veritsemine (lokalisatsioon

 

 

määratlemata), hüperkoagulatsioon (sh

 

 

tromboflebiit, kopsuemboolia), sünkoop, ödeem (sh

 

 

perifeerne, näo), ekhümoos (sh hematoom,

 

 

petehhiad)

 

Harv

Tserebrovaskulaarsed häired, arterioskleroos,

 

 

Raynaud’ sündroom, livedo reticularis,

 

 

teleangiektaasiad

Respiratoorsed, rindkere ja

Aeg-ajalt

Astma ja sellega seotud sümptomid, pleuraefusioon

mediastiinumi häired

 

ja sellega seotud sümptomid, hingamisteede

 

 

limaskesta turse ja põletik, köha

 

Harv

Interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit

Seedetrakti häired

Sage

Iiveldus

 

Aeg-ajalt

Astsiit, gastrointestinaalsed haavandid ja

 

 

perforatsioon, gastrointestinaalse trakti põletik

 

 

(lokalisatsioon määratlemata), stomatiit, düspepsia,

 

 

kõhupuhitus, suu-ja kurgu kuivus

 

Harv

Odünofaagia, hüpermotiilsus

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatiit (sh maksaensüümide taseme tõus)

 

Aeg-ajalt

Hepatopaatia (sh tsirroos), kolestaas, vere

 

 

bilirubiinitaseme tõus

 

Harv

Kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Lööve

kahjustused

Aeg-ajalt

Alopeetsia, psoriaasi (sh mädavillpsoriaas) ja

 

 

sellega seotud seisundite tekkimine või

 

 

halvenemine, dermatiit ja ekseem, higinäärmete

 

 

häired, nahahaavandid, fotosensitiivsus, akne, naha

 

 

värvuse muutused, naha kuivus, küünte ja

 

 

küünevalli häired

 

Harv

Naha ketendumine ja deskvamatsioon, bulloossed

 

 

seisundid, juuste tekstuuri muutused

Lihas-skeleti ja sidekoe

Aeg-ajalt

Lihaste häired, vere kreatiinfosfokinaasi tõus

kahjustused

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Neerukahjustus, hematuuria, kusepõie ja kusejuha

 

 

sümptomid

 

Harv

Nefropaatia (sh nefriit)

Reproduktiivse süsteemi ja

Aeg-ajalt

Menstruaaltsükli häired ja emakaveritsus (sh

rinnanäärme häired

 

amenorröa), rinnanäärme häired

 

Harv

Seksuaalfunktsiooni häired

Üldised häired ja

Sage

Palavik, valu (lokalisatsioon määratlemata),

manustamiskoha

 

asteenia, pruuritus (lokalisatsioon määratlemata),

reaktsioonid

 

süstekoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt

Külmavärinad, gripitaoline haigus,

 

 

temperatuuritundlikkuse muutus, öine higistamine,

 

 

kuumalained

 

Harv

Fistul (kõik asukohad)

Uuringud

Aeg-ajalt

Vere alkaalse fosfataasi taseme tõus, pikenenud

 

 

koagulatsiooniaeg

 

Harv

Vere kusihappe taseme tõus

Vigastus, mürgistus ja

Aeg-ajalt

Nahakahjustused, pikenenud paranemine

protseduuri tüsistused

 

 

*Neid kõrvaltoimeid on seostatud TNF-antagonistidega, kuid seos tsertolizumab pegooliga on

teadmata.

 

 

Järgnevaid kõrvaltoimeid on aeg-ajalt leitud Cimzia kasutamisel teistel näidustustel: gastrointestinaalne stenoos ja obstruktsioonid, üldine füüsilise tervise halvenemine, spontaanne abort ja azoospermia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes reumatoidartriidiga patsientidel oli uute infektsioonide esinemissagedus kõikidel Cimzia-ravi saanutel 1,03/patsient-aasta kohta ja platseebot saanutel 0,92/patsient-aasta kohta. Põhilised infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, kuseteede infektsioonid ja alumiste hingamisteede infektsioonid ning herpes-viirusinfektsioonid (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Platseebokontrolliga uuringutes oli Cimzia-ravi rühmas rohkem raskeid infektsioone, võrreldes platseebogrupiga (0,07/patsient-aasta kohta Cimzia grupis vs. 0,02/patsient-aasta kohta platseebo grupis). Kõige sagedasemad rasked infektsioonid olid pneumoonia, tuberkuloosnakkused. Esines ka tõsiseid infektsioone nagu invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt pneumotsüstoos, fungaalne ösofagiit, nokardioos ja dissemineerunud herpes zoster). Ei ole andmeid infektsioonide suurenenud riski kohta jätkuva ekspositsiooni korral aja jooksul (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kliinilise uuringu käigus sai Cimzia-ravi 4049 patsienti (mis on 9277 patsient-aastat), kellel avastati 121 pahaloomulist kasvajat (sh 5 lümfoomi). Lümfoomi sagedus oli 0,05/100 patsient-aasta kohta ja melanoomi sagedus oli 0,08/100 patsient-aasta kohta Cimzia-ravi saanud reumatoidartriidiga uuritute seas (vt lõik 4.4). Teatatud on ühest lümfoomi juhust psoriaatilise artriidi III faasi kliinilises uuringus.

Autoimmuunsus

Olulise tähtsusega uuringte alguses ANA negatiivsete patsientide seas muutus ANA Cimzia-ravi ajal positiivseks 16,7%, võrreldes 12,0% platseebogrupis. Uuringu alguses anti-dsDNA antikehade negatiivsete patsientide seas muutus anti-dsDNA positiivseks Cimzia-ravi ajal 2,2%, võrreldes 1,0% platseebogrupis. Nii platseebokontrolliga kui avatud reumatoidartriidi jätku-uuringutes teatati aeg- ajalt luupuslaadse sündroomi tekkest. Teatatud on teistest immuunvahendatud seisunditest, mille põhjuslik seos Cimzia’ga ei ole teada. Pikaaegse Cimzia-ravi mõju autoimmuunsete haiguste tekkele ei ole teada.

Süstekoha reaktsioonid

Platseebokontrolliga reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes tekkisid 5,8%-l Cimzia’ga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioonid nagu erüteem, sügelemine, hematoom, valu, turse; platseeborühmas oli süstekoha reaktsioone 4,8%. Cimzia rühmas on teatatud süstekoha valust 1,5% patsientidest, kuid see ei saanud kordagi uuringu katkestamise põhjuseks.

Kreatiinfosfokinaasi tõusud

Kreatiinfosfokinaasi (CPK) tõusude sagedus oli üldjuhul kõrgem aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel võrreldes reumatoidartriidiga patsientidega. Esinemissagedus tõusis nii platseebga ravitud patsientidel (2,8% vs. 0,4% vastavalt aksiaalse spondüloartriidi ja reumatoidartriidi rühmas) kui ka Cimzia’ga ravitud patsientidel (4,7% vs 0,8% vastavalt aksiaalse spondüloartriidi ja reumatoidartriidi rühmas). CPK tõusud aksiaalse spondüloartriidi uuringus olid enamasti kerged kuni mõõdukad, loomult mööduvad ja teadmata kliinilise tähtsusega ning ühelgi juhul ei olnud tulemuseks uuringu katkestamine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Korduvalt manustati annuseid kuni 800 mg subkutaanselt ja 20 mg/kg intravenooselt. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete või kõrvalmõjude suhtes ning alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunosupressandid, tuumorinekroosifaktor alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC kood: L04AB05

Toimemehhanism

Cimzia on suure afiinsusega inimese TNF-α suhtes ja seondub dissotsiatsioonikonstandiga 90 pM. TNF-α on põletiku võtmetsütokiin, millel on põletikureaktsioonis keskne roll. Cimzia neutraliseerib selektiivselt TNF-α (L929 hiire fibrosarkoomi tsütotoksilisuse uuringus in vitro oli inimese TNF-α pärssimise IC90 4 ng/ml), kuid ei neutraliseeri lümfotoksiin-α (TNF-β).

Cimzia’l on näidatud võimet neutraliseerida annusest sõltuval viisil membraaniga seotud ja lahustuvat inimese TNF-α’d. Monotsüütide inkubatsioonil Cimzia’ga saadi lipopolüsahhariid(LPS)-indutseeritud TNF-α ja IL-1β produktsiooni annusest sõltuv inhibitsioon inimese monotsüütides.

Cimzia ei sisalda kristalliseeruvat (Fc) regiooni, mis on olemas täielikus antikehas, ja seetõttu ta ei fikseeri komplementi ega tekita antikehast-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust in vitro. Inimese perifeersest verest saadud monotsüütide ja lümfotsüütide in vitro katsetes ei põhjusta ta apoptoosi ega ka neutrofiilide degranulatsiooni.

Kliiniline efektiivsus

Reumatoidartriit

Cimzia efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud 2 randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas kliinilises uuringus ≥ 18-aastastel aktiivse reumatoidartriidi diagnoosiga patsientidel (vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolledži (ACR) kriteeriumitele): RA-I (RAPID 1) ja RA-II (RAPID 2). Kõikidel patsientidel oli ≥ 9 turses ja valulikku liigest ja aktiivne RA oli diagnoositud vähemalt 6 kuud enne uuringu alustamist. Mõlemas uuringus manustati Cimzia subkutaanselt kombinatsioonis oraalse MTX-ga stabiilsetes annustes vähemalt 10 mg nädalas (2 kuu jooksul) minimaalselt 6 kuu jooksul.

Cimzia efektiivsust ja ohutust hinnati DMARD-ravi mittesaanud aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanutel randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas kliinilises uuringus (C-EARLY). C-EARLY uuringu patsiendid olid ≥ 18-aastased, neil oli ≥ 4 turses ja valulikku liigest ning mõõdukas kuni raske aktiivne progresseeruv RA oli diagnoositud 1 aasta jooksul enne uuringu alustamist (2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) klassifikatsiooni kriteeriumite järgi). Keskmine periood diagnoosist oli 2,9 kuud ning patsiendid ei olnud DMARD-ravi saanud (sh MTX). MTX ravi alustati nii Cimzia kui ka platseeborühmas 0. nädalal (10 mg/nädalas); annus tiitriti maksimaalse talutava annuseni 8 nädalaga (lubatud annus minimaalselt 15 mg/nädalas, maksimaalselt 25 mg/nädalas) ning seda annust hoiti kogu uuringu vältel (MTX keskmine annus platseeborühmas ja Cimzia-rühmas peale 8 nädalat oli vastavalt 22,3 mg/nädalas ja 21,1 mg/ nädalas).

Tabel 2

Kliinilise uuringu kirjeldus

 

Uuringu

Patsientide

Aktiivne annustamisrežiim

Uuringu eesmärgid

number

arv

 

 

RA-I

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

(52

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

nädalat)

 

koos MTX-ga

hindamine.

 

 

200 mg või 400 mg iga 2

Kaasnevad esmased lõpptulemid:

 

 

nädala järel koos MTX-ga

ACR 20 24. nädalal ja mTSS muutus

 

 

 

algpunktist 52. nädalani

RA-II

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

(24

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

nädalat)

 

koos MTX-ga

hindamine.

 

 

200 mg või 400 mg iga

Esmane lõpptulem: ACR 20 24. nädalal

 

 

2 nädala järel

 

C-

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

EARLY

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

(kuni 52

 

koos MTX-ga

hindamine DMARD-ravi varem

nädalat)

 

200 mg iga 2 nädala järel

mittesaanud patsientidel.

 

 

koos MTX-ga

Esmane lõpptulem: püsivas

 

 

 

remissioonis* olevate patsientide

 

 

 

proportsioon 52. nädalal

mTSS: modifitseeritud Sharpi üldskoor

*Püsivat remissiooni 52. nädalal defineeritakse kui DAS28[ESR] <2,6 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal.

Nähud ja sümptomid

Uuringu RA-I ja RA-II tulemused olid võrreldavad ja on toodud tabelis 3. ACR 20 ja ACR 50 ravivastus oli patsientidel mõlemas uuringus 1. ja 2. nädala järel statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo puhul. Ravivastus säilis kuni 52. nädalani (RA-I) ja 24. nädalani (RA-II). 783-st aktiivravi uuringusse RA-I randomiseeritud patsiendist sai 52 nädalat platseeboravi 508 patsienti ja nad võeti vastu avatud jätku-uuringusse. Kaks aastat kestnud avatud jätku-uuring viidi läbi 427 patsiendiga ja nad said kokku 148 nädalat Cimzia-ravi. Uuritud ACR 20 vastusmäär sel ajahetkel oli 91%. Pidurdumine (RA-I) DAS28 (ESR) skoori osas oli oluliselt märkimisväärne (p<0,001) 52. nädalal (RA-I) ja 24. nädalal (RA-II) võrreldes platseeboga ja ravivastus säilis 2 aasta jooksul avatud jätku- uuringus RA-I.

Tabel 3

ACR ravivastus uuringutes RA-I ja RA-II

 

 

 

 

 

 

Uuring RA-I

Uuring RA-II

 

 

 

 

Kombinatsioon metotreksaadiga

Kombinatsioon metotreksaadiga

 

 

 

 

(24 ja 52 nädalat)

(24 nädalat)

 

 

Ravivastus

Platseebo +

 

Cimzia

Platseebo + MTX

Cimzia

 

 

 

 

MTX

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

 

 

 

 

 

iga 2 nädala järel

N=127

iga 2 nädala järel

 

 

 

 

N=199

 

N=393

 

N=246

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

14%

 

59%**

9%

57%**

 

52. nädal

 

13%

 

53%**

N/A***

N/A***

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

8%

 

37%**

3%

33%**

 

52. nädal

 

8%

 

38%**

N/A***

N/A***

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

3%

 

21%**

1%

16%*

 

52. nädal

 

4%

 

21%**

N/A***

N/A***

 

Kliiniliselt

 

1%

 

13%**

 

 

 

oluline

 

 

 

 

 

 

 

ravivastusa

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. platseebo: *p≤0,01, **

p<0,001

 

 

 

*** N/A tõlge: „Pole asjakohane“

 

 

 

 

a.

Kliiniliselt oluline ravivastus on defineeritud kui ACR 70 ravivastuse saavutamine igal

 

 

 

hindamisel järjepideva 6-kuulise perioodi jooksul

 

 

Wald p-väärtused ravi võrdluse osas leiti kasutades logistilist regressiooni koos ravi ja regiooni faktoritega.

Ravivastuse protsent, mis põhineb andmeid kogutavatel patsientide arvul (n) vastavas lõpptulemi ja ajapunktis, võib erineda N-st

Kliiniline uuring C-EARLY täitis oma esmast lõpptulemit ja teisest tähtsaimat lõpptulemit. Uuringu tähtsaimad tulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4

Kliiniline uuring C-EARLY: püsivas remissioonis patsientide protsentuaalne hulk

 

ja püsivalt madal haiguse aktiivsus 52. nädalal

 

Vastus

 

Platseebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

 

N= 213

N= 655

Püsiv remissioon*

15,0 %

28,9%**

(DAS28(ESR) <2,6 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal)

 

 

Püsivalt madal haiguse aktiivsus

28,6 %

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal)

 

 

* Kliinilise uuringu C-EARLY esmane lõpptulem (kuni 52. nädalat)

Täielik analüüside kogum, puuduvatele väärtustele mittevastav hindamisväärtus. **Cimzia+MTX vs. platseebo+MTX: p<0,001

p väärtus on leitud logistilise regressiooni mudelil arvestades ravi-, piirkonna- ja ajalisi RA diagnoosi faktoreid võrreldes algandmetega (≤4 kuud vs. >4 kuud)

Cimzia+MTX-rühmas oli patsientidel suurem DAS 28 (ESR) vähenemine algandmetega võrreldes kui platseebo+MTX-rühmal 2. nädalal ja see kestis kuni 52. nädalani (p<0,001 igal visiidil). Remissiooni

(DAS28(ESR) <2,6), madala haigusaktiivsuse (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR50 ja ACR 70 hindamine visiitidel näitas, et Cimzia+MTX-ravi tagas kiirema ja tõhusama ravivastuse kui PBO+MTX-ravi. Need tulemused säilisid 52 nädala jooksul DMARD-ravi mittesaanud patsientide ravis.

Radiograafiline ravivastus

Uuringus RA-I hinnati strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt, mida väljendati mTSS ja selle komponentide muutusena, erosiooni skoori ja liigespilu kitsenemise (JSN) skoorina 52. nädalal, võrreldes algpunktiga. Cimzia-rühmas täheldati oluliselt vähem radiograafilist progressiooni kui platseeborühmas 24. ja 52. nädalal (vt tabel 5). Platseeborühmas ei leitud radioloogilist progressiooni 52% (mTSS ≤ 0,0) 52. nädalal, võrreldes 69% Cimzia 200 mg ravirühmades.

Tabel 5

Muutused uuringus RA-I 12 kuu jooksul

 

 

Platseebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Platseebo + MTX

 

Keskmine (SD)

Keskmine (SD)

Keskmine erinevus

mTSS

 

 

 

52. nädal

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosiooni

 

 

 

skoor

 

 

 

52. nädal

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN skoor

 

 

 

52. nädal

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-väärtused olid < 0,001 nii mTSS kui erosiooni skoori ja ≤ 0,01 mõlemas ajapunktis JSN skoori osas. ANCOVA sobitati astmestatud muutusega algpunktist iga mõõtmise suhtes koos regiooni ja ravi faktorite ja kovariantse astmestatud algpunktiga.

783-st aktiivravi uuringusse RA-I randomiseeritud patsiendist sai 52 nädalat platseeboravi 508 patsienti ja nad võeti vastu avatud jätku-uuringusse. Strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumine leiti 449 patsiendil, kes jätkasid ravi Cimzia’ga vähemalt 2 aastat (RA-I ja avatud jätku- uuringus) ja neilt saadi väärtuslikke admeid kahe aasta jooksul.

Kliinilises uuringus C-EARLY inhibeeris Cimzia+ MTX radiograafilist progressiooni võrreldes platseebo+MTX-ga 52. nädalal (vt tabel 6). Platseebo+MTX rühmas ei esinenud 49,7% patsientidel radiograafilist progressiooni (muutus mTSS ≤0,5) 52. nädalal võrreldes 70,3% Cimzia+MTX- rühmaga (p<0,001).

Tabel 6

Radiograafiline muutus 52. nädalal kliinilises uuringus C-EARLY

 

 

Platseebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N = 163

N = 528

Platseebo +MTX

 

 

Keskmine (SD)

Keskmine (SD)

Erinevus*

mTSS

 

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005; -0,500)

52. nädal

 

 

 

 

Erosiooni skoor

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508; -0,366)

52. nädal

 

 

 

 

JSN skoor

 

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000; 0,000)

52. nädal

 

 

 

 

Radiograafiline kirjeldus koos lineaarse üldistusega.

* Hodges-Lehmann’i hinnanguline nihe ja 95% asümptomaatiline (Mosese) usaldusintervall. **Cimzia+MTX vs. platseebo+MTX p<0,001.

p-väärtus arvutati ANCOVA mudeliga liigitades kriteeriumeid ravi, piirkonna ja RA diagnoosi saamise aja suhtes algandmetega (≤4 kuud vs. >4 kuud).

Liigesefunktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Uuringutes RA-I ja RA-II teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid liigesefunktsiooni olulisest paranemisest (hinnatud Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) küsimustikuga) ja väsimuse (kurnatuse) vähenemisest (hinnatud Fatigue Assessment Scale (FAS) küsimustikuga) 1. nädalal ja kogu uuringu jooksul kuni uuringute lõpuni võrreldes platseeboga. Mõlemas uuringus teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid, võrreldes platseeboga, oluliselt rohkem paranemisest SF-36 Physical and Mental Component Summaries ja kõigis elukvaliteedi hindamise kriteeriumites. Füüsilise funktsiooni ja HRQoL testi paranemine säilis 2 aasta jooksul RA-I avatud jätku-uuringus. Uuringutes RA-I ja RA-II teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid statistiliselt olulisest paranemisest, mida hinnati Work Productivity Survey küsimustikuga võrreldes platseeborühma patsientidega.

C-EARLY uuringus saavutasid Cimzia+MTX-rühma patsiendid 52. nädalal olulise paranemise valu osas võrreldes platseebo+MTX-rühmaga, hinnatuna Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) skaalal -48,5 vs. - 44,0 (väikseim standardhälve) (p<0,05).

DoseFlex kliiniline uuring:

Cimzia efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga uuriti kahe annustamisrežiimi puhul (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädala järel) 18-nädalases avatud, sissejuhatavas perioodis (run-in) ja 16-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, kellel diagnoos vastas ACR kriteeriumitele ja kellel oli mittepiisav ravivastus MTX-le.

Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel esialgse avatud uuringu perioodil. Patsiendid, kes vastasid ACR 20 kriteeriumitele uuringu 16. nädalal, randomiseeriti 18. nädalal uuringusse annustamisrežiimiga Cimzia 200 mg iga

2 nädala järel, Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel või platseebo kombinatsioonis MTX-ga järgneval 16- l nädalal (uuringu kogukestus oli 34 nädalat). Pärast sissejuhatavat perioodi (ACR 20: 83-84%

18. nädalal) olid kõik kolm rühma hästi tasakaalustatud ravivastusega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ACR 20 vastusemäär 34. nädalal. 34. nädala tulemused on toodud tabelis 7. Mõlemad Cimzia raviskeemid kinnitasid ravivastust ja olid statistiliselt olulised võrreldes platseeboga 34. nädalal. ACR 20 lõpptulem saavutati mõlema puhul, nii Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel kui 400 mg iga 4 nädala järel.

Tabel 7

ACR ravivastus DoseFlex kliinilises uuringus 34. nädalal

 

Annustamisrežiim nädalatel 0

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. ja 4. nädalal, millele järgnes

kuni 16

 

Cimzia 200 mg + MTX iga 2 nädala järel

Randomiseeritud, topeltpime

Platseebo + MTX

Cimzia

Cimzia

annustamisrežiim nädalatel 18

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX iga

kuni 34

 

 

iga 2 nädala järel

4 nädala järel

 

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

 

45%

67%

65%

p-väärtus*

 

N/A

0,009

0,017

 

 

 

 

 

ACR 50

 

30%

50%

52%

p-väärtus*

 

N/A

0,020

0,010

ACR 70

 

16%

30%

38%

p-väärtus*

 

N/A

0,052

0,005

N/A: „Pole asjakohane“

 

 

 

* Wald p-väärtused Cimzia 200 mg kohta vs. platseebo ja Cimzia 400 mg kohta vs. platseebo võrdluste osas leiti kasutades logistilist regressioonimudelit koos ravi faktoritega.

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia efektiivsust ja ohutust uuriti ühes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (AS001) 325-l aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga ≥ 18 aasta vanusel patsiendil, kellel täiskasvanueas alanud aksiaalne spondüloartriit oli kestnud vähemalt 3 kuud defineerituna vastavalt Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) aksiaalse spondüloartriidi klassifikatsioonikriteeriumidele. Aksiaalse spondüloartriidi üldrühm hõlmas anküloseeriva spondüliidi (AS) alarühmi koos ja ilma (mitteradiograafiline aksiaalne spondüloartriit [nr-axSpA]) radiograafilise leiuta anküloseeriva spondüliidi kohta. Patsientidel oli aktiivne haigus defineerituna Bath’i anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeksi (BASDAI) järgi ≥ 4, seljavalu ≥ 4 vastaval numbrilisel skaalal (NRS) 0...10 ja tõusnud CRP või tõendatud sakroiliit magnetresonantstomograafias (MRI). Patsientidel pidi olema talumatus või ebapiisav ravivastus vähemalt ühe NSAID suhtes. 16% patsientide koguarvust olid eelnevalt kasutanud TNF-antagoniste. Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 (mõlemas ravirühmas) või platseeboga, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel või 400 mg Cimzia’t iga 4 nädala järel või platseebo. 87,7% patsiente said samaaegselt NSAIDe. Esmane tulemusnäitaja oli ASAS20 vastusemäär 12. nädalal.

24-nädalasele topeltpimedale, platseebokontrolliga raviperioodile järgnes 24-nädalane pime-annuse raviperiood ja 156-nädalane avatud raviperiood. Uuringu maksimaalne kestus oli 204 nädalat. Kõik patsiendid said Cimzia’t nii pime-annuse perioodil kui ka avatud jätku-uuringu perioodil. Kokku läbisid 199 patsienti (61,2% randomiseeritud patsientidest) 204-nädalase uuringu.

Tähtsaimad tulemusnäitajad

AS001 kliinilises uuringus saavutati 12. nädalal ASAS20 vastused 58%-l Cimzia’t 200 mg iga

2 nädala järel saanud patsientidest ja 64%-l Cimzia’t 400 mg iga 4 nädala järel saanud patsientidest võrreldes 38% platseebot saanud patsientidega (p < 0,01). Üldrühmas oli ASAS20 saavutanute protsent kliiniliselt oluline ja märkimisväärselt kõrgem Cimzia ravirühmades (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädalal järel) võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 24. nädalani (p≤0,001 igal visiidil). 12. ja 24. nädalal oli ASAS40 saavutanute protsent Cimzia- rühmas suurem võrreldes platseeboga.

Sarnased tulemused saadi nii anküloseeriva spondüliidi kui ka mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades. Naissoost patsientidel olid ASAS20 vastused statistiliselt oluliselt erinevad võrreldes platseeboga kuni peale 12. nädalat.

ASAS 5/6 paranemised, osaline remissioon ja BASDAI-50 olid statistiliselt olulised 12. ja 24. nädalal ning jäid püsima kuni 48. nädalani nii üld- kui alarühmades. Tähtsaimad tulemusnäitajad AS001 kliinilises uuringus on toodud tabelis 8.

Kõik eelnevalt nimetatud paranemised tähtsaimates tulemusnäitajates jäid uuringus osalenud patsientidel püsima kuni 204. nädalani nii üld- kui alarühmades.

Tabel 8 Tähtsaimad tulemusnäitajad AS001 kliinilises uuringus (patsientide protsent)

 

Anküloseeriv

Mitteradiograafiline

Aksiaalne

 

spondüliit

aksiaalne

spondüloartriit

Parameetrid

 

 

spondüloartriit

Üldrühm

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

Cimzia kõik

Platseebo

Cimzia kõik

Platseebo

Cimzia kõik

 

N=57

annustamis-

N=50

annustamis-

N=107

annustamis-

 

 

režiimid(a)

 

režiimid (a)

 

režiimid (a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nädal

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nädal

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nädal

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Osaline remissioon(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nädal

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nädal

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia kõik annustamisrežiimid = andmed hõlmavad Cimzia 200 mg manustatuna iga 2 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 pluss Cimzia 400 mg manustatuna iga 4 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4.

(b)Tulemused on randomiseeritud rühmast

(c)Wald p-väärtused on määratud raviviiside võrdluseks kasutades logistilist regressiooni koos faktoritega ravi ja piirkonna jaoks.

(d)Täisanalüüs

NA = pole saadaval

*p≤0,05, Cimzia vs. platseebo

**p<0,001, Cimzia vs. platseebo

Lülisamba liikuvus

Lülisamba liikuvust hinnati topeltpimedas ja platseebokontrolliga perioodil BASMI abil ravi erinevatel etappidel (k.a alguses, 12. ja 24.nädalal). Kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist erinevust Cimzia-ravi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega täheldati pärast algvisiiti toimunud kõikidel visiitidel. Erinevus platseebost kaldus olema suurem mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi (nr-axSpA) puhul kui AS alarühmas, mis võib olla põhjustatud väiksemast kroonilisest struktuursest kahjustusest nr-axSpA patsientidel.

24-ndaks nädalaks saavutatud paranemine BASMI lineaarväärtuses säilis kuni 204. nädalani patsientidel, kes jätkasid uuringus.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud tulemused

AS001 kliinilises uuringus paranes Cimzia’ga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga märkimisväärselt füüsiline funktsioon (hinnatuna BASFI järgi) ja valu (hinnatuna Total and Nocturnal Back Pain NRS skaalal). Cimzia’ga ravitud patsiendid teatasid märkimisväärsest paranemisest väsimuse osas BASDAI-väsimuse ühiku alusel ja tervisega seotud elukvaliteedis mõõdetuna anküloseeriva spondüliidi QoL (ASQoL) ja SF-36 Physical and Mental Component Summaries alusel ja kõigis tegevusvaldkondade skoorides võrreldes platseeboga. Cimzia-ravi saanud patsientidel esines võrreldes platseeboga märkimisväärne aksiaalse spondüloartriidiga seotud

produktiivsuse paranemine tööl ja koduses majapidamises, nagu näitas Work Productivity Survey. Enamik eelnevalt nimetatud paranemistest püsisid uuringus osalenud patsientidel kuni 204. nädalani.

Põletiku vähenemine magnetresonantstomograafias (MRI)

153-l patsiendil läbi viidud ülesvõtte alauuringus hinnati põletikunäitajaid MRI abil 12. nädalal ja väljendati muutustena võrreldes alghetkega SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) skoori abil ristluu-niudeluu liigeses ja ASspiMRI-a skoorina Berlin muutuste kohta lülisambas. Märkimisväärset põletikunäitajate vähenemist täheldati 12. nädalal mõlemas ristluu- niudeluu liigeses ja lülisambas Cimzia-ravi saanud patsientidel (kõik annuste rühmad) nii aksiaalse spondüloartriidi üldrühmas kui ka anküloseeriva spondüliidi ja mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades.

Uuringusse jäänud patsientidel, kellel olid nii alg- kui ka 204. nädala väärtused, jäi enamikul püsima põletiku vähenemine ristluu-niudeluu liigeses (n=72) ja lülisambas (n=82) kuni 204. nädalani nii aksiaalse spondüloartriidi üldrühmas kui ka anküloseeriva spondüliidi ja mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades.

Psoriaatiline artriit

Cimzia efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (PsA001) 409-l18-aastasel patsiendil, kellel täiskasvanueas alanud psoriaatriline artriit oli kestnud vähemalt 6 kuud (vastavalt psoriaatrilise artriidi klassifikatsiooni (CASPAR) kriteeriumitele). Patsientidel oli ≥ 3 turses ja valulikku liigest ja ägeda faasi reaktiivsuse näitajad kõrgenenud. Samuti olid patsientidel ägedad psoriaatilised nahakahjustused või anamneesis psoriaas ning 1 või kaks korda nurjunud ravi haigust modifitseerivate antireumaatilistega ravimitega (DMARDs). Eelnev ravi ühe TNF-antagonistiga oli lubatud ning 20% patsientide koguarvust olid eelnevalt kasutanud TNF-antagonisti. Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 (mõlemas ravirühmas) või platseeboga, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel või 400 mg Cimzia’t iga 4 nädala järel või platseebo iga 2 nädala järel. Samaaegselt said NSAIDe ja DMARDe vastavalt 72,6% ja 70,2% patsientidest. Kaks esmast tulemusnäitajat olid protsentuaalne arv patsientidest, kes saavutasid ACR 20 ravivastuse 12. nädalaks ning muutuse algväärtustest modifitseeritud Sharpi üldskoorist (mTSS) 24. nädalaks. Cimzia efektiivsust ja ohutust psoriaatilise artriidiga patsientidel, kellel juhtivateks sümptomiteks olid sakroiliit või aksiaalne spondüloartriit, eraldi ei hinnatud.

24-nädalasele topeltpimedale platseebokontrolliga raviperioodile järgnes 24-nädalane pime-annuse raviperiood ja 168-nädalane avatud raviperiood. Uuringu maksimaalne kestus oli 216 nädalat. Kõik patsiendid said Cimzia’t nii pime-annuse perioodil kui ka avatud jätku-uuringu perioodil. Uuringu lõpetasid kokku 264 isikut (64,5%) 216. nädalal.

ACR ravivastus

Cimzia-ravi saanud patsientide ACR 20 ravivastuse määr oli statistiliselt olulisem 12. nädalal ja

24. nädalal võrreldes platseeboravi saanud patsientidega (p<0,001). ACR 20 saavutanute protsent oli kliiniliselt oluline Cimzia ravirühmades (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädalal järel) võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 24. nädalani (p≤0,001 igal visiidil). Cimzia ravirühmades esines ka olulist paranemist ACR 50 ja 70 ravivastuses. 12. ja 24. nädalal olid psoriaatilise artriidi perifeerset aktiivsust iseloomustavad näitajad (nt turses liigeste arv, valulike liigeste arv, daktüliit ja entesiit) paranenud Cimzia-ravi saanud patsientidel (nominaalne p-väärtus p<0,01).

PsA001 kliinilise uuringu tähtsaimad tõhususe tulemusnäitajad on toodud tabelis 9.

Tabel 9

PsA001 kliinilise uuringu tähtsaimad tõhususe tulemusnäitajad (protsent

 

patsientidest)

 

 

Ravivastus

 

Platseebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

12. nädal

 

24%

58%**

52%**

24. nädal

 

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

 

12. nädal

 

11%

36%**

33%**

24. nädal

 

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

 

12. nädal

 

3%

25%**

13%*

24.nädal

 

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

 

Ravivastus

 

Platseebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

 

PASI 75 (c)

 

14%

47%***

47%***

12. nädal

 

24. nädal

 

15%

62%***

61%***

48. nädal

 

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia manustatuna iga 2 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4

 

(b)Cimzia manustatuna iga 4 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4

(c)Vähemalt 3% psoriaasiga uuritavatel hinnatuna ravi alguses BSA abil

*p<0,01; Cimzia vs. platseebo

**p<0,001; Cimzia vs. platseebo

***p<0,001(nominaalne); Cimzia vs. platseebo

Tulemused on pärit randomiseeritud andmetest. Ravi erinevused: Cimzia 200 mg-platseebo, Cimzia 400 mg-platseebo (ja vastav 95% CI ja p-väärtus) arvestati kasutades standardset kahepoolset Wald asümptootiliste standardhälvete testi. Non-responder Imputation (NRI) skaalat kasutati patsientide korral, kellel ravi lõpetati või kelle andmed olid puudulikud.

273 patsiendi hulgast, kes algselt randomiseeriti uuringusse annustamisrežiimiga Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel ja Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel, said 237 (86,8%) patsienti seda ravi veel

48. nädalal. 138-st patsiendist, kes randomiseeriti raviks Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel, esines 92-l, 68-l ja 48-l patsiendil vastavalt ACR 20/50/70 ravivastus 48. nädalal. 135-st patsiendist, kes randomiseeriti raviks Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel, esines 89-l, 62-l ja 41-l patsiendil vastavalt ACR 20/50/70 ravivastus.

Uuringus jätkanud patsientidel säilis ACR 20/50/70 ravivastus kuni 216. nädalani. Samuti avaldusid teised perifeerse aktiivsuse parameetrid (nt tursunud liigeste arv, valulike liigeste arv, daktüliit ja entesiit).

Radiograafiline ravivastus

Kliinilises uuringus PsA001 hinnati strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt, mida väljendati täieliku mTSS ja selle komponentide muutusena, erosiooni skoori ja liigespilu kitsenemise (JSN) skoorina 24. nädalal, võrreldes ravi algusega. Psoriaatilise artriidi jaoks muudeti mTSS skoori, lisades käe distaalsed interfalangeaalliigesed. Cimzia-rühmas täheldati oluliselt vähem radiograafilist progressiooni kui platseeborühmas 24. nädalal võrreldes algandmete muutusi täieliku mTSS skooriga (LS keskmine [±SE] skoor oli 0,28 [±0,07] platseeborühmas võrreldes kõigi Cimzia-rühmadega 0,06 [± 0,06]; p=0,007). Radiograafilise progresseerumise pidurdumine kuni ravi 48. nädalani esines Cimzia-ravi puhul patsientidel, kellel oli suurem risk radiograafilise progressiooni

tekkeks (patsientide mTSS skoor ravi alguses oli > 6). Radiograafilise progresseerumise pidurdumine saavutati kuni 216. nädalani uuringus jätkavatel patsientidel.

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Kliinilises uuringus PsA001 teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid füüsilise funktsiooni olulisest paranemisest (hinnatud Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) küsimustikuga), valu (hinnatud PAAP küsimustikuga) ja väsimuse (kurnatuse) (hinnatud Fatigue Assessment Scale (FAS) küsimustikuga) vähenemisest võrreldes platseeboga. Cimzia’ga ravitud patsiendid teatasid, võrreldes platseeboga, elukvaliteedi hindamise kriteeriumite olulisest paranemisest (hinnatud psoriaatilise artriidi QoL (PsAQoL) küsimustikuga ja SF-36 Physical and Mental Component küsimustikuga) ja psoriaatilise artriidiga seotud produktiivsuse paranemisest tööl ja koduses majapidamises (hinnatud Work Productivity Survey küsimustikuga), võrreldes platseeboga. Kõik eelnevalt nimetatud paranemised püsisid kuni 216. nädalani.

Immunogeensus

Reumatoidartriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad antikehad Cimzia vastu, oli RA platseebokontrolliga uuringutes 9,6%. Ligikaudu kolmandik antikeha-positiivsetest patsientidest omasid in vitro neutraliseerivaid antikehi. Samaaegset immunosupressantravi (MTX) saavatel patsientidel oli antikehade teke vähesem võrreldes patsientidega, kes ei kasutanud uuringu alguses immunosupressante. Antikehade teket seostati alanenud ravimi plasmakontsentratsiooniga ning mõnedel patsientidel alanenud efektiivsusega.

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad antikehad Cimzia vastu, oli kahes pikaajalises (toime kestus kuni 5 aastat) avatud uuringus 13% (8,4%-l patsientidest esines mööduv Cimzia-antikehade moodustumine ja lisaks 4,7%-l esines püsiv Cimzia-antikehade moodustumine). Protsentuaalne patsientide hulk, kellel esines antikehade teke koos ravimi plasmakontsentratsiooni püsiva vähenemisega, oli hinnanguliselt 9,1%. Sarnaselt platseebokontrollitud uuringutega seostati antikehade teket mõnedel patsientidel alanenud efektiivsusega.

III faasi uuringu tulemustel põhinev farmakodünaamiline mudel lubab prognoosida, et ligikaudu 15% patsientidest arenevad antikehad 6 kuu jooksul soovitusliku annuse manustamisel (200 mg iga

2 nädala järel) ilma MTX samaaegse ravita. See väärtus väheneb samaaegsel MTX ravi lisamisel kasvavas annuses. Need andmed on vastavuses uuringute andmetega.

Aksiaalne spondüloartriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kuni 24. nädalani määratavad Cimzia- antikehad, oli 4,4% III faasi platseebokontrolliga uuringus aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel. Antikehade moodustumine oli seotud ravimi langenud plasmakontsentratsiooniga.

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kogu uuringu vältel (kuni 192 nädalat) määratavad Cimzia-antikehad, oli 9,6% (4,8% esines Cimzia-antikehade mööduv moodustumine ja lisaks 4,8% esines püsiv moodustumine). Kogu patsientide hulk, kellel esinesid antikehad koos ravimi püsivalt langenud plasmakontsentratsiooniga, oli 6,8%.

Psoriaatiline artriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kuni 24. nädalani määratavad Cimzia- antikehad, oli 11,7% III faasi platseebokontrolliga uuringus psoriaatilise artriidiga patsientidel. Antikehade moodustumine oli seotud ravimi langenud plasmakontsentratsiooniga.

Protsentuaalne patsientide hulk, kes said ravimit kuni 4 aastat ja kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad Cimzia-antikehad, oli 17,3% (8,7% esines Cimzia-antikehade mööduv moodustumine ja lisaks 8,7% esines püsiv moodustumine). Kogu patsientide hulk, kellel esinesid antikehad koos ravimi püsivalt langenud plasmakontsentratsiooniga, oli 11,5%.

Kõik näidustused

Andmed peegeldavad patsientide protsenti, kelle testitulemusi peeti Cimzia antikehade suhtes ELISA- s positiivseteks ja sõltuvad suurel määral analüüsi sensitiivsusest ja spetsiifilisusest. Peale selle võivad analüüsil leitud antikehade esinemissagedust mõjutada erinevad faktorid, sh proovi käsitlemine, proovi võtmise ajastus, kaasnev ravi ja põhihaigus. Nendel põhjustel ei ole Cimzia antikehade esinemissageduse võrdlus teiste TNF-antagonistide antikehade esinemissagedusega võimalik.

5.2Farmakokineetilised omadused

Tsertolizumab pegooli plasmakontsentratsioonid on üldjoontes annusega proportsionaalsed. Reumatoidartriidiga patsientide farmakokineetika on vastavuses tervetel katsealustel saadud tulemustega.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist saabub tsertolizumab pegooli maksimaalne plasmakontsentratsioon 54…171 süstijärgse tunni jooksul. Tsertolizumab pegooli biosaadavus (F) pärast subkutaanset manustamist võrreldes intravenoosse manustamisega on ligikaudu 80% (vahemikus 76% kuni 88%).

Jaotumine

Reumatoidartriidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides hinnati jaotusruumalaks (V/F) 8,01 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pegüleerimine, PEG polümeeride kovalentne seondumine peptiididele aeglustab eliminatsiooni vereringest eri mehhanismide abil, sealhulgas vähenenud neerukliirensi, vähenenud proteolüüsi ja vähenenud immunogeensuse tõttu. Sellest lähtuvalt on tsertolizumab pegool PEG`iga konjugeeritud antikeha Fab’ fragment, mis pikendab Fab’ fragmendi lõplikku plasma eliminatsiooni poolväärtusaega ja on seetõttu võrreldav terve antikeha eliminatsiooniga. Kõigi testitud annuste puhul oli eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) ligikaudu 14 päeva.

Reumatoidartriidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides oli kliirens pärast subkutaanset manustamist 21,0 ml tunnis, isikutevaheline varieeruvus oli 30,8% (CV) ja juhupõhine varieeruvus 22,0%. Tsertolizumab pegooli vastaste antikehade olemasolu põhjustab kliirensi suurenemist ligikaudu kolm korda. Võrreldes 70 kg kaaluva isikuga, on kliirens vastavalt 29% madalam (kehakaal 40 kg) ja 38% kõrgem (kehakaal 120 kg).

Fab’ fragment sisaldab valguühendeid ja arvatakse, et degradeeritakse proteolüüsil peptiidideks ja aminohapeteks. Dekonjugeeritud PEG komponent elimineeritakse kiirelt plasmast ja eritatakse teadmata määral renaalselt.

Erirühmad

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häire mõju tsertolizumab pegooli või selle PEG-fraktsiooni farmakokineetikale käsitlevaid spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ei ole teostatud. Siiski ei leitud kerge neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides toimet kreatiniini kliirensile. Annustamissoovituste andmiseks mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidele ei ole piisavalt andmeid. Arvatakse, et tsertolizumab pegooli PEG-fraktsiooni farmakokineetika on sõltuv neerufunktsioonist, kuid seda ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel hinnatud.

Maksakahjustus

Spetsiifilisi kliinilisi uuringuid maksafunktsiooni häire mõjust tsertolizumab pegooli farmakokineetikale ei ole tehtud.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid tehtud. Siiski ei leitud vanusest tulenevat mõju farmakokineetilistele analüüsidele reumatoidartriidiga patsientide üldpopulatsioonis, kus 78 patsienti (13,2% patsientide populatsioonist) olid üle 65-aastased ja kõige vanem patsient oli 83- aastane.

Sugu

Tsertolizumab pegooli farmakokineetika analüüs ei näidanud soost tulenevat mõju. Kuna kliirens langeb kehakaalu langedes, siis naistel võib esineda mõnevõrra suurem üldine tsertolizumab pegooli toime.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Populatsiooni analüüs II ja III faasi kliinilistes uuringutes näitas ekspositsiooni-vastuse suhte olemasolu tsertolizumab pegooli keskmise plasmakontsentratsiooni annuse intervalli (Cavg) jooksul ja selle efektiivsuse (ACR 20 ravivastuse definitsiooni) vahel. Tüüpiline Cavg, mis tekitab 50% maksimaalsest ACR 20 ravivastuse tõenäosusest (EC50) oli 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes ohutuse juhtuuringutes kasutati pikasabalisi makaake. Rottidel ja ahvidel täheldati inimesele manustatavatest suuremates annustes histopatoloogiat paljude organite (lümfisõlmed, süstekoht, põrn, neerupealised, emakas, emakakael, aju koroidaalpleksus ja selle epiteelrakud) rakulises vakuolisatsioonis, mis ilmnes peamiselt makrofaagides. Tõenäoliselt on selle põhjustanud PEG rakuline kogunemine. In vitro funktsionaalsed uuringud inimese vakuoliseeritud makrofaagidega näitasid kõikide funktsionaalsete omaduste säilimist. Uuringud rottidega näitasid, et > 90% manustatud PEG-st elimineeriti 3 kuu jooksul peale ühekordset annust, peamine eritumine toimus uriini kaudu.

Tsertolizumab pegool ei oma ristreaktsioone närilise TNF-ga. Seetõttu on reproduktiivtoksilisuse uuringud teostatud homoloogse roti TNF-i äratundva reagendiga. Nende andmete väärtus riskide hindamisel inimesel võib olla limiteeritud. Ei täheldatud toimet emaslooma heaolule või fertiilsusele, embrüo-fetaalse, peri- ja postnataalsetele reproduktiivsusnäitajatele rottidel, kus uurimiseks kasutati näriliste rotivastast TNF-α PEGüleeritud Fab`i (cTN3 PF) järgneva püsiva TNF-α supressiooniga.

Isastel rottidel leiti seemnerakkude vähenenud liikumist ja seemnerakkude arvu langust.

Jaotuvus-uuringud on näidanud, et cTN3 PF ülekanne platsenta ja piima kaudu lootele ja vastsündinule on ebaoluline. In vitro andmed inimese suletud tsirkulatsiooniga platsentaarbarjääri mudeliga viitavad, et imendumine loote vereringesse on väike või tühine (vt lõik 4.6).

Prekliinilistes uuringutes ei ilmnenud ei mutageenset ega klastogeenset toimet. Uuringuid tsertolizumab pegooli kartsinogeensuse kohta ei ole tehtud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC).

Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml süstel (tüüp I klaas) kolbsulguriga (bromobutüülist kummikorgiga), mis sisaldab 200 mg tsertolizumab pegooli.

Pakendis on 2 süstlit ja 2 alkoholiga niisutatud lapikest.

Mitmikpakendis on 6 (3x2) süstlit ja 6 (3x2) alkoholiga niisutatud lapikest. Mitmikpakendis on 10 (5x2) süstlit ja 10 (5x2) alkoholiga niisutatud lapikest.

Pakendis on 2 nõelakaitsega süstlit ja 2 alkoholiga niisutatud lapikest (ainult tervishoiutöötajatele kasutamiseks).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ülevaatliku juhendi Cimzia süsti ettevalmistamiseks ja manustamiseks leiate pakendi infolehest. Ravim on ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.10.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16.05.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cimzia 200 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 200 mg/ml tsertolizumab pegooli.

Tsertolizumab pegool on rekombinantse humaniseeritud antikeha Fab-fragment tuumorinekroosifaktor-alfa (TNF-α) vastu, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes ja konjugeeritud polüetüleenglükooliga (PEG).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on selge kuni opalestseeruv ja värvitu kuni kollane. Lahuse pH on ligikaudu 4,7.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Cimzia kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud:

mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui ravivastus haigust modifitseerivatele antireumaatilistele ravimitele (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), kaasa arvatud MTX, on olnud ebapiisav. Cimzia’t võib kasutada monoteraapiana MTX-i talumatuse puhul või juhul, kui MTX-ravi jätkamine ei ole võimalik.

raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanud patsientidel, keda ei ole eelnevalt MTX-iga või teiste DMARD-idega ravitud.

MTX-iga kombinatsioonis pidurdab Cimzia liigeskahjustuse radioloogilist progressiooni ja parandab liigesefunktsiooni.

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia on näidustatud raske aktiivse aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, mis hõlmab:

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või esineb talumatus mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) suhtes.

Aksiaalne spondüloartriit ilma AS radiograafilise leiuta

Raske aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud AS radiograafilise leiuta, kuid objektiivsete põletikunäitajate tõus C-reaktiivse valgu ja/või magnetresonantskujutise (MRI) alusel, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või esineb talumatus MSPVA-de suhtes.

Psoriaatiline artriit

Cimzia kombinatsioonis MTX-iga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui ravivastus eelmistele DMARD-idele on olnud ebapiisav.

Cimzia’t võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või juhul, kui metotreksaatravi jätkamine ei ole võimalik.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning jälgima eriarst, kellel on vastav kogemus diagnoosimise ja Cimzia näidustuste ravis. Cimzia-ravi saavatele patsientidele tuleb anda spetsiaalne ohutuskaart.

Annustamine

Algannus

Soovitatav Cimzia algannus täiskasvanud patsientidel on 400 mg (manustatuna kahe 200 mg nahaaluse süstena) nädalatel 0, 2 ja 4. Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi puhul peab ravi MTX- ga vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Säilitusannus Reumatoidartriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel. Kui ravivastus on saavutatud, võib kaaluda ravi alternatiivse säilitusannusega 400 mg iga 4 nädala järel. Ravi MTX-ga peab vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Aksiaalne spondüloartriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel või 400 mg iga 4 nädala järel.

Psoriaatiline artriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel. Kui ravivastus on saavutatud, võib kaaluda ravi alternatiivse säilitusannusega 400 mg iga 4 nädala järel. Ravi MTX-ga peab vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Teada on, et ravivastus saavutatakse ülaltoodud näidustuste puhul tavaliselt 12-nädalase ravi jooksul. Patsientidel, kellel pole ilmnenud pärast 12-nädalast ravi paranemist, tuleb hoolega hinnata ravi jätkamise vajalikkust.

Unustatud annus

Patsientidele, kes on unustanud ravimit manustada, tuleb soovitada Cimzia’t manustada koheselt kui see neile meenub ning seejärel jätkata määratud annusega.

Patsientide erirühmad

Lapsed ja noorukid (<18-aastased)

Cimzia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Annuse kohaldamine ei ole vajalik. Patsientide populatsioonis ei ole leitud farmakokineetika seost vanusega (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustus

Cimzia toimeid nendel patsientidel ei ole uuritud. Soovituslikke annuseid ei ole võimalik anda (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Kogu pen-süstli sisu (1 ml) tuleb manustada ainult subkutaanse süstena. Sobivad süstekohad on reis või kõht.

Kui süstimistehnika on omandatud, võivad patsiendid asjakohase meditsiinilise järelvalve tingimustes kasutada pen-süstlit ise, kui nende raviarst peab seda võimalikuks. Arst peab patsiendiga arutama, milline süstevahendi tüüp on kõige sobilikum.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või teised rasked infektsioonid, nagu sepsis või oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Mõõdukas kuni raske südamepuudulikkus (NYHA III/IV klass) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Cimzia-ravi eelselt, selle ajal ja pärast ravi tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida infektsiooni (k.a tuberkuloosi) tunnuste osas. Kuna tsertolizumab pegooli eliminatsioon võib aega võtta kuni 5 kuud tuleb patsienti jälgida kogu selle perioodi vältel (vt lõik 4.3).

Kliiniliselt olulise ägeda infektsiooniga (nii kroonilise kui ka lokaalsega) patsientidel ei tohi Cimzia- ravi alustada enne, kui kontroll infektsiooni üle on saavutatud (vt lõik 4.3).

Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel tekib Cimzia-ravi ajal uus infektsioon. Uue raske infektsiooni tekkides tuleb Cimzia manustamine katkestada, kuni saavutatakse kontroll infektsiooni üle. Ettevaatusega tuleb suhtuda Cimzia kasutamisse patsiendil, kellel on olnud anamneesis korduvaid või oportunistlikke infektsioone või infektsioonide teket soodustavaid seisundeid, kaasaarvatud samaaegne immunosupressiivsete ravimite tarvitamine.

Reumatoidartriidiga patsientidel ei pruugi haiguse või kaasneva ravi tõttu tekkida infektsioonile tüüpilisi sümptome, sh palavikku. Seetõttu on infektsioonide õigeaegseks diagnoosimiseks ja ravi alustamiseks äärmiselt oluline jälgida patsienti kõikide infektsiooni varaste sümptomite tekke suhtes, seda eelkõige raskete infektsioonide varajaste atüüpiliste kliiniliste avaldumisvormide suhtes.

Cimzia’t saanud patsientidel on täheldatud raskeid infektsioone, k.a sepsist ja tuberkuloosi (sealhulgas miliaarset, dissemineerunud ja ekstrapulmonaarset vormi) ning teisi oportunistlikke infektsioone (nt histoplasmoosi, nokardioosi, kandidiaasi). Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Tuberkuloos

Enne Cimzia-ravi alustamist tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes. Uurimine peab sisaldama patsiendi üksikasjalikku anamneesi, sealhulgas küsimusi põetud tuberkuloosi ja varasemate võimalike kokkupuudete kohta aktiivse tuberkuloosiga haigetega, ning andmeid eelneva ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõikidele patsientidele tuleb teha sõeluuringud, st naha tuberkuliinitest ja rindkere röntgenülesvõte (arvestades kohalikke kehtivaid soovitusi). Nende uuringute läbimine on vaja kanda patsiendi spetsiaalsele ohutuskaardile. Tuleb meeles pidada, et tuberkuliinitesti vastus võib olla valenegatiivne, eriti patsientidel, kes on raskelt haiged või immuunpuudulikkusega.

Cimzia-ravi ei tohi alustada/ jätkata, kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos enne ravi alustamist või ravi ajal (vt lõik 4.3).

Kui on diagnoositud mitteaktiivne (latentne) tuberkuloos, peab arst konsulteerima ekspertidega. Kõigil allpool kirjeldatud juhtudel tuleb väga hoolikalt kaaluda Cimzia-ravist tuleneva kasu/kahju suhet.

Kui latentne tuberkuloos on diagnoositud, tuleb enne Cimzia-ravi alustada sobiva tuberkuloosivastase raviga, mis on kooskõlas kohalike soovitustega.

Tuberkuloosivastast ravi tuleb kaaluda enne Cimzia-ravi patsientidel, kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos, kellel ei ole kinnitust adekvaatse ravi kohta ja kellel on vaatamata negatiivsele tuberkuliinitestile tuberkuloosi haigestumise olulisi riskifaktoreid. Latentse tuberkuloosi kahtlusel tuleb enne Cimzia-ravi alustamist teha tuberkuliinitest, sõltumata BCG vaktsinatsioonist.

TNF-antagonistidega (k.a Cimzia) ravi saavatel patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, vaatamata eelnevale või kaasnevale profülaktilisele ravile tuberkuloosi suhtes. Mõnedel edukalt ravitud aktiivse tuberkuloosiga patsientidel on Cimzia-ravi ajal tuberkuloos uuesti aktiveerunud.

Patsientidele tuleb selgitada, et nad peaksid nõu arstiga, kui Cimzia-ravi ajal või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik, loidus).

Hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon

Hepatiit B reaktivatsiooni on esinenud patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen-positiivne) ja saavad TNF-antagoniste, sh tsertolizumab pegooli. Mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga.

Enne ravi alustamist Cimzia’ga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Cimzia-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist hoolikalt jälgida aktiivse B-hepatiidi nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed HBV reaktivatsiooni vältimiseks samaaegselt viirusevastast ravi ja ravi TNF-antagonistiga saavate HBV kandjatest patsientide ravimise kohta. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Cimzia-ravi katkestada ja alustada tõhusat viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-antagonistide võimalik roll pahaloomuliste kasvajate tekkes ei ole teada. Ettevaatus on vajalik, kui ravi TNF-antagonistidega kaalutakse eelneva pahaloomulise kasvaja anamneesiga patsientidel ja ravi jätkamisel pahaloomulisse kasvajasse haigestunud patsientidel.

TNF-antagonistidega ravitud patsientidel ei saa lümfoomide, leukeemia või teiste pahaloomuliste kasvajate tekke võimalikku riski välistada.

Kliinilistes uuringutes Cimzia ja teiste TNF-antagonistidega täheldati ravimit saanud patsientide grupis sagedamini lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate juhte kui platseebo kontrollgrupis (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, keda on ravitud TNF- antagonistidega. Riski hindamine on keerulisem ka seetõttu, et reumatoidartriidiga patsientidel kaasneb pikaaegse, kõrge aktiivsusega põletikulise haigusega seotud lümfoomi ja leukeemia taustarisk.

Uuringuid patsientidega, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja või on see arenenud Cimzia- ravi ajal ja kes ravi jätkavad, ei ole tehtud.

Nahakasvajad

TNF-antagonistidega, sh tsertolizumab pegooliga (vt lõik 4.8), ravitud patsientidel on teatatud melanoomi ja merkelirakk-kartsinoomi juhtudest. Seetõttu soovitatakse perioodilist naha seisundi jälgimist, eriti nahavähi riskiga patsientidele.

Kasvajad lastel

Turuletulekujärgselt on teatatud pahaloomulistest kasvajatest (mõned neist on surmaga lõppenud) lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel (kuni 22-aastastel), kes on saanud ravi TNF-antagonistidega (ravi alustati ≤18-aastastel). Ligikaudu pooled teatatud juhtudest olid lümfoomid. Ülejäänud juhud

olid erinevad pahaloomulised kasvajad, sh harvaesinevad pahaloomulised kasvajad, mida harilikult seostatakse immunosupressiooniga. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski ei saa välistada lastel ja noorukitel, keda ravitakse TNF-antagonistidega.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud TNF-antagonistidega ravitud patsientidel hepatospleenilist T-rakklümfoomi (HSTCL hepatosplenic T-cell lymphoma). See harvaesinev T-rakklümfoom kulgeb väga agressiivselt ja on harilikult letaalse lõpuga. Enamus teatatud juhtudest TNF-antagonistidega esinesid Crohn’i tõvega või haavandilise koliidiga noorukitel või noortel täiskasvanutel meestel. Peaaegu kõik need patsiendid on saanud immuunosupressant-ravi asatiopriini ja/või 6- merkaptopuriiniga koos TNF-antagonistidega enne diagnoosi saamist või diagnoosimise alguses. Hepatospleenilise T-rakklümfoomi tekke võimalust Cimzia-ravi saavatel patsientidel ei saa välistada.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Varajase faasi kliinilises uuringus (hinnati teist TNF-antagonisti – infliximabi toimet mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel) anti teada, et kontrollrühmaga võrreldes esines infliximab-ravi saanud patsientidel rohkem pahaloomulisi kasvajaid (enamasti kopsu- ning pea- ja kaelapiirkonna kasvajad). Kõik patsiendid olid palju suitsetanud. Ettevaatus on vajalik, kui kasutatakse TNF-antagonistidega ravi obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel, samuti suitsetamise tõttu suurenenud pahaloomulise kasvaja riskiga patsientidel.

Südame paispuudulikkus

Mõõduka või raske südamepuudulikkuse korral on Cimzia vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Teise TNF- antagonistiga tehtud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ning sellest tulenevat suuremat suremust. Ka Cimzia’t saavatel reumatoidartriidiga patsientidel on kirjeldatud südame paispuudulikkuse süvenemist. Kerge südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA I/II klass) tuleb Cimzia’t kasutada ettevaatusega. Südame paispuudulikkuse nähtude tekkimisel või süvenemisel tuleb Cimzia-ravi katkestada.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistidega on harva seostatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia teket. Cimzia puhul on teatatud hematoloogilistest kõrvaltoimetest, sh kliiniliselt olulisest tsütopeeniast: leukopeenia, pantsütopeenia, trombotsütopeenia (vt lõik 4.8). Kõikidele Cimzia’t saavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui neil ilmnevad vereloome haigusseisundeile või infektsioonile viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsus, kahvatus). Tõendatud oluliste hematoloogiliste kõrvalekallete korral tuleb kaaluda Cimzia-ravi katkestamist.

Neuroloogilised reaktsioonid

Harva on TNF-antagonistide kasutamist seostatud demüeliniseeriva haiguse (sh sclerosis multiplex’i) kliinilise ja/või radioloogilise leiu ägenemisega. Hoolikalt peab kaaluma TNF-antagonistide kasu/riski suhet enne Cimzia-ravi määramist patsientidele, kellel on varasemast teada või hiljuti avaldunud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus. Cimzia-ravi saavatel patsientidel on harvadel juhtudel kirjeldatud neuroloogilisi kahjustusi, sealhulgas krampide teket, neuriiti ja perifeerset neuropaatiat.

Ülitundlikkus

Cimzia manustamise järel on harva kirjeldatud sellega seostuvaid raskeid ülitundlikkusreaktsioone. Mõned neist reaktsioonidest on tekkinud pärast Cimzia esmakordset manustamist. Kui rasked reaktsioonid ilmnevad, tuleb Cimzia manustamine koheselt lõpetada ning alustada sobivat ravi.

Piiratud andmed on Cimzia kasutamise kohta patsientidel, kellel on olnud raske ülitundlikkus mõne teise TNF-antagonisti suhtes. Seetõttu tuleb neil juhtudel olla ettevaatlik.

Immunosupressioon

Kuna tuumorinekroosifaktor (TNF) vahendab põletikku ja moduleerib raku immuunvastuseid, siis on võimalik, et TNF-antagonistid (sh Cimzia) põhjustavad immunosupressiooni, mis kahjustab peremehe kaitset põletike ja pahaloomuliste kasvajate suhtes.

Autoimmuunsus

Cimzia-ravi võib põhjustada tuumavastaste antikehade (ANA) teket ja aeg-ajalt ka luupuse-sarnase sündroomi teket (vt lõik 4.8). Ei ole teada Cimzia pikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele. Kui patsiendil tekivad luupuse-sarnasele sündroomile viitavad sümptomid, tuleb Cimzia-ravi katkestada. Cimzia’t ei ole spetsiifiliselt uuritud luupuse haigete populatsioonis (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Cimzia-ravi saavaid patsiente võib vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Puuduvad andmed Cimzia’t saanud patsientide reaktsioonidest kaitsepookimistele elusvaktsiinidega või elusvaktsiinidest lähtunud teiseste infektsioonide kohta. Cimzia-ravi ajal ei tohi elusvaktsiine manustada.

Cimzia-ravi ajal samaaegselt manustatud pneumokoki polüsahhariidvaktsiini ja gripivaktsiini manustamisel reumatoidartriidiga patsientidel platseebokontrolliga kliinilises uuringus ei täheldatud antikeha vastuse osas erinevust Cimzia ja platseebo grupis. Patsientidel, kes said koos Cimzia’t ja metotreksaati, oli madalam humoraalne vastus võrreldes patsientidega, kes said ainult Cimzia’t. Selle nähtuse kliiniline olulisus ei ole teada.

Teiste bioloogiliste ravimite samaaegne kasutamine

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud anakinra (interleukiin-1 antagonist) või abatasepti (CD28 modulaator) ja teise TNF-antagonisti etanertsepti samaaegsel kasutamisel tekkinud raskeid infektsioone ja neutropeeniat. Samas ei ilmnenud täiendavat kasu võrreldes TNF-antagonisti monoteraapiaga. Teise TNF-antagonisti kombineerimisel anakinra või abataseptiga ilmnenud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib samasugune toksilisus ilmneda anakinra või abatasepti ja teiste TNF-antagonistide kooskasutamisel. Seetõttu ei soovitata tsertolizumab pegooli ja anakinrat või abatasepti omavahel kombineerida (vt lõik 4.5).

Kirurgia

On vähe ohutusalast kogemust kirurgiliste patsientidega, kes saavad Cimzia-ravi. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvestada tsertolizumab pegooli 14-päevase poolväärtusajaga. Patsienti, kes vajab kirurgilist ravi Cimzia-ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida põletike suhtes ning vajadusel võtta kasutusele sobivad meetmed.

Aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja (aPTT) test

Cimzia’ga ravitud patsientidel on leitud teatud koagulatsioonitestide tulemuste muutumist. Cimzia võib põhjustada kõrgenenud aPTT testi tulemusi patsientidel, kellel ei ole koagulatsioonihäireid. Toimet on leitud Diagnostica Stago PTT-Lupus Anticoagulant (LA) testis ja Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate testis ning Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP liquid ja HemosIL lyophilized silica testis. Teised aPTT testid võivad samuti olla mõjutatud. Ei ole andmeid, et Cimzia mõjutaks koagulatsiooni in vivo. Pärast Cimzia manustamist tuleb koagulatsioonitesti kõrvalekaldeid interpreteerida ettevaatusega. Reaktsioone trombiini aja (TT) ja protrombiini aja (PT) testidega ei ole leitud.

Eakad patsiendid

Kliinilistes uuringutes avaldus üle 65-aastastel võrreldes noorematega oluliselt kõrgem infektsiooni esinemise tase, kuigi kogemused on piiratud. Ettevaatus on vajalik eakate patsientide ravimisel ja erilist tähelepanu on vaja pöörata infektsiooniohule.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Populatsiooni farmakokineetilisest uuringust järeldub, et samaaegne ravi metotreksaadi, kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) ja analgeetikumidega ei mõjuta tsertolizumab pegooli farmakokineetikat.

Tsertolizumab pegooli ja anakinrat või abatasepti omavahel kombineerida ei soovitata (vt lõik 4.4).

Tsertolizumab pegooli ja metotreksaadi koos manustamine ei mõjutanud oluliselt metotreksaadi farmakokineetikat. Uuringute võrdlemisel oli tsertolizumab pegooli farmakokineetika sarnane tervetel inimestel täheldatuga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 5 kuud pärast Cimzia viimast manustamist hoiduma rasedusest, kasutades efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Cimzia kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsetes, kus kasutati närilise anti-rat TNF-α, ei ilmnenud kahjulikku toimet fertiilsusele või lootele. Siiski ei ole loomkatsete tulemused piisavad, et otsustada ravimi toime üle reproduktsioonile (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutatuna võib Cimzia mõjutada vastsündinu normaalset immuunvastust TNF-α inhibeerimise tõttu. Seetõttu ei soovitata Cimzia’t raseduse ajal kasutada.

Mittekliiniliste uuringute andmetel on tsertolizumab pegooli Fab fragmendi homoloogi (mitte Fc regioon) tungimine läbi platsentaarbarjääri väike või tühine (vt lõik 5.3). Piiratud kliiniliste andmete alusel on tsertolizumab pegooliga ravi saanud naiste lastel väikelapseeas veres tsertolizumab pegooli sisaldus väike. Järelikult võib nendel väikelastel olla suurem nakkusoht. Väikelastele, kes on tsertolizumab pegooli potentsiaalselt saanud in utero ei soovitata vaktsineerimist elusvaktsiinidega 5 kuu jooksul pärast ema viimast Cimzia tarvitamist raseduse ajal (vt lõik 4.4).

Imetamine

Tsertolizumab pegooli eritumise kohta inimese või teiste imetajate rinnapiima on andmed puudulikud. Kuna immunoglobuliinid erituvad inimese rinnapiima, ei ole risk rinnalapsele välistatud. Otsustamaks, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või Cimzia-ravi, tuleb arvestada rinnaga toitmisest tulenevat kasu lapsele ning Cimzia-ravist tulenevat kasu naisele.

Fertiilsus

Mõju spermatosoidide liikumisvõimele ja arvu vähenemise tendentsi isastel närilistel on täheldatud ilma selge mõjuta fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Kliinilises uuringus hindamaks tsertolizumab pegooli toimet sperma kvaliteedile randomiseeriti 20 meessoost tervet isikut, kellele manustati ühekordse nahaaluse süstena 400 mg tsertolizumab pegooli või platseebot. 14-nädalase jälgimisperioodi jooksul ei täheldatud tsertolizumab pegooli toimet sperma kvaliteedile võrrelduna platseeboga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cimzia’l võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Cimzia manustamisel võib esineda pearinglust (sh vertiigo, nägemishäired ja väsimus) (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Reumatoidartriit

Cimzia toimet uuriti kontrollitud ja avatud uuringus 4049 reumatoidartriidiga patsientil kuni 92 kuud. Tabelis 1 toodud andmed põhinevad peamiselt platseebokontrolliga uuringul, mis hõlmas

2965 Cimzia’ga ravitud patsienti ja 1137 platseebot saanud patsienti.

Platseebokontrolliga uuringutes oli Cimzia’t saavate patsientide raviaeg ligikaudu 4 korda pikem kui platseeborühmas. See erinevus on peamiselt tingitud platseebot saavate patsientide varasemast uuringu katkestamisest. Lisaks oli uuringutes RA-I ja RA-II mittereageerijatel kohustus uuring

16. nädalal katkestada, neist patsientidest enamus sai platseebot.

Kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestanud patsientide hulk kontrollitud uuringutes oli 4,4% Cimzia rühmas ja 2,7% platseebo rühmas.

Platseebokontrolliga reumatoidartriidi uuringutes kuulusid kõige sagedasemad kõrvaltoimed organsüsteemi klasside “Infektsioonid ja infestatsioonid” (14,4% Cimzia ja 8,0% platseebo rühmas), “Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid” rühma (8,8% Cimzia ja 7,4% platseebo rühmas) ja „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“ rühma (7,0% Cimzia ja 2,4% platseebo rühmas).

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia’t uuriti 325-l aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga patsiendil AS001 kliinilises uuringus kuni 4 aasta jooksul 24-nädalases platseebokontrolliga faasis, millele järgnes 24-nädalane pime-annuse periood ja 156-nädalane avatud raviperiood. Ohutusprofiil Cimzia-ravi saanud aksiaalse spondüloartriidiga patsientide puhul oli samasugune ohutusprofiiliga reumatoidartriidiga patsientidel ja Cimzia varasema kasutuskogemusega.

Psoriaatiline artriit

Cimzia’t uuriti 409-l psoriaatilise artriidiga patsiendil PsA001 kliinilises uuringus kuni 4 aasta jooksul 24-nädalases platseebokontrolliga faasis, millele järgnes 24-nädalane pime-annuse periood ja 168- nädalane avatud raviperiood. Ohutusprofiil Cimzia-ravi saanud psoriaatilise artriidiga patsientide puhul oli samasugune ohutusprofiiliga reumatoidartriidiga patsientidel ja Cimzia varasema kasutuskogemusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on vastavalt organsüsteemide klassifikatsioonile loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud reumatoidartriidi kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsel perioodil ning millel on vähemalt võimalik põhjuslik seos Cimzia-raviga. Sageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni < 1/100); harv (1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

Sage

Bakteriaalsed infektsioonid (sh abstsess),

infestatsioonid

 

viirusinfektsioonid (sh herpes zoster,

 

 

 

papilloomiviirus, gripiviirus)

 

 

Aeg-ajalt

Sepsis (sh multiorganpuudulikkus, septiline šokk),

 

 

 

tuberkuloos (sh miliaarne, dissemineerunud ja

 

 

 

kopsuväline), seeninfektsioonid (sh

 

 

 

oportunistlikud)

Hea-, pahaloomulised ja

Aeg-ajalt

Vere- ja lümfisüsteemi kasvajad (sh lümfoom ja

täpsustamata kasvajad

 

leukeemia), parenhümatoossete organite kasvajad,

(sealhulgas tsüstid ja

 

mitte-melanoomsed nahavähid, prekantseroossed

polüübid)

 

 

seisundid (sh oraalne leukoplaakia,

 

 

 

melanotsüütiline pigmendilaik), healoomulised

 

 

 

kasvajad ja tsüstid (sh nahapapilloomid)

 

 

Harv

Sooletrakti kasvajad, melanoom

 

 

Teadmata

Merkelirakk-kartsinoom*

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Eosinofiilsed häired, leukopeenia (sh neutropeenia,

 

 

lümfopeenia)

 

Aeg-ajalt

Aneemia, lümfadenopaatia, trombotsütopeenia,

 

 

trombotsütoos

 

Harv

Pantsütopeenia, splenomegaalia, erütrotsütoos,

 

 

valgete vereliblede morfoloogia kõrvalekalded

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Vaskuliidid, erütematoosluupus,

 

 

ravimhüpersensitiivsus (sh anafülaktiline šokk),

 

 

allergilised häired, positiivsed autoantikehad

 

Harv

Angioneurootiline ödeem, sarkoidoos, seerumtõbi,

 

 

pannikuliit (sh nodoosne erüteem)

Endokriinsüsteemi häired

Harv

Kilpnäärme talitluse häired

Ainevahetus- ja

Aeg-ajalt

Elektrolüütide tasakaalu häired, düslipideemia,

toitumishäired

 

söögiisu häired, kaalumuutused

 

Harv

Hemosideroos

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ärevus ja meeleoluhäired (sh sellega seotud

 

 

sümptomid)

 

Harv

Suitsiidkatsed, deliirium, vaimsed häired

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu (sh migreen), sensoorsed häired

 

Aeg-ajalt

Perifeerne neuropaatia, pearinglus, treemor

 

Harv

Krambid, kraniaalnärvi põletik, koordinatsiooni ja

 

 

tasakaalu häired

 

Teadmata

Sclerosis multiplex*, Guillain-Barré sündroom*

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Nägemishäired (sh hägune nägemine), silma- ja

 

 

silmalaugude põletikud, pisaravoolu häired

Kõrva ja labürindi

Aeg-ajalt

Tinnitus, vertiigo

kahjustused

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Kardiomüopaatiad (sh südamepuudulikkus),

 

 

isheemilised koronaararterite häired, arütmiad (sh

 

 

kodade fibrillatsioon), palpitatsioonid

 

Harv

Perikardiit, atrioventrikulaarne blokaad

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

 

Aeg-ajalt

Hemorraagia või veritsemine (lokalisatsioon

 

 

määratlemata), hüperkoagulatsioon (sh

 

 

tromboflebiit, kopsuemboolia), sünkoop, ödeem (sh

 

 

perifeerne, näo), ekhümoos (sh hematoom,

 

 

petehhiad)

 

Harv

Tserebrovaskulaarsed häired, arterioskleroos,

 

 

Raynaud’ sündroom, livedo reticularis,

 

 

teleangiektaasiad

Respiratoorsed, rindkere ja

Aeg-ajalt

Astma ja sellega seotud sümptomid, pleuraefusioon

mediastiinumi häired

 

ja sellega seotud sümptomid, hingamisteede

 

 

limaskesta turse ja põletik, köha

 

Harv

Interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit

Seedetrakti häired

Sage

Iiveldus

 

Aeg-ajalt

Astsiit, gastrointestinaalsed haavandid ja

 

 

perforatsioon, gastrointestinaalse trakti põletik

 

 

(lokalisatsioon määratlemata), stomatiit, düspepsia,

 

 

kõhupuhitus, suu-ja kurgu kuivus

 

Harv

Odünofaagia, hüpermotiilsus

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatiit (sh maksaensüümide taseme tõus)

 

Aeg-ajalt

Hepatopaatia (sh tsirroos), kolestaas, vere

 

 

bilirubiinitaseme tõus

 

Harv

Kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Lööve

kahjustused

Aeg-ajalt

Alopeetsia, psoriaasi (sh mädavillpsoriaas) ja

 

 

sellega seotud seisundite tekkimine või

 

 

halvenemine, dermatiit ja ekseem, higinäärmete

 

 

häired, nahahaavandid, fotosensitiivsus, akne, naha

 

 

värvuse muutused, naha kuivus, küünte ja

 

 

küünevalli häired

 

Harv

Naha ketendumine ja deskvamatsioon, bulloossed

 

 

seisundid, juuste tekstuuri muutused

Lihas-skeleti ja sidekoe

Aeg-ajalt

Lihaste häired, vere kreatiinfosfokinaasi tõus

kahjustused

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Neerukahjustus, hematuuria, kusepõie ja kusejuha

 

 

sümptomid

 

Harv

Nefropaatia (sh nefriit)

Reproduktiivse süsteemi ja

Aeg-ajalt

Menstruaaltsükli häired ja emakaveritsus (sh

rinnanäärme häired

 

amenorröa), rinnanäärme häired

 

Harv

Seksuaalfunktsiooni häired

Üldised häired ja

Sage

Palavik, valu (lokalisatsioon määratlemata),

manustamiskoha

 

asteenia, pruuritus (lokalisatsioon määratlemata),

reaktsioonid

 

süstekoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt

Külmavärinad, gripitaoline haigus,

 

 

temperatuuritundlikkuse muutus, öine higistamine,

 

 

kuumalained

 

Harv

Fistul (kõik asukohad)

Uuringud

Aeg-ajalt

Vere alkaalse fosfataasi taseme tõus, pikenenud

 

 

koagulatsiooniaeg

 

Harv

Vere kusihappe taseme tõus

Vigastus, mürgistus ja

Aeg-ajalt

Nahakahjustused, pikenenud paranemine

protseduuri tüsistused

 

 

*Neid kõrvaltoimeid on seostatud

TNF-antagonistidega, kuid seos tsertolizumab pegooliga on

teadmata.

 

 

Järgnevaid kõrvaltoimeid on aeg-ajalt leitud Cimzia kasutamisel teistel näidustustel: gastrointestinaalne stenoos ja obstruktsioonid, üldine füüsilise tervise halvenemine, spontaanne abort ja azoospermia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes reumatoidartriidiga patsientidel oli uute infektsioonide esinemissagedus kõikidel Cimzia-ravi saanutel 1,03/patsient-aasta kohta ja platseebot saanutel 0,92/patsient-aasta kohta. Põhilised infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, kuseteede infektsioonid ja alumiste hingamisteede infektsioonid ning herpes-viirusinfektsioonid (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Platseebokontrolliga uuringutes oli Cimzia-ravi rühmas rohkem raskeid infektsioone, võrreldes platseebogrupiga (0,07/patsient-aasta kohta Cimzia grupis vs. 0,02/patsient-aasta kohta platseebo grupis). Kõige sagedasemad rasked infektsioonid olid pneumoonia, tuberkuloosnakkused. Esines ka tõsiseid infektsioone nagu invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt pneumotsüstoos, fungaalne ösofagiit, nokardioos ja dissemineerunud herpes zoster). Ei ole andmeid infektsioonide suurenenud riski kohta jätkuva ekspositsiooni korral aja jooksul (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kliinilise uuringu käigus sai Cimzia-ravi 4049 patsienti (mis on 9277 patsient-aastat), kellel avastati 121 pahaloomulist kasvajat (sh 5 lümfoomi). Lümfoomi sagedus oli 0,05/100 patsient-aasta kohta ja melanoomi sagedus oli 0,08/100 patsient-aasta kohta Cimzia-ravi saanud reumatoidartriidiga uuritute seas (vt lõik 4.4). Teatatud on ühest lümfoomi juhust psoriaatilise artriidi III faasi kliinilises uuringus.

Autoimmuunsus

Olulise tähtsusega uuringte alguses ANA negatiivsete patsientide seas muutus ANA Cimzia-ravi ajal positiivseks 16,7%, võrreldes 12,0% platseebogrupis. Uuringu alguses anti-dsDNA antikehade negatiivsete patsientide seas muutus anti-dsDNA positiivseks Cimzia-ravi ajal 2,2%, võrreldes 1,0% platseebogrupis. Nii platseebokontrolliga kui avatud reumatoidartriidi jätku-uuringutes teatati aeg- ajalt luupuslaadse sündroomi tekkest. Teatatud on teistest immuunvahendatud seisunditest, mille põhjuslik seos Cimzia’ga ei ole teada. Pikaaegse Cimzia-ravi mõju autoimmuunsete haiguste tekkele ei ole teada.

Süstekoha reaktsioonid

Platseebokontrolliga reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes tekkisid 5,8%-l Cimzia’ga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioonid nagu erüteem, sügelemine, hematoom, valu, turse; platseeborühmas oli süstekoha reaktsioone 4,8%. Cimzia rühmas on teatatud süstekoha valust 1,5% patsientidest, kuid see ei saanud kordagi uuringu katkestamise põhjuseks.

Kreatiinfosfokinaasi tõusud

Kreatiinfosfokinaasi (CPK) tõusude sagedus oli üldjuhul kõrgem aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel võrreldes reumatoidartriidiga patsientidega. Esinemissagedus tõusis nii platseebga ravitud patsientidel (2,8% vs. 0,4% vastavalt aksiaalse spondüloartriidi ja reumatoidartriidi rühmas) kui ka Cimzia’ga ravitud patsientidel (4,7% vs. 0,8% vastavalt aksiaalse spondüloartriidi ja reumatoidartriidi rühmas). CPK tõusud aksiaalse spondüloartriidi uuringus olid enamasti kerged kuni mõõdukad, loomult mööduvad ja teadmata kliinilise tähtsusega ning ühelgi juhul ei olnud tulemuseks uuringu katkestamine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Korduvalt manustati annuseid kuni 800 mg subkutaanselt ja 20 mg/kg intravenooselt. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete või kõrvalmõjude suhtes ning alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunosupressandid, tuumorinekroosifaktor alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC kood: L04AB05

Toimemehhanism

Cimzia on suure afiinsusega inimese TNF-α suhtes ja seondub dissotsiatsioonikonstandiga 90 pM. TNF-α on põletiku võtmetsütokiin, millel on põletikureaktsioonis keskne roll. Cimzia neutraliseerib selektiivselt TNF-α (L929 hiire fibrosarkoomi tsütotoksilisuse uuringus in vitro oli inimese TNF-α pärssimise IC90 4 ng/ml), kuid ei neutraliseeri lümfotoksiin-α (TNF-β).

Cimzia’l on näidatud võimet neutraliseerida annusest sõltuval viisil membraaniga seotud ja lahustuvat inimese TNF-α’d. Monotsüütide inkubatsioonil Cimzia’ga saadi lipopolüsahhariid(LPS)-indutseeritud TNF-α ja IL-1β produktsiooni annusest sõltuv inhibitsioon inimese monotsüütides.

Cimzia ei sisalda kristalliseeruvat (Fc) regiooni, mis on olemas täielikus antikehas, ja seetõttu ta ei fikseeri komplementi ega tekita antikehast-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust in vitro. Inimese perifeersest verest saadud monotsüütide ja lümfotsüütide in vitro katsetes ei põhjusta ta apoptoosi ega ka neutrofiilide degranulatsiooni.

Kliiniline efektiivsus

Reumatoidartriit

Cimzia efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud 2 randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas kliinilises uuringus ≥ 18-aastastel aktiivse reumatoidartriidi diagnoosiga patsientidel (vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolledži (ACR) kriteeriumitele): RA-I (RAPID 1) ja RA-II (RAPID 2). Kõikidel patsientidel oli ≥ 9 turses ja valulikku liigest ja aktiivne RA oli diagnoositud vähemalt 6 kuud enne uuringu alustamist. Mõlemas uuringus manustati Cimzia subkutaanselt kombinatsioonis oraalse MTX-ga stabiilsetes annustes vähemalt 10 mg nädalas (2 kuu jooksul) minimaalselt 6 kuu jooksul.

Cimzia efektiivsust ja ohutust hinnati DMARD-ravi mittesaanud aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanutel randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas kliinilises uuringus (C-EARLY). C-EARLY uuringu patsiendid olid ≥ 18-aastased, neil oli ≥ 4 turses ja valulikku liigest ning mõõdukas kuni raske aktiivne progresseeruv RA oli diagnoositud 1 aasta jooksul enne uuringu alustamist (2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) klassifikatsiooni kriteeriumite järgi). Keskmine periood diagnoosist oli 2,9 kuud ning patsiendid ei olnud DMARD-ravi saanud (sh MTX). MTX ravi alustati nii Cimzia kui ka platseeborühmas 0. nädalal (10 mg/nädalas); annus tiitriti maksimaalse talutava annuseni 8 nädalaga (lubatud annus minimaalselt 15 mg/nädalas, maksimaalselt 25 mg/nädalas) ning seda annust hoiti kogu uuringu vältel (MTX keskmine annus platseeborühmas ja Cimzia-rühmas peale 8 nädalat oli vastavalt 22,3 mg/nädalas ja 21,1 mg/ nädalas).

Tabel 2

Kliinilise uuringu kirjeldus

 

Uuringu

Patsientide

Aktiivne annustamisrežiim

Uuringu eesmärgid

number

arv

 

 

RA-I

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

(52

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

nädalat)

 

koos MTX-ga

hindamine.

 

 

200 mg või 400 mg iga 2

Kaasnevad esmased lõpptulemid:

 

 

nädala järel koos MTX-ga

ACR 20 24. nädalal ja mTSS muutus

 

 

 

algpunktist 52. nädalani

RA-II

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

(24

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

nädalat)

 

koos MTX-ga

hindamine.

 

 

200 mg või 400 mg iga

Esmane lõpptulem: ACR 20 24. nädalal

 

 

2 nädala järel

 

C-

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

EARLY

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

(kuni 52

 

koos MTX-ga

hindamine DMARD-ravi varem

nädalat)

 

200 mg iga 2 nädala järel

mittesaanud patsientidel.

 

 

koos MTX-ga

Esmane lõpptulem: püsivas

 

 

 

remissioonis* olevate patsientide

 

 

 

proportsioon 52. nädalal

mTSS: modifitseeritud Sharpi üldskoor

*Püsivat remissiooni 52. nädalal defineeritakse kui DAS28[ESR] <2,6 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal.

Nähud ja sümptomid

Uuringu RA-I ja RA-II tulemused olid võrreldavad ja on toodud tabelis 3. ACR 20 ja ACR 50 ravivastus oli patsientidel mõlemas uuringus 1. ja 2. nädala järel statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo puhul. Ravivastus säilis kuni 52. nädalani (RA-I) ja 24. nädalani (RA-II). 783-st aktiivravi uuringusse RA-I randomiseeritud patsiendist sai 52 nädalat platseeboravi 508 patsienti ja nad võeti vastu avatud jätku-uuringusse. Kaks aastat kestnud avatud jätku-uuring viidi läbi 427 patsiendiga ja nad said kokku 148 nädalat Cimzia-ravi. Uuritud ACR 20 vastusmäär sel ajahetkel oli 91%. Pidurdumine (RA-I) DAS28 (ESR) skoori osas oli oluliselt märkimisväärne (p<0,001) 52. nädalal (RA-I) ja 24. nädalal (RA-II) võrreldes platseeboga ja ravivastus säilis 2 aasta jooksul avatud jätku- uuringus RA-I.

Tabel 3

ACR ravivastus uuringutes RA-I ja RA-II

 

 

 

 

 

 

Uuring RA-I

Uuring RA-II

 

 

 

 

Kombinatsioon metotreksaadiga

Kombinatsioon metotreksaadiga

 

 

 

 

(24 ja 52 nädalat)

(24 nädalat)

 

 

Ravivastus

Platseebo +

 

Cimzia

Platseebo + MTX

Cimzia

 

 

 

 

MTX

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

 

 

 

 

 

iga 2 nädala järel

N=127

iga 2 nädala järel

 

 

 

 

N=199

 

N=393

 

N=246

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

14%

 

59%**

9%

57%**

 

52. nädal

 

13%

 

53%**

N/A***

N/A***

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

8%

 

37%**

3%

33%**

 

52. nädal

 

8%

 

38%**

N/A***

N/A***

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

3%

 

21%**

1%

16%*

 

52. nädal

 

4%

 

21%**

N/A***

N/A***

 

Kliiniliselt

 

1%

 

13%**

 

 

 

oluline

 

 

 

 

 

 

 

ravivastusa

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. platseebo: *p≤0,01, **

p<0,001

 

 

 

*** N/A tõlge: „Pole asjakohane“

 

 

 

 

a.

Kliiniliselt oluline ravivastus on defineeritud kui ACR 70 ravivastuse saavutamine igal

 

 

 

hindamisel järjepideva 6-kuulise perioodi jooksul

 

 

Wald p-väärtused ravi võrdluse osas leiti kasutades logistilist regressiooni koos ravi ja regiooni faktoritega.

Ravivastuse protsent, mis põhineb andmeid kogutavatel patsientide arvul (n) vastavas lõpptulemi ja ajapunktis, võib erineda N-st

Kliiniline uuring C-EARLY täitis oma esmast lõpptulemit ja teisest tähtsaimat lõpptulemit. Uuringu tähtsaimad tulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4

Kliiniline uuring C-EARLY: püsivas remissioonis patsientide protsentuaalne hulk

 

ja püsivalt madal haiguse aktiivsus 52. nädalal

 

Vastus

 

Platseebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

 

N= 213

N= 655

Püsiv remissioon*

15,0 %

28,9%**

(DAS28(ESR) <2,6 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal)

 

 

Püsivalt madal haiguse aktiivsus

28,6 %

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal)

 

 

* Kliinilise uuringu C-EARLY esmane lõpptulem (kuni 52. nädalat)

Täielik analüüside kogum, puuduvatele väärtustele mittevastav hindamisväärtus. **Cimzia+MTX vs. platseebo+MTX: p<0,001

p väärtus on leitud logistilise regressiooni mudelil arvestades ravi-, piirkonna- ja ajalisi RA diagnoosi faktoreid võrreldes algandmetega (≤4 kuud vs. >4 kuud)

Cimzia+MTX-rühmas oli patsientidel suurem DAS 28 (ESR) vähenemine algandmetega võrreldes kui platseebo+MTX-rühmal 2. nädalal ja see kestis kuni 52. nädalani (p<0,001 igal visiidil). Remissiooni

(DAS28(ESR) <2,6), madala haigusaktiivsuse (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR50 ja ACR 70 hindamine visiitidel näitas, et Cimzia+MTX-ravi tagas kiirema ja tõhusama ravivastuse kui PBO+MTX-ravi. Need tulemused säilisid 52 nädala jooksul DMARD-ravi mittesaanud patsientide ravis.

Radiograafiline ravivastus

Uuringus RA-I hinnati strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt, mida väljendati mTSS ja selle komponentide muutusena, erosiooni skoori ja liigespilu kitsenemise (JSN) skoorina 52. nädalal, võrreldes algpunktiga. Cimzia-rühmas täheldati oluliselt vähem radiograafilist progressiooni kui platseeborühmas 24. ja 52. nädalal (vt tabel 5). Platseeborühmas ei leitud radioloogilist progressiooni 52% (mTSS ≤ 0,0) 52. nädalal, võrreldes 69% Cimzia 200 mg ravirühmades.

Tabel 5

Muutused uuringus RA-I 12 kuu jooksul

 

 

Platseebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Platseebo + MTX

 

Keskmine (SD)

Keskmine (SD)

Keskmine erinevus

mTSS

 

 

 

52. nädal

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosiooni

 

 

 

skoor

 

 

 

52. nädal

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN skoor

 

 

 

52. nädal

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-väärtused olid < 0,001 nii mTSS kui erosiooni skoori ja ≤ 0,01 mõlemas ajapunktis JSN skoori osas. ANCOVA sobitati astmestatud muutusega algpunktist iga mõõtmise suhtes koos regiooni ja ravi faktorite ja kovariantse astmestatud algpunktiga.

783-st aktiivravi uuringusse RA-I randomiseeritud patsiendist sai 52 nädalat platseeboravi 508 patsienti ja nad võeti vastu avatud jätku-uuringusse. Strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumine leiti 449 patsiendil, kes jätkasid ravi Cimzia’ga vähemalt 2 aastat (RA-I ja avatud jätku- uuringus) ja neilt saadi väärtuslikke admeid kahe aasta jooksul.

Kliinilises uuringus C-EARLY inhibeeris Cimzia+ MTX radiograafilist progressiooni võrreldes platseebo+MTX-ga 52. nädalal (vt tabel 6). Platseebo+MTX rühmas ei esinenud 49,7% patsientidel radiograafilist progressiooni (muutus mTSS ≤0,5) 52. nädalal võrreldes 70,3% Cimzia+MTX- rühmaga (p<0,001).

Tabel 6

Radiograafiline muutus 52. nädalal kliinilises uuringus C-EARLY

 

 

Platseebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N = 163

N = 528

Platseebo +MTX

 

 

Keskmine (SD)

Keskmine (SD)

Erinevus*

mTSS

 

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005; -0,500)

52. nädal

 

 

 

 

Erosiooni skoor

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508; -0,366)

52. nädal

 

 

 

 

JSN skoor

 

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000; 0,000)

52. nädal

 

 

 

 

Radiograafiline kirjeldus koos lineaarse üldistusega.

* Hodges-Lehmann’i hinnanguline nihe ja 95% asümptomaatiline (Mosese) usaldusintervall. **Cimzia+MTX vs. platseebo+MTX p<0,001.

p-väärtus arvutati ANCOVA mudeliga liigitades kriteeriumeid ravi, piirkonna ja RA diagnoosi saamise aja suhtes algandmetega (≤4 kuud vs. >4 kuud).

Liigesefunktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Uuringutes RA-I ja RA-II teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid liigesefunktsiooni olulisest paranemisest (hinnatud Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) küsimustikuga) ja väsimuse (kurnatuse) vähenemisest (hinnatud Fatigue Assessment Scale (FAS) küsimustikuga) 1. nädalal ja kogu uuringu jooksul kuni uuringute lõpuni võrreldes platseeboga. Mõlemas uuringus teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid, võrreldes platseeboga, oluliselt rohkem paranemisest SF-36 Physical and Mental Component Summaries ja kõigis elukvaliteedi hindamise kriteeriumites. Füüsilise funktsiooni ja HRQoL testi paranemine säilis 2 aasta jooksul RA-I avatud jätku-uuringus. Uuringutes RA-I ja RA-II teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid statistiliselt olulisest paranemisest, mida hinnati Work Productivity Survey küsimustikuga võrreldes platseeborühma patsientidega.

C-EARLY uuringus saavutasid Cimzia+MTX-rühma patsiendid 52. nädalal olulise paranemise valu osas võrreldes platseebo+MTX-rühmaga, hinnatuna Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) skaalal -48,5 vs. - 44,0 (väikseim standardhälve) (p<0,05).

DoseFlex kliiniline uuring:

Cimzia efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga uuriti kahe annustamisrežiimi puhul (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädala järel) 18-nädalases avatud, sissejuhatavas perioodis (run-in) ja 16-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, kellel diagnoos vastas ACR kriteeriumitele ja kellel oli mittepiisav ravivastus MTX-le.

Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel esialgse avatud uuringu perioodil. Patsiendid, kes vastasid ACR 20 kriteeriumitele uuringu 16. nädalal, randomiseeriti 18. nädalal uuringusse annustamisrežiimiga Cimzia 200 mg iga

2 nädala järel, Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel või platseebo kombinatsioonis MTX-ga järgneval 16- l nädalal (uuringu kogukestus oli 34 nädalat). Pärast sissejuhatavat perioodi (ACR 20: 83-84%

18. nädalal) olid kõik kolm rühma hästi tasakaalustatud ravivastusega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ACR 20 vastusemäär 34. nädalal. 34. nädala tulemused on toodud tabelis 7. Mõlemad Cimzia raviskeemid kinnitasid ravivastust ja olid statistiliselt olulised võrreldes platseeboga 34. nädalal. ACR 20 lõpptulem saavutati mõlema puhul, nii Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel kui 400 mg iga 4 nädala järel.

Tabel 7

ACR ravivastus DoseFlex kliinilises uuringus 34. nädalal

 

Annustamisrežiim nädalatel 0

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. ja 4. nädalal, millele järgnes

kuni 16

 

Cimzia 200 mg + MTX iga 2 nädala järel

Randomiseeritud, topeltpime

Platseebo + MTX

Cimzia

Cimzia

annustamisrežiim nädalatel 18

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX iga

kuni 34

 

 

iga 2 nädala järel

4 nädala järel

 

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

 

45%

67%

65%

p-väärtus*

 

N/A

0,009

0,017

 

 

 

 

 

ACR 50

 

30%

50%

52%

p-väärtus*

 

N/A

0,020

0,010

ACR 70

 

16%

30%

38%

p-väärtus*

 

N/A

0,052

0,005

N/A: „Pole asjakohane“

 

 

 

* Wald p-väärtused Cimzia 200 mg kohta vs. platseebo ja Cimzia 400 mg kohta vs. platseebo võrdluste osas leiti kasutades logistilist regressioonimudelit koos ravi faktoritega.

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia efektiivsust ja ohutust uuriti ühes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (AS001) 325-l aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga ≥ 18 aasta vanusel patsiendil, kellel täiskasvanueas alanud aksiaalne spondüloartriit oli kestnud vähemalt 3 kuud defineerituna vastavalt Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) aksiaalse spondüloartriidi klassifikatsioonikriteeriumidele. Aksiaalse spondüloartriidi üldrühm hõlmas anküloseeriva spondüliidi (AS) alarühmi koos ja ilma (mitteradiograafiline aksiaalne spondüloartriit [nr-axSpA]) radiograafilise leiuta anküloseeriva spondüliidi kohta. Patsientidel oli aktiivne haigus defineerituna Bath’i anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeksi (BASDAI) järgi ≥ 4, seljavalu ≥ 4 vastaval numbrilisel skaalal (NRS) 0...10 ja tõusnud CRP või tõendatud sakroiliit magnetresonantstomograafias (MRI). Patsientidel pidi olema talumatus või ebapiisav ravivastus vähemalt ühe NSAID suhtes. 16% patsientide koguarvust olid eelnevalt kasutanud TNF-antagoniste. Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 (mõlemas ravirühmas) või platseeboga, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel või 400 mg Cimzia’t iga 4 nädala järel või platseebo. 87,7% patsiente said samaaegselt NSAIDe. Esmane tulemusnäitaja oli ASAS20 vastusemäär 12. nädalal.

24-nädalasele topeltpimedale, platseebokontrolliga raviperioodile järgnes 24-nädalane pime-annuse raviperiood ja 156-nädalane avatud raviperiood. Uuringu maksimaalne kestus oli 204 nädalat. Kõik patsiendid said Cimzia’t nii pime-annuse perioodil kui ka avatud jätku-uuringu perioodil. Kokku läbisid 199 patsienti (61,2% randomiseeritud patsientidest) 204-nädalase uuringu.

Tähtsaimad tulemusnäitajad

AS001 kliinilises uuringus saavutati 12. nädalal ASAS20 vastused 58%-l Cimzia’t 200 mg iga

2 nädala järel saanud patsientidest ja 64%-l Cimzia’t 400 mg iga 4 nädala järel saanud patsientidest võrreldes 38% platseebot saanud patsientidega (p < 0,01). Üldrühmas oli ASAS20 saavutanute protsent kliiniliselt oluline ja märkimisväärselt kõrgem Cimzia ravirühmades (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädalal järel) võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 24. nädalani (p≤0,001 igal visiidil). 12. ja 24. nädalal oli ASAS40 saavutanute protsent Cimzia- rühmas suurem võrreldes platseeboga.

Sarnased tulemused saadi nii anküloseeriva spondüliidi kui ka mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades. Naissoost patsientidel olid ASAS20 vastused statistiliselt oluliselt erinevad võrreldes platseeboga kuni peale 12. nädalat.

ASAS 5/6 paranemised, osaline remissioon ja BASDAI-50 olid statistiliselt olulised 12. ja 24. nädalal ning jäid püsima kuni 48. nädalani nii üld- kui alarühmades. Tähtsaimad tulemusnäitajad AS001 kliinilises uuringus on toodud tabelis 8.

Kõik eelnevalt nimetatud paranemised tähtsaimates tulemusnäitajates jäid uuringus osalenud patsientidel püsima kuni 204. nädalani nii üld- kui ka alarühmades.

Tabel 8 Tähtsaimad tulemusnäitajad AS001 kliinilises uuringus (patsientide protsent)

 

Anküloseeriv spondüliit

Mitteradiograafiline

Aksiaalne

 

 

 

aksiaalne

spondüloartriit

Parameetrid

 

 

spondüloartriit

Üldrühm

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

Cimzia kõik

Platseebo

Cimzia kõik

Platseebo

Cimzia kõik

 

N=57

annustamis-

N=50

annustamis-

N=107

annustamis-

 

 

režiimid(a)

 

režiimid (a)

 

režiimid (a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nädal

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nädal

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nädal

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Osaline remissioon(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nädal

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nädal

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia kõik annustamisrežiimid = andmed hõlmavad Cimzia 200 mg manustatuna iga 2 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 pluss Cimzia 400 mg manustatuna iga 4 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4.

(b)Tulemused on randomiseeritud rühmast

(c)Wald p-väärtused on määratud raviviiside võrdluseks kasutades logistilist regressiooni koos faktoritega ravi ja piirkonna jaoks.

(d)Täisanalüüs

NA = pole saadaval

*p≤0,05, Cimzia vs. platseebo

**p<0,001, Cimzia vs. platseebo

Lülisamba liikuvus

Lülisamba liikuvust hinnati topeltpimedas ja platseebokontrolliga perioodil BASMI abil ravi erinevatel etappidel (k.a alguses, 12. ja 24. nädalal). Kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist erinevust Cimzia-ravi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega täheldati pärast algvisiiti toimunud kõikidel visiitidel. Erinevus platseebost kaldus olema suurem mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi (nr-axSpA) puhul kui AS alarühmas, mis võib olla põhjustatud väiksemast kroonilisest struktuursest kahjustusest nr-axSpA patsientidel.

24-ndaks nädalaks saavutatud paranemine BASMI lineaarväärtuses säilis kuni 204. nädalani patsientidel, kes jätkasid uuringus.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud tulemused

AS001 kliinilises uuringus paranes Cimzia’ga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga märkimisväärselt füüsiline funktsioon (hinnatuna BASFI järgi) ja valu (hinnatuna Total and Nocturnal Back Pain NRS skaalal). Cimzia’ga ravitud patsiendid teatasid märkimisväärsest paranemisest väsimuse osas BASDAI-väsimuse ühiku alusel ja tervisega seotud elukvaliteedis mõõdetuna anküloseeriva spondüliidi QoL (ASQoL) ja SF-36 Physical and Mental Component Summaries alusel ja kõigis tegevusvaldkondade skoorides võrreldes platseeboga. Cimzia-ravi saanud patsientidel esines võrreldes platseeboga märkimisväärne aksiaalse spondüloartriidiga seotud

produktiivsuse paranemine tööl ja koduses majapidamises, nagu näitas Work Productivity Survey. Enamik eelnevalt nimetatud paranemistest püsisid uuringus osalenud patsientidel kuni 204. nädalani.

Põletiku vähenemine magnetresonantstomograafias (MRI)

153-l patsiendil läbi viidud ülesvõtte alauuringus hinnati põletikunäitajaid MRI abil 12. nädalal ja väljendati muutustena võrreldes alghetkega SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) skoori abil ristluu-niudeluu liigeses ja ASspiMRI-a skoorina Berlin muutuste kohta lülisambas. Märkimisväärset põletikunäitajate vähenemist täheldati 12. nädalal mõlemas ristluu- niudeluu liigeses ja lülisambas Cimzia-ravi saanud patsientidel (kõik annuste rühmad) nii aksiaalse spondüloartriidi üldrühmas kui ka anküloseeriva spondüliidi ja mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades.

Uuringusse jäänud patsientidel, kellel olid nii alg- kui ka 204. nädala väärtused, jäi enamikul püsima põletiku vähenemine nii ristluu-niudeluu liigeses (n=72) ja lülisambas (n=82) kuni 204. nädalani nii aksiaalse spondüloartriidi üldrühmas kui ka anküloseeriva spondüliidi ja mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades.

Psoriaatiline artriit

Cimzia efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (PsA001) 409-l18-aastasel patsiendil, kellel täiskasvanueas alanud psoriaatriline artriit oli kestnud vähemalt 6 kuud (vastavalt psoriaatrilise artriidi klassifikatsiooni (CASPAR) kriteeriumitele). Patsientidel oli ≥ 3 turses ja valulikku liigest ja ägeda faasi reaktiivsuse näitajad kõrgenenud. Samuti olid patsientidel ägedad psoriaatilised nahakahjustused või anamneesis psoriaas ning 1 või kaks korda nurjunud ravi haigust modifitseerivate antireumaatilistega ravimitega (DMARDs). Eelnev ravi ühe TNF-antagonistiga oli lubatud ning 20% patsientide koguarvust olid eelnevalt kasutanud TNF-antagonisti. Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 (mõlemas ravirühmas) või platseeboga, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel või 400 mg Cimzia’t iga 4 nädala järel või platseebo iga 2 nädala järel. Samaaegselt said NSAIDe ja DMARDe vastavalt 72,6% ja 70,2% patsientidest. Kaks esmast tulemusnäitajat olid protsentuaalne arv patsientidest, kes saavutasid ACR 20 ravivastuse 12. nädalaks ning muutuse algväärtustest modifitseeritud Sharpi üldskoorist (mTSS) 24. nädalaks. Cimzia efektiivsust ja ohutust psoriaatilise artriidiga patsientidel, kellel juhtivateks sümptomiteks olid sakroiliit või aksiaalne spondüloartriit, eraldi ei hinnatud.

24-nädalasele topeltpimedale platseebokontrolliga raviperioodile järgnes 24-nädalane pime-annuse raviperiood ja 168-nädalane avatud raviperiood. Uuringu maksimaalne kestus oli 216 nädalat. Kõik patsiendid said Cimzia’t nii pime-annuse perioodil kui ka avatud jätku-uuringu perioodil. Uuringu lõpetasid kokku 264 isikut (64,5%) 216. nädalal.

ACR ravivastus

Cimzia-ravi saanud patsientide ACR 20 ravivastuse määr oli statistiliselt olulisem 12. nädalal ja

24. nädalal võrreldes platseeboravi saanud patsientidega (p<0,001). ACR 20 saavutanute protsent oli kliiniliselt oluline Cimzia ravirühmades (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädalal järel) võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 24. nädalani (p≤0,001 igal visiidil). Cimzia ravirühmades esines ka olulist paranemist ACR 50 ja 70 ravivastuses. 12. ja 24. nädalal olid psoriaatilise artriidi perifeerset aktiivsust iseloomustavad näitajad (nt turses liigeste arv, valulike liigeste arv, daktüliit ja entesiit) paranenud Cimzia-ravi saanud patsientidel (nominaalne p-väärtus p<0,01).

PsA001 kliinilise uuringu tähtsaimad tõhususe tulemusnäitajad on toodud tabelis 9.

Tabel 9

PsA001 kliinilise uuringu tähtsaimad tõhususe tulemusnäitajad (protsent

 

patsientidest)

 

 

Ravivastus

 

Platseebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

12. nädal

 

24%

58%**

52%**

24. nädal

 

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

 

12. nädal

 

11%

36%**

33%**

24. nädal

 

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

 

12. nädal

 

3%

25%**

13%*

24.nädal

 

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

 

Ravivastus

 

Platseebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

 

PASI 75 (c)

 

14%

47%***

47%***

12. nädal

 

24. nädal

 

15%

62%***

61%***

48. nädal

 

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia manustatuna iga 2 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4

 

(b)Cimzia manustatuna iga 4 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4

(c)Vähemalt 3% psoriaasiga uuritavatel hinnatuna ravi alguses BSA abil

*p<0,01; Cimzia vs. platseebo

**p<0,001; Cimzia vs. platseebo

***p<0,001(nominaalne); Cimzia vs. platseebo

Tulemused on pärit randomiseeritud andmetest. Ravi erinevused: Cimzia 200 mg-platseebo, Cimzia 400 mg-platseebo (ja vastav 95% CI ja p-väärtus) arvestati kasutades standardset kahepoolset Wald asümptootiliste standardhälvete testi. Non-responder Imputation (NRI) skaalat kasutati patsientide korral, kellel ravi lõpetati või kelle andmed olid puudulikud.

273 patsiendi hulgast, kes algselt randomiseeriti uuringusse annustamisrežiimiga Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel ja Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel, said 237 (86,8%) patsienti seda ravi veel

48. nädalal. 138-st patsiendist, kes randomiseeriti raviks Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel, esines 92-l, 68-l ja 48-l patsiendil vastavalt ACR 20/50/70 ravivastus 48. nädalal. 135-st patsiendist, kes randomiseeriti raviks Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel, esines 89-l, 62-l ja 41-l patsiendil vastavalt ACR 20/50/70 ravivastus.

Uuringus jätkanud patsientidel säilis ACR 20/50/70 ravivastus kuni 216.nädalani. Samuti avaldusid teised perifeerse aktiivsuse parameetrid (nt tursunud liigeste arv, valulike liigeste arv, daktüliit ja entesiit).

Radiograafiline ravivastus

Kliinilises uuringus PsA001 hinnati strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt, mida väljendati täieliku mTSS ja selle komponentide muutusena, erosiooni skoori ja liigespilu kitsenemise (JSN) skoorina 24. nädalal, võrreldes ravi algusega. Psoriaatilise artriidi jaoks muudeti mTSS skoori, lisades käe distaalsed interfalangeaalliigesed. Cimzia-rühmas täheldati oluliselt vähem radiograafilist progressiooni kui platseeborühmas 24. nädalal võrreldes algandmete muutusi täieliku mTSS skooriga (LS keskmine [±SE] skoor oli 0,28 [±0,07] platseeborühmas võrreldes kõigi Cimzia-rühmadega 0,06 [± 0,06]; p=0,007). Radiograafilise progresseerumise pidurdumine kuni ravi 48. nädalani esines Cimzia-ravi puhul patsientidel, kellel oli suurem risk radiograafilise progressiooni

tekkeks (patsientide mTSS skoor ravi alguses oli > 6). Radiograafilise progresseerumise pidurdumine saavutati kuni 216. nädalani uuringus jätkavatel patsientidel.

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Kliinilises uuringus PsA001 teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid füüsilise funktsiooni olulisest paranemisest (hinnatud Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) küsimustikuga), valu (hinnatud PAAP küsimustikuga) ja väsimuse (kurnatuse) (hinnatud Fatigue Assessment Scale (FAS) küsimustikuga) vähenemisest võrreldes platseeboga. Cimzia’ga ravitud patsiendid teatasid, võrreldes platseeboga, elukvaliteedi hindamise kriteeriumite olulisest paranemisest (hinnatud psoriaatilise artriidi QoL (PsAQoL) küsimustikuga ja SF-36 Physical and Mental Component küsimustikuga) ja psoriaatilise artriidiga seotud produktiivsuse paranemisest tööl ja koduses majapidamises (hinnatud Work Productivity Survey küsimustikuga), võrreldes platseeboga. Kõik eelnevalt nimetatud paranemised püsisid kuni 216. nädalani.

Immunogeensus

Reumatoidartriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad antikehad Cimzia vastu, oli RA platseebokontrolliga uuringutes 9,6%. Ligikaudu kolmandik antikeha-positiivsetest patsientidest omasid in vitro neutraliseerivaid antikehi. Samaaegset immunosupressantravi (MTX) saavatel patsientidel oli antikehade teke vähesem võrreldes patsientidega, kes ei kasutanud uuringu alguses immunosupressante. Antikehade teket seostati alanenud ravimi plasmakontsentratsiooniga ning mõnedel patsientidel alanenud efektiivsusega.

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad antikehad Cimzia vastu, oli kahes pikaajalises (toime kestus kuni 5 aastat) avatud uuringus 13% (8,4%-l patsientidest esines mööduv Cimzia-antikehade moodustumine ja lisaks 4,7%-l esines püsiv Cimzia-antikehade moodustumine). Protsentuaalne patsientide hulk, kellel esines antikehade teke koos ravimi plasmakontsentratsiooni püsiva vähenemisega, oli hinnanguliselt 9,1%. Sarnaselt platseebokontrollitud uuringutega seostati antikehade teket mõnedel patsientidel alanenud efektiivsusega.

III faasi uuringu tulemustel põhinev farmakodünaamiline mudel lubab prognoosida, et ligikaudu 15% patsientidest arenevad antikehad 6 kuu jooksul soovitusliku annuse manustamisel (200 mg iga

2 nädala järel) ilma MTX samaaegse ravita. See väärtus väheneb samaaegsel MTX ravi lisamisel kasvavas annuses. Need andmed on vastavuses uuringute andmetega.

Aksiaalne spondüloartriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kuni 24. nädalani määratavad Cimzia- antikehad, oli 4,4% III faasi platseebokontrolliga uuringus aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel. Antikehade moodustumine oli seotud ravimi langenud plasmakontsentratsiooniga.

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kogu uuringu vältel (kuni 192 nädalat) määratavad Cimzia-antikehad, oli 9,6% (4,8% esines Cimzia-antikehade mööduv moodustumine ja lisaks 4,8% esines püsiv moodustumine). Kogu patsientide hulk, kellel esinesid antikehad koos ravimi püsivalt langenud plasmakontsentratsiooniga, oli 6,8%.

Psoriaatiline artriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kuni 24. nädalani määratavad Cimzia- antikehad, oli 11,7% III faasi platseebokontrolliga uuringus psoriaatilise artriidiga patsientidel. Antikehade moodustumine oli seotud ravimi langenud plasmakontsentratsiooniga.

Protsentuaalne patsientide hulk, kes said ravimit kuni 4 aastat ja kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad Cimzia antikehad, oli 17,3% (8,7% esines Cimzia-antikehade mööduv moodustumine ja lisaks 8,7% esines püsiv moodustumine). Kogu patsientide hulk, kellel esinesid antikehad koos ravimi püsivalt langenud plasmakontsentratsiooniga, oli 11,5%.

Kõik näidustused

Andmed peegeldavad patsientide protsenti, kelle testitulemusi peeti Cimzia antikehade suhtes ELISA- s positiivseteks ja sõltuvad suurel määral analüüsi sensitiivsusest ja spetsiifilisusest. Peale selle võivad analüüsil leitud antikehade esinemissagedust mõjutada erinevad faktorid, sh proovi käsitlemine, proovi võtmise ajastus, kaasnev ravi ja põhihaigus. Nendel põhjustel ei ole Cimzia antikehade esinemissageduse võrdlus teiste TNF-antagonistide antikehade esinemissagedusega võimalik.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsertolizumab pegooli plasmakontsentratsioonid on üldjoontes annusega proportsionaalsed. Reumatoidartriidiga patsientide farmakokineetika on vastavuses tervetel katsealustel saadud tulemustega.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist saabub tsertolizumab pegooli maksimaalne plasmakontsentratsioon 54…171 süstijärgse tunni jooksul. Tsertolizumab pegooli biosaadavus (F) pärast subkutaanset manustamist võrreldes intravenoosse manustamisega on ligikaudu 80% (vahemikus 76% kuni 88%).

Jaotumine

Reumatoidartriidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides hinnati jaotusruumalaks (V/F) 8,01 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pegüleerimine, PEG polümeeride kovalentne seondumine peptiididele aeglustab eliminatsiooni vereringest eri mehhanismide abil, sealhulgas vähenenud neerukliirensi, vähenenud proteolüüsi ja vähenenud immunogeensuse tõttu. Sellest lähtuvalt on tsertolizumab pegool PEG`iga konjugeeritud antikeha Fab’ fragment, mis pikendab Fab’ fragmendi lõplikku plasma eliminatsiooni poolväärtusaega ja on seetõttu võrreldav terve antikeha eliminatsiooniga. Kõigi testitud annuste puhul oli eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) ligikaudu 14 päeva.

Reumatoidartriidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides oli kliirens pärast subkutaanset manustamist 21,0 ml tunnis, isikutevaheline varieeruvus oli 30,8% (CV) ja juhupõhine varieeruvus 22,0%. Tsertolizumab pegooli vastaste antikehade olemasolu põhjustab kliirensi suurenemist ligikaudu kolm korda. Võrreldes 70 kg kaaluva isikuga, on kliirens vastavalt 29% madalam (kehakaal 40 kg) ja 38% kõrgem (kehakaal 120 kg).

Fab’ fragment sisaldab valguühendeid ja arvatakse, et degradeeritakse proteolüüsil peptiidideks ja aminohapeteks. Dekonjugeeritud PEG komponent elimineeritakse kiirelt plasmast ja eritatakse teadmata määral renaalselt.

Erirühmad

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häire mõju tsertolizumab pegooli või selle PEG-fraktsiooni farmakokineetikale käsitlevaid spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ei ole teostatud. Siiski ei leitud kerge neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides toimet kreatiniini kliirensile. Annustamissoovituste andmiseks mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidele ei ole piisavalt andmeid. Arvatakse, et tsertolizumab pegooli PEG-fraktsiooni farmakokineetika on sõltuv neerufunktsioonist, kuid seda ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel hinnatud.

Maksakahjustus

Spetsiifilisi kliinilisi uuringuid maksafunktsiooni häire mõjust tsertolizumab pegooli farmakokineetikale ei ole tehtud.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid tehtud. Siiski ei leitud vanusest tulenevat mõju farmakokineetilistele analüüsidele reumatoidartriidiga patsientide üldpopulatsioonis, kus 78 patsienti (13,2% patsientide populatsioonist) olid üle 65-aastased ja kõige vanem patsient oli 83- aastane.

Sugu

Tsertolizumab pegooli farmakokineetika analüüs ei näidanud soost tulenevat mõju. Kuna kliirens langeb kehakaalu langedes, siis naistel võib esineda mõnevõrra suurem üldine tsertolizumab pegooli toime.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Populatsiooni analüüs II ja III faasi kliinilistes uuringutes näitas ekspositsiooni-vastuse suhte olemasolu tsertolizumab pegooli keskmise plasmakontsentratsiooni annuse intervalli (Cavg) jooksul ja selle efektiivsuse (ACR 20 ravivastuse definitsiooni) vahel. Tüüpiline Cavg, mis tekitab 50% maksimaalsest ACR 20 ravivastuse tõenäosusest (EC50) oli 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes ohutuse juhtuuringutes kasutati pikasabalisi makaake. Rottidel ja ahvidel täheldati inimesele manustatavatest suuremates annustes histopatoloogiat paljude organite (lümfisõlmed, süstekoht, põrn, neerupealised, emakas, emakakael, aju koroidaalpleksus ja selle epiteelrakud) rakulises vakuolisatsioonis, mis ilmnes peamiselt makrofaagides. Tõenäoliselt on selle põhjustanud PEG rakuline kogunemine. In vitro funktsionaalsed uuringud inimese vakuoliseeritud makrofaagidega näitasid kõikide funktsionaalsete omaduste säilimist. Uuringud rottidega näitasid, et > 90% manustatud PEG-st elimineeriti 3 kuu jooksul peale ühekordset annust, peamine eritumine toimus uriini kaudu.

Tsertolizumab pegool ei oma ristreaktsioone närilise TNF-ga. Seetõttu on reproduktiivtoksilisuse uuringud teostatud homoloogse roti TNF-i äratundva reagendiga. Nende andmete väärtus riskide hindamisel inimesel võib olla limiteeritud. Ei täheldatud toimet emaslooma heaolule või fertiilsusele, embrüo-fetaalse, peri- ja postnataalsetele reproduktiivsusnäitajatele rottidel, kus uurimiseks kasutati näriliste rotivastast TNF-α PEGüleeritud Fab`i (cTN3 PF) järgneva püsiva TNF-α supressiooniga.

Isastel rottidel leiti seemnerakkude vähenenud liikumist ja seemnerakkude arvu langust.

Jaotuvus-uuringud on näidanud, et cTN3 PF ülekanne platsenta ja piima kaudu lootele ja vastsündinule on ebaoluline. In vitro andmed inimese suletud tsirkulatsiooniga platsentaarbarjääri mudeliga viitavad, et imendumine loote vereringesse on väike või tühine (vt lõik 4.6).

Prekliinilistes uuringutes ei ilmnenud ei mutageenset ega klastogeenset toimet. Uuringuid tsertolizumab pegooli kartsinogeensuse kohta ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC).

Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml pen-süstel (AutoClicks) sisaldab süstlit (tüüp I klaas) varbkolvi korgiga (bromobutüülist kummikorgiga), mis sisaldab 200 mg tsertolizumab pegooli.

Pakendis on 2 pen-süstlit ja 2 alkoholiga niisutatud lapikest, mitmikpakendis on 6 (3x2) pen-süstlit ja 6 (3x2) alkoholiga niisutatud lapikest; mitmikpakendis on 10 (5x2) pen-süstlit ja 10 (5x2) alkoholiga niisutatud lapikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ülevaatliku juhendi Cimzia pen-süstli ettevalmistamiseks ja manustamiseks leiate pakendi infolehest. Ravim on ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/544/005

EU/1/09/544/006

EU/1/09/544/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.10.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16.05.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cimzia 200 mg süstelahus annusti kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annusti kolbampull sisaldab 200 mg/ml tsertolizumab pegooli.

Tsertolizumab pegool on rekombinantse humaniseeritud antikeha Fab-fragment tuumorinekroosifaktor-alfa (TNF-α) vastu, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes ja konjugeeritud polüetüleenglükooliga (PEG).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on selge kuni opalestseeruv ja värvitu kuni kollane. Lahuse pH on ligikaudu 4,7.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Cimzia kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud:

mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui ravivastus haigust modifitseerivatele antireumaatilistele ravimitele (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), kaasa arvatud MTX, on olnud ebapiisav. Cimzia’t võib kasutada monoteraapiana MTX-i talumatuse puhul või juhul, kui MTX-ravi jätkamine ei ole võimalik.

raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanud patsientidel, keda ei ole eelnevalt MTX-iga või teiste DMARD-idega ravitud.

MTX-iga kombinatsioonis pidurdab Cimzia liigeskahjustuse radioloogilist progressiooni ja parandab liigesefunktsiooni.

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia on näidustatud raske aktiivse aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, mis hõlmab:

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või esineb talumatus mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) suhtes.

Aksiaalne spondüloartriit ilma AS radiograafilise leiuta

Raske aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud AS radiograafilise leiuta, kuid objektiivsete põletikunäitajate tõus C-reaktiivse valgu ja/või magnetresonantskujutise (MRI) alusel, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või esineb talumatus MSPVA-de suhtes.

Psoriaatiline artriit

Cimzia kombinatsioonis MTX-iga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui ravivastus eelmistele DMARD-idele on olnud ebapiisav.

Cimzia’t võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või juhul, kui metotreksaatravi jätkamine ei ole võimalik.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning jälgima eriarst, kellel on vastav kogemus diagnoosimise ja Cimzia näidustuste ravis. Cimzia-ravi saavatele patsientidele tuleb anda spetsiaalne ohutuskaart.

Annustamine

Algannus

Soovitatav Cimzia algannus täiskasvanud patsientidel on 400 mg (manustatuna kahe 200 mg nahaaluse süstena) nädalatel 0, 2 ja 4. Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi puhul peab ravi MTX- ga vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Säilitusannus Reumatoidartriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel. Kui ravivastus on saavutatud, võib kaaluda ravi alternatiivse säilitusannusega 400 mg iga 4 nädala järel. Ravi MTX-ga peab vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Aksiaalne spondüloartriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel või 400 mg iga 4 nädala järel.

Psoriaatiline artriit

Pärast algannust on soovitatav Cimzia säilitusannus psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel 200 mg iga 2 nädala järel. Kui ravivastus on saavutatud, võib kaaluda ravi alternatiivse säilitusannusega 400 mg iga 4 nädala järel. Ravi MTX-ga peab vajadusel jätkama koos Cimzia’ga.

Teada on, et ravivastus saavutatakse ülaltoodud näidustuste puhul tavaliselt 12-nädalase ravi jooksul. Patsientidel, kellel pole ilmnenud pärast 12-nädalast ravi paranemist, tuleb hoolega hinnata ravi jätkamise vajalikkust.

Unustatud annus

Patsientidele, kes on unustanud ravimit manustada, tuleb soovitada Cimzia’t manustada koheselt kui see neile meenub ning seejärel jätkata määratud annusega.

Patsientide erirühmad

Lapsed ja noorukid (<18-aastased)

Cimzia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Annuse kohaldamine ei ole vajalik. Patsientide populatsioonis ei ole leitud farmakokineetika seost vanusega (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustus

Cimzia toimeid nendel patsientidel ei ole uuritud. Soovituslikke annuseid ei ole võimalik anda (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Kogu annusti kolbampulli sisu (1 ml) tuleb manustada ainult subkutaanse süstena, kasutades elektromehaanilist süsteseadet „ava“. Sobivad süstekohad on reis või kõht.

Cimzia süstelahus annusti kolbampullis on ühekordseks kasutamiseks koos elektromehaanilise süsteseadmega, mille nimi on „ava“. Pärast nõuetekohast süstmistehnika koolitust võivad patsiendid end ise süstida, kasutades elektromehaanilist süsteseadet „ava“ koos ühekordse annusti kolbampulliga, kui nende arst otsustab, et see on sobilik ning vajadusel tehakse meditsiiniline järelkontroll. Arst peab patsiendiga arutama, milline süstevahendi tüüp on kõige sobilikum.

Manustamisel tuleb järgida pakendi infolehe lõpus toodud kasutusjuhiseid ning elektromehaanilise süsteseadmega „ava“ kaasasolevat kasutusjuhist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või teised rasked infektsioonid, nagu sepsis või oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Mõõdukas kuni raske südamepuudulikkus (NYHA III/IV klass) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Cimzia-ravi eelselt, selle ajal ja pärast ravi tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida infektsiooni (k.a tuberkuloosi) tunnuste osas. Kuna tsertolizumab pegooli eliminatsioon võib aega võtta kuni 5 kuud tuleb patsienti jälgida kogu selle perioodi vältel (vt lõik 4.3).

Kliiniliselt olulise ägeda infektsiooniga (nii kroonilise kui ka lokaalsega) patsientidel ei tohi Cimzia- ravi alustada enne, kui kontroll infektsiooni üle on saavutatud (vt lõik 4.3).

Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel tekib Cimzia-ravi ajal uus infektsioon. Uue raske infektsiooni tekkides tuleb Cimzia manustamine katkestada, kuni saavutatakse kontroll infektsiooni üle. Ettevaatusega tuleb suhtuda Cimzia kasutamisse patsiendil, kellel on olnud anamneesis korduvaid või oportunistlikke infektsioone või infektsioonide teket soodustavaid seisundeid, kaasaarvatud samaaegne immunosupressiivsete ravimite tarvitamine.

Reumatoidartriidiga patsientidel ei pruugi haiguse või kaasneva ravi tõttu tekkida infektsioonile tüüpilisi sümptome, sh palavikku. Seetõttu on infektsioonide õigeaegseks diagnoosimiseks ja ravi alustamiseks äärmiselt oluline jälgida patsienti kõikide infektsiooni varaste sümptomite tekke suhtes, seda eelkõige raskete infektsioonide varajaste atüüpiliste kliiniliste avaldumisvormide suhtes.

Cimzia’t saanud patsientidel on täheldatud raskeid infektsioone, k.a sepsist ja tuberkuloosi (sealhulgas miliaarset, dissemineerunud ja ekstrapulmonaarset vormi) ning teisi oportunistlikke infektsioone (nt histoplasmoosi, nokardioosi, kandidiaasi). Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Tuberkuloos

Enne Cimzia-ravi alustamist tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes. Uurimine peab sisaldama patsiendi üksikasjalikku anamneesi, sealhulgas küsimusi põetud tuberkuloosi ja varasemate võimalike kokkupuudete kohta aktiivse tuberkuloosiga haigetega, ning andmeid eelneva ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõikidele patsientidele tuleb teha sõeluuringud, st naha tuberkuliinitest ja rindkere röntgenülesvõte (arvestades kohalikke kehtivaid soovitusi). Nende uuringute läbimine on vaja kanda patsiendi spetsiaalsele ohutuskaardile. Tuleb meeles pidada, et tuberkuliinitesti vastus võib olla valenegatiivne, eriti patsientidel, kes on raskelt haiged või immuunpuudulikkusega.

Cimzia-ravi ei tohi alustada/ jätkata, kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos enne ravi alustamist või ravi ajal (vt lõik 4.3).

Kui on diagnoositud mitteaktiivne (latentne) tuberkuloos, peab arst konsulteerima ekspertidega. Kõigil allpool kirjeldatud juhtudel tuleb väga hoolikalt kaaluda Cimzia-ravist tuleneva kasu/kahju suhet.

Kui latentne tuberkuloos on diagnoositud, tuleb enne Cimzia-ravi alustada sobiva tuberkuloosivastase raviga, mis on kooskõlas kohalike soovitustega.

Tuberkuloosivastast ravi tuleb kaaluda enne Cimzia-ravi patsientidel, kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos, kellel ei ole kinnitust adekvaatse ravi kohta ja kellel on vaatamata negatiivsele tuberkuliinitestile tuberkuloosi haigestumise olulisi riskifaktoreid. Latentse tuberkuloosi kahtlusel tuleb enne Cimzia-ravi alustamist teha tuberkuliinitest, sõltumata BCG vaktsinatsioonist.

TNF-antagonistidega (k.a Cimzia) ravi saavatel patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, vaatamata eelnevale või kaasnevale profülaktilisele ravile tuberkuloosi suhtes. Mõnedel edukalt ravitud aktiivse tuberkuloosiga patsientidel on Cimzia-ravi ajal tuberkuloos uuesti aktiveerunud.

Patsientidele tuleb selgitada, et nad peaksid nõu arstiga, kui Cimzia-ravi ajal või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik, loidus).

Hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon

Hepatiit B reaktivatsiooni on esinenud patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen-positiivne) ja saavad TNF-antagoniste, sh tsertolizumab pegooli. Mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga.

Enne ravi alustamist Cimzia’ga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Cimzia-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist hoolikalt jälgida aktiivse B-hepatiidi nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed HBV reaktivatsiooni vältimiseks samaaegselt viirusevastast ravi ja ravi TNF-antagonistiga saavate HBV kandjatest patsientide ravimise kohta. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Cimzia-ravi katkestada ja alustada tõhusat viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-antagonistide võimalik roll pahaloomuliste kasvajate tekkes ei ole teada. Ettevaatus on vajalik, kui ravi TNF-antagonistidega kaalutakse eelneva pahaloomulise kasvaja anamneesiga patsientidel ja ravi jätkamisel pahaloomulisse kasvajasse haigestunud patsientidel.

TNF-antagonistidega ravitud patsientidel ei saa lümfoomide, leukeemia või teiste pahaloomuliste kasvajate tekke võimalikku riski välistada.

Kliinilistes uuringutes Cimzia ja teiste TNF-antagonistidega täheldati ravimit saanud patsientide grupis sagedamini lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate juhte kui platseebo kontrollgrupis (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, keda on ravitud TNF- antagonistidega. Riski hindamine on keerulisem ka seetõttu, et reumatoidartriidiga patsientidel kaasneb pikaaegse, kõrge aktiivsusega põletikulise haigusega seotud lümfoomi ja leukeemia taustarisk.

Uuringuid patsientidega, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja või on see arenenud Cimzia- ravi ajal ja kes ravi jätkavad, ei ole tehtud.

Nahakasvajad

TNF-antagonistidega, sh tsertolizumab pegooliga (vt lõik 4.8), ravitud patsientidel on teatatud melanoomi ja merkelirakk-kartsinoomi juhtudest. Seetõttu soovitatakse perioodilist naha seisundi jälgimist, eriti nahavähi riskiga patsientidele.

Kasvajad lastel

Turuletulekujärgselt on teatatud pahaloomulistest kasvajatest (mõned neist on surmaga lõppenud) lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel (kuni 22-aastastel), kes on saanud ravi TNF-antagonistidega (ravi alustati ≤18-aastastel). Ligikaudu pooled teatatud juhtudest olid lümfoomid. Ülejäänud juhud olid erinevad pahaloomulised kasvajad, sh harvaesinevad pahaloomulised kasvajad, mida harilikult seostatakse immunosupressiooniga. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski ei saa välistada lastel ja noorukitel, keda ravitakse TNF-antagonistidega.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud TNF-antagonistidega ravitud patsientidel hepatospleenilist T-rakklümfoomi (HSTCL hepatosplenic T-cell lymphoma). See harvaesinev T-rakklümfoom kulgeb väga agressiivselt ja on harilikult letaalse lõpuga. Enamus teatatud juhtudest TNF-antagonistidega esinesid Crohn’i tõvega või haavandilise koliidiga noorukitel või noortel täiskasvanutel meestel. Peaaegu kõik need patsiendid on saanud immuunosupressant-ravi asatiopriini ja/või 6- merkaptopuriiniga koos TNF-antagonistidega enne diagnoosi saamist või diagnoosimise alguses. Hepatospleenilise T-rakklümfoomi tekke võimalust Cimzia-ravi saavatel patsientidel ei saa välistada.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Varajase faasi kliinilises uuringus (hinnati teist TNF-antagonisti – infliximabi toimet mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel) anti teada, et kontrollrühmaga võrreldes esines infliximab-ravi saanud patsientidel rohkem pahaloomulisi kasvajaid (enamasti kopsu- ning pea- ja kaelapiirkonna kasvajad). Kõik patsiendid olid palju suitsetanud. Ettevaatus on vajalik, kui kasutatakse TNF-antagonistidega ravi obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel, samuti suitsetamise tõttu suurenenud pahaloomulise kasvaja riskiga patsientidel.

Südame paispuudulikkus

Mõõduka või raske südamepuudulikkuse korral on Cimzia vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Teise TNF- antagonistiga tehtud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ning sellest tulenevat suuremat suremust. Ka Cimzia’t saavatel reumatoidartriidiga patsientidel on kirjeldatud südame paispuudulikkuse süvenemist. Kerge südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA I/II klass) tuleb Cimzia’t kasutada ettevaatusega. Südame paispuudulikkuse nähtude tekkimisel või süvenemisel tuleb Cimzia-ravi katkestada.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistidega on harva seostatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia teket. Cimzia puhul on teatatud hematoloogilistest kõrvaltoimetest, sh kliiniliselt olulisest tsütopeeniast: leukopeenia, pantsütopeenia, trombotsütopeenia (vt lõik 4.8). Kõikidele Cimzia’t saavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui neil ilmnevad vereloome haigusseisundeile või infektsioonile viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsus, kahvatus). Tõendatud oluliste hematoloogiliste kõrvalekallete korral tuleb kaaluda Cimzia-ravi katkestamist.

Neuroloogilised reaktsioonid

Harva on TNF-antagonistide kasutamist seostatud demüeliniseeriva haiguse (sh sclerosis multiplex’i) kliinilise ja/või radioloogilise leiu ägenemisega. Hoolikalt peab kaaluma TNF-antagonistide kasu/riski suhet enne Cimzia-ravi määramist patsientidele, kellel on varasemast teada või hiljuti avaldunud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus. Cimzia-ravi saavatel patsientidel on harvadel juhtudel kirjeldatud neuroloogilisi kahjustusi, sealhulgas krampide teket, neuriiti ja perifeerset neuropaatiat.

Ülitundlikkus

Cimzia manustamise järel on harva kirjeldatud sellega seostuvaid raskeid ülitundlikkusreaktsioone. Mõned neist reaktsioonidest on tekkinud pärast Cimzia esmakordset manustamist. Kui rasked reaktsioonid ilmnevad, tuleb Cimzia manustamine koheselt lõpetada ning alustada sobivat ravi.

Piiratud andmed on Cimzia kasutamise kohta patsientidel, kellel on olnud raske ülitundlikkus mõne teise TNF-antagonisti suhtes. Seetõttu tuleb neil juhtudel olla ettevaatlik.

Immunosupressioon

Kuna tuumorinekroosifaktor (TNF) vahendab põletikku ja moduleerib raku immuunvastuseid, siis on võimalik, et TNF-antagonistid (sh Cimzia) põhjustavad immunosupressiooni, mis kahjustab peremehe kaitset põletike ja pahaloomuliste kasvajate suhtes.

Autoimmuunsus

Cimzia-ravi võib põhjustada tuumavastaste antikehade (ANA) teket ja aeg-ajalt ka luupuse-sarnase sündroomi teket (vt lõik 4.8). Ei ole teada Cimzia pikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele. Kui patsiendil tekivad luupuse-sarnasele sündroomile viitavad sümptomid, tuleb Cimzia-ravi katkestada. Cimzia’t ei ole spetsiifiliselt uuritud luupuse haigete populatsioonis (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Cimzia-ravi saavaid patsiente võib vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Puuduvad andmed Cimzia’t saanud patsientide reaktsioonidest kaitsepookimistele elusvaktsiinidega või elusvaktsiinidest lähtunud teiseste infektsioonide kohta. Cimzia-ravi ajal ei tohi elusvaktsiine manustada.

Cimzia-ravi ajal samaaegselt manustatud pneumokoki polüsahhariidvaktsiini ja gripivaktsiini manustamisel reumatoidartriidiga patsientidel platseebokontrolliga kliinilises uuringus ei täheldatud antikeha vastuse osas erinevust Cimzia ja platseebo grupis. Patsientidel, kes said koos Cimzia’t ja metotreksaati, oli madalam humoraalne vastus võrreldes patsientidega, kes said ainult Cimzia’t. Selle nähtuse kliiniline olulisus ei ole teada.

Teiste bioloogiliste ravimite samaaegne kasutamine

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud anakinra (interleukiin-1 antagonist) või abatasepti (CD28 modulaator) ja teise TNF-antagonisti etanertsepti samaaegsel kasutamisel tekkinud raskeid infektsioone ja neutropeeniat. Samas ei ilmnenud täiendavat kasu võrreldes TNF-antagonisti monoteraapiaga. Teise TNF-antagonisti kombineerimisel anakinra või abataseptiga ilmnenud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib samasugune toksilisus ilmneda anakinra või abatasepti ja teiste TNF-antagonistide kooskasutamisel. Seetõttu ei soovitata tsertolizumab pegooli ja anakinrat või abatasepti omavahel kombineerida (vt lõik 4.5).

Kirurgia

On vähe ohutusalast kogemust kirurgiliste patsientidega, kes saavad Cimzia-ravi. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvestada tsertolizumab pegooli 14-päevase poolväärtusajaga. Patsienti, kes vajab kirurgilist ravi Cimzia-ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida põletike suhtes ning vajadusel võtta kasutusele sobivad meetmed.

Aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja (aPTT) test

Cimzia’ga ravitud patsientidel on leitud teatud koagulatsioonitestide tulemuste muutumist. Cimzia võib põhjustada kõrgenenud aPTT testi tulemusi patsientidel, kellel ei ole koagulatsioonihäireid. Toimet on leitud Diagnostica Stago PTT-Lupus Anticoagulant (LA) testis ja Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate testis ning Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP liquid ja HemosIL lyophilized silica testis. Teised aPTT testid võivad samuti olla mõjutatud. Ei ole andmeid, et Cimzia mõjutaks koagulatsiooni in vivo. Pärast Cimzia manustamist tuleb koagulatsioonitesti kõrvalekaldeid interpreteerida ettevaatusega. Reaktsioone trombiini aja (TT) ja protrombiini aja (PT) testidega ei ole leitud.

Eakad patsiendid

Kliinilistes uuringutes avaldus üle 65-aastastel võrreldes noorematega oluliselt kõrgem infektsiooni esinemise tase, kuigi kogemused on piiratud. Ettevaatus on vajalik eakate patsientide ravimisel ja erilist tähelepanu on vaja pöörata infektsiooniohule.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Populatsiooni farmakokineetilisest uuringust järeldub, et samaaegne ravi metotreksaadi, kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) ja analgeetikumidega ei mõjuta tsertolizumab pegooli farmakokineetikat.

Tsertolizumab pegooli ja anakinrat või abatasepti omavahel kombineerida ei soovitata (vt lõik 4.4).

Tsertolizumab pegooli ja metotreksaadi koos manustamine ei mõjutanud oluliselt metotreksaadi farmakokineetikat. Uuringute võrdlemisel oli tsertolizumab pegooli farmakokineetika sarnane tervetel inimestel täheldatuga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 5 kuud pärast Cimzia viimast manustamist hoiduma rasedusest, kasutades efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Cimzia kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsetes, kus kasutati närilise anti-rat TNF-α, ei ilmnenud kahjulikku toimet fertiilsusele või lootele. Siiski ei ole loomkatsete tulemused piisavad, et otsustada ravimi toime üle reproduktsioonile (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutatuna võib Cimzia mõjutada vastsündinu normaalset immuunvastust TNF-α inhibeerimise tõttu. Seetõttu ei soovitata Cimzia’t raseduse ajal kasutada.

Mittekliiniliste uuringute andmetel on tsertolizumab pegooli Fab fragmendi homoloogi (mitte Fc regioon) tungimine läbi platsentaarbarjääri väike või tühine (vt lõik 5.3). Piiratud kliiniliste andmete alusel on tsertolizumab pegooliga ravi saanud naiste lastel väikelapseeas veres tsertolizumab pegooli sisaldus väike. Järelikult võib nendel väikelastel olla suurem nakkusoht. Väikelastele, kes on tsertolizumab pegooli potentsiaalselt saanud in utero ei soovitata vaktsineerimist elusvaktsiinidega 5 kuu jooksul pärast ema viimast Cimzia tarvitamist raseduse ajal (vt lõik 4.4).

Imetamine

Tsertolizumab pegooli eritumise kohta inimese või teiste imetajate rinnapiima on andmed puudulikud. Kuna immunoglobuliinid erituvad inimese rinnapiima, ei ole risk rinnalapsele välistatud. Otsustamaks, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või Cimzia-ravi, tuleb arvestada rinnaga toitmisest tulenevat kasu lapsele ning Cimzia-ravist tulenevat kasu naisele.

Fertiilsus

Mõju spermatosoidide liikumisvõimele ja arvu vähenemise tendentsi isastel närilistel on täheldatud ilma selge mõjuta fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Kliinilises uuringus hindamaks tsertolizumab pegooli toimet sperma kvaliteedile randomiseeriti 20 meessoost tervet isikut, kellele manustati ühekordse nahaaluse süstena 400 mg tsertolizumab pegooli või platseebot. 14-nädalase jälgimisperioodi jooksul ei täheldatud tsertolizumab pegooli toimet sperma kvaliteedile võrrelduna platseeboga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cimzia’l võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Cimzia manustamisel võib esineda pearinglust (sh vertiigo, nägemishäired ja väsimus) (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Reumatoidartriit

Cimzia toimet uuriti kontrollitud ja avatud uuringus 4049 reumatoidartriidiga patsientil kuni 92 kuud. Tabelis 1 toodud andmed põhinevad peamiselt platseebokontrolliga uuringul, mis hõlmas

2965 Cimzia’ga ravitud patsienti ja 1137 platseebot saanud patsienti.

Platseebokontrolliga uuringutes oli Cimzia’t saavate patsientide raviaeg ligikaudu 4 korda pikem kui platseeborühmas. See erinevus on peamiselt tingitud platseebot saavate patsientide varasemast uuringu katkestamisest. Lisaks oli uuringutes RA-I ja RA-II mittereageerijatel kohustus uuring

16. nädalal katkestada, neist patsientidest enamus sai platseebot.

Kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestanud patsientide hulk kontrollitud uuringutes oli 4,4% Cimzia rühmas ja 2,7% platseebo rühmas.

Platseebokontrolliga reumatoidartriidi uuringutes kuulusid kõige sagedasemad kõrvaltoimed organsüsteemi klasside “Infektsioonid ja infestatsioonid” (14,4% Cimzia ja 8,0% platseebo rühmas), “Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid” rühma (8,8% Cimzia ja 7,4% platseebo rühmas) ja „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“ rühma (7,0% Cimzia ja 2,4% platseebo rühmas).

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia’t uuriti 325-l aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga patsiendil AS001 kliinilises uuringus kuni 4 aasta jooksul 24-nädalases platseebokontrolliga faasis, millele järgnes 24-nädalane pime-annuse periood ja 156-nädalane avatud raviperiood. Ohutusprofiil Cimzia-ravi saanud aksiaalse spondüloartriidiga patsientide puhul oli samasugune ohutusprofiiliga reumatoidartriidiga patsientidel ja Cimzia varasema kasutuskogemusega.

Psoriaatiline artriit

Cimzia’t uuriti 409-l psoriaatilise artriidiga patsiendil PsA001 kliinilises uuringus kuni 4 aasta jooksul 24-nädalases platseebokontrolliga faasis, millele järgnes 24-nädalane pime-annuse periood ja 168- nädalane avatud raviperiood. Ohutusprofiil Cimzia-ravi saanud psoriaatilise artriidiga patsientide puhul oli samasugune ohutusprofiiliga reumatoidartriidiga patsientidel ja Cimzia varasema kasutuskogemusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on vastavalt organsüsteemide klassifikatsioonile loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud reumatoidartriidi kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsel perioodil ning millel on vähemalt võimalik põhjuslik seos Cimzia-raviga. Sageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni < 1/100); harv (1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

Sage

Bakteriaalsed infektsioonid (sh abstsess),

infestatsioonid

 

viirusinfektsioonid (sh herpes zoster,

 

 

 

papilloomiviirus, gripiviirus)

 

 

Aeg-ajalt

Sepsis (sh multiorganpuudulikkus, septiline šokk),

 

 

 

tuberkuloos (sh miliaarne, dissemineerunud ja

 

 

 

kopsuväline), seeninfektsioonid (sh

 

 

 

oportunistlikud)

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Hea-, pahaloomulised ja

Aeg-ajalt

Vere- ja lümfisüsteemi kasvajad (sh lümfoom ja

täpsustamata kasvajad

 

leukeemia), parenhümatoossete organite kasvajad,

(sealhulgas tsüstid ja

 

mitte-melanoomsed nahavähid, prekantseroossed

polüübid)

 

seisundid (sh oraalne leukoplaakia,

 

 

melanotsüütiline pigmendilaik), healoomulised

 

 

kasvajad ja tsüstid (sh nahapapilloomid)

 

Harv

Sooletrakti kasvajad, melanoom

 

Teadmata

Merkelirakk-kartsinoom*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Eosinofiilsed häired, leukopeenia (sh neutropeenia,

 

 

lümfopeenia)

 

Aeg-ajalt

Aneemia, lümfadenopaatia, trombotsütopeenia,

 

 

trombotsütoos

 

Harv

Pantsütopeenia, splenomegaalia, erütrotsütoos,

 

 

valgete vereliblede morfoloogia kõrvalekalded

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Vaskuliidid, erütematoosluupus,

 

 

ravimhüpersensitiivsus (sh anafülaktiline šokk),

 

 

allergilised häired, positiivsed autoantikehad

 

Harv

Angioneurootiline ödeem, sarkoidoos, seerumtõbi,

 

 

pannikuliit (sh nodoosne erüteem)

Endokriinsüsteemi häired

Harv

Kilpnäärme talitluse häired

Ainevahetus- ja

Aeg-ajalt

Elektrolüütide tasakaalu häired, düslipideemia,

toitumishäired

 

söögiisu häired, kaalumuutused

 

Harv

Hemosideroos

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ärevus ja meeleoluhäired (sh sellega seotud

 

 

sümptomid)

 

Harv

Suitsiidkatsed, deliirium, vaimsed häired

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu (sh migreen), sensoorsed häired

 

Aeg-ajalt

Perifeerne neuropaatia, pearinglus, treemor

 

Harv

Krambid, kraniaalnärvi põletik, koordinatsiooni ja

 

 

tasakaalu häired

 

Teadmata

Sclerosis multiplex*, Guillain-Barré sündroom*

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Nägemishäired (sh hägune nägemine), silma- ja

 

 

silmalaugude põletikud, pisaravoolu häired

Kõrva ja labürindi

Aeg-ajalt

Tinnitus, vertiigo

kahjustused

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Kardiomüopaatiad (sh südamepuudulikkus),

 

 

isheemilised koronaararterite häired, arütmiad (sh

 

 

kodade fibrillatsioon), palpitatsioonid

 

Harv

Perikardiit, atrioventrikulaarne blokaad

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

 

Aeg-ajalt

Hemorraagia või veritsemine (lokalisatsioon

 

 

määratlemata), hüperkoagulatsioon (sh

 

 

tromboflebiit, kopsuemboolia), sünkoop, ödeem (sh

 

 

perifeerne, näo), ekhümoos (sh hematoom,

 

 

petehhiad)

 

Harv

Tserebrovaskulaarsed häired, arterioskleroos,

 

 

Raynaud’ sündroom, livedo reticularis,

 

 

teleangiektaasiad

Respiratoorsed, rindkere ja

Aeg-ajalt

Astma ja sellega seotud sümptomid, pleuraefusioon

mediastiinumi häired

 

ja sellega seotud sümptomid, hingamisteede

 

 

limaskesta turse ja põletik, köha

 

Harv

Interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Seedetrakti häired

Sage

Iiveldus

 

Aeg-ajalt

Astsiit, gastrointestinaalsed haavandid ja

 

 

perforatsioon, gastrointestinaalse trakti põletik

 

 

(lokalisatsioon määratlemata), stomatiit, düspepsia,

 

 

kõhupuhitus, suu-ja kurgu kuivus

 

Harv

Odünofaagia, hüpermotiilsus

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatiit (sh maksaensüümide taseme tõus)

 

Aeg-ajalt

Hepatopaatia (sh tsirroos), kolestaas, vere

 

 

bilirubiinitaseme tõus

 

Harv

Kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Lööve

kahjustused

Aeg-ajalt

Alopeetsia, psoriaasi (sh mädavillpsoriaas) ja

 

 

sellega seotud seisundite tekkimine või

 

 

halvenemine, dermatiit ja ekseem, higinäärmete

 

 

häired, nahahaavandid, fotosensitiivsus, akne, naha

 

 

värvuse muutused, naha kuivus, küünte ja

 

 

küünevalli häired

 

Harv

Naha ketendumine ja deskvamatsioon, bulloossed

 

 

seisundid, juuste tekstuuri muutused

Lihas-skeleti ja sidekoe

Aeg-ajalt

Lihaste häired, vere kreatiinfosfokinaasi tõus

kahjustused

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Neerukahjustus, hematuuria, kusepõie ja kusejuha

 

 

sümptomid

 

Harv

Nefropaatia (sh nefriit)

Reproduktiivse süsteemi ja

Aeg-ajalt

Menstruaaltsükli häired ja emakaveritsus (sh

rinnanäärme häired

 

amenorröa), rinnanäärme häired

 

Harv

Seksuaalfunktsiooni häired

Üldised häired ja

Sage

Palavik, valu (lokalisatsioon määratlemata),

manustamiskoha

 

asteenia, pruuritus (lokalisatsioon määratlemata),

reaktsioonid

 

süstekoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt

Külmavärinad, gripitaoline haigus,

 

 

temperatuuritundlikkuse muutus, öine higistamine,

 

 

kuumalained

 

Harv

Fistul (kõik asukohad)

Uuringud

Aeg-ajalt

Vere alkaalse fosfataasi taseme tõus, pikenenud

 

 

koagulatsiooniaeg

 

Harv

Vere kusihappe taseme tõus

Vigastus, mürgistus ja

Aeg-ajalt

Nahakahjustused, pikenenud paranemine

protseduuri tüsistused

 

 

*Neid kõrvaltoimeid on seostatud

TNF-antagonistidega, kuid seos tsertolizumab pegooliga on

teadmata.

 

 

Järgnevaid kõrvaltoimeid on aeg-ajalt leitud Cimzia kasutamisel teistel näidustustel: gastrointestinaalne stenoos ja obstruktsioonid, üldine füüsilise tervise halvenemine, spontaanne abort ja azoospermia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes reumatoidartriidiga patsientidel oli uute infektsioonide esinemissagedus kõikidel Cimzia-ravi saanutel 1,03/patsient-aasta kohta ja platseebot saanutel 0,92/patsient-aasta kohta. Põhilised infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, kuseteede infektsioonid ja alumiste hingamisteede infektsioonid ning herpes-viirusinfektsioonid (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Platseebokontrolliga uuringutes oli Cimzia-ravi rühmas rohkem raskeid infektsioone, võrreldes platseebogrupiga (0,07/patsient-aasta kohta Cimzia grupis vs. 0,02/patsient-aasta kohta platseebo grupis). Kõige sagedasemad rasked infektsioonid olid pneumoonia, tuberkuloosnakkused. Esines ka tõsiseid infektsioone nagu invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt pneumotsüstoos, fungaalne ösofagiit, nokardioos ja dissemineerunud herpes zoster). Ei ole andmeid infektsioonide suurenenud riski kohta jätkuva ekspositsiooni korral aja jooksul (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kliinilise uuringu käigus sai Cimzia-ravi 4049 patsienti (mis on 9277 patsient-aastat), kellel avastati 121 pahaloomulist kasvajat (sh 5 lümfoomi). Lümfoomi sagedus oli 0,05/100 patsient-aasta kohta ja melanoomi sagedus oli 0,08/100 patsient-aasta kohta Cimzia-ravi saanud reumatoidartriidiga uuritute seas (vt lõik 4.4). Teatatud on ühest lümfoomi juhust psoriaatilise artriidi III faasi kliinilises uuringus.

Autoimmuunsus

Olulise tähtsusega uuringte alguses ANA negatiivsete patsientide seas muutus ANA Cimzia-ravi ajal positiivseks 16,7%, võrreldes 12,0% platseebogrupis. Uuringu alguses anti-dsDNA antikehade negatiivsete patsientide seas muutus anti-dsDNA positiivseks Cimzia-ravi ajal 2,2%, võrreldes 1,0% platseebogrupis. Nii platseebokontrolliga kui avatud reumatoidartriidi jätku-uuringutes teatati aeg- ajalt luupuslaadse sündroomi tekkest. Teatatud on teistest immuunvahendatud seisunditest, mille põhjuslik seos Cimzia’ga ei ole teada. Pikaaegse Cimzia-ravi mõju autoimmuunsete haiguste tekkele ei ole teada.

Süstekoha reaktsioonid

Platseebokontrolliga reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes tekkisid 5,8%-l Cimzia’ga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioonid nagu erüteem, sügelemine, hematoom, valu, turse; platseeborühmas oli süstekoha reaktsioone 4,8%. Cimzia rühmas on teatatud süstekoha valust 1,5% patsientidest, kuid see ei saanud kordagi uuringu katkestamise põhjuseks.

Kreatiinfosfokinaasi tõusud

Kreatiinfosfokinaasi (CPK) tõusude sagedus oli üldjuhul kõrgem aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel võrreldes reumatoidartriidiga patsientidega. Esinemissagedus tõusis nii platseebga ravitud patsientidel (2,8% vs. 0,4% vastavalt aksiaalse spondüloartriidi ja reumatoidartriidi rühmas) kui ka Cimzia’ga ravitud patsientidel (4,7% vs. 0,8% vastavalt aksiaalse spondüloartriidi ja reumatoidartriidi rühmas). CPK tõusud aksiaalse spondüloartriidi uuringus olid enamasti kerged kuni mõõdukad, loomult mööduvad ja teadmata kliinilise tähtsusega ning ühelgi juhul ei olnud tulemuseks uuringu katkestamine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Korduvalt manustati annuseid kuni 800 mg subkutaanselt ja 20 mg/kg intravenooselt. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete või kõrvalmõjude suhtes ning alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunosupressandid, tuumorinekroosifaktor alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC kood: L04AB05

Toimemehhanism

Cimzia on suure afiinsusega inimese TNF-α suhtes ja seondub dissotsiatsioonikonstandiga 90 pM. TNF-α on põletiku võtmetsütokiin, millel on põletikureaktsioonis keskne roll. Cimzia neutraliseerib selektiivselt TNF-α (L929 hiire fibrosarkoomi tsütotoksilisuse uuringus in vitro oli inimese TNF-α pärssimise IC90 4 ng/ml), kuid ei neutraliseeri lümfotoksiin-α (TNF-β).

Cimzia’l on näidatud võimet neutraliseerida annusest sõltuval viisil membraaniga seotud ja lahustuvat inimese TNF-α’d. Monotsüütide inkubatsioonil Cimzia’ga saadi lipopolüsahhariid(LPS)-indutseeritud TNF-α ja IL-1β produktsiooni annusest sõltuv inhibitsioon inimese monotsüütides.

Cimzia ei sisalda kristalliseeruvat (Fc) regiooni, mis on olemas täielikus antikehas, ja seetõttu ta ei fikseeri komplementi ega tekita antikehast-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust in vitro. Inimese perifeersest verest saadud monotsüütide ja lümfotsüütide in vitro katsetes ei põhjusta ta apoptoosi ega ka neutrofiilide degranulatsiooni.

Kliiniline efektiivsus

Reumatoidartriit

Cimzia efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud 2 randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas kliinilises uuringus ≥ 18-aastastel aktiivse reumatoidartriidi diagnoosiga patsientidel (vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolledži (ACR) kriteeriumitele): RA-I (RAPID 1) ja RA-II (RAPID 2). Kõikidel patsientidel oli ≥ 9 turses ja valulikku liigest ja aktiivne RA oli diagnoositud vähemalt 6 kuud enne uuringu alustamist. Mõlemas uuringus manustati Cimzia subkutaanselt kombinatsioonis oraalse MTX-ga stabiilsetes annustes vähemalt 10 mg nädalas (2 kuu jooksul) minimaalselt 6 kuu jooksul.

Cimzia efektiivsust ja ohutust hinnati DMARD-ravi mittesaanud aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanutel randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas kliinilises uuringus (C-EARLY). C-EARLY uuringu patsiendid olid ≥ 18-aastased, neil oli ≥ 4 turses ja valulikku liigest ning mõõdukas kuni raske aktiivne progresseeruv RA oli diagnoositud 1 aasta jooksul enne uuringu alustamist (2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) klassifikatsiooni kriteeriumite järgi). Keskmine periood diagnoosist oli 2,9 kuud ning patsiendid ei olnud DMARD-ravi saanud (sh MTX). MTX ravi alustati nii Cimzia kui ka platseeborühmas 0. nädalal (10 mg/nädalas); annus tiitriti maksimaalse talutava annuseni 8 nädalaga (lubatud annus minimaalselt 15 mg/nädalas, maksimaalselt 25 mg/nädalas) ning seda annust hoiti kogu uuringu vältel (MTX keskmine annus platseeborühmas ja Cimzia-rühmas peale 8 nädalat oli vastavalt 22,3 mg/nädalas ja 21,1 mg/ nädalas).

Tabel 2

Kliinilise uuringu kirjeldus

 

Uuringu

Patsientide

Aktiivne annustamisrežiim

Uuringu eesmärgid

number

arv

 

 

RA-I

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

(52

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

nädalat)

 

koos MTX-ga

hindamine.

 

 

200 mg või 400 mg iga 2

Kaasnevad esmased lõpptulemid:

 

 

nädala järel koos MTX-ga

ACR 20 24. nädalal ja mTSS muutus

 

 

 

algpunktist 52. nädalani

RA-II

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

(24

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

nädalat)

 

koos MTX-ga

hindamine.

 

 

200 mg või 400 mg iga

Esmane lõpptulem: ACR 20 24. nädalal

 

 

2 nädala järel

 

Uuringu

Patsientide

Aktiivne annustamisrežiim

Uuringu eesmärgid

number

arv

 

 

C-

400 mg

Nähtude ja sümptomite ravi ning

EARLY

 

(0., 2., 4. nädal)

strukturaalsete kahjustuste inhibeerimise

(kuni 52

 

koos MTX-ga

hindamine DMARD-ravi varem

nädalat)

 

200 mg iga 2 nädala järel

mittesaanud patsientidel.

 

 

koos MTX-ga

Esmane lõpptulem: püsivas

 

 

 

remissioonis* olevate patsientide

 

 

 

proportsioon 52. nädalal

mTSS: modifitseeritud Sharpi üldskoor

*Püsivat remissiooni 52. nädalal defineeritakse kui DAS28[ESR] <2,6 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal.

Nähud ja sümptomid

Uuringu RA-I ja RA-II tulemused olid võrreldavad ja on toodud tabelis 3. ACR 20 ja ACR 50 ravivastus oli patsientidel mõlemas uuringus 1. ja 2. nädala järel statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo puhul. Ravivastus säilis kuni 52. nädalani (RA-I) ja 24. nädalani (RA-II). 783-st aktiivravi uuringusse RA-I randomiseeritud patsiendist sai 52 nädalat platseeboravi 508 patsienti ja nad võeti vastu avatud jätku-uuringusse. Kaks aastat kestnud avatud jätku-uuring viidi läbi 427 patsiendiga ja nad said kokku 148 nädalat Cimzia-ravi. Uuritud ACR 20 vastusmäär sel ajahetkel oli 91%. Pidurdumine (RA-I) DAS28 (ESR) skoori osas oli oluliselt märkimisväärne (p<0,001) 52. nädalal (RA-I) ja 24. nädalal (RA-II) võrreldes platseeboga ja ravivastus säilis 2 aasta jooksul avatud jätku- uuringus RA-I.

Tabel 3

ACR ravivastus uuringutes RA-I ja RA-II

 

 

 

 

 

 

Uuring RA-I

Uuring RA-II

 

 

 

 

Kombinatsioon metotreksaadiga

Kombinatsioon metotreksaadiga

 

 

 

 

(24 ja 52 nädalat)

(24 nädalat)

 

 

Ravivastus

Platseebo +

 

Cimzia

Platseebo + MTX

Cimzia

 

 

 

 

MTX

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

 

 

 

 

 

iga 2 nädala järel

N=127

iga 2 nädala järel

 

 

 

 

N=199

 

N=393

 

N=246

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

14%

 

59%**

9%

57%**

 

52. nädal

 

13%

 

53%**

N/A***

N/A***

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

8%

 

37%**

3%

33%**

 

52. nädal

 

8%

 

38%**

N/A***

N/A***

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24. nädal

 

3%

 

21%**

1%

16%*

 

52. nädal

 

4%

 

21%**

N/A***

N/A***

 

Kliiniliselt

 

1%

 

13%**

 

 

 

oluline

 

 

 

 

 

 

 

ravivastusa

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. platseebo: *p≤0,01, **

p<0,001

 

 

 

*** N/A tõlge: „Pole asjakohane“

 

 

 

 

a.

Kliiniliselt oluline ravivastus on defineeritud kui ACR 70 ravivastuse saavutamine igal

 

 

 

hindamisel järjepideva 6-kuulise perioodi jooksul

 

 

Wald p-väärtused ravi võrdluse osas leiti kasutades logistilist regressiooni koos ravi ja regiooni faktoritega.

Ravivastuse protsent, mis põhineb andmeid kogutavatel patsientide arvul (n) vastavas lõpptulemi ja ajapunktis, võib erineda N-st

Kliiniline uuring C-EARLY täitis oma esmast lõpptulemit ja teisest tähtsaimat lõpptulemit. Uuringu tähtsaimad tulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4 Kliiniline uuring C-EARLY: püsivas remissioonis patsientide protsentuaalne hulk ja püsivalt madal haiguse aktiivsus 52. nädalal

Vastus

Platseebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Püsiv remissioon*

15,0 %

28,9%**

(DAS28(ESR) <2,6 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal)

 

 

Püsivalt madal haiguse aktiivsus

28,6 %

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 nii 40. nädalal kui ka 52. nädalal)

 

 

* Kliinilise uuringu C-EARLY esmane lõpptulem (kuni 52. nädalat)

Täielik analüüside kogum, puuduvatele väärtustele mittevastav hindamisväärtus. **Cimzia+MTX vs. platseebo+MTX: p<0,001

p väärtus on leitud logistilise regressiooni mudelil arvestades ravi-, piirkonna- ja ajalisi RA diagnoosi faktoreid võrreldes algandmetega (≤4 kuud vs. >4 kuud)

Cimzia+MTX-rühmas oli patsientidel suurem DAS 28 (ESR) vähenemine algandmetega võrreldes kui platseebo+MTX-rühmal 2. nädalal ja see kestis kuni 52. nädalani (p<0,001 igal visiidil). Remissiooni

(DAS28(ESR) <2,6), madala haigusaktiivsuse (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR50 ja ACR 70 hindamine visiitidel näitas, et Cimzia+MTX-ravi tagas kiirema ja tõhusama ravivastuse kui PBO+MTX-ravi. Need tulemused säilisid 52 nädala jooksul DMARD-ravi mittesaanud patsientide ravis.

Radiograafiline ravivastus

Uuringus RA-I hinnati strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt, mida väljendati mTSS ja selle komponentide muutusena, erosiooni skoori ja liigespilu kitsenemise (JSN) skoorina 52. nädalal, võrreldes algpunktiga. Cimzia-rühmas täheldati oluliselt vähem radiograafilist progressiooni kui platseeborühmas 24. ja 52. nädalal (vt tabel 5). Platseeborühmas ei leitud radioloogilist progressiooni 52% (mTSS ≤ 0,0) 52. nädalal, võrreldes 69% Cimzia 200 mg ravirühmades.

Tabel 5

Muutused uuringus RA-I 12 kuu jooksul

 

 

Platseebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Platseebo + MTX

 

Keskmine (SD)

Keskmine (SD)

Keskmine erinevus

mTSS

 

 

 

52. nädal

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosiooni

 

 

 

skoor

 

 

 

52. nädal

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN skoor

 

 

 

52. nädal

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-väärtused olid < 0,001 nii mTSS kui erosiooni skoori ja ≤ 0,01 mõlemas ajapunktis JSN skoori osas. ANCOVA sobitati astmestatud muutusega algpunktist iga mõõtmise suhtes koos regiooni ja ravi faktorite ja kovariantse astmestatud algpunktiga.

783-st aktiivravi uuringusse RA-I randomiseeritud patsiendist sai 52 nädalat platseeboravi 508 patsienti ja nad võeti vastu avatud jätku-uuringusse. Strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumine leiti 449 patsiendil, kes jätkasid ravi Cimzia’ga vähemalt 2 aastat (RA-I ja avatud jätku- uuringus) ja neilt saadi väärtuslikke admeid kahe aasta jooksul.

Kliinilises uuringus C-EARLY inhibeeris Cimzia+ MTX radiograafilist progressiooni võrreldes platseebo+MTX-ga 52. nädalal (vt tabel 6). Platseebo+MTX rühmas ei esinenud 49,7% patsientidel radiograafilist progressiooni (muutus mTSS ≤0,5) 52. nädalal võrreldes 70,3% Cimzia+MTX- rühmaga (p<0,001).

Tabel 6

Radiograafiline muutus 52. nädalal kliinilises uuringus C-EARLY

 

 

Platseebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N = 163

N = 528

Platseebo +MTX

 

 

Keskmine (SD)

Keskmine (SD)

Erinevus*

mTSS

 

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005; -0,500)

52. nädal

 

 

 

 

Erosiooni skoor

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508; -0,366)

52. nädal

 

 

 

 

JSN skoor

 

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000; 0,000)

52. nädal

 

 

 

 

Radiograafiline kirjeldus koos lineaarse üldistusega.

* Hodges-Lehmann’i hinnanguline nihe ja 95% asümptomaatiline (Mosese) usaldusintervall. **Cimzia+MTX vs. platseebo+MTX p<0,001.

p-väärtus arvutati ANCOVA mudeliga liigitades kriteeriumeid ravi, piirkonna ja RA diagnoosi saamise aja suhtes algandmetega (≤4 kuud vs. >4 kuud).

Liigesefunktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Uuringutes RA-I ja RA-II teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid liigesefunktsiooni olulisest paranemisest (hinnatud Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) küsimustikuga) ja väsimuse (kurnatuse) vähenemisest (hinnatud Fatigue Assessment Scale (FAS) küsimustikuga) 1. nädalal ja kogu uuringu jooksul kuni uuringute lõpuni võrreldes platseeboga. Mõlemas uuringus teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid, võrreldes platseeboga, oluliselt rohkem paranemisest SF-36 Physical and Mental Component Summaries ja kõigis elukvaliteedi hindamise kriteeriumites. Füüsilise funktsiooni ja HRQoL testi paranemine säilis 2 aasta jooksul RA-I avatud jätku-uuringus. Uuringutes RA-I ja RA-II teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid statistiliselt olulisest paranemisest, mida hinnati Work Productivity Survey küsimustikuga võrreldes platseeborühma patsientidega.

C-EARLY uuringus saavutasid Cimzia+MTX-rühma patsiendid 52. nädalal olulise paranemise valu osas võrreldes platseebo+MTX-rühmaga, hinnatuna Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) skaalal -48,5 vs. - 44,0 (väikseim standardhälve) (p<0,05).

DoseFlex kliiniline uuring:

Cimzia efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga uuriti kahe annustamisrežiimi puhul (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädala järel) 18-nädalases avatud, sissejuhatavas perioodis (run-in) ja 16-nädalases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, kellel diagnoos vastas ACR kriteeriumitele ja kellel oli mittepiisav ravivastus MTX-le.

Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel esialgse avatud uuringu perioodil. Patsiendid, kes vastasid ACR 20 kriteeriumitele uuringu 16. nädalal, randomiseeriti 18. nädalal uuringusse annustamisrežiimiga Cimzia 200 mg iga

2 nädala järel, Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel või platseebo kombinatsioonis MTX-ga järgneval 16- l nädalal (uuringu kogukestus oli 34 nädalat). Pärast sissejuhatavat perioodi (ACR 20: 83-84%

18. nädalal) olid kõik kolm rühma hästi tasakaalustatud ravivastusega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ACR 20 vastusemäär 34. nädalal. 34. nädala tulemused on toodud tabelis 7. Mõlemad Cimzia raviskeemid kinnitasid ravivastust ja olid statistiliselt olulised võrreldes platseeboga 34. nädalal. ACR 20 lõpptulem saavutati mõlema puhul, nii Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel kui 400 mg iga 4 nädala järel.

Tabel 7

ACR ravivastus DoseFlex kliinilises uuringus 34. nädalal

 

Annustamisrežiim nädalatel 0

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. ja 4. nädalal, millele järgnes

kuni 16

 

Cimzia 200 mg + MTX iga 2 nädala järel

Randomiseeritud, topeltpime

Platseebo + MTX

Cimzia

Cimzia

annustamisrežiim nädalatel 18

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX iga

kuni 34

 

 

iga 2 nädala järel

4 nädala järel

 

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

 

45%

67%

65%

p-väärtus*

 

N/A

0,009

0,017

 

 

 

 

 

ACR 50

 

30%

50%

52%

p-väärtus*

 

N/A

0,020

0,010

ACR 70

 

16%

30%

38%

p-väärtus*

 

N/A

0,052

0,005

N/A: „Pole asjakohane“

 

 

 

* Wald p-väärtused Cimzia 200 mg kohta vs. platseebo ja Cimzia 400 mg kohta vs. platseebo võrdluste osas leiti kasutades logistilist regressioonimudelit koos ravi faktoritega.

Aksiaalne spondüloartriit

Cimzia efektiivsust ja ohutust uuriti ühes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (AS001) 325-l aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga ≥ 18 aasta vanusel patsiendil, kellel täiskasvanueas alanud aksiaalne spondüloartriit oli kestnud vähemalt 3 kuud defineerituna vastavalt Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) aksiaalse spondüloartriidi klassifikatsioonikriteeriumidele. Aksiaalse spondüloartriidi üldrühm hõlmas anküloseeriva spondüliidi (AS) alarühmi koos ja ilma (mitteradiograafiline aksiaalne spondüloartriit [nr-axSpA]) radiograafilise leiuta anküloseeriva spondüliidi kohta. Patsientidel oli aktiivne haigus defineerituna Bath’i anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeksi (BASDAI) järgi ≥ 4, seljavalu ≥ 4 vastaval numbrilisel skaalal (NRS) 0...10 ja tõusnud CRP või tõendatud sakroiliit magnetresonantstomograafias (MRI). Patsientidel pidi olema talumatus või ebapiisav ravivastus vähemalt ühe NSAID suhtes. 16% patsientide koguarvust olid eelnevalt kasutanud TNF-antagoniste. Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 (mõlemas ravirühmas) või platseeboga, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel või 400 mg Cimzia’t iga 4 nädala järel või platseebo. 87,7% patsiente said samaaegselt NSAIDe. Esmane tulemusnäitaja oli ASAS20 vastusemäär 12. nädalal.

24-nädalasele topeltpimedale, platseebokontrolliga raviperioodile järgnes 24-nädalane pime-annuse raviperiood ja 156-nädalane avatud raviperiood. Uuringu maksimaalne kestus oli 204 nädalat. Kõik patsiendid said Cimzia’t nii pime-annuse perioodil kui ka avatud jätku-uuringu perioodil. Kokku läbisid 199 patsienti (61,2% randomiseeritud patsientidest) 204-nädalase uuringu.

Tähtsaimad tulemusnäitajad

AS001 kliinilises uuringus saavutati 12. nädalal ASAS20 vastused 58%-l Cimzia’t 200 mg iga

2 nädala järel saanud patsientidest ja 64%-l Cimzia’t 400 mg iga 4 nädala järel saanud patsientidest võrreldes 38% platseebot saanud patsientidega (p < 0,01). Üldrühmas oli ASAS20 saavutanute protsent kliiniliselt oluline ja märkimisväärselt kõrgem Cimzia ravirühmades (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädalal järel) võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 24. nädalani (p≤0,001 igal visiidil). 12. ja 24. nädalal oli ASAS40 saavutanute protsent Cimzia- rühmas suurem võrreldes platseeboga.

Sarnased tulemused saadi nii anküloseeriva spondüliidi kui ka mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades. Naissoost patsientidel olid ASAS20 vastused statistiliselt oluliselt erinevad võrreldes platseeboga kuni peale 12. nädalat.

ASAS 5/6 paranemised, osaline remissioon ja BASDAI-50 olid statistiliselt olulised 12. ja 24. nädalal ning jäid püsima kuni 48. nädalani nii üld- kui alarühmades. Tähtsaimad tulemusnäitajad AS001 kliinilises uuringus on toodud tabelis 8.

Kõik eelnevalt nimetatud paranemised tähtsaimates tulemusnäitajates jäid uuringus osalenud patsientidel püsima kuni 204. nädalani nii üld- kui ka alarühmades.

Tabel 8 Tähtsaimad tulemusnäitajad AS001 kliinilises uuringus (patsientide protsent)

 

Anküloseeriv spondüliit

Mitteradiograafiline

Aksiaalne

 

 

 

aksiaalne

spondüloartriit

Parameetrid

 

 

spondüloartriit

Üldrühm

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

Cimzia kõik

Platseebo

Cimzia kõik

Platseebo

Cimzia kõik

 

N=57

annustamis-

N=50

annustamis-

N=107

annustamis-

 

 

režiimid(a)

 

režiimid (a)

 

režiimid (a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nädal

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nädal

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nädal

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Osaline remissioon(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nädal

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. nädal

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nädal

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia kõik annustamisrežiimid = andmed hõlmavad Cimzia 200 mg manustatuna iga 2 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 pluss Cimzia 400 mg manustatuna iga 4 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4.

(b)Tulemused on randomiseeritud rühmast

(c)Wald p-väärtused on määratud raviviiside võrdluseks kasutades logistilist regressiooni koos faktoritega ravi ja piirkonna jaoks.

(d)Täisanalüüs

NA = pole saadaval

*p≤0,05, Cimzia vs. platseebo

**p<0,001, Cimzia vs. platseebo

Lülisamba liikuvus

Lülisamba liikuvust hinnati topeltpimedas ja platseebokontrolliga perioodil BASMI abil ravi erinevatel etappidel (k.a alguses, 12. ja 24. nädalal). Kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist erinevust Cimzia-ravi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega täheldati pärast algvisiiti toimunud kõikidel visiitidel. Erinevus platseebost kaldus olema suurem mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi (nr-axSpA) puhul kui AS alarühmas, mis võib olla põhjustatud väiksemast kroonilisest struktuursest kahjustusest nr-axSpA patsientidel.

24-ndaks nädalaks saavutatud paranemine BASMI lineaarväärtuses säilis kuni 204. nädalani patsientidel, kes jätkasid uuringus.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud tulemused

AS001 kliinilises uuringus paranes Cimzia’ga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga märkimisväärselt füüsiline funktsioon (hinnatuna BASFI järgi) ja valu (hinnatuna Total and Nocturnal Back Pain NRS skaalal). Cimzia’ga ravitud patsiendid teatasid märkimisväärsest paranemisest väsimuse osas BASDAI-väsimuse ühiku alusel ja tervisega seotud elukvaliteedis mõõdetuna anküloseeriva spondüliidi QoL (ASQoL) ja SF-36 Physical and Mental Component Summaries alusel ja kõigis tegevusvaldkondade skoorides võrreldes platseeboga. Cimzia-ravi saanud patsientidel esines võrreldes platseeboga märkimisväärne aksiaalse spondüloartriidiga seotud

produktiivsuse paranemine tööl ja koduses majapidamises, nagu näitas Work Productivity Survey. Enamik eelnevalt nimetatud paranemistest püsisid uuringus osalenud patsientidel kuni 204. nädalani.

Põletiku vähenemine magnetresonantstomograafias (MRI)

153-l patsiendil läbi viidud ülesvõtte alauuringus hinnati põletikunäitajaid MRI abil 12. nädalal ja väljendati muutustena võrreldes alghetkega SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) skoori abil ristluu-niudeluu liigeses ja ASspiMRI-a skoorina Berlin muutuste kohta lülisambas. Märkimisväärset põletikunäitajate vähenemist täheldati 12. nädalal mõlemas ristluu- niudeluu liigeses ja lülisambas Cimzia-ravi saanud patsientidel (kõik annuste rühmad) nii aksiaalse spondüloartriidi üldrühmas kui ka anküloseeriva spondüliidi ja mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades.

Uuringusse jäänud patsientidel, kellel olid nii alg- kui ka 204. nädala väärtused, jäi enamikul püsima põletiku vähenemine nii ristluu-niudeluu liigeses (n=72) ja lülisambas (n=82) kuni 204. nädalani nii aksiaalse spondüloartriidi üldrühmas kui ka anküloseeriva spondüliidi ja mitteradiograafilise aksiaalse spondüloartriidi alarühmades.

Psoriaatiline artriit

Cimzia efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (PsA001) 409-l18-aastasel patsiendil, kellel täiskasvanueas alanud psoriaatriline artriit oli kestnud vähemalt 6 kuud (vastavalt psoriaatrilise artriidi klassifikatsiooni (CASPAR) kriteeriumitele). Patsientidel oli ≥ 3 turses ja valulikku liigest ja ägeda faasi reaktiivsuse näitajad kõrgenenud. Samuti olid patsientidel ägedad psoriaatilised nahakahjustused või anamneesis psoriaas ning 1 või kaks korda nurjunud ravi haigust modifitseerivate antireumaatilistega ravimitega (DMARDs). Eelnev ravi ühe TNF-antagonistiga oli lubatud ning 20% patsientide koguarvust olid eelnevalt kasutanud TNF-antagonisti. Patsiente raviti Cimzia algannusega 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4 (mõlemas ravirühmas) või platseeboga, millele järgnes 200 mg Cimzia’t iga 2 nädala järel või 400 mg Cimzia’t iga 4 nädala järel või platseebo iga 2 nädala järel. Samaaegselt said NSAIDe ja DMARDe vastavalt 72,6% ja 70,2% patsientidest. Kaks esmast tulemusnäitajat olid protsentuaalne arv patsientidest, kes saavutasid ACR 20 ravivastuse 12. nädalaks ning muutuse algväärtustest modifitseeritud Sharpi üldskoorist (mTSS) 24. nädalaks. Cimzia efektiivsust ja ohutust psoriaatilise artriidiga patsientidel, kellel juhtivateks sümptomiteks olid sakroiliit või aksiaalne spondüloartriit, eraldi ei hinnatud.

24-nädalasele topeltpimedale platseebokontrolliga raviperioodile järgnes 24-nädalane pime-annuse raviperiood ja 168-nädalane avatud raviperiood. Uuringu maksimaalne kestus oli 216 nädalat. Kõik patsiendid said Cimzia’t nii pime-annuse perioodil kui ka avatud jätku-uuringu perioodil. Uuringu lõpetasid kokku 264 isikut (64,5%) 216. nädalal.

ACR ravivastus

Cimzia-ravi saanud patsientide ACR 20 ravivastuse määr oli statistiliselt olulisem 12. nädalal ja

24. nädalal võrreldes platseeboravi saanud patsientidega (p<0,001). ACR 20 saavutanute protsent oli kliiniliselt oluline Cimzia ravirühmades (200 mg iga 2 nädala järel ja 400 mg iga 4 nädalal järel) võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 24. nädalani (p≤0,001 igal visiidil). Cimzia ravirühmades esines ka olulist paranemist ACR 50 ja 70 ravivastuses. 12. ja 24. nädalal olid psoriaatilise artriidi perifeerset aktiivsust iseloomustavad näitajad (nt turses liigeste arv, valulike liigeste arv, daktüliit ja entesiit) paranenud Cimzia-ravi saanud patsientidel (nominaalne p-väärtus p<0,01).

PsA001 kliinilise uuringu tähtsaimad tõhususe tulemusnäitajad on toodud tabelis 9.

Tabel 9

PsA001 kliinilise uuringu tähtsaimad tõhususe tulemusnäitajad (protsent

 

patsientidest)

 

 

Ravivastus

 

Platseebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

12. nädal

 

24%

58%**

52%**

24. nädal

 

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

 

12. nädal

 

11%

36%**

33%**

24. nädal

 

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

 

12. nädal

 

3%

25%**

13%*

24.nädal

 

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

 

Ravivastus

 

Platseebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

 

PASI 75 (c)

 

14%

47%***

47%***

12. nädal

 

24. nädal

 

15%

62%***

61%***

48. nädal

 

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia manustatuna iga 2 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4

 

(b)Cimzia manustatuna iga 4 nädala järel, millele eelnes algannus 400 mg nädalatel 0, 2 ja 4

(c)Vähemalt 3% psoriaasiga uuritavatel hinnatuna ravi alguses BSA abil

*p<0,01; Cimzia vs. platseebo

**p<0,001; Cimzia vs. platseebo

***p<0,001(nominaalne); Cimzia vs. platseebo

Tulemused on pärit randomiseeritud andmetest. Ravi erinevused: Cimzia 200 mg-platseebo, Cimzia 400 mg-platseebo (ja vastav 95% CI ja p-väärtus) arvestati kasutades standardset kahepoolset Wald asümptootiliste standardhälvete testi. Non-responder Imputation (NRI) skaalat kasutati patsientide korral, kellel ravi lõpetati või kelle andmed olid puudulikud.

273 patsiendi hulgast, kes algselt randomiseeriti uuringusse annustamisrežiimiga Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel ja Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel, said 237 (86,8%) patsienti seda ravi veel

48. nädalal. 138-st patsiendist, kes randomiseeriti raviks Cimzia 200 mg iga 2 nädala järel, esines 92-l, 68-l ja 48-l patsiendil vastavalt ACR 20/50/70 ravivastus 48. nädalal. 135-st patsiendist, kes randomiseeriti raviks Cimzia 400 mg iga 4 nädala järel, esines 89-l, 62-l ja 41-l patsiendil vastavalt ACR 20/50/70 ravivastus.

Uuringus jätkanud patsientidel säilis ACR 20/50/70 ravivastus kuni 216.nädalani. Samuti avaldusid teised perifeerse aktiivsuse parameetrid (nt tursunud liigeste arv, valulike liigeste arv, daktüliit ja entesiit).

Radiograafiline ravivastus

Kliinilises uuringus PsA001 hinnati strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt, mida väljendati täieliku mTSS ja selle komponentide muutusena, erosiooni skoori ja liigespilu kitsenemise (JSN) skoorina 24. nädalal, võrreldes ravi algusega. Psoriaatilise artriidi jaoks muudeti mTSS skoori, lisades käe distaalsed interfalangeaalliigesed. Cimzia-rühmas täheldati oluliselt vähem radiograafilist progressiooni kui platseeborühmas 24. nädalal võrreldes algandmete muutusi täieliku mTSS skooriga (LS keskmine [±SE] skoor oli 0,28 [±0,07] platseeborühmas võrreldes kõigi Cimzia-rühmadega 0,06 [± 0,06]; p=0,007). Radiograafilise progresseerumise pidurdumine kuni ravi 48. nädalani esines Cimzia-ravi puhul patsientidel, kellel oli suurem risk radiograafilise progressiooni

tekkeks (patsientide mTSS skoor ravi alguses oli > 6). Radiograafilise progresseerumise pidurdumine saavutati kuni 216. nädalani uuringus jätkavatel patsientidel.

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Kliinilises uuringus PsA001 teatasid Cimzia’ga ravitud patsiendid füüsilise funktsiooni olulisest paranemisest (hinnatud Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) küsimustikuga), valu (hinnatud PAAP küsimustikuga) ja väsimuse (kurnatuse) (hinnatud Fatigue Assessment Scale (FAS) küsimustikuga) vähenemisest võrreldes platseeboga. Cimzia’ga ravitud patsiendid teatasid, võrreldes platseeboga, elukvaliteedi hindamise kriteeriumite olulisest paranemisest (hinnatud psoriaatilise artriidi QoL (PsAQoL) küsimustikuga ja SF-36 Physical and Mental Component küsimustikuga) ja psoriaatilise artriidiga seotud produktiivsuse paranemisest tööl ja koduses majapidamises (hinnatud Work Productivity Survey küsimustikuga), võrreldes platseeboga. Kõik eelnevalt nimetatud paranemised püsisid kuni 216. nädalani.

Immunogeensus

Reumatoidartriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad antikehad Cimzia vastu, oli RA platseebokontrolliga uuringutes 9,6%. Ligikaudu kolmandik antikeha-positiivsetest patsientidest omasid in vitro neutraliseerivaid antikehi. Samaaegset immunosupressantravi (MTX) saavatel patsientidel oli antikehade teke vähesem võrreldes patsientidega, kes ei kasutanud uuringu alguses immunosupressante. Antikehade teket seostati alanenud ravimi plasmakontsentratsiooniga ning mõnedel patsientidel alanenud efektiivsusega.

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad antikehad Cimzia vastu, oli kahes pikaajalises (toime kestus kuni 5 aastat) avatud uuringus 13% (8,4%-l patsientidest esines mööduv Cimzia-antikehade moodustumine ja lisaks 4,7%-l esines püsiv Cimzia-antikehade moodustumine). Protsentuaalne patsientide hulk, kellel esines antikehade teke koos ravimi plasmakontsentratsiooni püsiva vähenemisega, oli hinnanguliselt 9,1%. Sarnaselt platseebokontrollitud uuringutega seostati antikehade teket mõnedel patsientidel alanenud efektiivsusega.

III faasi uuringu tulemustel põhinev farmakodünaamiline mudel lubab prognoosida, et ligikaudu 15% patsientidest arenevad antikehad 6 kuu jooksul soovitusliku annuse manustamisel (200 mg iga

2 nädala järel) ilma MTX samaaegse ravita. See väärtus väheneb samaaegsel MTX ravi lisamisel kasvavas annuses. Need andmed on vastavuses uuringute andmetega.

Aksiaalne spondüloartriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kuni 24. nädalani määratavad Cimzia- antikehad, oli 4,4% III faasi platseebokontrolliga uuringus aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel. Antikehade moodustumine oli seotud ravimi langenud plasmakontsentratsiooniga.

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kogu uuringu vältel (kuni 192 nädalat) määratavad Cimzia-antikehad, oli 9,6% (4,8% esines Cimzia-antikehade mööduv moodustumine ja lisaks 4,8% esines püsiv moodustumine). Kogu patsientide hulk, kellel esinesid antikehad koos ravimi püsivalt langenud plasmakontsentratsiooniga, oli 6,8%.

Psoriaatiline artriit

Protsentuaalne patsientide hulk, kellel olid vähemalt ühel juhul kuni 24. nädalani määratavad Cimzia- antikehad, oli 11,7% III faasi platseebokontrolliga uuringus psoriaatilise artriidiga patsientidel. Antikehade moodustumine oli seotud ravimi langenud plasmakontsentratsiooniga.

Protsentuaalne patsientide hulk, kes said ravimit kuni 4 aastat ja kellel olid vähemalt ühel juhul määratavad Cimzia antikehad, oli 17,3% (8,7% esines Cimzia-antikehade mööduv moodustumine ja lisaks 8,7% esines püsiv moodustumine). Kogu patsientide hulk, kellel esinesid antikehad koos ravimi püsivalt langenud plasmakontsentratsiooniga, oli 11,5%.

Kõik näidustused

Andmed peegeldavad patsientide protsenti, kelle testitulemusi peeti Cimzia antikehade suhtes ELISA- s positiivseteks ja sõltuvad suurel määral analüüsi sensitiivsusest ja spetsiifilisusest. Peale selle võivad analüüsil leitud antikehade esinemissagedust mõjutada erinevad faktorid, sh proovi käsitlemine, proovi võtmise ajastus, kaasnev ravi ja põhihaigus. Nendel põhjustel ei ole Cimzia antikehade esinemissageduse võrdlus teiste TNF-antagonistide antikehade esinemissagedusega võimalik.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsertolizumab pegooli plasmakontsentratsioonid on üldjoontes annusega proportsionaalsed. Reumatoidartriidiga patsientide farmakokineetika on vastavuses tervetel katsealustel saadud tulemustega.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist saabub tsertolizumab pegooli maksimaalne plasmakontsentratsioon 54…171 süstijärgse tunni jooksul. Tsertolizumab pegooli biosaadavus (F) pärast subkutaanset manustamist võrreldes intravenoosse manustamisega on ligikaudu 80% (vahemikus 76% kuni 88%).

Jaotumine

Reumatoidartriidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides hinnati jaotusruumalaks (V/F) 8,01 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pegüleerimine, PEG polümeeride kovalentne seondumine peptiididele aeglustab eliminatsiooni vereringest eri mehhanismide abil, sealhulgas vähenenud neerukliirensi, vähenenud proteolüüsi ja vähenenud immunogeensuse tõttu. Sellest lähtuvalt on tsertolizumab pegool PEG`iga konjugeeritud antikeha Fab’ fragment, mis pikendab Fab’ fragmendi lõplikku plasma eliminatsiooni poolväärtusaega ja on seetõttu võrreldav terve antikeha eliminatsiooniga. Kõigi testitud annuste puhul oli eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) ligikaudu 14 päeva.

Reumatoidartriidiga patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides oli kliirens pärast subkutaanset manustamist 21,0 ml tunnis, isikutevaheline varieeruvus oli 30,8% (CV) ja juhupõhine varieeruvus 22,0%. Tsertolizumab pegooli vastaste antikehade olemasolu põhjustab kliirensi suurenemist ligikaudu kolm korda. Võrreldes 70 kg kaaluva isikuga, on kliirens vastavalt 29% madalam (kehakaal 40 kg) ja 38% kõrgem (kehakaal 120 kg).

Fab’ fragment sisaldab valguühendeid ja arvatakse, et degradeeritakse proteolüüsil peptiidideks ja aminohapeteks. Dekonjugeeritud PEG komponent elimineeritakse kiirelt plasmast ja eritatakse teadmata määral renaalselt.

Erirühmad

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häire mõju tsertolizumab pegooli või selle PEG-fraktsiooni farmakokineetikale käsitlevaid spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ei ole teostatud. Siiski ei leitud kerge neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides toimet kreatiniini kliirensile. Annustamissoovituste andmiseks mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidele ei ole piisavalt andmeid. Arvatakse, et tsertolizumab pegooli PEG-fraktsiooni farmakokineetika on sõltuv neerufunktsioonist, kuid seda ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel hinnatud.

Maksakahjustus

Spetsiifilisi kliinilisi uuringuid maksafunktsiooni häire mõjust tsertolizumab pegooli farmakokineetikale ei ole tehtud.

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid tehtud. Siiski ei leitud vanusest tulenevat mõju farmakokineetilistele analüüsidele reumatoidartriidiga patsientide üldpopulatsioonis, kus 78 patsienti (13,2% patsientide populatsioonist) olid üle 65-aastased ja kõige vanem patsient oli 83- aastane.

Sugu

Tsertolizumab pegooli farmakokineetika analüüs ei näidanud soost tulenevat mõju. Kuna kliirens langeb kehakaalu langedes, siis naistel võib esineda mõnevõrra suurem üldine tsertolizumab pegooli toime.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Populatsiooni analüüs II ja III faasi kliinilistes uuringutes näitas ekspositsiooni-vastuse suhte olemasolu tsertolizumab pegooli keskmise plasmakontsentratsiooni annuse intervalli (Cavg) jooksul ja selle efektiivsuse (ACR 20 ravivastuse definitsiooni) vahel. Tüüpiline Cavg, mis tekitab 50% maksimaalsest ACR 20 ravivastuse tõenäosusest (EC50) oli 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes ohutuse juhtuuringutes kasutati pikasabalisi makaake. Rottidel ja ahvidel täheldati inimesele manustatavatest suuremates annustes histopatoloogiat paljude organite (lümfisõlmed, süstekoht, põrn, neerupealised, emakas, emakakael, aju koroidaalpleksus ja selle epiteelrakud) rakulises vakuolisatsioonis, mis ilmnes peamiselt makrofaagides. Tõenäoliselt on selle põhjustanud PEG rakuline kogunemine. In vitro funktsionaalsed uuringud inimese vakuoliseeritud makrofaagidega näitasid kõikide funktsionaalsete omaduste säilimist. Uuringud rottidega näitasid, et > 90% manustatud PEG-st elimineeriti 3 kuu jooksul peale ühekordset annust, peamine eritumine toimus uriini kaudu.

Tsertolizumab pegool ei oma ristreaktsioone närilise TNF-ga. Seetõttu on reproduktiivtoksilisuse uuringud teostatud homoloogse roti TNF-i äratundva reagendiga. Nende andmete väärtus riskide hindamisel inimesel võib olla limiteeritud. Ei täheldatud toimet emaslooma heaolule või fertiilsusele, embrüo-fetaalse, peri- ja postnataalsetele reproduktiivsusnäitajatele rottidel, kus uurimiseks kasutati näriliste rotivastast TNF-α PEGüleeritud Fab`i (cTN3 PF) järgneva püsiva TNF-α supressiooniga.

Isastel rottidel leiti seemnerakkude vähenenud liikumist ja seemnerakkude arvu langust.

Jaotuvus-uuringud on näidanud, et cTN3 PF ülekanne platsenta ja piima kaudu lootele ja vastsündinule on ebaoluline. In vitro andmed inimese suletud tsirkulatsiooniga platsentaarbarjääri mudeliga viitavad, et imendumine loote vereringesse on väike või tühine (vt lõik 4.6).

Prekliinilistes uuringutes ei ilmnenud ei mutageenset ega klastogeenset toimet. Uuringuid tsertolizumab pegooli kartsinogeensuse kohta ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC).

Mitte lasta külmuda.

Hoida annusti kolbampull välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml annusti kolbampull sisaldab süstlit (tüüp I klaas) varbkolvi korgiga (bromobutüülist kummikorgiga). Süstel sisaldab 200 mg tsertolizumab pegooli.

Pakendis on 2 annusti kolbampulli ja 2 alkoholiga niisutatud lapikest.

Mitmikpakendis on 6 (3x2) annusti kolbampulli ja 6 (3x2) alkoholiga niisutatud lapikest. Mitmikpakendis on 10 (5x2) annusti kolbampulli ja 10 (5x2) alkoholiga niisutatud lapikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ülevaatliku juhendi Cimzia annusti kolbampulli ettevalmistamiseks ja manustamiseks leiate pakendi infolehest ning elektromehaanilise süsteseadmega „ava“ kaasasolevast kasutusjuhendist.

Ravim on ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/544/008

EU/1/09/544/009

EU/1/09/544/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.10.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16.05.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu