Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AX14

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uue ohutusteabe. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daklinza 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Daklinza 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Daklinza 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Daklinza 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab daklatasviirdivesinikkloriidi, mis vastab 30 mg daklatasviirile (daclatasvirum).

Daklinza 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab daklatasviirdivesinikkloriidi, mis vastab 60 mg daklatasviirile (daclatasvirum).

Daklinza 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab daklatasviirdivesinikkloriidi, mis vastab 90 mg daklatasviirile (daclatasvirum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 30 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 58 mg laktoosi (veevabal kujul). Üks 60 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 116 mg laktoosi (veevabal kujul). Üks 90 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 173 mg laktoosi (veevabal kujul).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Daklinza 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roheline kaksikkumer viisnurkne tablett mõõtudega 7,2 mm x 7,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „BMS” ja teisel küljel „213”.

Daklinza 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleroheline kaksikkumer viisnurkne tablett mõõtudega 9,1 mm x 8,9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „BMS” ja teisel küljel „215”.

Daklinza 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleroheline kaksikkumer ümmargune tablett läbimõõduga 10,16 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „BMS” ja teisel küljel „011”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Daklinza on näidustatud kombinatsioonis teiste ravimitega kroonilise C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooni raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

HCV genotüübispetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Daklinzaga alustab ja jälgib arst, kellel on kogemusi kroonilise C-hepatiidi raviga.

Annustamine

Daklinza soovitatav annus on 60 mg üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga või ilma.

Daklinzat peab manustama kombinatsioonis teiste ravimitega. Enne ravi alustamist Daklinzaga tuleb tutvuda ka teiste koos Daklinzaga kasutatavate ravimite omaduste kokkuvõtetega.

Tabel 1: Ravisoovitused Daklinza interferoonivaba kombineeritud ravi jaoks

GT: genotüüp; CP: Child Pugh

*Hõlmab ka patsiente kaasneva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (human immunodeficiency virus, HIV) infektsiooniga. Annustamissoovituste kohta koos HIV viirusvastaste ainetega vt lõik 4.5.

Daklinza + alfa-peginterferoon + ribaviriin

See on alternatiivne soovitatav raviskeem 4. genotüübi infektsiooniga patsientidele, kellel ei esine tsirroosi või esineb kompenseeritud tsirroos. Daklinzat manustatakse 24 nädalat kombinatsioonis alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga, mida manustatakse 24...48 nädala vältel:

-kui HCV RNA ei ole määratav nii 4. kui 12. ravinädalal, tuleb raviskeemi kõigi kolme komponendi kasutamist jätkata kokku 24 nädala vältel.

-kui saavutatakse mittemääratav HCV RNA, kuid mitte 4. ja 12. ravinädalal, tuleb Daklinza manustamine lõpetada 24. nädalal ning jätkata ravi alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga kokku 48 nädala vältel.

Ribaviriini annustamisjuhised

Daklinzaga kombineerimise korral põhineb ribaviriini annuse suurus kehakaalul (< 75 kg või ≥ 75 kg kaaluvatel patsientidel vastavalt 1000 mg või 1200 mg). Tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Patsientidele, kellel on Child-Pugh A, B või C tsirroos või tekib maksasiirdamise järgselt korduv HCV-infektsioon, on ribaviriini soovitatav algannus 600 mg ööpäevas koos toiduga. Kui algannus on hästi talutav, võib annust järk-järgult suurendada kuni maksimaalse annuseni 1000...1200 mg ööpäevas (kehakaalu 75 kg puhul). Kui algannus ei ole hästi talutav, tuleb annust vähendada vastavalt kliinilisele näidustusele hemoglobiinisisalduse ja kreatiniini kliirensi väärtuste alusel (vt tabel 2).

Tabel 2: Ribaviriini annustamisjuhised Daklinza ja ribaviriini koosmanustamisel tsirroosiga patsientidel või elundisiirdamise järgselt

Hemoglobiin

Annuse muutmine, ravi katkestamine ja ravi lõpetamine

Daklinza annuse muutmine kõrvaltoimete esinemise korral ei ole soovitatav. Kui raviskeemi kuuluvate ravimite kasutamise katkestamine on kõrvaltoimete tõttu vajalik, ei tohi ravi jätkata ainult Daklinzaga. Puuduvad reeglid viroloogilise ravi peatamiseks Daklinza ja sofusbuviiri kombinatsiooni puhul.

Ravi lõpetamine ebapiisava ravivastuse korral patsientidel, kes saavad Daklinzat koos alfa- peginterferooni ja ribaviriiniga

On ebatõenäoline, et raviaegse ebapiisava viroloogilise ravivastusega patsient saavutab püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR, sustained virologic response); seetõttu on soovitatav neil patsientidel lõpetada ravi. Tabelis 3 on toodud HCV RNA piirmäärad, mille korral tuleks ravi lõpetada (st ravi peatamise juhised).

Tabel 3: Ravi peatamise juhised Daklinza, alfa-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni saavatel patsientidel raviaegse ebapiisava viroloogilise ravivastuse korral.

Annustamissoovitused samaaegselt kasutatavate ravimite kohta Ensüümi tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) tugevad inhibiitorid

Daklinza annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas manustamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega.

CYP3A4 keskmise tugevusega indutseerijad

Daklinza annust tuleb suurendada 90 mg-ni üks kord ööpäevas manustamisel koos CYP3A4 keskmise tugevusega indutseerijatega. Vt lõik 4.5.

Vahelejäänud annus

Patsientidele tuleb selgitada, et kui Daklinza annus ununeb võtmata, tuleb see võtta niipea, kui meenub, kuid mitte hiljem kui 20 tundi pärast annuse plaanipärast aega. Kui annuse võtmine meenub hiljem kui 20 tundi pärast plaanipärast aega, tuleb annus vahele jätta ja võtta järgmine annus plaanitud ajal.

Eripopulatsioonid

Eakad

Patsientidel vanuses ≥ 65 aasta ei ole Daklinza annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkus

Mis tahes staadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ei ole Daklinza annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus

Kerge (Child-Pugh A, skoor 5–6), mõõduka (Child-Pugh B, skoor 7–9) ega raske (Child-Pugh C, skoor ≥ 10) maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Daklinza ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Daklinzat tuleb võtta suu kaudu koos toiduga või ilma. Patsientidele tuleb anda juhised, et tabletid tuleb tervelt alla neelata. Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida ega purustada seoses toimeaine ebameeldiva maitsega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Samaaegne manustamine tugevate tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) indutseerijate ja P-glükoproteiini transporteriga (P-gp) võib põhjustada Daklinza ekspositsiooni ja efektiivsuse vähenemist. Sellised

toimeained on (kuid mitte ainult) fenütoiin, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, süsteemne deksametasoon ja naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Daklinzat ei tohi kasutada monoteraapiana. Daklinzat tuleb manustada kombinatsioonis muude kroonilise HCV-infektsiooni raviks mõeldud ainetega (vt lõigud 4.1 ja 4.2).

Raske bradükardia ja südameblokaad

Daklinza kasutamisel kombinatsioonis sofosbuviiriga ja samaaegselt amiodarooniga ning koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega või ilma, esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Mehhanism ei ole veel selge.

Sofosbuviiri ja otsese toimega viirusevastaste ainete kliinilisel arendamisel oli amiodarooni samaaegne kasutamine piiratud. Juhtumid võivad olla eluohtlikud ja seetõttu tohivad amiodarooni kasutada ainult Daklinza ja sofosbuviiri patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või need on vastunäidustatud.

Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida ravi alustamisel Daklinza ja sofosbuviiri kombinatsiooniga. Patsiente, kellel on kõrge bradüarütmia risk, tuleb jälgida sobivates kliinilistes tingimustes pidevalt 48 tundi.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb nõuetekohaselt jälgida patsiente, kes on katkestanud amiodarooniravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad Daklinza ja sofosbuviiri kombinatsiooni ravi.

Kõiki patsiente, kes kasutavad Daklinzat ja sofosbuviiri kombinatsioonis amiodarooniga ja koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega või ilma, tuleb hoiatada ka bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Genotüübispetsiifiline toime

Erinevate HCV genotüüpide korral soovitatavate raviskeemide kohta vt lõik 4.2. Genotüübispetsiifilise viroloogilise ja kliinilise toime kohta vt lõik 5.1.

2. genotüübi infektsiooni raviks Daklinza ja sofosbuviiri kasutamist toetavaid andmeid on piiratud hulgal.

Andmed uuringust ALLY-3 (AI444218) toetavad 12-nädalast ravi kestust Daklinza + sofosbuviiriga varem ravimata ja eelnevalt ravitud ilma maksatsirroosita 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel. Maksatsirroosiga patsientidel täheldati madalamat püsiva viroloogilise ravivastuse määra (SVR) (vt lõik 5.1). 3. genotüübi infektsiooni ja maksatsirroosiga patsientide osalusega ravimi tasuta kasutamise programmidest (compassionate use programmes) saadud andmed toetavad Daklinza + sofosbuviiri kasutamist 24 nädala vältel nimetatud patsientidel. Sellele raviskeemile ribaviriini lisamise tähtsus on teadmata (vt lõik 5.1).

4. ja 6. genotüübi HCV infektsiooniga patsientidel Daklinza ja sofosbuviiri kasutamist toetavaid kliinilisi andmeid on piiratud hulgal. 5. genotüübiga patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Child-Pugh C maksahaigusega patsiendid

Kliinilises uuringus ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuviir + ribaviriin 12 nädala vältel) on tõestatud Daklinza ohutus ja efektiivsus HCV-infektsiooni ravis patsientidel, kellel on Child-Pugh C maksahaigus; siiski oli püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) määr madalam kui Child-Pugh A ja B patsientidel. Seetõttu soovitatakse Child-Pugh C patsientidel kasutada konservatiivset raviskeemi Daklinza + sofosbuviir +/- ribaviriin 24 nädala vältel (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Ribaviriini võib lisada patsiendi individuaalse kliinilise hindamise põhjal.

HCV ja HBV (B-hepatiidi viiruse) samaaegne infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel

teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Korduv ravi daklatasviiriga

Daklinza efektiivsus eelneva NS5A inhibiitori ekspositsiooniga patsientide kordusravi osana ei ole kindlaks tehtud.

Rasedus ja rasedusest hoidumise nõuded

Daklinzat ei tohi kasutada raseduse ajal ega naistel, kes võivad rasestuda, aga ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamist tuleb jätkata 5 nädala jooksul pärast ravi lõppu Daklinzaga (vt lõik 4.6).

Kui Daklinzat kasutatakse kombinatsioonis ribaviriiniga, tuleb lähtuda ribaviriini vastunäidustustest ja selle kohta käivatest hoiatustest. Ribaviriini märkimisväärset teratogeenset ja embrüotsiidset toimet on näidatud kõikidel loomaliikidel, kellele seda on manustatud; seetõttu tuleb äärmiselt hoolikalt jälgida, et naispatsiendid ja meespatsientide naispartnerid ei rasestuks (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Koostoimed teiste ravimitega

Samaaegse manustamise korral võib Daklinza mõjutada teiste ravimite kontsentratsiooni ja teised ravimid võivad mõjutada daklatasviiri kontsentratsiooni. Vt lõik 4.3, kus on loetelu ravimitest, mille kasutamine samaaegselt Daklinzaga on vastunäidustatud seoses terapeutilise toime võimaliku kadumisega. Vt lõik 4.5, kus on kirjas kindlaks tehtud ja teised potentsiaalselt olulised ravimite omavahelised reaktsioonid.

Lapsed

Daklinzat ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel, sest selle ohutus ja efektiivsus antud populatsioonis ei ole kindlaks tehtud.

Oluline teave mõningate Daklinza koostisainete kohta

Daklinza sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustused ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.3)

Daklinza on vastunäidustatud kombinatsioonis ravimitega, mis on P-gp ja CYP3A4 tugevad indutseerijad – nt fenütoiin, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, süsteemne deksametasoon ja ravimtaim naistepuna (Hypericum perforatum), kuna nende ravimitega kombineerimisel võib Daklinza ekspositsioon väheneda ja toime kaduda.

Võimalikud koostoimed teiste ravimitega

Daklatasviir on CYP3A4 ja P-gp substraat ning orgaanilise katiooni transporter (OCT) 1. Tugevad või keskmise tugevusega CYP3A4 ja P-gp indutseerijad võivad daklatasviiri plasmakontsentratsiooni ja terapeutilist toimet vähendada. CYP3A4 ja P-gp tugevate indutseerijate samaaegne manustamine on vastunäidustatud, kuna manustamisel koos CYP3A4 ja P-gp keskmise tugevusega indutseerijatega on soovitatav Daklinza annust kohandada (vt tabel 4). CYP3A4 tugevad inhibiitorid võivad suurendada daklatasviiri plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega on soovitatav Daklinza annuse kohandamine (vt tabel 4). Manustamisel samaaegselt koos P-gp või OCT1 toimet inhibeerivate ravimitega on tõenäoline toime daklatasviiri ekspositsioonile vähene.

Daklatasviir on P-gp, orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1, OCT1 ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitor. Daklinza manustamine võib suurendada P-gp, OATP 1B1 või BCRP substraatideks olevate ravimite süsteemset ekspositsiooni, mistõttu võivad tugevneda või pikeneda nende ravimite terapeutiline toime ja kõrvaltoimed. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite puhul tuleb olla ettevaatlik (vt tabel 4). Daklatasviiril ei olnud kliiniliselt olulist toimet midasolaami, CYP3A4 substraadi farmakokineetikale.

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

*Koos alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga manustatud daklatasviiri farmakokineetilised parameetrid olid selles uuringus sarnased tulemustega, mida täheldati HCV-infektsiooniga uuritavatel, kellele manustati daklatasviiri 14 päeva monoteraapiana. Alfa- peginterferooni farmakokineetilised parameetrid enne järgmise annuse manustamist patsientidel, kes said alfa-peginterferooni, ribaviriini ja daklatasviiri, olid samaväärsed patsientidega, kes said alfa- peginterferooni, ribaviriini ja platseebot.

VIIRUSEVASTASED AINED, HIV või HBV

Proteaasi inhibiitorid (PI-d)

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Tabel 4. Koostoimed teiste ravimitega ja soovitused teiste ravimite annustamise kohta

Kui daklatasviiri manustatakse samaaegselt ükskõik millise järgnevalt nimetatud ainega, ei ole kummagi ravimi poolt oodata kliiniliselt olulisi farmakokineetikat mõjutavaid toimeid: PDE-5 inhibiitorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite klassi kuuluvad ravimid (nt enalapriil), angiotensiin-II retseptori antagonistide klassi kuuluvad ravimid (nt losartaan, irbesartaan, olmesartaan, kandesartaan, valsartaan), disopüramiid, propafenoon, flekainiid, meksilitiin, kinidiin või antatsiidid.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tabelina esitatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on esitatud tabelis 5 raviskeemi, organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (<1/10 000). Igas sageduse alagrupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Kliinilistes uuringutes, kus Daklinzat manustati kombinatsioonis sofosbuviiriga ja koos või ilma ribaviriinita, ilmnes 2%-l patsientidest 3. raskusastme hemoglobiinisisalduse vähenemine; kõik need patsiendid said Daklinzat + sofosbuviiri + ribaviriini. 3./4. raskusastme üldbilirubiini tõusu täheldati 5%-l patsientidest (kõik juhud ilmnesid samaaegselt atasanaviiri saanud HIV koinfektsiooniga, Child-Pugh A, B või C tsirroosiga või maksasiirdamise läbinud patsientidel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired

Daklinza kasutamisel kombinatsioonis sofosbuviiriga ning samaaegselt amiodarooniga ja/või koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed

Daklinza ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on daklatasviiri juhusliku üleannustamise kohta piiratud kogemused. Ootamatuid kõrvaltoimeid ei esinenud 1. faasi kliinilistes uuringutes tervetel vabatahtlikel, kellele manustati kuni 100 mg üks kord ööpäevas kuni 14 päeva või üksikannuseid kuni 200 mg.

Daklatasviiri üleannustamise korral puudub teadaolev antidoot. Daklatasviiri üleannustamise ravi peab koosnema üldistest toetavatest meetmetest, sh eluliste näitajate jälgimine ja patsiendi kliinilise seisundi hindamine. Kuna daklatasviir seondub suurel määral (99%) valkudega ja selle molekulmass on > 500, ei ole tõenäoline, et dialüüs vähendaks olulisel määral daklatasviiri plasmakontsentratsiooni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsetoimivad viirusevastased ained, ATC-kood: J05AX14

Toimemehhanism

Daklatasviir on HCV replikatsioonikompleksi olulise multifunktsionaalse komponendi, mittestruktuurse valgu 5A (NS5A) pangenotüüpne inhibiitor. Daklatasviir inhibeerib nii viiruse RNA replikatsiooni kui ka virioni koostamist.

Viirusevastane aktiivsus rakukultuuris

Daklatasviir on HCV 1a ja 1b genotüüpide replikatsiooni inhibiitor rakupõhistes replikonianalüüsides, kus efektiivse kontsentratsiooni (50% vähenemine, EC50) väärtused on sõltuvalt analüüsimeetodist vastavalt 0,003–0,050 ja 0,001–0,009 nM. Daklatasviiri EC50 väärtused replikonide süsteemis olid 3a, 4a, 5a ja 6a genotüüpide puhul 0,003–1,25 nM ja 2a genotüübi puhul 0,034–19 nM, samuti nakkusliku 2a genotüübi (JFH-1) viiruse puhul 0,020 nM.

Kombineeritud uuringutes, kus kasutati rakupõhist HCV-replikonisüsteemi, täheldati daklatasviiril aditiivset kuni sünergistliku interaktsiooni alfa-interferooni, HCV mittestrukturaalse proteiini 3 (NS3) proteaasi inhibiitorite (PI-d), HCV mittestrukturaalse proteiini 5B (NS5B) mittenukleosiidsete inhibiitorite ja HCV NS5B nukleosiidi analoogidega. Antagonismi viirusevastase aktiivsusega ei täheldatud.

Mitmete erinevate RNA- ja DNA-viiruste, sealhulgas HIV viiruse suhtes ei täheldatud kliiniliselt olulist viirusevastast toimet, mis kinnitab, et HCV-spetsiifilist sihtmärki inhibeeriv daklatasviir on tugevalt selektiivne HCV suhtes.

Resistentsus rakukultuuris

Rakupõhises replikonsüsteemis täheldati NS5A 100 aminohappe piirkonna N-terminalis substitutsioone, mis vastasid daklatasviiri resistentsusele 1.–4. genotüübi puhul. L31V ja Y93H olid resistentsussubstitutsioonid, mida täheldati sageli 1b genotüübi puhul, samas kui M28T, L31V/M, Q30E/H/R ja Y93C/H/N olid sageli esinevad resistentsuse substitutsioonid 1a genotüübi puhul. Need substitutsioonid vastasid madalale resistentsusele (EC50 < 1 nM) 1b genotüübi puhul ja suuremale resistentsusele 1a genotüübi (EC50 kuni 350 nM) puhul. Kõige resistentsemad variandid ühekordse aminohappe substitutsiooniga 2a ja 3a genotüübis olid vastavalt F28S (EC50 > 300 nM) ja Y93H

(EC50 > 1000 nM). 4. genotüübi puhul selekteerusid sageli aminohappe substitutsioonid positsioonides 30 ja 93 (EC50 < 16 nM).

Tabel 6 Ravi tulemused, daklatasviir kombineerituna sofosbuviiriga, HCV 1. genotüüp uuringus AI444040

*Patsiendid, kelle kohta puudusid 12. nädala järelkontrolli andmed, loeti ravile reageerijateks, kui neil järgmine kättesaadav HCV RNA väärtus oli <LLOQ. Ühel varem ravimata patsiendil puudusid mõlemad

– nii 12. kui 24. nädala ravijärgsed andmed.

Tabel 7 Ravi tulemused, daklatasviir kombineerituna sofosbuviiriga 24 nädala jooksul, varem ravimata patsiendid, HCV 2. või 3. genotüüp uuringus AI444040

*Patsiendid, kelle kohta puudusid 12. nädala järelkontrolli andmed, loeti ravile reageerijateks, kui neil järgmine kättesaadav HCV RNA väärtus oli <LLOQ. Ühel HCV 2. genotüübi infektsiooniga patsiendil

puudusid mõlemad – nii 12. kui 24. nädala ravijärgsed andmed.

**Viroloogilise läbimurdega patsiendi seisund vastas algses uuringuplaanis määratletud definitsioonile, mille kohaselt kinnitatud HCV RNA oli < LLOQ ja tuvastatav 8. ravinädalal. Retsidiiv defineeriti kui HCV RNA ≥ LLOQ järelkontrolli perioodil pärast seda, kui HCV RNA oli < LLOQ ravi lõppedes.

Retsidiiviga kaasnevad jälgimised kuni järelkontrolli 24. nädalani.

Kaugelearenenud tsirroos ja pärast maksasiirdamist (ALLY-1)

Uuringus ALLY-1 hinnati daklatasviiri, sofosbuviiri ja ribaviriini manustamist 12 nädala vältel 113 täiskasvanul, kellel esines krooniline C-hepatiit ja Child-Pugh A, B või C tsirroos (n=60) või

maksasiirdamise järgne korduv HCV-infektsioon (n=53). Uuringus sobisid osalema HCV 1., 2., 3., 4., 5. või 6. genotüübi infektsiooniga patsiendid. Patsiendid said daklatasviiri 60 mg üks kord ööpäevas, sofosbuviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja ribaviriini (algannus 600 mg) 12 nädala jooksul ning neid jälgiti 24 nädala jooksul pärast ravi. Tabelis 8 on toodud kokkuvõte patsientide demograafilistest andmetest ja põhilistest haigustunnustest.

Tabel 8: Demograafilised andmed ja põhilised haigustunnused uuringus ALLY-1

ND: kindlaksmääramata

SVR12 saavutas 83% (50/60) tsirroosi kohordi patsientidest märkimisväärse erinevusega Child-Pugh A või B (92...94%) ja Child-Pugh C patsientide vahel, ning 94% maksasiirdamise järgse

kohordi patsientidest (tabel 9). SVR määrad olid võrreldavad hoolimata vanusest, rassist, soost, IL28B alleeli staatusest või ravieelsest HCV RNA tasemest. Tsirroosi kohordis tehti 4-le hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendile maksasiirdamine pärast 1...71 päeva kestnud ravi; kolm patsienti 4-st said lisaks 12 nädalat maksasiirdamise järgset ravi ja üks patsient, keda raviti 23 päeva enne siirdamist, lisaravi ei saanud. Kõik 4 patsienti saavutasid SVR12.

Tabel 9: Ravitulemused daklatasviiri kasutamisel kombinatsioonis sofosbuviiri ja ribaviriiniga 12 nädala jooksul tsirroosi või maksasiirdamise järgse korduva HCV-infektsiooniga patsientidel, uuring ALLY-1

ND: kindlaksmääramata

* 2 patsiendil oli ravi lõpus määratav HCV RNA; üks neist patsientidest saavutas SVR-i.

HCV/HIV koinfektsioon (ALLY-2)

Uuringus ALLY-2 hinnati daklatasviiri ja sofosbuviiri kombinatsiooni manustamist 12 nädala vältel 153 täiskasvanul, kellel esines kroonilise C-hepatiidi ja HIV koinfektsioon; 101 patsienti ei olnud varem HCV vastast ravi saanud ja 52 patsiendil oli eelnev HCV vastane ravi ebaõnnestunud. Uuringus sobisid osalema HCV 1., 2., 3., 4., 5. või 6. genotüübi infektsiooniga patsiendid, kaasa arvatud kompenseeritud tsirroosiga patsiendid (Child-Pugh A). Daklatasviiri annust kohandati samaaegse retroviirusevastase ravi järgi. Tabelis 10 on toodud kokkuvõte patsientide demograafilistest andmetest ja ravieelsetest haigustunnustest.

Tabel 10: Demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused uuringus ALLY-2

Uuringus ALLY-2 saavutas SVR12 kokku 97% (149/153) patsientidest, kes said daklatasviiri ja sofosbuviiri 12 nädala jooksul. SVR määrad olid >94% kombineeritud retroviirusevastase ravi (cART) skeemide, sh võimaldatud PI-, NNRTI- ja integraasi inhibiitoril (INSTI) põhinevate raviskeemide lõikes.

SVR määrad olid võrreldavad hoolimata HIV raviskeemist, vanusest, rassist, soost, IL28B alleeli staatusest või ravieelsest HCV RNA tasemest. Tabelis 11 on toodud tulemused eelneva ravikogemuse järgi.

Uuringu ALLY-2 kolmandasse ravirühma kuulus 50 HCV vastast ravi mittesaanud HIV koinfektsiooniga patsienti, kes said daklatasviiri ja sofosbuviiri 8 nädala jooksul. Nende 50 patsiendi demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused olid üldiselt võrreldavad patsientidega, kes said 12-nädalast uuringuravi. 8 nädala vältel ravi saanud patsientidel oli selle ravi kestuse puhul SVR määr madalam, nagu on kokku võetud tabelis 11.

Tabel 11: Ravitulemused daklatasviiri kasutamisel kombinatsioonis sofosbuviiriga

HCV/HIV koinfektsiooniga patsientidel uuringus ALLY-2

Tabel 11: Ravitulemused daklatasviiri kasutamisel kombinatsioonis sofosbuviiriga

HCV/HIV koinfektsiooniga patsientidel uuringus ALLY-2

*Peamiselt interferooni sisaldav ravi +/-NS3/4 PI.

**Tsirroos määrati kindlaks maksabiopsia teel, FibroScani tulemuse >14,6 kPa põhjal või FibroTesti skoori ≥0,75 ja aspartaataminotransferaasi (ASAT): trombotsüütide suhte indeksi (APRI) >2 põhjal. 5 patsiendil jäi tsirroosi staatus kindlaks määramata.

HCV 3. genotüüp (ALLY-3)

Uuringus ALLY-3 hinnati daklatasviiri ja sofosbuviiri kombinatsiooni manustamist 12 nädala vältel 152-le HCV 3. genotüübi infektsiooniga täiskasvanule; 101 patsienti olid varem ravimata ja

51 patsiendil oli eelnev viirusevastane ravi ebaõnnestunud. Mediaanvanus oli 55 aastat (vahemik: 24...73); 90% patsientidest olid valgest rassist, 4% olid mustanahalised/afroameeriklased, 5% asiaadid, 16% hispaanlased või latiinod. Viiruskoormuse mediaan oli 6,42 log10 RÜ/ml ning 21%-l patsientidest esines kompenseeritud maksatsirroos. Enamikel patsientidel (61%) oli IL-28B rs12979860 mitte-CC genotüüp.

SVR12 saavutati 90%-l varem ravimata ja 86%-l eelnevalt ravitud patsientidest. Ravivastus saavutati kiiresti (4. nädala viiruskoormus näitas, et ravile reageeris üle 95% patsientidest) ning seda ei mõjutanud IL28B genotüüp. SVR12 määr oli madalam maksatsirroosiga patsientide seas (vt tabel 12).

Tabel 12: Ravi tulemused, daklatasviir kombineerituna sofosbuviiriga 12 nädala jooksul, HCV 3. genotüübiga patsiendid uuringus ALLY-3

Tabel 12: Ravi tulemused, daklatasviir kombineerituna sofosbuviiriga 12 nädala jooksul, HCV 3. genotüübiga patsiendid uuringus ALLY-3

*Peamiselt interferooni sisaldav ravi, kuid 7 patsienti said sofosbuviiri + ribaviriini ja 2 patsienti tsüklofiliini inhibiitorit.

**Tsirroos määrati kindlaks maksabiopsia teel (METAVIR F4) 14 patsiendil, FibroScani tulemuse >14,6 kPa põhjal 11 patsiendil või FibroTesti skoori ≥0,75 ja aspartaataminotransferaasi (ASAT): trombotsüütide suhte indeksi (APRI) >2 põhjal 7 patsiendil. 11 patsiendi kohta tsirroosi staatus puudus või oli ebakindel (FibroTesti skoor >0,48 kuni <0,75 või APRI >1 kuni ≤2).

Ravimi tasuta kasutamise programmid

HCV-infektsiooniga (kõik genotüübid) patsiendid, kellel oleks ilma ravita olnud suur risk dekompensatsiooni või surma tekkeks 12 kuu jooksul, said ravi ravimi tasuta kasutamise programmide raames. 3. genotüübi infektsiooniga patsiente raviti daklatasviiri + sofosbuviiri +/- ribaviriiniga 12 või 24 nädala vältel, kus esialgse analüüsi põhjal seostati pikemat ravi kestust väiksema riskiga retsidiivi tekkeks (ligikaudu 5%). 24 nädalat kestvasse raviskeemi ribaviriini lisamise tähtsus on ebaselge. Ühes kohordis raviti enamikku patsientidest daklatasviiri + sofosbuviiri + ribaviriiniga 12 nädala vältel. Retsidiivi tekke määr oli umbes 15% ning sarnane Child-Pugh klassi A, B ja C patsientidel. Programmid ei võimalda 12- ja 24-nädalaste raviskeemide efektiivsuse otsest võrdlust.

Daklatasviir kombineerituna alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga

Uuringud AI444042 ja AI444010 olid randomiseeritud, topeltpimedad uuringud, milles hinnati daklatasviiri efektiivsust ja ohutust kombineerituna alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga (pegIFN/RBV) kroonilise HCV infektsiooni ravis varem ravimata kompenseeritud maksahaigusega (sealhulgas tsirroosiga) täiskasvanud patsientidel. Uuringusse AI444042 kaasati HCV 4. genotüübi infektsiooniga ja uuringusse AI444010 kas 1. või 4. genotüübi infektsiooniga patsiente. AI444043 oli avatud, üheharuline daklatasviiri pegIFN/RBV uuring varasemat ravi mittesaanud kroonilise HCV genotüüp 1 infektsiooni ning samaaegse HIV infektsiooniga täiskasvanutel.

AI444042: Patsiendid said üks kord päevas daklatasviiri 60 mg (n=82) või platseebot (n=42) koos peginterferoon/ribaviriiniga (pegIFN/RBV) 24 nädala jooksul. Daklatasviiri ravirühma patsientidel, kellel ei olnud HCV RNA tuvastamatu nii 4. kui ka 12. nädalal ja kõigil platseebo rühma kuuluvatel patsientidel jätkati ravi pegIFN/RBV-ga veel 24 nädala jooksul. Ravitud patsientide mediaanvanus oli 49 aastat (vahemik: 20 kuni 71); 77% patsientidest oli valgest rassist, 19% mustanahalised / afroameeriklased, 4% hispaanlased või latiinod. Kümnel protsendil patsientidest oli kompenseeritud maksatsirroos ja 75% patsientidest olid IL-28B rs12979860 mitte-CC genotüübid. Uuringu AI444042 ravitulemused on esitatud Tabelis 13. Ravivastus oli kiire (91% daklatasviiriga ravitud patsientidest oli 4. nädalal HCV RNA <LLOQ). SVR12 ravivastuse määrad olid IL-28B CC genotüübiga patsientidel kõrgemad kui mitte-CC-genotüüpidega patsientidel ja patsientidel, kellel ravieelne HCV RNA sisaldus oli vähem kui 800,000 IU/ml, aga see oli kõigis alamrühmades järjepidevalt kõrgem daklatasviiri saanud patsientidel võrreldes platseebot saanutega.

AI444010: Patsiendid said Daklinzat 60 mg üks kord ööpäevas (n=158) või platseebot (n=78), lisaks veel pegIFN/RBV 12. uuringunädala jooksul. Patsiendid, kes olid määratud saama daklatasviiri 60 mg üks kordöö päevas ja kellel oli 4. nädalal HCV RNA < LLOQ ja 10. nädalal tuvastamatu, randomiseeriti seejärel veel 12 nädalaks saama kas daklatasviiri 60 mg + pegIFN/RBV või platseebot + pegIFN/RBV, ravi kogukestusega 24 nädalat. Algselt platseebot saama määratud patsiendid ja daklatasviiri ravirühma kuulunud patsiendid, kellel ei saavutatud 4. nädalal HCV RNA < LLOQ ja 10. nädalal tuvastamatut HCV RNA-d, jätkasid ravi pegIFN/RBV-ga kuni 48 ravinädala täitumiseni.

Ravitud patsientide mediaanvanus oli 50 aastat (vahemik: 18 kuni 67); 79% patsientidest oli valgest rassist, 13% olid mustanahalised/afroameeriklased, 1% asiaadid, 9% hispaanlased või latiinod. Seitsmel protsendil patsientidest oli kompenseeritud maksatsirroos; 92%-l oli HCV 1. genotüüp (72%- l 1a ja 20%-l 1b) ja 8%-l oli HCV 4. genotüüp. 65% patsientidest oli IL-28B rs12979860 mitte-CC genotüüp.

Uuringu AI444010 ravitulemused HCV 4. genotüübiga patsientide kohta on esitatud Tabelis 13. HCV 1. genotüübi korral olid SVR12 määrad daklatasviir + pegIFN/RBV ravirühmas 64% (1a korral 54% ja 1b korral 84%) ja platseebo + pegIFN/RBV ravirühma patsientidel 36%. Daklatasviiriga ravitud patsientidel, kellel HCV RNA andis tulemusi oli nii 12. kui 24. järelkontrolli nädalal, täheldati SVR12 ja SVR24 kokkulangevust – vastavalt 97% HCV 1. genotüübi ja 100% HCV 4. genotüübi korral.

Tabel 13. Ravi tulemused, daklatasviir kombineerituna alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga (pegIFN/RBV), varem ravimata HCV 4. genotüübiga patsiendid

*Patsiendid, kelle kohta puudusid 12. nädala järelkontrolli andmed, loeti ravile reageerijateks, kui neil järgmine kättesaadav HCV RNA väärtus oli <LLOQ.

**Maksatsirroosi staatust ei olnud registreeritud neljal patsiendil daklatasviiri + pegIFN/RBV rühmas.

AI444043: 301 varasemat ravi mittesaanud HCV genotüüp 1 ja samaaegse HIV infektsiooniga (10% kompenseeritud tsirroosiga) patsienti raviti daklatasviiri ja pegIFN/RBV kombinatsiooniga.

Daklatasviiri annus oli 60 mg üks kord ööpäevas, annust kohandati vastavalt samaaegselt kasutatavale antiretroviirusravile (vt lõik 4.5). Patsiendid, kes saavutasid viroloogilise ravivastuse [HCV RNA ei olnud määratavad 4 ja 12 ravinädalal] lõpetasid ravi 24 nädalal, viroloogilist ravivastust mittesaavutanud said pegIFN/RBV ravi täiendavad 24 nädalat, kokku seega 48 nädalat uuringuravi. SVR12 saavutasid 74% selle uuringu patsientidest (genotüüp 1a: 70%, genotüüp 1b: 79%).

Andmed pikaajalise efektiivsuse kohta

On olemas piiratud andmed jätkuvast järeluuringust, milles hinnatakse ravivastust kuni 3 aastat pärast ravi daklatasviiriga. Patsientidest, kes saavutasid SVR12 daklatasviiri ja sofosbuviiriga (koos ribaviriiniga või ilma), ei tekkinud ühelgi patsiendil SVR12 järgse keskmiselt 15-kuulise järelkontrolli perioodi jooksul retsidiivi. Patsientidest, kes saavutasid SVR12 daklatasviiri + pegIFN/RBV abil, tekkis SVR12 järgse keskmiselt 22-kuulise järelkontrolli perioodi jooksul retsidiiv 1%-l.

Resistentsus kliinilistes uuringutes

Ravieelsete NS5A resistentsusega seotud variantide (resistance-associated variants, RAV-id) sagedus

Ravieelseid NS5A resistentsusega seotud variante täheldati daklatasviiri kliinilistes uuringutes sageli. Üheksas II/III faasi uuringus, kus daklatasviiri kasutati kombinatsioonis

alfa-peginterferooni + ribaviriiniga või kombinatsioonis sofosbuviiri +/- ribaviriiniga, täheldati ravieelselt järgmisi RAV-ide sagedusi: 7% 1a genotüübi infektsiooni (M28T, Q30, L31 ja/või Y93), 11% 1b genotüübi infektsiooni (L31 ja/või Y93H), 51% 2. genotüübi infektsiooni (L31M), 8%

3. genotüübi infektsiooni (Y93H) ja 64% 4. genotüübi infektsiooni puhul (L28 ja/või L30).

Daklatasviir kombinatsioonis sofosbuviiriga

Ravieelsete NS5A RAV-ide mõju paranemise määrale

Ülalkirjeldatud ravieelsetel NS5A RAV-idel ei olnud olulist mõju paranemise määrale sofosbuviiri + daklatasviir +/- ribaviriiniga ravitud patsientidel, välja arvatud Y93H RAV 3. genotüübi infektsiooni puhul (täheldati 8% [16/192] patsientidest). SVR12 määr oli selle RAV-iga 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel vähenenud (praktikas avaldus retsidiivina pärast ravivastuse lõppu), eriti tsirroosiga patsientidel. Üldine paranemise määr 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel, kes said

12 nädala vältel ravi sofosbuviiri + daklatasviiriga (ilma ribaviriinita), oli Y93H RAV-i olemasolu või puudumise korral vastavalt 7/13 (54%) ja 134/145 (92%). 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel, kes said 12 nädala vältel ravi sofosbuviiri + daklatasviiri + ribaviriiniga, puudus ravieelselt Y93H RAV ning seega ei saa SVR tulemusi hinnata.

Resistentsuse teke

Kombineeritud analüüsis hinnatud 629 patsiendist, kes said daklatasviiri ja sofosbuviiri koos või ilma ribaviriinita II ja III faasi uuringutes 12 või 24 nädala vältel, kvalifitseerusid 34 patsienti resistentsuse analüüsiks viroloogilise ebaõnnestumise või enneaegse uuringu katkestamise või HCV RNA väärtuste üle 1000 RÜ/ml tõttu. Täheldatud NS5A resistentsusega seotud variandid on esitatud tabelis 14.

Tabel 14: Kokkuvõte esmakordselt leitud HCV NS5A substitutsioonidest ravi ajal või järelkontrolli kestel HCV 1. kuni 3. genotüübi infektsiooniga ravi saanud mitte-SVR12 patsientidel

*Patsiendi (patsientide) järelkontroll katkes

**Üks patsient, kes loeti ravile mittereageerinuks (mitte-SVR), saavutas SVR-i

***NS5A RAV-e jälgiti aminohappe positsioonides 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 ja 93

Sofosbuviirresistentsusega seotud substitutsioon S282T tekkis ainult ühel 3. genotüübi infektsiooniga mitte-SVR12 patsiendil.

Puuduvad andmed daklatasviirresistentsusega seotud substitutsioonide püsimise kohta pärast

6 ravijärgset kuud patsientidel, keda raviti daklatasviiri ja sofosbuviiriga (koos ribaviriiniga või ilma). On näidatud tekkinud daklatasviirresistentsusega seotud substitutsioonide püsimist 2 aastat pärast ravi ja kauem patsientidel, keda raviti teiste daklatasviiri sisaldavate raviskeemidega.

Daklatasviir kombinatsioonis alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga

Ravieelsed NS5A RAV-id (M28T, Q30, L31 ja Y93 juures 1a genotüübi; L31 ja Y93 juures

1b genotüübi puhul) suurendavad ravile mittereageerimise riski varem ravimata patsientidel, kellel on

1a genotüübi ja 1b genotüübi infektsioon. Ravieelsete NS5A RAV-ide mõju 4. genotüübi infektsiooni paranemise määrale ei ole selge.

Ravivastuse puudumisel daklatasviirile + alfa-peginterferoonile + ribaviriinile leiti NS5A RAV-id ravi ebaõnnestumise ajal (1a genotüübi puhul 139-l patsiendil 153-st ja 1b genotüübi puhul 49-l patsiendil 57-st). Kõige sagedamini tuvastatud NS5A RAV-id olid Q30E või Q30R koos L31M-ga. Enamikul 1a genotüübiga patsientidest, kellel ravi ebaõnnestus, tuvastati tekkivad NS5A variandid Q30 juures (127/139, [91%]), ja enamikul 1b genotüübiga patsientidest, kellel ravi ebaõnnestus, tuvastati tekkivad NS5A variandid L31 (37/49, [76%]) ja/või Y93H (34/49 [69%]) juures. Piiratud arvul 4. genotüübi infektsiooniga patsientidel, kellel puudus ravivastus, leiti ravi ebaõnnestumise ajal asendused L28M ja L30H/S.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada daklatasviiriga läbi viidud uuringute tulemused kroonilist C-hepatiiti põdevate laste ravi ühe või mitme alarühma kohta (teave kasutamise kohta lastel: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Daklatasviiri farmakokineetilisi omadusi hinnati tervetel täiskasvanutel ja kroonilise HCV- infektsiooniga patsientidel. Pärast daklatasviiri 60 mg mitmekordset suukaudset manustamist kord ööpäevas koos alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga varem ravimata 1. genotüübiga kroonilist HCV- infektsiooni põdevatel patsientidel oli daklatasviiri Cmax geomeetriline keskmine (CV%)

1534 (58) ng/ml, AUC0-24h oli 14122 (70) ng•h/ml ja Cmin oli 232 (83) ng/ml.

Imendumine

Tabletina manustatud daklatasviir imendus pärast mitmekordseid suukaudseid annuseid kiiresti, tippkontsentratsioon plasmas saabus 1 ja 2 tunni vahel.

Daklatasviiri Cmax, AUC ja Cmin suurenesid peaaegu annusega proportsionaalselt. Stabiilne kontsentratsioon saavutati üks kord ööpäevas manustamisel 4 päeva pärast. 60 mg annuse puhul oli daklatasviiri ekspositsioon tervetel ja HCV-infektsiooniga patsientidel sarnane.

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et daklatasviir on P-gp substraat. Absoluutne biosaadavus tablettide manustamisel on 67%.

Toidu mõju suukaudselt manustatud ravimi imendumisele

Tervetel uuritavatel vähenesid daklatasviiri 60 mg tableti manustamisel pärast suure rasvasisaldusega toidu söömist daklatasviiri Cmax ja AUC vastavalt 28% ja 23%, võrdluseks kasutati daklatasviiri manustamist tühja kõhuga. Daklatasviiri 60 mg tableti manustamine pärast kerget einet ei vähendanud daklatasviiri plasmakontsentratsiooni.

Jaotumine

Stabiilse kontsentratsiooni puhul oli daklatasviiri seonduvus valkudega HCV-infektsiooniga patsientidel umbes 99% ja see ei sõltunud uuritavast annusest (1…100 mg). Patsientidel, kes said

suukaudselt 60 mg daklatasviiri tableti ja seejärel 100 g [13C,15N]-daklatasviiri intravenoosse annusena, oli hinnanguline tasakaaluoleku jaotusruumala 47 l. In vitro uuringud näitavad, et daklatasviir transporditakse hepatotsüütidesse nii aktiivselt kui ka passiivselt. Aktiivset transporti vahendavad OCT1 ning teised kindlaksmääramata transporterid, kuid mitte orgaanilise aniooni transporter (OAT) 2, naatriumtaurokolaati kaastransportiv polüpeptiid (NTCP) või OATPd.

Daklatasviir on P-gp, OATP 1B1 ja BCRP inhibiitor. In vitro inhibeerib daklatasviir neerudes olevaid transportereid (renal uptake transporters), OAT1 ja 3 ning OCT2, kuid ei ole oodata, et sellel oleks kliinilist toimet nende transporterite substraatide farmakokineetikale.

Biotransformatsioon

In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et daklatasviir on CYP3A substraat, kusjuures CYP3A4 on peamine selle toimeaine metabolismi eest vastutav CYP isovorm. Vereringes ei leitud metaboliite

rohkem kui 5% ulatuses algaine kontsentratsioonist. Daklatasviir ei inhibeerinud in vitro (IC50 > 40 µM) CYP ensüüme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ega 2D6.

Eritumine

Pärast 14C-ga märgistatud daklatasviiri ühekordset suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele tuvastati 88% radioaktiivsusest väljaheites (53% muutumatul kujul) ja 6,6% eritus uriiniga (peamiselt muutumatul kujul). Need andmed näitavad et inimesel on maks kõige olulisemaks daklatsviiri kiirensi organiks. In vitro uuringud näitavad, et daklatasviir transporditakse hepatotsüütidesse nii aktiivselt kui passiivselt. Aktiivset transporti vahendavad OCT1 ning teised kindlaksmääramata transporterid. Pärast daklatasviiri mitmekordset manustamist HCV-infektsiooniga patsientidele oli daklatasviiri lõplik poolväärtusaeg vahemikus 12...15 tundi. Patsientidel, kes said suukaudselt 60 mg daklatasviiri tableti

ja seejärel 100 g [13C,15N]-daklatasviiri intravenoosse annusena, oli kogukliirens 4,24 l/h.

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

Daklatasviiri ühekordse 60 mg suukaudse annuse farmakokineetikat uuriti HCV-infektsioonita neerukahjustusega uuringus osalejatel. Daklatasviiriga sidumata AUC oli kreatiniini kliirensi väärtuste 60, 30 ja 15 ml/min korral hinnanguliselt vastavalt 18%, 39% ja 51% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Lõpp-staadiumis neerupuudulikkusega hemodialüüsi vajavatel patsientidel oli daklatasviiri AUC 27% kõrgem ja sidumata AUC 20% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus

Daklatasviiri ühekordse 30 mg suukaudse annuse farmakokineetikat uuriti HCV-infektsioonita kerge (Child-Pugh A), mõõduka (Child-Pugh B) ja raske (Child-Pugh C) maksapuudulikkusega patsientidel, võrreldi patsientidega, kellel maksapuudulikkust ei olnud. Kogu daklatasviiri (vaba ja valkudega seondunud) Cmax ja AUC oli maksapuudulikkusega patsientidel madalam; siiski ei olnud maksapuudulikkusel kliiniliselt olulist toimet vaba daklatasviiri kontsentratsioonile (vt lõik 4.2).

Eakad

Kliinilistest uuringutest pärinevate populatsiooni andmete farmakokineetiline analüüs näitas, et daklatasviiri farmakokineetika ei sõltu vanusest.

Lapsed

Daklatasviiri farmakokineetikat lastel ei ole uuritud.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et sugu on statistiliselt oluline kaasmuutuja, mõjutades ilmselt daklatasviiri suukaudselt manustatava ravimi kliirensit (CL/F), naisuuritavatel oli CL/F veidi madalam, kuid selle mõju daklatasviiri plasmakontsentratsioonile ei olnud kliiniliselt oluline.

Rass

Kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüsist ilmnes, et rass (kategooria “muu” [patsiendid, kes ei olnud valgest, mustast ega aasia rassist] ja “mustad”) on daklatasviiri otsese suukaudse kliirensi (CL/F) ja otsese jaotusruumala (Vc/F) statistiliselt oluline kaasmuutuja, mille tagajärjel on ekspositsioon veidi kõrgem kui valgetel patsientidel, aga selle toime mõju daklatasviiri ekspositsioonile ei ole kliiniliselt oluline.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia

Korduvtoksilisuse uuringus loomadel täheldati toimet maksale (Kupffer’i rakkude hüpertroofia/hüperplaasia, mononukleaarsete rakkude infiltraadid ja sapiteede hüperplaasia) ja neerupealistele (tsütoplasma vakuolisatsiooni muutused ja neerupealiste koore hüperplaasia/hüpertroofia) plasmakontsentratsiooni juures, mis oli sarnane või veidi kõrgem kui kliiniline AUC. Koertel täheldati luuüdi hüpotsellulaarsust koos vastavate muutustega kliinilises

patoloogias plasmakontsentratsiooni juures, mis ületas kliinilise AUC 9 korda. Inimestel ei ole neid toimeid täheldatud.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Daklatasviir ei olnud kartsinogeenne hiirtel ja rottidel vastavalt 8 kordselt ja 4 kordselt kliinilist AUC ületava plasmakontsentratsiooni juures. In vitro mutageensuse testides (Ames), imetajate mutatsioonide analüüsis hiina hamstri munasarja rakkudel ega rottidel suukaudse manustamise in vivo micronukleuse-testides ei täheldatud mutageenset ega klastogeenset aktiivsust.

Fertiilsus

Daklatasviir ei avaldanud üheski annuses toimet emasroti fertiilsusele. Kõrgeim AUC väärtus emasrotte mõjutamata oli 18-kordne kliinilise plasmakontsentratsiooni AUC. Isasrottidel loeti reproduktiivsuse tulemusnäitajaks eesnäärme/seemnepõiekeste kaalu langus ja minimaalselt suurenenud düsmorfsus spermas, annus oli 200 mg/kg/ööpäevas; siiski ei leitud kummagi näitaja puhul olevat mõju fertiilsusele ega elujõulistele viljastumistele. Isasloomadel oli sellega seotud annuse AUC 19-kordne kliinilise plasmakontsentratsiooni AUC.

Embrüofetaalne areng

Daklatasviir on embrüotoksiline ja teratogeenne rottidele ja küülikutele 4 kordse (rott) ja 16 kordse (küülik) kliinilise plasmakontsentratsiooni AUC juures. Toksilisus lootele väljendus embrüofetaalse suremuse suurenemises, loote kehamassi languses ja loote väärarengute suuremas esinemissageduses. Rottidel olid väärarengud seotud aju, kolju, silmade, kõrvade, nina, huulte, suulae või jäsemetega ning küülikutel roiete ja kardiovaskulaarse piirkonnaga. Toksilisust emasloomale, mis sisaldas suremust, tiinuse katkemisi, kõrvaltoimeid ja kehakaalu ning isu langust, täheldati mõlemal loomaliigil

25 kordse (rotid) ja 72 kordse (küülikud) kliinilise plasmakontsentratsiooni AUC korral.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringutes ei täheldatud toksilisust emasloomale ega loote arengule annustes kuni 50 mg/kg/ööpäevas, selle AUC väärtus on võrdne 2 kordse kliinilise plasmakontsentratsiooni AUC väärtusega. Suurimas annuses (100 mg/kg/ööpäevas) väljendus toksilisus emasloomale suremuse suurenemises ja düstookias; toksilisus loote arengule väljendus järglase elujõulisuse kerges languses peri- ja neonataalses perioodis; sünnikaalu langus püsis täiskasvanueani. Sellega seotud annuse AUC oli 4 kordne kliiniline plasmakontsentratsiooni AUC.

Eritumine rinnapiima

Daklatasviir eritus rottide rinnapiima kontsentratsioonis, mis oli emaslooma plasmakontsentratsioonist 1,7 kuni 2 korda suurem.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti tuum

Veevaba laktoos

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Ränidioksiid, dentaalne (E551)

Magneesiumstearaat

Tableti polümeerikate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

Indigokarmiinalumiiniumlakk (E132)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Daklinza 30 mg ja 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid 30 kuud

Daklinza 90 mg õhukese polümeerkattega tabletid 2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev polüvinüülkloriid/polükloro trifluoroetüleen (PVC/PCTFE) blister / alumiiniumfooliumist kate.

Pakendi suurus on 28 õhukese polümeerikattega tabletti üheannuselistes perforeeritud blistrites Pakendi suurus on 28 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata kalenderblistrites

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22 august 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}