Darzalex (daratumumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC24

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg daratumumabi (daratumumabum) (20 mg daratumumabi ühes milliliitris lahuses).

Üks 20 ml viaal sisaldab 400 mg daratumumabi (daratumumabum) (20 mg daratumumabi ühes milliliitris lahuses).

Daratumumab, mis on inimese monoklonaalne IgG1κ antikeha CD38 antigeeni vastu, on toodetud imetaja (hiina hamstri munasarja [CHO]) rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga 5 ml või 20 ml DARZALEX’i viaal sisaldab vastavalt 0,4 mmol või 1,6 mmol (9,3 mg või 37,3 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on värvitu kuni kollane.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

DARZALEX on näidustatud:

monoteraapiana retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kelle eelnev ravi sisaldas proteasoomi inhibiitorit ja immunomodulaatorit ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.

4.2Annustamine ja manustamisviis

DARZALEX’i tohib manustada tervishoiutöötaja keskkonnas, kus on käepärast elustamisvahendid.

Annustamine

Enne ja pärast infusiooni peab patsiendile manustama ravimeid, mis aitavad vähendada riski daratumumabi infusioonireaktsioonide (IR) tekkeks. Vt allpool „Soovitatavad ravimid samaaegseks kasutamiseks“, „Infusioonireaktsioonide ravi“ ja lõik 4.4.

Annus

Standardannused monoteraapia korral ja kombinatsioonis lenalidomiidiga (4-nädalase tsükliga raviskeem):

DARZALEX’i soovitatav annus on 16 mg ühe kg kehakaalu kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis 1.

Tabel 1: DARZALEX’i standardannustamisskeem monoteraapia korral ja kombinatsioonis lenalidomiidiga (4-nädalase tsükliga annustamisskeem)

aIga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9. nädalal

bIga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25. nädalal

Koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik 5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Modifitseeritud annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibiga (3-nädalase tsükliga raviskeem): DARZALEX’i soovitatav annus on 16 mg ühe kg kehakaalu kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis 2.

Tabel 2: DARZALEX’i modifitseeritud annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibiga (3-nädalase tsükliga raviskeem)

aIga kolme nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 10. nädalal

bIga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25. nädalal

Koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik 5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Infusioonikiirused

Lahjendatud DARZALEX’i infusioonilahus tuleb manustada intravenoosselt algkiirusega, mis on näidatud allpool tabelis 3. Infusioonikiiruse järk-järgulist suurendamist võib kaaluda üksnes infusioonireaktsioonide puudumisel.

aInfusioonikiiruse astmelist suurendamist tohib kaaluda üksnes infusioonireaktsioonide puudumisel..

bLahjendusmahtu 500 ml tohib kasutada üksnes tingimusel, et esimese 3 tunni jooksul pärast esimest infusiooni ei esinenud ühtegi ≥ 1. astme infusioonireaktsiooni. Vastasel korral tuleb jätkata lahjendusmahuga 1000 ml ja järgida juhiseid, mis kehtivad esimese infusiooni kohta.

cJärgnevate infusioonide algkiiruse modifitseerimine (st alates kolmandast infusioonist) on lubatud üksnes tingimusel, et esimese kahe infusiooni ajal ei esinenud ühtegi ≥ 1. astme infusioonireaktsiooni lõpliku infusioonikiiruse juures

≥ 100 ml/h. Vastasel korral järgige juhiseid, mis kehtivad teise infusiooni kohta.

Infusioonireaktsioonide ravi

Et vähendada riski infusioonireaktsioonide (IR) tekkeks, tuleb enne DARZALEX’i infusiooni manustada infusioonieelseid ravimeid.

Mis tahes astme/raskusega IR tekkimisel katkestage otsekohe DARZALEX’i infusioon ning alustage sümptomaatilist ravi.

IR ravi võib tähendada, et edaspidi tuleb vähendada infusioonikiirust või katkestada ravi DARZALEX’iga nagu on selgitatud allpool (vt lõik 4.4).

1./2. aste (kerge kuni mõõdukas): niipea kui reaktsiooni sümptomid on taandunud, tuleb infusiooni jätkata kiirusel, mis ei ole suurem kui pool infusioonikiirusest, mille juures IR avaldus. Kui patsiendil ei teki enam uusi IR sümptomeid, võib infusioonikiirust taas suurendada kliiniliselt sobivate astmete ja intervallidega kuni maksimaalse kiiruseni 200 ml tunnis (tabel 3).

3. aste (raske): niipea kui reaktsiooni sümptomid on taandunud, võib kaaluda infusiooni taasalustamist kiirusel, mis ei ole suurem kui pool infusioonikiirusest, mille juures reaktsioon avaldus. Kui patsiendil ei teki enam uusi sümptomeid, võib infusioonikiirust taas suurendada sobivate astmete ja intervallidega (tabel 3). Sama protseduuri tuleb korrata ka juhul, kui patsiendil tekivad uuesti 3. astme sümptomid. Kui 3. või suurema astme infusioonireaktsioon tekib kolmandat korda, tuleb DARZALEX-ravi jäädavalt lõpetada.

4. aste (eluohtlik): DARZALEX-ravi tuleb jäädavalt lõpetada.

Vahelejäänud annus(ed)

Kui DARZALEX’i plaanipärane annus jääb manustamata, siis tuleb annus manustada nii kiiresti kui võimalik ja annustamisskeemi tuleb vastavalt kohandada, säilitades annustamisintervallid.

Annuste modifitseerimine

DARZALEX’i annuseid ei ole soovitatav vähendada. Hematoloogilise toksilisuse korral (vt lõik 4.4) võib olla vajalik ravi edasi lükkamine, et anda aega vererakkude arvu taastumiseks. Teavet koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide kohta lugege vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Soovitatavad ravimid samaaegseks kasutamiseks

Infusioonieelsed ravimid

Et vähendada riski IR tekkeks, tuleb kõigile patsientidele 1…3 tundi enne igakordset DARZALEX’i infusiooni manustada järgmisi infusioonieelseid ravimeid:

Kortikosteroid (pika või keskmise toimeajaga) Monoteraapia:

Manustada intravenoosselt 100 mg metüülprednisolooni või selle ekvivalenti. Teise infusiooni järgselt võib kortikosteroidi annust vähendada (60 mg metüülprednisolooni suukaudselt või intravenoosselt).

Kombinatsioonravi:

Manustada 20 mg deksametasooni enne igakordset DARZALEX’i infusiooni (vt lõik 5.1). Enne esimest DARZALEX’i infusiooni manustatatakse deksametasooni intravenoosselt. Järgnevate infusioonide eelselt võib kaaluda deksametasooni suukaudset manustamist.

Antipüreetikumid (suukaudselt 650 kuni 1000 mg paratsetamooli)

Antihistamiin (suukaudselt või intravenoosselt 25 kuni 50 mg difenhüdramiini või selle ekvivalenti).

Infusioonijärgsed ravimid

Et vähendada riski hilist tüüpi infusioonireaktsioonide tekkeks, tuleb manustada infusioonijärgseid ravimeid.

Monoteraapia:

Pärast igakordset infusiooni tuleb kahel esimesel infusioonijärgsel päeval (alates infusioonile järgnevast päevast) manustada suukaudset kortikosteroidi (20 mg metüülprednisolooni või ekvivalentne annus keskmise või pika toimeajaga kortikosteroidi vastavalt kohalikele normidele).

Kombinatsioonravi:

Kaaluda suukaudse metüülprednisolooni väikeste annuste (≤ 20 mg) või ekvivalendi manustamist DARZALEX’i infusioonile järgneval päeval. Kui DARZALEX’i infusioonile järgneval päeval manustatakse aga baasravi koosseisus kortikosteroidi (nt deksametasoon), siis ei pruugi täiendavate infusioonijärgsete ravimite lisamine olla vajalik (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel on anamneesis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, tuleb kaaluda täiendavate infusioonijärgsete ravimite manustamist, sh lühi- ja pikatoimelised bronhodilataatorid ja inhaleeritavad kortikosteroidid. Kui esimese nelja infusiooni järel ei ole patsiendil tugevaid IR esinenud, võib arst oma äranägemisel need infusioonijärgsed inhaleeritavad ravimid ära jätta.

Vöötohatise (herpes zoster) viiruse reaktivatsiooni profülaktika

Tuleb kaaluda viirusevastast profülaktilist ravi vöötohatise (herpes zoster) reaktivatsiooni ennetamiseks.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole ametlikke uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika (FK) analüüside alusel ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole ametlikke uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Populatsiooni FK analüüside alusel ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad

Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks (vt lõik 5.2).

Lapsed

DARZALEX’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

DARZALEX on mõeldud intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusioonireaktsioonid

Infusioonireaktsioonidest (IR) on teatatud ligikaudu pooltel kõigist patsientidest, kes said ravi DARZALEX’iga. Selliseid patsiente tuleb jälgida nii infusiooni ajal kui ka infusioonijärgsel perioodil.

Enamus IR-dest esines esmakordse infusiooni ajal. Neljal protsendil kõigist patsientidest esines IR rohkem kui ühe infusiooni ajal. Esines raskeid reaktsioone, sealhulgas bronhospasm, hüpoksia, düspnoe, hüpertensioon, kõriturse ja kopsuturse. Sümptomiteks olid peamiselt ninakinnisus, köha, kurguärritus, külmavärinad, oksendamine ja iiveldus. Harvem esinenud sümptomiteks olid vilisev hingamine, allergiline riniit, püreksia, ebamugavustunne rinnus, kihelus ja hüpotensioon (vt lõik 4.8).

Et vähendada riski IR tekkeks, peavad patsiendid enne DARZALEX’i infusiooni saama premedikatsiooni antihistamiinide, antipüreetikumide ja kortikosteroididega. Mis tahes raskusastme IR tekkimisel tuleb DARZALEX’i infusioon otsekohe katkestada. Vastavalt vajadusele tuleb rakendada medikamentoosset/toetavat IR ravi. Infusiooni taasalustamisel tuleb infusioonikiirust vähendada (vt lõik 4.2).

Et vähendada riski hilist tüüpi IR tekkeks, tuleb kõigile patsientidele pärast DARZALEX’i infusioone manustada suukaudseid kortikosteroide. Patsientide puhul, kellel on anamneesis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, tuleb lisaks sellele kaaluda täiendavate infusioonijärgsete ravimite manustamist (nt inhaleeritavad kortikosteroidid, lühi- ja pikatoimelised bronhodilataatorid), et kupeerida hingamisteede komplikatsioone, kui need peaks tekkima (vt lõik 4.2).

Eluohtlike IR-de korral tuleb DARZALEX-ravi jäädavalt lõpetada.

Neutropeenia/trombotsütopeenia

DARZALEX võib võimendada baasravi poolt indutseeritud neutropeeniat ja trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8).

Ravi ajal tuleb regulaarselt jälgida täisvere analüüse vastavalt baasravide tootjapoolsetele juhistele. Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooninähtude suhtes. Vajadusel tuleb DARZALEX’i infusiooni edasi lükata, et anda aega vererakkude arvu taastumiseks. DARZALEX’i annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kaaluge toetavat ravi vereülekannete või kasvufaktoritega.

Daratumumabi mõju kaudsele antiglobuliintestile (kaudne Coombsi test)

Daratumumab seondub CD38-ga, mida leidub vähesel määral punastes verelibledes (RBC). See võib anda kaudsel Coombsi testil positiivse tulemuse. Daratumumabi tõttu võib kaudse Coombsi testi vastus püsida positiivsena kuni 6 kuud pärast daratumumabi viimast infusiooni. Tuleb meeles pidada, et punaste verelibledega seondunud daratumumab võib takistada patsiendi seerumis väikeste antigeenide vastaste antikehade tuvastamist. Patsiendi ABO ja RH veregrupi määramine ei ole häiritud.

Enne daratumumabiga ravi alustamist peavad olema tehtud patsiendi veregrupi määramine ja antikehaskriining. Enne daratumumabiga ravi alustamist võib kaaluda fenotüpiseerimist vastavalt kohalikule tavale. Daratumumab ei mõjuta punaste vereliblede genotüpiseerimist, seda saab teha igal ajahetkel.

Kui patsiendil planeeritakse vereülekannet, tuleb verekeskust teavitada sellest mõjust kaudsele antiglobuliintestile (vt lõik 4.5). Erakorralise transfusiooni vajadusel saab üle kanda sobitamata ABO/RhD-kokkusobivaid erütrotsüüte vastavalt kohaliku vereteenistuse heale tavale.

Mõju täieliku ravivastuse hindamisele

Daratumumab on inimese IgG kappa-tüüpi monoklonaalne antikeha, mida saab tuvastada nii seerumi proteiinide elektroforeesi (serum protein electrophoresis, SPE) kui ka immunofiksatsiooni (immunofixation, IFE) uuringutega, mida kasutatakse endogeense M-proteiini kliiniliseks jälgimiseks (vt lõik 4.5). See mõju võib häirida täieliku ravivastuse tuvastamist ja haiguse progresseerumise avastamist mõnedel IgG kappa-tüüpi müeloomivalku kandvatel patsientidel.

Abiained

Iga 5 ml või 20 ml DARZALEX’i viaal sisaldab vastavalt 0,4 mmol või 1,6 mmol (9,3 mg või

37,3 mg) naatriumi. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kuna daratumumab on IgG1қ monoklonaalne antikeha, ei ole intaktse daratumumabi renaalne eritumine ja maksaensüümide poolt vahendatud metabolism tõenäoliselt peamised eliminatsiooniteed. Ravimi ainevahetuses osalevate ensüümide individuaalsed erinevused ei mõjuta seega tõenäoliselt daratumumabi eliminatsiooni. Suure afiinsusega seonduvuse tõttu CD38 unikaalse epitoobiga ei mõjuta daratumumab eeldatavasti ravimite metabolismis osalevate ensüümide tasakaalu.

Kliinilised farmakokineetilised uuringud pomalidomiidi, talidomiidi ja bortesomiibiga ei näidanud kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid DARZALEX’i ja nende kombinatsioonravide vahel.

Daratumumabi mõju kaudsele antiglobuliintestile (kaudne Coombsi test)

Daratumumab seondub CD38-ga punastel verelibledel, mis häirib sobivusteste, sh antikehaskriiningut ja sobitamist (vt lõik 4.4). Daratumumabi häirivat mõju vähendavate meetmete hulka kuulub RBC reagendile ditiotreitooli (DTT) lisamine, mis lõhub daratumumabi sidemed, või teised kohalikul tasemel valideeritud meetodid. Kell-veregrupisüsteem on samuti tundlik DTT suhtes, seepärast tuleb pärast alloantikehade välistamise või tuvastamise uuringut, milleks kasutati DTT-töödeldud RBC-d, laborist väljastada Kell-negatiivsed vereühikud. Teiste võimalustena võib kaaluda ka fenotüpiseerimist või genotüpiseerimist (vt lõik 4.4).

Mõju seerumi proteiinide elektroforeesi ja immunofiksatsiooni testidele

Seerumi proteiinide elektroforeesi (SPE) ja immunofiksatsiooni (IFE) uuringud, mida kasutatakse haigusega seotud monoklonaalsete immunoglobuliinide (M-proteiini) jälgimiseks, võivad reageerida ka daratumumabile. See võib põhjustada valepositiivseid SPE ja IFE tulemusi IgG kappa-tüüpi müeloomivalku kandvatel patsientidel, mis mõjutab täieliku ravivastuse esmast hindamist rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite alusel. Püsiva väga hea osalise ravivastusega patsientide puhul tuleb kaaluda teisi meetodeid ravivastuse sügavuse hindamiseks.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Sünnitamisvõimelised naised/kontratseptsioon

Sünnitamisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit daratumumab-ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Puuduvad andmed raseduse või tiinuse ajal daratumumabi kasutamisega seotud riskide hindamiseks. Teadaolevalt läbivad IgG1 monoklonaalsed antikehad platsentaarbarjääri pärast raseduse esimest trimestrit. Seetõttu ei tohi daratumumabi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui leitakse, et ravist saadav kasu naisele kaalub üles võimalikud riskid lootele. Kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb teda informeerida võimalikest riskidest lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas daratumumab eritub inimese või looma rinnapiima.

Ema IgG eritub inimese rinnapiima, kuid ei jõua vastsündinu ja imiku vereringesse märkimisväärsetes kogustes, sest lõhustub seedetraktis ja ei imendu.

Daratumumabi mõju vastsündinule/imikule on teadmata. Tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada DARZALEX-ravi, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed, mille alusel hinnata daratumumabi võimalikku mõju meeste ja naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

DARZALEX ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Daratumumabiga ravitud patsientidel on aga teatatud väsimusest, millega tuleb arvestada autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad DARZALEX’i kasutamist (16 mg/kg)

820 hulgimüeloomiga patsiendil, sealhulgas 526 patsienti kahest III faasi aktiivse kontrolliga uuringust, kellele manustati DARZALEX’i kombinatsioonis kas lenalidomiidiga (DRd; n = 283; uuring MMY3003) või bortesomiibiga (DVd; n = 243; uuring MMY3004) ja viiest avatud kliinilisest uuringust, milles patsientidele manustati DARZALEX’i kas kombinatsioonis pomalidomiidiga (DPd; n = 103), kombinatsioonis lenalidomiidiga (n = 35) või monoteraapiana (n = 156).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 20%) individuaalsetes randomiseeritud kontrolliga uuringutes olid infusioonireaktsioonid, kurnatus, iiveldus, kõhulahtisus, lihasspasmid, püreksia, köha, düspnoe, neutropeenia, trombotsütopeenia ja ülemiste hingamisteede infektsioon. Lisaks teatati kombinatsiooni korral bortesomiibiga tihti ka perifeersetest tursetest ja perifeersest sensoorsest neuropaatiast. Tõsisteks kõrvaltoimeteks olid pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, püreksia, kõhulahtisus ja kodade virvendus.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 4 on kokku võetud ravimi kõrvaltoimed, mis esinesid DARZALEX’iga ravitud patsientidel. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, kui see on asjakohane.

Tabel 4: Kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, kes said ravi DARZALEX’iga annuses 16 mg/kg

protseduuri tüsistused

+ Tähistab terminite gruppi

*Mitte 4. astme kõrvaltoime

#Infusioonireaktsioon hõlmab sümptomeid, mis uurija hinnangul olid infusiooniga seotud, vt allpool

Infusioonireaktsioonid

Kliinilistes uuringutes (monoteraapia ja kombinatsioonravid; N = 820) oli mis tahes astme infusioonireaktsioonide esinemissagedus esimese DARZALEX’i infusiooni järel 46%, teise infusiooni järel 2% ja järgnevate infusioonide järel 3%. Pärast teist või järgmisi infusioone esines 3. astme infusioonireaktsioone vähem kui 1% patsientidest.

Mediaanaeg reaktsiooni alguseni oli 1,4 tundi (vahemikus 0,02 kuni 72,8 tundi). Reaktsiooni tõttu infusiooni katkestamiste sagedus oli 42%. Infusioonide mediaankestused pärast 1., 2. ja järgnevaid infusioone olid vastavalt 7 h, 4,3 h ja 3,5 h.

Raskete (3. astme) infusioonireaktsioonide hulka kuulusid bronhospasm, düspnoe, kõriturse, kopsuturse, hüpoksia ja hüpertensioon. Teised infusiooniga seotud kõrvaltoimed (mis tahes raskusastmega, ≥ 5%) olid ninakinnisus, köha, külmavärinad, kurguärritus, oksendamine ja iiveldus.

Infektsioonid

DARZALEX’i kombinatsioonravi saavatel patsientidel teatati 3. ja 4. astme kõrvaltoimetest, mis tekkisid DARZALEX’i kombinatsioonide ja baasravidega seoses (DVd: 21%; Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). Kõigis uuringutes oli kõige sagedamini teatatud raskeks (3. või 4. astme) infektsiooniks pneumoonia. Ravi katkestamistest teatati 2% kuni 5% patsientidest. Fataalsetest infektsioonidest teatati kõigis uuringutes 0,8% kuni 2% patsientidest, enamasti pneumoonia ja sepsise tõttu.

Hemolüüs

Esineb teoreetiline hemolüüsi risk. Selle ohusignaali suhtes rakendatakse pidevat jälgimist kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete ohutusandmete hindamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes üleannustamisi ei esinenud. Kliinilistes uuringutes manustati intravenoosselt kuni 24 mg/kg annuseid.

Ravi

Daratumumabi üleannustamisel puudub teadaolev spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ja otsekohe rakendada sobivat sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC24

Toimemehhanism

Daratumumab on inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub CD38 proteiiniga. Seda valku ekspresseeritakse suurtes kogustes hulgimüeloomi kasvajarakkude pinnal, kuid erineval määral toodavad seda valku ka teist tüüpi rakud ja koed. CD38 proteiinil on mitmeid funktsioone, näiteks retseptorite poolt vahendatud adhesioon, signaliseeriv ja ensümaatiline aktiivsus.

On tõestatud, et daratumumab inhibeerib võimsalt CD38-t ekspresseerivate kasvajarakkude kasvu in vivo. In vitro uuringute alusel käivitab daratumumab mitmeid efektorfunktsioone, mille tulemusena immuunsüsteem tapab kasvajaraku. Need uuringud näitavad, et CD38-t ekspresseerivate pahaloomuliste kasvajate korral indutseerib daratumumab kasvajarakkude lüüsumist komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse, antikehadest sõltuva rakulise tsütotoksilisuse ja antikehadest sõltuva rakulise fagotsütoosi mehhanismide kaudu. Daratumumabi poolt vahendatud rakkude lüüsimisel vähenevad müeloidset päritolu supressorrakkude (CD38+MDSCs), regulatoorsete T-rakkude (CD38+Tregs) ja B-rakkude (CD38+Bregs) hulgad. On teada, et sõltuvalt arenguastmest ja aktiivsustasemest ekspresseerivad CD38-t ka T-rakud (CD3+, CD4+ ja CD8+). Daratumumab-ravi ajal täheldati perifeerses täisveres ja luuüdis märkimisväärset suurenemist CD4+ ja CD8+ T-rakkude absoluutarvudes ja protsentuaalses osakaalus lümfotsüütidest. T-raku retseptori DNA järjestamisel leidis lisaks kinnitust, et daratumumab-ravi ajal suurenes T-raku klonaalsus. See viitab immunomoduleerivale toimele, mis aitab saavutada kliinilist ravivastust.

Daratumumab indutseeris in vitro apoptoosi pärast Fc-vahendatud ristsidestamist. Lisaks sellele moduleeris daratumumab CD38 ensümaatilist aktiivsust, inhibeerides ensüüm tsüklaasi aktiivsust ja stimuleerides hüdrolaasi aktiivsust. Nende in vitro toimete olulisus kliinilisel kasutamisel ning nende mõju kasvaja kasvamisele ei ole päris selge.

Farmakodünaamilised toimed

Loomulikud tapjarakud (natural killer, NK) ja T-rakkude hulk

On teada, et NK rakud ekspresseerivad suurtes kogustes CD38 ning on vastuvõtlikud daratumumabi poolt vahendatud rakkude lüüsimisele. Daratumumab-ravi ajal täheldati perifeerses täisveres ja luuüdis kõigi NK rakkude (CD16+CD56+) ning aktiveeritud (CD16+CD56dim) NK rakkude absoluutarvude ja protsentuaalse osakaalu vähenemist. Ravieelne NK rakkude hulk ei omanud siiski ilmset seost kliinilise ravivastusega.

Immunogeensus

Daratumumabi monoteraapiat (n = 199) ja kombinatsioonravi (n = 299) saanud patsiente hinnati daratumumabi antiterapeutiliste antikehavastuste suhtes mitmel ajahetkel ravi ajal ja kuni 8 nädalat pärast ravi lõppu. Alates daratumumab-ravi alustamisest ei leitud ühelgi monoteraapia patsiendil ja leiti 2 (0,7%) kombinatsioonravi patsiendil daratumumabi-vastaseid antikehasid; ühel kombinatsioonravi patsiendil esinesid ajutised daratumumabi-vastased neutraliseerivad antikehad. Kasutatud uuringumeetodi võimekus daratumumabi-vastaste antikehade tuvastamisel on aga piiratud tingimustes, kus daratumumabi kontsentratsioonid on kõrged. Seega on võimalik, et antikehade tekke esinemissagedused ei pruugi olla usaldusväärselt tuvastatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

DARZALEX’i monoteraapia kliiniline ohutus ja efektiivsus retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide ravis, kelle eelnev ravi hõlmas proteasoomi inhibiitorit ja ühte immunomodulaatorit ning kellel viimase ravi ajal esines haiguse progresseerumine, tõestati kahes avatud uuringus.

Uuringus MMY2002 said 106 retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti ravi DARZALEX’iga annuses 16 mg/kg kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide mediaanvanus oli 63,5 aastat (vahemik 31 kuni 84 aastat), 11% patsientidest olid ≥ 75-aastased, 49% olid meessoost ja 79% europiidsest rassist. Patsientide eelnevate raviliinide arvu mediaan oli 5. Kaheksakümmend protsenti patsientidest oli eelnevalt läbinud autoloogse tüvirakkude transplantatsiooni (autologous stem cell transplantation, ASCT). Eelnev ravi hõlmas bortesomiibi (99%), lenalidomiidi (99%), pomalidomiidi (63%) ja karfilsomiibi (50%). Alghetkel oli 97% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes, 95% olid raviresistentsed nii proteasoomi inhibiitori (PI) kui ka immunomoduleeriva aine (IMiD) suhtes, 77% olid raviresistentsed alküülivate ainete suhtes, 63% olid raviresistentsed pomalidomiidi ja 48% karfilsomiibi suhtes.

Eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi andmed, mis põhinevad sõltumatu hindamiskomitee (Independent Review Committee, IRC) hinnangul, on esitatud allpool tabelis 5.

kriteerium)

CI = usaldusintervall; NE = ei ole hinnatav; MR = minimaalne ravivastus

Üldine ravivastuse määr (ORR) uuringus MMY2002 oli sarnane sõltumata eelnenud müeloomivastase ravi tüübist.

Elulemuse jätkuanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 14,7 kuud oli üldise elulemuse (OS) mediaanväärtus 17,5 kuud (95% CI: 13,7; ei ole hinnatav).

Uuringus GEN501 said 42 retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti DARZALEX’i annuses 16 mg/ml kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide mediaanvanus oli 64 aastat (vahemikus 44 kuni 76 aastat), 64% olid meessoost ja 76% europiidsest rassist. Uuringupatsientide eelnevate raviliinide arvu mediaan oli 4. Seitsekümmend neli protsenti patsientidest oli eelnevalt läbinud ASCT. Eelnev ravi hõlmas bortesomiibi (100%), lenalidomiidi (95%), pomalidomiidi (36%) ja karfilsomiibi (19%). Alghetkel oli 76% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes, 64% olid raviresistentsed nii PI kui ka IMiD suhtes, 60% olid raviresistentsed alküülivate ainete suhtes, 36% olid raviresistentsed pomalidomiidi ja 17% karfilsomiibi suhtes.

Eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi andmed näitasid, et ravi daratumumabiga annuses 16 mg/ml andis tulemuseks 36% ORR koos 5% CR ja 5% VGPR-ga. Mediaanaeg ravivastuseni oli 1 kuu (vahemikus 0,5 kuni 3,2 kuud). Ravivastuse mediaankestuseni ei jõutud (95% CI: 5,6 kuud; ei ole hinnatav).

Elulemuse jätkuanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 15,2 kuud OS väärtuseni ei jõutud (95% CI: 19,9 kuud; ei ole hinnatav), 74% uuritavatest olid veel elus.

Kombinatsioonravi lenalidomiidiga

Uuringus MMY3003, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga III faasi uuring, võrreldi kahte kombinatsioonravi [DARZALEX 16 mg/kg kombinatsioonis lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (DRd) ning ravi lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Rd)] retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühte eelnevat ravi. Lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste [4-nädalaste] tsüklite 1. kuni 21. päeval) manustati koos väikese annuse deksametasooniga – 40 mg nädalas (või vähendatud annusega 20 mg nädalas > 75-aastastele patsientidele või patsientidele, kelle kehamassi indeks [KMI] < 18,5). DARZALEX’i infusiooni päevadel manustati 20 mg deksametasooni annus infusioonieelse ravimina ning ülejäänu manustati järgmisel päeval pärast infusiooni. Mõlemas ravirühmas jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilise toime tekkeni.

Kokku randomiseeriti 569 patsienti: 286 DRd rühma ja 283 Rd rühma. DARZALEX’i ja kontrollrühma ravieelsed demograafilised ja haiguse parameetrid olid sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemikus 34 kuni 89 aastat), kusjuures 11% olid ≥ 75-aastased. Enamus patsientidest (86%) olid eelnevalt saanud PI, 55% patsientidest olid eelnevalt saanud IMiD, sealhulgas

18% patsientidest, kes olid eelnevalt saanud lenalidomiidi; 44% patsientidest olid eelnevalt saanud nii PI kui ka IMiD. Alghetkel olid 27% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes. Kaheksateist protsenti (18%) patsientidest olid raviresistentsed ainult PI suhtes ja 21% olid raviresistentsed bortesomiibi suhtes. Lenalidomiidi suhtes raviresistentsed patsiendid arvati uuringust välja.

Uuringus MMY3003 tõestati progressioonivaba elulemuse (PFS) paranemine DRd rühmas võrreldes Rd rühmaga; PFS mediaani ei saavutatud DRd rühmas ning see oli 18,4 kuud Rd rühmas (riskisuhe [HR]=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski 63% vähenemist DRd ravi saanud patsientidel (vt joonis 1).

Joonis 1: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplan-Meieri kõver uuringus MMY3003

Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3003 on esitatud alljärgnevas tabelis 6.

DRd = daratumumab-lenalidomiid-deksametasoon; Rd = lenalidomiid-deksametasoon; MRD = minimaalne residuaalne haigus; CI = usaldusintervall; NE = ei ole hinnatav.

ap-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist.

cKasutatud on hii-ruut hinnangut ühisele riskisuhtele. Riskisuhe > 1 näitab DRd paremust.

dp-väärtus on saadud tõenäosussuhte hii-ruut testist.

Üldise elulemuse (OS) mediaan ei saabunud kummaski ravirühmas. Jälgimisperioodil üldise mediaankestusega 13,5 kuud oli OS riskisuhe 0,64 (95% CI: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Kombinatsioonravi bortesomiibiga

Uuringus MMY3004, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga III faasi uuring, võrreldi kahte kombinatsioonravi [DARZALEX 16 mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (DVd) ning ravi bortesomiibi ja deksametasooniga (Vd)] retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühte eelnevat ravi. Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena või intravenoosse infusioonina annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul korduvate 21-päevaste (3-nädalaste) ravitsüklite 1., 4., 8. ja 11. päeval, kokku 8 tsükli jooksul. Deksametasooni manustati suukaudselt annuses 20 mg kõigi

kaheksa bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval (80 mg nädalas kahel nädalal kolmest bortesomiibi tsükli nädalast) või vähendatud annuses 20 mg nädalas > 75-aastastele patsientidele või patsientidele, kelle KMI < 18,5, kellel oli halvasti ravile alluv suhkurtõbi või varasem talumatus steroidravi suhtes. DARZALEX’i infusiooni päevadel manustati 20 mg deksametasooni annus infusioonieelse ravimina. DARZALEX-ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilise toime tekkeni.

Kokku randomiseeriti 498 patsienti: 251 DVd rühma ja 247 Vd rühma. DARZALEX’i ja kontrollrühma ravieelsed demograafilised ja haiguse parameetrid olid sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemikus 30 kuni 88 aastat), kusjuures 12% olid ≥ 75-aastased. Kuuskümmend üheksa protsenti (69%) patsientidest olid eelnevalt saanud PI (66% said bortesomiibi) ja 76% patsientidest olid saanud IMiD (42% said lenalidomiidi). Alghetkel olid 32% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes. Kolmkümmend kolm protsenti (33%) patsientidest olid raviresistentsed ainult IMiD suhtes ja 28% olid raviresistentsed lenalidomiidi suhtes. Bortesomiibi suhtes raviresistentsed patsiendid arvati uuringust välja.

Uuringus MMY3004 tõestati progressioonivaba elulemuse (PFS) paranemine DVd rühmas võrreldes Vd rühmaga; PFS mediaani ei saavutatud DVd rühmas ning see oli 7,2 kuud Vd rühmas (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-väärtus < 0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski 61% vähenemist DVd ravi saanud patsientidel võrreldes Vd ravi saanutega (vt joonis 2).

Joonis 2: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplan-Meieri kõver uuringus MMY3004

Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3004 on esitatud alljärgnevas tabelis 7.

DVd = daratumumab-bortesomiib-deksametasoon; Vd = bortesomiib-deksametasoon; MRD = minimaalne residuaalne haigus; CI = usaldusintervall; NE = ei ole hinnatav.

ap-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist.

cKasutatud on hii-ruut hinnangut ühisele riskisuhtele. Riskisuhe > 1 näitab DVd paremust.

dp-väärtus on saadud tõenäosussuhte hii-ruut testist.

Üldise elulemuse (OS) mediaan ei saabunud kummaski ravirühmas. Jälgimisperioodil üldise mediaankestusega 7,4 kuud (95% CI: 0,0; 14,9), oli OS riskisuhe 0,77 (95% CI: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Südame elektrofüsioloogia

Daratumumab on suuremõõtmeline proteiin, mis tõenäoliselt ei mõjuta vahetult ioonkanaleid. Avatud uuringus 83-l retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsiendil (uuring GEN501) hinnati daratumumabi mõju QTc-intervallile pärast daratumumabi infusioone (4 kuni 24 mg/kg). Lineaarsel segatüüpi FK/FD analüüsil leiti, et daratumumabi Cmax ei põhjustanud keskmiste QTcF-intervallide suuri pikenemisi (st üle 20 millisekundi).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada DARZALEX’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta hulgimüeloomi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt

lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Daratumumabi farmakokineetikat (FK) pärast intravenoosselt manustatud daratumumabi monoteraapiat uuriti retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel annustevahemikus 0,1 mg/kg kuni 24 mg/kg. Daratumumabi FK omaduste kirjeldamiseks ja kaasmuutujate mõju hindamiseks daratumumabi jaotumisele hulgimüeloomiga patsientidel koostati daratumumabi populatsiooni FK mudel. Populatsiooni FK analüüs hõlmas 223 patsienti, kes said DARZALEX’i monoteraapiat kahes kliinilises uuringus (150 isikut said 16 mg/kg).

1 mg/kg kuni 24 mg/kg kohortides suurenesid seerumi maksimaalsed kontsentratsioonid (Cmax) pärast esimese annuse manustamist proportsionaalselt annuse suurusega ja jaotusruumala oli kooskõlas algse jaotumisega plasmaruumi. Pärast viimast iganädalast infusiooni suurenes Cmax rohkem kui annus- sõltuvalt, mis vastab ravimi sihtmärgi poolt vahendatud jaotumisele. AUC suurenemised olid rohkem kui annus-sõltuvad ja kliirens (CL) vähenes annuse suurenemisel. Need leiud viitavad, et CD38 saturatsioon saabub suuremate annuste juures, misjärel sihtmärgiga seondumisest sõltuva kliirensi mõju väheneb miinimumini ja daratumumabi kliirens on ligilähedane endogeense IgG1 lineaarsele kliirensile. Kliirens vähenes ka korduval annustamisel, mis võib olla seotud kasvajakoormuse vähenemisega.

Lõplik poolväärtusaeg suureneb koos annusega ja korduval annustamisel. Daratumumabi hinnangulise lõpliku poolväärtusaja keskmine (standardhälve [SD]) pärast esimese 16 mg/kg annuse manustamist oli 9 (4,3) päeva. Pärast viimase 16 mg/kg annuse manustamist suurenes daratumumabi hinnanguline lõplik poolväärtusaeg, kuid usaldusväärse hinnangu andmiseks ei ole piisavalt andmeid. Populatsiooni FK analüüsi järgi oli mittespetsiifilise lineaarse eliminatsiooniga poolväärtusaja keskmine (SD) ligikaudu 18 (9) päeva; see on lõplik poolväärtusaeg, mida võib eeldada täielikult satureeritud sihtmärgi poolt vahendatud kliirensi korral ja daratumumabi korduval annustamisel.

Soovitatava monoteraapia annustamisskeemiga 16 mg/kg läbi viidud iganädalase annustamise perioodi lõpul oli keskmine (SD) seerumi Cmax väärtus 915 (410,3) mikrogrammi/ml, mis on ligikaudu 2,9 korda suurem kui pärast esimest infusiooni. Keskmine (SD) annuse manustamise eelne (minimaalne) seerumikontsentratsioon iganädalase manustamise lõpul oli 573

(331,5) mikrogrammi/ml.

Daratumumabi monoteraapia populatsiooni FK analüüsi alusel saabub daratumumabi tasakaaluseisund ligikaudu 5 kuud pärast 4-nädalase intervalliga annustamise perioodi algust (21. infusiooni ajaks). Tasakaaluseisundi Cmax ja esimese annuse järgse Cmax väärtuste suhte keskmine (SD) oli 1,6 (0,5). Keskse jaotusruumala keskmine (SD) on 56,98 (18,07) ml/kg.

Viidi läbi täiendav populatsiooni FK analüüs hulgimüeloomiga patsientidel, kes said daratumumabi mitmesuguste kombinatsioonravide koosseisus neljas kliinilises uuringus (694 patsienti, neist 684 said daratumumabi annuses 16 mg/kg). Monoteraapia ja kombinatsioonravide järgsed daratumumabi

aja-kontsentratsioonikõverad olid sarnased. Kombinatsioonravis oli lineaarse kliirensiga keskmine (SD) hinnanguline terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 23 (12) päeva.

Populatsiooni FK analüüsi alusel tuvastati, et daratumumabi kliirensi puhul oli kehamass statistiliselt oluliseks kaasmuutujaks. Seepärast on hulgimüeloomiga patsientide puhul sobivaks annustamismeetodiks kehakaalupõhine annustamine.

Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu

Daratumumabi monoteraapiat saanud patsientide populatsiooni FK analüüsi alusel ei omanud patsiendi vanus (vahemikus 31 kuni 84 aastat) kliiniliselt olulist mõju daratumumabi FK-le ning ekspositsioon daratumumabile oli noorematel (vanus < 65 aastat, n = 127) ja vanematel (vanus

≥ 65 aastat, n = 96; vanus ≥ 75 aastat, n = 18; vanus ≥ 85 aastat, n = 0) patsientidel sarnane. Sarnaselt monoteraapiale ei täheldatud vanuse kliiniliselt olulist mõju daratumumabi ekspositsioonile populatsiooni FK analüüsis erinevat kombinatsioonravi saanud patsientidel. Ekspositsioonide erinevus nooremate (vanus < 65 aastat, n = 352 või vanus < 75 aastat, n = 630) ja vanemate (vanus ≥ 65 aastat, n = 342 või vanus ≥ 75 aastat, n = 64) patsientide vahel jäi 6% piiridesse.

Sugu ei mõjutanud daratumumabi ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral kummagi populatsiooni FK analüüsis.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Populatsiooni FK analüüsi aluseks olid daratumumabi monoteraapiaga ravitud patsientide neerufunktsiooni eelnevad andmed. Neist patsientidest 71-l oli normaalne neerufunktsioon (kreatiniini kliirens [CRCL] ≥ 90 ml/min), 78-l oli kerge neerukahjustus (CRCL < 90 l/min ja ≥ 60 l/min), 68-l mõõdukas neerukahjustus (CRCL < 60 l/min ja ≥ 30 l/min) ja 6-l raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus (CRCL < 30 l/min). Daratumumabi ekspositsioonis ei täheldatud olulisi erinevusi neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel. Täiendav FK analüüs kombinatsioonravisid saanud patsientidel näitas samuti, et puudusid kliiniliselt olulised erinevused daratumumabi ekspositsioonides neerukahjustusega (kerge, n = 264; mõõdukas, n = 166; raske,

n = 12) ja normaalse neerufunktsiooniga (n = 251) patsientidel.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt ei oma mingit mõju daratumumabi eliminatsioonile, sest IgG1 molekulide nagu daratumumab metabolism ei kulge maksaradade kaudu.

Populatsiooni FK analüüs daratumumabi monoteraapiat saanud patsientidel hõlmas 189 normaalse maksafunktsiooniga patsienti (üldbilirubiin [TB] ja aspartaataminotransferaas [ASAT] ≤ normi ülemine piir [ULN]) ja 34 kerge maksakahjustusega patsienti (TB 1,0 x kuni 1,5 x ULN või ASAT > ULN). Puudusid kliiniliselt olulised erinevused daratumumabi ekspositsioonides kerge

maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Täiendav populatsiooni FK analüüs hulgimüeloomiga patsientidel, kes said daratumumabi mitmesuguste kombinatsioonravide koosseisus, hõlmas 598 normaalse maksafunktsiooniga patsienti, 83 kerge maksakahjustusega patsienti ja

5 mõõduka (TB > 1,5 x kuni 3,0 x ULN) või raske (TB > 3,0 x ULN) maksakahjustusega patsienti. Puudusid kliiniliselt olulised erinevused daratumumabi ekspositsioonides maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel.

Rass

Daratumumabi monoteraapia populatsiooni FK analüüsi alusel oli ekspositsioon daratumumabile sarnane valgenahalistel (n = 197) ja mitte-valgenahalistel (n = 26) uuritavatel. Täiendava populatsiooni FK analüüsi alusel, mis viidi läbi hulgimüeloomiga patsientidel, kes said daratumumabi erinevate kombinatsioonravide koosseisus, oli ekspositsioon daratumumabile samuti sarnane valgenahalistel (n = 558) ja mitte-valgenahalistel (n = 136) uuritavatel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised andmed on saadud daratumumabi uuringutest šimpansitel ning surrogaat-CD38-vastaste antikehadega makaakidel. Kroonilise toksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Daratumumabi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus

Daratumumabi võimalike reproduktsiooni- või arengutoksiliste toimete hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Fertiilsus

Ravimi võimalike toimete hindamiseks meeste ja naiste viljakusele ei ole loomkatseid läbi viidud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Mannitool (E421)

Polüsorbaat 20

Naatriumatsetaattrihüdraat

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 18 kuud

Pärast lahjendamist

Mikrobioloogilises saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud juhul kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C valguse eest kaitstult, ning 15 tundi (sh infusiooniaeg) toatemperatuuril (15°C…25°C) ja tubases valguses.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml kontsentraati I tüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist kork ja eemaldatava kattega alumiiniumist ümbris. Viaalis on 100 mg daratumumabi. Pakendi suurus: 1 viaal.

20 ml kontsentraati I tüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist kork ja eemaldatava kattega alumiiniumist ümbris. Viaalis on 400 mg daratumumabi. Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Valmistage infusioonilahus järgnevalt kirjeldatud viisil, pidades kinni aseptika reeglitest:

Arvutage patsiendi kehakaalu alusel välja annus (mg), DARZALEX’i lahuse vajalik kogumaht (ml) ja vajaminev DARZALEX’i viaalide arv.

Kontrollige, et DARZALEX’i lahus oleks värvitu kuni kollane. Ärge kasutage ravimit, kui märkate värvuse muutust, läbipaistmatuid või muid võõrosakesi.

Aseptika reeglitest kinni pidades tõmmake 0,9% naatriumkloriidi infusioonikotist/konteinerist välja selline kogus lahust, mis vastab vajalikule DARZALEX’i lahuse kogumahule.

Tõmmake süstlasse vajalik kogus DARZALEX’i lahust. Lahjendamiseks lisage see 0,9% naatriumkloriidi lahust sisaldavasse infusioonikotti/konteinerisse (vt lõik 4.2). Infusioonikott/konteiner peab olema toodetud polüvinüülkloriidist (PVC), polüpropüleenist (PP), polüetüleenist (PE) või polüolefiini segust (PP+PE). Lahjendamisel tuleb kinni pidada aseptika nõuetest. Kogu viaali alles jäänud ravim tuleb ära visata.

Lahuse segamiseks keerake kott/konteiner ettevaatlikult ümber. Ärge loksutage.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida värvuse muutuste ja võõrkehade suhtes. Lahjendatud lahuses võivad moodustuda väga väikesed läbipaistvad kuni valged valgulised osakesed, sest daratumumab on valk. Ärge kasutage ravimit, kui märkate selles nähtavaid läbipaistmatuid osakesi, värvuse muutust või muid võõrkehasid.

Kuna DARZALEX ei sisalda konservante, tuleb lahjendatud lahus manustada 15 tunni jooksul (kaasa arvatud infusioonile kulunud aeg) toatemperatuuril (15°C…25°C) ja tubases valguses säilitamisel.

Kui ravimit ei kasutata kohe, võib lahjendatud lahust manustamiseni säilitada maksimaalselt 24 h jooksul külmkapis temperatuuril 2°C…8°C, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

Lahjendatud lahus manustatakse intravenoosse infusioonina infusioonisüsteemi abil, mis on varustatud vooluregulaatoriga ja infusiooniliinisisese steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega polüeetersulfoonist (PES) filtriga (poori suurus 0,22 või 0,2 mikromeetrit). Kasutada tohib polüuretaanist (PU), polübutadieenist (PBD), PVC, PP või PE manustamissüsteeme.

Ärge infundeerige DARZALEX’i samaaegselt sama intravenoosse tee kaudu koos teiste ravimitega.

Allesjäänud infusioonilahust ei tohi säilitada korduva kasutamise eesmärgil. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. mai 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.