Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Defitelio (defibrotide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDefitelio
ATC koodB01AX01
Toimeainedefibrotide
TootjaGentium S.r.l.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Defitelio 80 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter sisaldab 80 mg defibrotiidi*, mis vastab 200 mg defibrotiidile 2,5 ml viaalis, ja pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust defibrotiidi kontsentratsiooni vahemikus 4 mg/ml kuni 20 mg/ml. *Toodetud sigade soole limaskestast.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge helekollane kuni pruun lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi ega ole hägune.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Defitelio on näidustatud raske hepaatilise venooklusiivse haiguse (tuntud ka nimetuse all sinusoidaalse obstruktsiooni sündroom) raviks vereloome tüvirakkude siirdamise korral.

Defitelio on näidustatud täiskasvanutele, noorukitele, lastele ja üle 1 kuu vanustele imikutele.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Defiteliot tohib välja kirjutada ja patsientidele manustada üksnes eriarst, kellel on kogemusi vereloome tüvirakkude siirdamise tüsistuste diagnoosimises ja ravis.

Annustamine

Soovitatav annus on 6,25 mg kehakaalu kg kohta iga 6 tunni tagant (25 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas).

Efektiivsus- ja ohutusandmed nimetatud annusest suuremate annuste kasutamise kohta on piiratud, mistõttu ei ole soovitatav suurendada annust üle 25 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas.

Defiteliot tuleb manustada vähemalt 21 päeva vältel ning ravi tuleb jätkata kuni raske venooklusiivse haiguse sümptomite ja nähtude kadumiseni.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega või aeg-ajalt hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Spetsiaalset farmakokineetilist uuringut ei ole maksakahjustusega patsientidel läbi viidud, samas on ravimit kliinilistes uuringutes väljakujuneva maksakahjustusega patsientidel annust kohandamata kasutatud, ilma et seejuures oleks täheldatud ohutusprobleeme. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada, ent selliseid patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Lapsed

Soovitatav annus 1 kuu kuni 18 aasta vanustele lastele kehakaalu kg kohta on sama mis täiskasvanutel, st 6,25 mg kehakaalu kg kohta iga 6 tunni tagant.

Manustamisviis

Defiteliot manustatakse kaks tundi kestva intravenoosse infusioonina.

Defiteliot tuleb enne kasutamist alati lahjendada. Defiteliot võib lahjendada 5% glükoosi infusioonilahusega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega sobiva kontsentratsioonini, mis võimaldab 2-tunnist infusiooni. Infusioonilahuse üldkogus tuleb määrata individuaalselt patsiendi kehakaalu alusel. Defitelio lahjendatud lahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 4 mg/ml kuni 20 mg/ml.

Viaalid on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ja ühe annuse manustamisel kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus defibrotiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Samaaegne trombolüütiline ravi (nt t-PA) (vt lõik 4.5).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

24 tunni vältel pärast Defitelio manustamist ei ole soovitatav kasutada verejooksu riski suurendavaid ravimeid (fraktsioneerimata hepariini kasutamisel 12 tunni vältel).

Samaaegse süsteemse antikoagulantravi korral (nt hepariin, varfariin, otsesed trombiini inhibiitorid ja otsesed hüübimisfaktor Xa inhibiitorid) (vt lõik 4.5) tuleb patsienti hoolikalt jälgida, välja arvatud tsentraalse veenitee rutiinsel hooldamisel või taasavamisel. Eelnimetatud ravi korral tuleb kaaluda Defitelio manustamise lõpetamist.

Ravimeid, mis mõjutavad trombotsüütide agregatsiooni (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid), tuleb Defitelio manustamise ajal kasutada ettevaatlikult ja hoolika arstliku järelevalve all.

Patsientidel, kellel esineb või tekib ravi ajal kliiniliselt oluline äge verejooks, mis nõuab vereülekannet, ei ole Defitelio manustamine soovitatav või tuleb selle manustamine katkestada. Patsientidel, kellel on plaanis operatsioon või invasiivne protseduur, millega kaasneb oluline verejooksu risk, on soovitatav Defitelio manustamine ajutiselt katkestada.

Defitelio manustamine ei ole soovitatav patsientidele, kellel esineb ebastabiilne hemodünaamika (määratletud kui võimetus säilitada keskmist arteriaalset vererõhku ühe vasopressoorse ravimi toel).

Defitelio ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole tõendatud. Andmed puuduvad. Defitelio kasutamine alla 1 kuu vanustel lastel ei ole soovitatav.

Defitelio manustamine boolusannusena võib põhjustada punetuse või üldise kuumatunde.

See ravim sisaldab ühe annuse kohta vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed rekombinantse t-PA-ga

Trombemboolia hiire mudelis tugevdas rekombinantse t-PA intravenoosselt manustatud defibrotiidi tromboosivastast toimet, seetõttu võib nende samaaegsel manustamisel olla suurem verejooksu tekke risk. Selline kombinatsioon on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Võimalikud koostoimed antitrombootiliste fibrinolüütiliste ravimitega

Defibrotiidil on profibrinolüütiline toime (vt lõik 5.1), mistõttu võib see tugevdada tromboosivastaste/fibrinolüütiliste ravimite toimet.

Käesoleval ajal puudub kogemus defibrotiidi samaaegse ravi kohta madalmolekulaarsete hepariinide, varfariini, otseste trombiini inhibiitorite (nt dabigatraan) või otseste hüübimisfaktor Xa inhibiitoritega (nt rivaroksabaan ja apiksabaan). Seetõttu ei ole defibrotiidi samaaegne kasutamine koos tromboosivastaste/fibrinolüütiliste ravimitega soovitatav. Kui seda erandjuhul siiski tehakse, tuleb olla ettevaatlik ja jälgida hoolikalt verehüübivuse näitajaid (vt lõik 4.4).

Võimalikud koostoimed teiste ravimitega

Defitelio ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 ensüüme (vt lõik 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Defibrotiidi kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Embrüofetaalse arengu toksikoloogilised uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel, mis viidi läbi inimestele soovitatavate defibrotiidi terapeutiliste annustega sarnaste annustega, näitasid hemorraagiliste abortide kõrget esinemissageduse määra (vt lõik 5.3).

Defiteliot ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on ravi Defitelioga vajalik.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi ajal Defitelioga ja ühe nädala vältel pärast ravi lõpetamist peavad patsiendid ja nende partnerid kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Ei ole teada, kas defibrotiid eritub inimese rinnapiima. Ravimi omadusi arvestades riski vastsündinule/imikule ei oodata. Defiteliot võib imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad uuringud, milles oleks hinnatud defibrotiidi mõju inimese viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Defiteliol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski võib eeldada, et antud ravimiga ravitavad patsiendid ei juhi oma haiguse tõttu autot ega käsitse masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Keskses III faasi uuringus (uuring 2005-01) oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus defibrotiidi ravirühmas ja kontrollrühmas (varasem uuring) sarnane.

Kõik reaktsioonid, millest on vähemalt kahel korral teatatud kui võimalikult raviga seotud reaktsioonist, on loetud kõrvaltoimeks ja esitatud allolevas tabelis.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida täheldati hepaatilise venooklusiivse haiguse ravis enne ravimi turuletulekut, olid verejooks (sealhulgas seedetrakti verejooks, kopsuverejooks ja ninaverejooks, loetelu ei ole ammendav), hüpotensioon ja koagulopaatia.

Kuigi hepaatilise venooklusiivse haiguse korral läbi viidud defibrotiidi uuringutes ei ole ülitundlikkusest teatatud, on defibrotiidi varem turustatud ravimvormi korral teatatud ülitundlikkuse, sealhulgas anafülaksia juhtudest. Seetõttu on ka ülitundlikkus allolevas tabelis kõrvaltoimena ära toodud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on kõrvaltoimed ära toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage

Koagulopaatia

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

 

Anafülaktiline reaktsioon

Närvisüsteemi häired

 

Sage

Ajuverejooks

Aeg-ajalt

Ajuverevalum

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt

Sidekesta verejooks

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpotensioon

 

Verejooks

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

Kopsuverejooks

 

Ninaverejooks

Aeg-ajalt

Hemotooraks

Seedetrakti häired

 

Sage

Seedetrakti verejooks

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Veriokse

 

Veriroe

 

Suuverejooks

 

Kõhulahtisus

 

Iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt

Ekhümoos

 

Petehhiad

 

Lööve

 

Kihelus

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage

Hematuuria

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Verejooks kateetri sisestamise kohast

Aeg-ajalt

Süstekoha verejooks

 

Püreksia

Lapsed

 

 

 

 

 

 

 

 

Enam kui 50% defibrotiidravi uuringutes osalenud patsientidest olid lapsed. Annuste korral,

mis

ületasid soovitatavat annust 25 mg

kehakaalu kg kohta ööpäevas, täheldati suure annuse rühmas

rohkem verejookse, aga et paljud verejooksud tekkisid järelkontrolli perioodil, siis ei olnud võimalik

 

kindaks teha nende selget seost

defibrotiidravig.Profülaktika uuringus lastel annusega 25

mg

kehakaalu

kg

kohta

ööpäevas

täheldati

defibrotiidirühmas

ravirühmaga

võrreldes

suuremat

verejooksude esinemissagedust. Samas ei leitud erinevust raskete verejooksude ega surmaga lõppenud

 

verejooksude esinemissageduse osas.

 

 

 

 

 

Muus osas

oli

kõrvaltoimete oomisel ja raskusaste lastel samamis täiskasvanutel. Erilised

ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel lastel ei ole vajalikud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Spetsiifiline antidoot defibrotiidile puudub, mistõttu on üleannustamise ravi sümptomaatiline. Defibrotiidi ei ole võimalik dialüüsiga eemaldada (vt lõik 5.2).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Muu antitrombootiline ravim; ATC-kood: B01AX01

Toimemehhanism

 

In vitro uuringutes on näidatud, et

defibrotiid seondub veresoonte endoteeliga eri kohtades, mis

osalevad raku regulatsioonis, olles

stiimul, mis soodustab aktiveeritud endoteelirakkude kaitset.

Samuti on näidatud, et defibrotiid kaitseb endoteelirakke fludarbiini poolt vahendatud apoptoosi vastu, mõjutamata seejuures selle leukeemiavastast toimet. Defibrotiid pärsib ka heparanaasi ekspressiooni, mis aitab kaasa ekstratsellulaarse maatriksi terviklikkusele ja seeläbi ka koe homöostaasile. On kindlaks tehtud, et kõik need toimed kaitsevad endoteelirakke.

Samuti on in vitro uuringutes näidatud, et defibrotiid suurendab koe tüüpi plasminogeeni aktivaatori (t-PA) funktsiooni ja vähendab plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-AI1-1)(P aktiivsust, mille tulemuseks on endoteelirakkude prokoagulatiivse aktiivsuse vähenemine ja fibrinolüütilise potentsiaali suurenemine. Peale selle on leitud, et defibrotiidil on in vitro nõrk profibrinolüütiline toime.

Venooklusiivse haiguse patofüsioloogia on multifaktoriaalne ja kompleksne. Nimetatud haiguse patofüsioloogias etendavad kriitilist tähtsust nii endoteelirakkude kahjustus kui ka protrombootilis- hüperfibrinolüütiline seisund. Kuigi defibrotiidi toimemehhanism ei ole päris selge, toetavadin vitro uuringute andmed defibrotiidi osa endoteelirakkude kaitsmisel ja ombootilistr-fibrinolüütilise tasakaalu taastamisel. Siiski ei ole defibrotiidi farmakodünaamilisi toimeidin vivo uuringutes kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Defitelio efektiivsust ja ohutust raske venooklusiivse haiguse ravis on uuritud keskses ajaloolise kontrolliga III faasi uuringus (2005-01). 44 last 58ja täiskasvanud patsienti, kellel oli vereloome tüvirakkude siirdamise järgne raske venooklusiivnehaigus, raviti Defitelio 25 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas intravenoossete infusioonidega ja tulemusi võrreldi 32 varasema kontrollrühma patsiendi tulemustega. Defitelioga ravitud patsientide ravi kestuse mediaan oli 22 päeva. Oluliselt suuremal osal Defitelioga ravitud patsientidest saavutati täielik ravivastus, mis oli määratletud kui vere üldbilirubiini sisaldus alla 2 mg/dl ja multiorgankahjustuse paranemine. Päev 100+ täielik ravivastus saavutati 23,5%-l Defitelioga ravitud patsiendil (24/102)võrrelduna 9,4% (3/32) varasema kontrollrühma patsiendiga (p = 0,013). Peale selle oli päev + 100 elulemuse määr Defitelio rühmas suurem: Defitelio rühmas oli elus 38,2% (39/102) patsientidest võrrelduna 25,0% (8/32) varasema kontrollrühma patsiendiga (p = 0,034).

Keskse uuringu efektiivsusandmeid toetavad ja kinnitavad annuse leidmise uuringu andmed (25 mg/kg annuse rühm) ja käimasoleva IND raviuuringu vaheanalüüsi andmed (raske venooklusiivse haigusega patsientide alarühm), mis on kokku võetud tabelites 1 ja 2.

Tabel 1. Raviuuringute tulemused: täielik ravivastus päeval + 100 raske venooklusiivse haigusega patsientidel

 

 

 

Individuaalsed uuringud

 

 

 

 

 

Annuse leidmise

Avatud IND

Varasemate andmete kontrolliga

 

 

 

uuring

 

 

 

 

 

uuring

uuring

 

 

 

 

 

(25 mg/kg ööpäevas)

 

 

 

 

(25 mg/kg ööpäevas

(25 mg/kg

 

 

 

 

Defibrotiidiga

 

Varasem

 

 

 

rühm)

ööpäevas)

 

 

 

 

ravitud rühm

 

kontrollrühm

 

 

 

 

 

 

 

Täielik ravivastus

43%

25,9%

23,5%

 

9,4%

 

 

päevaks + 100

(24/102)

 

(3/32)

 

(32/75)

(57/220)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0131

 

 

Tabel 2.

Raviuuringute tulemused: elulemus päeval + 100

 

 

 

 

 

 

Individuaalsed uuringud

 

 

 

 

 

Annuse leidmise

Avatud IND

Varasemate andmete kontrolliga

 

 

 

uuring

 

 

 

 

 

uuring

uuring

 

 

 

 

 

(25 mg/kg ööpäevas)

 

 

 

 

(25 mg/kg ööpäevas

(25 mg/kg

 

 

 

 

Defibrotiidiga

 

Varasem

 

 

 

rühm)

ööpäevas)

 

 

 

 

ravitud rühm

 

kontrollrühm

 

 

 

 

 

 

 

Elulemus

 

43,9%*

44,8%*

38,2%*

 

25,0%*

 

päevaks + 100

p = 0,0341

 

 

 

 

 

 

* = Kaplan-Meieri hinnangud aeg-sündmuse-tekkeni-analüüsis päevaks 100

 

 

 

 

 

Ravitulemite

andmed, mis on olemas eriloagakasutamise programmis Defitelioga

ravitud

siirdamisjärgse mitte-raske ja raske venooklusiivsehaigusega 611 patsiendi kohta, langevad kokku

kontrollitud

kliiniliste uuringute tulemustega: täieliku ravivastuse määr

raske

venooklusiivse

haigusega patsientidel oli 24% (51/212) ja elulemus 37% (78/212).

 

 

 

Vereloome tüvirakkude siirdamisega lastel on bilä viidud kontrollitud randomiseeritud profülaktika uuring (uuring 2004-000592-33). Patsiendid (n = 356) randomeriseti kas profülaktika kasutamise (defibrotiid annuses 25 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas alates ettevalmistavast keemiaravist) või profülaktika mittekasutamise rühma.

Defitelio profülaktika rühmas leiti venooklusiivse haiguse üldise esinemissageduse 40%-line vähenemine (19,9% kontrollrühmasvs. 12,2% Defitelio rühmas). Defitelio kasutamine päästeravina

kõigil patsientidel, kellel tekkis venooklusiivne haigus, tähendab, et antud uuring ei olnud kavandatud hindama Defitelio paremust elulemuse aspektist ja seda seetõttu uuringus ei leitud.

Teisestes

analüüsides

patsientide

alarühmas, kellele tehti allogeenne luuüdi siirdamine, täheldati

Defitelio

profülaktika

rühmas

päevaks + 100eda ägsiirik-peremehe-vastu reaktsiooni (aGvHD)

väiksemat esinemissagedust ja vähem II kuni IV raskusastme juhte.

Coppell koos kaasautoritega esitas 2010. aastal ulatusliku metaanalüüsi andmed, mis hõlmasid 235 raske venooklusiivse haigusega patsienti, ning leidis, et raske venooklusiivse haiguse suremuse määr on 84,3% ja see näitaja on viimaste kümnendite vältel olnud võrdlemisi stabiilne.

Ameerika Ühendriikide sõltumaturegistri andmed näitavad Defitelio kasulikku toimet igapäevases kliinilises praktikas. Käimasoleva registriuuringu vaheanalüüsiks oli olemas 96 raske venooklusiivse haigusega patsiendi andmed.

Päeva + 100

kõigil põhjustel

suremus

raske venooklusiivse haigusega

patsientidel oli 69%

defibrotiidiga

mitteravitud patsientidel

ja 61%

defibrotiidiga vitudra

patsientidel.

Need andmed

pärinevad randomiseerimata avatud registriuuringust.

 

 

 

Lisaandmed nimetatud registriuuringu kohta on esitatud tabelis 3.

 

 

 

Tabel 3:

Ameerika Ühendriikide registri andmed

 

 

 

 

 

Defibrotiidiga

 

Defibrotiidiga ravitud

 

 

 

mitteravitud patsiendid

 

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

Elus päeval + 100

17 (31%)

 

16 (39%)

 

Venooklusiivne haigus paranenud

16 (29%)

 

21 (51%)

 

päeval + 100

 

 

 

 

 

 

 

Lapsed

 

 

 

 

 

 

 

Kõigis läbiviidud venooklusiivse haiguse ravi uuringutes on enam kui 50% patsientidest olnud alla 18- aastased. Ohutusandmed on olemas ka profülaktika uuringust, mis viidi läbi üksnes lastel. Defitelio ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole tõendatud.

Südame elektrofüsioloogia

QTc uuringu alusel, mis viidi tervetel isikutel läbi Defitelio terapeutiliste ja supraterapeutiliste annustega, võib järeldada, et Defiteliol ei ole terapeutiliselt näidustatud annust kuni 4 korda ületavate annuste korral olulist ega kliiniliselt nimetamisväärset QTc intervalli pikendavat toimet. Defiteliol ei ole seetõttu QT intervalli muutustest tulenevat proarütmilist toksilisust.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ja eetilistel põhjustel, mis ei ole võimaldanud platseebokontrolliga uuringu läbiviimist, ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

52 tervel vabatahtlikul, kellele manustati Defiteliot ühekordse annusena 6,25 mg/kg kehakaalu kohta 2-tunnise intravenoosse infusioonina, olid farmakokineetilised näitajad alljärgnevad.

Tabel 4. Defitelio farmakokineetilised näitajad tervetel vabatahtlikel pärast intravenoosset infusiooni annuses 6,25 mg kehakaalu kg kohta.

Näitaja

Defitelio

akokineetiline näitaja

 

 

Keskmine ± SD

Maksimaalne plasmakontsentratsioon; Cmax (µg/ml)

 

17,3 ±3,83

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg; tmax

2,00 (1,00…2,00)

(h)#

 

 

Kontsentratsioonikõvera alune pindala, kuni viimase

26,9

±8,53

määratava proovini; AUCt (µg/ml*h)

 

 

Kontsentratsioonikõvera alune pindala, kuni lõpmatuseni

48,1

±6,49

AUC (µg/ml*h)

 

 

Jaotusruumala; Vd (ml)

±3807

Kliirens; CL (l/h)

10,4

±1,77

Eliminatsioonikonstant; Kel (1/h)

1,25

±0,66

Poolväärtusaeg; t1/2 (h)

0,71

 

# mediaan (minimaalne-maksimaalne)

Maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati infusiooni lõpus, mis seejärel kiire kliirensi tõttu kiiresti vähenesid. Enamikus proovidest ei olnud ravim 3,5 tundi pärast infusiooni algust enam määratav. Farmakokineetilise modelleerimise analüüs näitas, et Defitelio plasmakontsentratsioonid ei akumuleeru korduval manustamisel ega kuni 4-kordse terapeutilise annuse manustamisel. Jaotusruumala on umbes 10 l. In vitro uuringute kohaselt seondub Defitelio 93% ulatuses plasmavalkudega.

Eritumine

Pärast raviannuse (6,25 mg/kg) manustamist tervetele uuringus osalejatele eritub keskmiselt 9,48% kogu annusest 24 tunni jooksul uriiniga defibrotiidina muutumatul kujul, kusjuures enamus (ligikaudu 98%) eritub esimese kogumisintervalli, 0...4 tunni jooksul.

Biotransformatsioon

Defitelio ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 ensüüme.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuut patsienti hinnangulise glomeerulite filtratsioonikiirusega < 30 ml/min/1,73 m2 (arvutatud neeruhaiguse korral dieedi muutmise valemit kasutades), kes ei saanud sel ajal dialüüsi, võrreldi 6 terve uuringus osalejaga, kellel olid sarnased ravieelsed demograafilised andmed. Defitelio 6,25 mg/kg manustati uuringus osalejatele iga 6 tunni jooksul intravenoosselt 2 tunni jooksul.

Võrreldes tervete kontrollrühmaga olid neerukahjustusega uuringus osalejate AUC ja Cmax vastavalt 1,6 ja 1,4 korda suuremad ja poolväärtusaeg ligikaudu kaks korda pikem.

24 tunni jooksul eritus neerukahjustusega patsientidel uriiniga defibrotiidi ligikaudu 5% manustatud kogu annusest võrreldes ligikaudu 12%-ga tervetel uuringus osalejatel.

Peaaegu kogu eritumine neerude kaudu toimub esimese 4 tunni jooksul. Defibrotiidi akumuleerumist 4 annuse jooksul ei leitud. Ekspositsiooni erinevust ei loeta kliiniliselt oluliseks ning seetõttu ei soovitata neerukahjustusega patsientidel annust kohandada (vt lõik 4.2).

Alamuuringus tõestati, et hemodialüüsiga defibrotiidi ei eemaldatud (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid ei maksakahjustusegaole patsientidel läbi viidud. Kliinilistes uuringutes on Defiteliot maksakahjustuseg patsientidel annustkohandamata kasutatud, ilma et seejuures oleks täheldatud ohutusprobleeme (vt lõik 4.2)

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Koertel ja rottidel läbi viidud uuringutes olid põhilised leiud vakuoliseeritud makrofaagide akumulatsioon koerte maksas ning rottide maksas, neerudes ja lümfisõlmedes. Makrofaage võib pidada ravimi peamiseks sihtmärgiks.

Embrüofetaalne areng

II segmendi reproduktiivsuse uuringutes rottidel ja küülikutel täheldati defibrotiidi kasutamisel toksilist toimet emasloomadele, mille väljenduseks oli hemorraagiliste abortide kõrge esinemissageduse määr ravimi intravenoosse infusiooni korral kõigi katsetatud annuste juures, sealhulgas annuste korral, mis olid lähedased inimesel kasutatavale annusele. Antud toksilise toime tõttu emasloomadele ei ole võimalik otsustada defibrotiidi toime üle embrüofetaalsele arengule. Teadaolevalt on PAI-2 platsentas unikaalselt ülesreguleeritud.

Juveniilne toksilisus

Defibrotiidi korduv intravenoosne manustamine noortele rottidele annustes, mis olid lähedased inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele või väiksemad, põhjustas keskmise vanuse edasilükkumist, mil leidis aset eesnaha separatsioon (eesnaha eraldumine sugutipeast). See viitab isaste rottide puberteedi edasilükkumisele. Antud leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumtsitraatdihüdraat

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

Ravimi kasutusaegne stabiilsus pärast viaali esmakordset avamist ja/või lahjendamist: mikrobioloogilisest vaatenurgast tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõendatud 72 tunni jooksul temperatuuril 15…25 °C kontsentratsioonide vahemikus 4 mg/ml kuni 20 mg/ml, kui lahjendamiseks on kasutatud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust, või 72 tunni jooksul temperatuuril 15…25 °C, kui lahjendamiseks on kasutatud 5% glükoosilahust.

Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

2,5 ml viaalid (Ph. Eur I tüüpi läbipaistev klaas), mis on suletud korgi (butüülkummi) ja alumiiniumkattega.

Pakendis on 10 viaali.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Defitelio on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks.

Defitelio infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist aseptilist tehnikat järgides lahjendada. Defiteliot võib lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 5% glükoosi infusioonilahusega (vt lõik 6.3 kontsentratsioonide vahemiku ja lahjendatud lahuse stabiilsuse kohta) sobiva kontsentratsioonini, mis võimaldab 2-tunnist infusiooni (vt lõik 4.2).

Defitelio ettevalmistamine (kasutage aseptilist tehnikat)

1.Lahjendatavate viaalide arv tuleb määrata individuaalselt patsiendi kehakaalu alusel (vt lõik 4.2).

2.Enne lahjendamist kontrollige iga viaali nähtavate osakeste esinemise suhtes. Kui viaalis on nähtavad osakesed ja/või vedelik viaalis ei ole selge, siis ei tohi sellist viaali kasutada.

3.Infusioonilahuse üldkogus tuleb määrata individuaalselt patsiendi kehakaalu alusel. Defitelio lahjendatud lahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 4 mg/ml kuni 20 mg/ml (vt lõik 6.3).

4.9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5% glükoosi infusioonilahuse infusioonikotist tuleb süstlasse tõmmata ja ära visata lahuse kogus, mis vastab infusioonikotile lisatavale Defitelio lahuse üldkogusele.

5.Defitelio viaalidest tuleb süstlasse tõmmata vajalik lahusehulk ja saadud lahusekogused kokku segada.

6.Kokkusegatud Defitelio lahus tuleb lisada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5% glükoosi infusioonilahuse infusioonikotile.

7.Infusioonilahust tuleb ettevaatlikult segada.

8.Enne lahuse kasutamist tuleb seda kontrollida nähtavate osakeste suhtes. Kasutada võib üksnes selget lahust, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. Lahjendatud lahuse värvus võib sõltuvalt kasutatud lahjendist ja selle kogusest varieeruda värvitust kuni helekollaseni. On soovitatav, et lahjendatud Defitelio lahust manustatakse patsiendile infusioonisüsteemi abil, mis on varustatud 0,2 µm filtriga.

9.Pärast infusiooni lõpetamist tuleb infusioonisüsteem läbi loputada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5% glükoosi infusioonilahusega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gentium S.r.l.

Piazza XX Settembre 2 Villa Guardia

22079 Itaalia

Telefon +39 031 537 3200 Faks +39 031 537 3241 info@gentium.it

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/878/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18/10/2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

26 mai 2016

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu