Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DepoCyte (cytarabine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01BC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDepoCyte
ATC koodL01BC01
Toimeainecytarabine
TootjaPacira Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DepoCyte 50 mg süstesuspensioon

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suspensiooni sisaldab 10 mg tsütarabiini Üks 5 ml viaal sisaldab 50 mg tsütarabiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstesuspensioon

Valge kuni kahvatukollane suspensioon

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lümfomatoosse meningiidi intratekaalne ravi. Enamiku patsientide puhul on selline ravi sümptomaatilise palliatiivse ravi osa.

4.2Annustamine ja manustamisviis

DepoCyte't tohib kasutada ainult sellise arsti järelvalvel, kellel on piisavad kogemused vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamise alal.

Annustamine

Lapsed ja noorukid

Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Kuni täpsemate andmete selgumiseni ei soovitata lastel ja noorukitel DepoCyte’i kasutada.

Täiskasvanud ja eakad

Lümfomatoosse meningiidi raviks on täiskasvanu annus 50 mg (üks viaal), mis manustatakse intratekaalselt (lumbaalpunktsioonil või intraventrikulaarselt Ommaya reservuaari kaudu). Induktsioon-, konsolideerivaks ja säilitusraviks soovitatakse järgmisi ravirežiime:

Induktsioonravi: 50 mg manustatakse iga 14 päeva järel, kokku 2 annust (1. ja 3. nädalal).

Konsolideerivravi: 50 mg manustatakse iga 14 päeva järel, kokku 3 annust (5., 7. ja 9. nädalal), millele järgneb veel üks 50 mg annus 13. nädalal.

Säilitusravi: 50 mg manustatakse iga 28 päeva järel, kokku 4 annust (17., 21., 25. ja 29. nädalal).

Manustamisviis:

DepoCyte tuleb manustada aeglase süstena 1...5 minuti jooksul otse tserebrospinaalvedelikku (CSF) intraventrikulaarse reservuaari kaudu või otsese süstena nimmepiirkonna liikvoriruumi. Kui manustamiseks kasutati lumbaalpunktsiooni, on patsiendil soovitatav üks tund selili lamada. DepoCyte süstimise päevast alates tuleb kõigile patsientidele 5 päeva jooksul manustada deksametasooni (4 mg kaks korda päevas suukaudselt või intravenoosselt).

DepoCyte manustamiseks ei tohi kasutada ühtki teist manustamisteed.

DepoCyte’i ei tohi lahjendada, vaid tuleb kasutada algkujul (vt lõik 6.2).

Arst peab patsienti jälgima kohese tekkega toksiliste reaktsioonide ilmnemise suhtes.

Kui tekib neurotoksilisus, tuleb annust vähendada 25 mg. Kui see kestab, tuleb ravi DepoCyte’ga lõpetada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Aktiivse ajukelmeteinfektsiooniga patsiendid.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

DepoCyte-ravil olevad patsiendid peavad samaaegselt saama kortikosteroidravi (näiteks deksametasooni), et leevendada väga sagedase kõrvaltoime, arahnoidiidi sümptomeid (vt lõik 4.8).

Arahnoidiit on sündroom, mis avaldub põhiliselt iivelduse, oksendamise, peavalu ja palavikuna. Ravimata juhtudel võib keemiline arahnoidiit lõppeda surmaga.

Patsienti tuleb teavitada võimalikest kõrvaltoimetest – peavalu, iiveldus, oksendamine ja palavik ning neurotoksilisuse varajastest nähtudest ja sümptomitest. DepoCyte iga ravitsükli alguses tuleb rõhutada deksametasooni samaaegse manustamise olulisust. Patsienti tuleb juhendada, et ta pöörduks arsti poole, kui tal tekivad neurotoksilisuse nähud või sümptomid või kui ta ei talu suukaudset deksametasooni.

Tsütarabiini intratekaalse manustamist on seostatud iivelduse, oksendamise ning kesknärvisüsteemi ägeda toksilisusega, mis võib põhjustada püsivaid kahjustusi, sh pimedus, müelopaatia ja muude neuroloogilised toksilisusnähud .

DepoCyte manustamisel kombinatsioonis teiste neurotoksiliste kemoterapeutiliste ainetega või kraniaal- /spinaalkiiritusega võib neurotoksilisuse oht suureneda.

Infektsioosne meningiit võib olla seotud ravimi intratekaalse manustamisega. Kirjeldatud on ka hüdrotsefaalia teket, tõenäoliselt arahnoidiidi tüsistusena.

Tserebrospinaalvedeliku äravoolu ummistumine või vähenemine võib põhjustada vaba tsütarabiini kontsentratsiooni tõusu tserebrospinaalvedelikus, mis suurendab neurotoksilisuse ohtu. Nagu mis tahes intratekaalse tsütostaatilise ravi puhul tuleb seega alati kaaluda vajadust hinnata enne ravi tserebrospinaalvedeliku voolu.

Kuigi tsütarabiini intratekaalse manustamise järgselt ei jõua vaba tsütarabiini süsteemsesse vereringesse märkimisväärses koguses, ei ole siiski võimalik täielikult välistada mõningase toime esinemist luuüdile. Tsütarabiini intravenoossel manustamisel tekivad süsteemse toksilisuse nähud, mis avalduvad peamiselt luuüdi pärssumise ning leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana. Seepärast on soovitatav regulaarselt kontrollida vereloomesüsteemi.

Harva on vaba tsütarabiini intravenoosse manustamise järgselt teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest.

Kuna osakesed on mõõtmetelt ja välimuselt sarnased valgetele vererakkudele, tuleb seda manustamise järgselt võetud tserebrospinaalvedeliku proovide interpreteerimisel arvesse võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid intratekaalselt manustatud DepoCyte ja teiste ravimite vahel ei ole kindlalt määratletud.

DepoCyte manustamist samaaegselt teiste intratekaalselt manustatavate kasvajavastaste preparaatidega ei ole uuritud.

Kui tsütarabiini manustatakse intratekaalselt koos teiste tsütotoksiliste ainetega, võib suureneda neurotoksilisuse oht.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Vaatamata näiliselt väikesele riskile ei tohi fertiilses eas naised sellist ravi saada, kuni raseduse võimalus pole välistatud ja neile tuleb soovitada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Eeldades, et tsütarabiinil on mutageenne toime, mis võib põhjustada inimese seemnerakkude kromosoomide kahjustust, peaksid ka DepoCyte-ravi saavad meessoost patsiendid ja nende partnerid kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Teratogeensusuuringuid ei ole DepoCyte'ga katseloomadel läbi viidud; samuti puuduvad adekvaatsed ja piisavalt kontrollitud uuringud rasedatel.

DepoCyte'i toimeaine tsütarabiin võib süsteemsel rasedusaegsel, eriti esimese trimestri aegsel manustamisel olla lootele kahjulik. Lootele kahjuliku mõju oht DepoCyte'i intratekaalsel manustamisel on süsteemsesse vereringesse jõudva tsütarabiini kaduvväikese koguse tõttu aga väike. Vaatamata näiliselt väikesele riskile ei tohi fertiilses eas naised sellist ravi saada, kuni raseduse võimalus pole välistatud ja neile tuleb soovitada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas tsütarabiini eritub intratekaalsel manustamisel inimese rinnapiima. DepoCyte intratekaalsel manustamisel on süsteemsesse vereringesse jõudev tsütarabiini kogus kaduvväike. DepoCyte’t ei tohi manustada rinnaga toitvale emale, sest on võimalik, et ravim eritub rinnapiima ja põhjustab imikul raskeid kõrvaltoimeid.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringuid DepoCyte'i sigivust kahjustava mõju hindamiseks ei ole tehtud. Et DepoCyte'i intratekaalsel manustamisel on süsteemsesse vereringesse jõudev tsütarabiini kogus kaduvväike, on sigivuse kahjustamise oht tõenäoliselt väike (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Teadaolevalt ei oma DepoCyte märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Arvestades aga DepoCyte kasutamisel esinenud kõrvaltoimetega, tuleb patsiendil soovitada ravi ajal mitte autot juhtida ega mehhanisme käsitseda.

4.8Kõrvaltoimed

1.−4. faasi uuringus kõige sagedamini DepoCyte'iga seoses kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu (23%), arahnoidiit (16%), palavik (14%), nõrkus (13%), iiveldus (13%), oksendamine (12%), segasustunne (11%), kõhulahtisus (11%), trombotsütopeenia (10%) ja väsimus (6%).

Allolevas tabelis 1 on MedDRA organsüsteemi klasside kaupa loetletud kõrvaltoimed, mis tekkisid 1.−4. faasi uuringus osalenud lümfomatoosse meningiidiga patsientidel, kes said DepoCyte'i või tsütarabiini. Esinemissagedused on rühmitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, (1/1000) ja väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mis tekkisid > 10% ravitsüklis 1.−4. faasi uuringus osalenud lümfomatoosse meningiidiga patsientidel, kes said DepoCyte 50 mg (n = 151 tsüklit) või tsütarabiini (n = 99 tsüklit)

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

DepoCyte

Väga sage: trombotsütopeenia

tsütarabiin

Väga sage: trombotsütopeenia

Närvisüsteemi häired

 

DepoCyte

Väga sage: arahnoidiit, segasus, peavalu

tsütarabiin

Väga sage: arahnoidiit, peavalu

 

Sage: segasus

Seedetrakti häired

 

DepoCyte

Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Tsütarabiin

Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

DepoCyte

Väga sage: nõrkus, palavik

tsütarabiin

Sage: väsimus

Väga sage: nõrkus, palavik, väsimus

*Ravitsükli pikkus oli 2 nädalat, mille jooksul patsient sai kas ühe annuse DepoCyte’t või 4 annust tsütarabiini või metotreksaati. Kui patsient ei saanud ühes tsüklis kõiki nelja tsütarabiini või metotreksaadi annust, arvestati tsüklit osalisena.

Närvisüsteemi häired

DepoCyte võib avaldada tõsist neurotoksilist mõju.

Tsütarabiini intratekaalne manustamine võib põhjustada müelopaatiat ja teisi neurotoksilisusnähte, mis osal juhtudel võivad põhjustada püsiva närvikahjustuse teket. DepoCyte intratekaalse manustamise järgselt on kirjeldatud kesknärvisüsteemi tõsiste toksilisusnähtude tekkest, sh püsivad krambid (7%), tugev unisus (3%), hemipleegia (1%), nägemishäired (sh pimedus) (1%), kurtus (3%) ja kraniaalnärvide paralüüs (3%). Peale selle on täheldatud perifeerse neuropaatia sümptomeid nagu valu (1%), tuimusetunne (3%), paresteesia (3%), hüpesteesia (2%) ja nõrgenenud kontroll soole- (3%) ning põietegevuse üle (inkontinents) (1%). Mõnel juhul on kirjeldatud cauda equina sündroomi nimelist neuroloogiliste nähtude ja sümptomite kombinatsiooni.

Allpool tabelis 2 on MedDRA organsüsteemi klasside kaupa loetletud võimalikku neurotoksilisust näitavad kõrvaltoimed. Esinemissagedused on rühmitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Võimalikku neurotoksilisust näitavad kõrvaltoimed 1.-4. faasi uuringus osalenud patsientidel, kes said ravimit DepoCyte 50 mg (n = 99 tsüklit) või tsütarabiini (n = 84 tsüklit)

Psühhiaatrilised häired

 

DepoCyte

Sage: unisus

tsütarabiin

Sage: unisus

Närvisüsteemi häired

 

DepoCyte

Sage: cauda equina sündroom, krambid,

 

kraniaalnärvide halvatus, hüpesteesia, müelopaatia,

tsütarabiin

vääraistingud, hemipleegia, tundetus

Sage: cauda equina sündroom, krambid,

 

kraniaalnärvide halvatus, hüpesteesia, müelopaatia,

 

vääraistingud, hemipleegia, tundetus

Silma kahjustused

 

DepoCyte

Sage: nägemishäired, nägemiskaotus

tsütarabiin

Sage: nägemishäired, nägemiskaotus

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

DepoCyte

Sage: kuulmiskaotus

tsütarabiin

Sage: kuulmiskaotus

Seedetrakti häired

 

DepoCyte

Sage: sooletegevuse häire

tsütarabiin

Sage: sooletegevuse häire

Neerude ja kuseteede häired

 

DepoCyte

Sage: kusepidamatus

tsütarabiin

Sage: kusepidamatus

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

DepoCyte

Väga sage: nõrkus.

tsütarabiin

Sage: valu

Väga sage: nõrkus.

 

Sage: valu

DepoCyte'i saavad patsiendid peavad samaaegselt saama deksametasooni, et leevendada arahnoidiidi sümptomeid. Mürgine mõju võib avalduda nii üheainsa annuse manustamisel kui ka mitme annuse kumulatsiooni tulemusel. Et mürgine mõju võib avalduda ükskõik millisel hetkel ravi käigus (harilikult siiski 5 päeva jooksul manustamisest), tuleb DepoCyte’i saavaid patsiente võimalike neurotoksiliste ilmingute suhtes pidevalt jälgida. Kui patsiendil tekivad neurotoksilisuse nähud, tuleb järgnevaid DepoCyte'i annuseid vähendada ning toksilisuse jätkumisel DepoCyte'i manustamine lõpetada.

Arahnoidiit, väga sage DepoCyte'iga seotud kõrvaltoime on sündroom, mis väljendub paljude komplikatsioonidena. Nende võimalike ajukelme ärritusega seotud komplikatsioonide esinemissagedus on järgmine: peavalu (%), iiveldus (18%), oksendamine (17%), palavik (12%), kaelajäikus (3%), kaelavalu (4%), seljavalu (7%), meningism (<1%), krambid (6%),vesipea ja liikvori

pleotsütoos, koos teadvushäiretega või ilma nendeta 1%. Tabelis 3 on näidatud kõik need reaktsioonid DepoCyte’i saavatel patsientidel, ja metotreksaati või tsütarabiini saavatel patsientidel:

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissagedused on rühmitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

väga sage: peavalu
sage: krambid, vesipea ja liikvori pleotsütoos aeg-ajalt: meningism
väga sage: peavalu
sage: krambid, vesipea ja meningism
väga sage: peavalu
sage: krambid, meningism
väga sage: oksendamine, iiveldus
väga sage: oksendamine, iiveldus
väga sage: oksendamine, iiveldus
sage: seljavalu, kaelavalu, kaelajäikus
sage: seljavalu, kaelavalu aeg-ajalt: kaelajäikus
sage: seljavalu, kaelavalu, kaelajäikus
väga sage: palavik
sage: palavik
väga sage: palavik

Tabel 3. Võimalikku neurotoksilisust näitavad kõrvaltoimed 1.-4. faasi uuringus osalenud patsientidel

Närvisüsteemi häired

DepoCyte (n = 929 tsüklit)

Metotreksaat (n = 258 tsüklit)

Cytarabine (n = 99 tsüklit)

Seedetrakti häired

DepoCyte (n = 929 tsüklit)

Metotreksaat (n = 258 tsüklit)

Cytarabine (n = 99 tsüklit)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

DepoCyte (n = 929 tsüklit)

Metotreksaat (n = 258 tsüklit)

Tsütarabiin (n = 99 tsüklit)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

DepoCyte (n = 929 tsüklit) Metotreksaat (n = 258 tsüklit) Tsütarabiin (n = 99 tsüklit)

*Ravitsükli pikkus oli 2 nädalat, mille jooksul patsient sai kas ühe annuse DepoCyte’i või 4 annust tsütarabiini või metotreksaati. Kui patsient ei saanud ühes tsüklis kõiki nelja tsütarabiini või metotreksaadi annust, arvestati tsüklit osalisena.

Uuringud

Pärast DepoCyte'i manustamist on täheldatud ka ajutist liikvori valgusisalduse ja leukotsüütide arvu suurenemist – samasuguseid muutusi on täheldatud ka metotreksaadi ja tsütarabiini intratekaalse manustamise järgselt. Teated selliste reaktsioonide kohta pärinevad peamiselt turustamisjärgsest perioodist spontaansete teadetena. Et nendele teadetele vastava populatsiooni suurus on teadmata, ei saa juhtumite esinemissagedust usaldusväärselt hinnata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

DepoCyte üleannustamisest ei ole teatatud. DepoCyte üleannustamine võib tingida raske arahnoidiidi (sh entsefalopaatia).

Ühes varases kontrollimata uuringus, milles profülaktikat deksametasooniga ei rakendatud, manustati ühekordsete annustena kuni 125 mg ravimit. Üks patsient, kellele manustati 125 mg, suri entsefalopaatia tõttu 36 tundi pärast DepoCyte intraventrikulaarset manustamist. See patsient sai aga samaaegselt kogu aju kiiritust ning oli varem saanud ka intraventrikulaarselt metotreksaati.

Intratekaalselt manustatud DepoCyte'le ja DepoCyte'st vallandunud kapseldamata (vabale) tsütarabiinile antidooti ei ole. Ühel vaba tsütarabiini intratekaalse üleannustamise juhul on teostatud tserebrospinaalvedeliku vahetamine isotoonilise naatriumkloriidilahuse vastu. Seda protseduuri võib kaaluda ka DepoCyte üleannustamise puhul. Üleannustamise ravi peab keskenduma elutähtsate funktsioonide säilitamisele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antimetaboliidid, pürimidiini analoogid, ATC kood L01B C01

Toimemehhanism

DepoCyte on toimeainet pidevalt vabastav tsütarabiini ravimvorm, mis on mõeldud tserebrospinaalvedelikku manustamiseks.

Tsütarabiin on rakutsükli suhtes spetsiifiline kasvajavastane aine, mis toimib rakkudele ainult rakujagunemise käigus S-faasis. Rakus sees muundub tsütarabiin toimivaks metaboliidiks tsütarabiin- 5’-trifosfaadiks (ara-CTP). Toimemehhanismi ei ole täielikult välja selgitatud, kuid on tõenäoline, et ara-CTP peamine toime seisneb DNA sünteesi inhibeerimises. Tsütarabiini inkorporeerimisega DNA ja RNA koostisse võib samuti selgitada ravimi tsütotoksilisi toimeid. Tsütarabiin on tsütotoksiline paljudele prolifereeruvatele imetaja rakukultuuridele.

Rakutsükli faasi suhtes spetsiifilise antimetaboliidi puhul oleneb ravimi tõhusus ajast, mil kasvajarakud on kokkupuutes ravimi tsütotoksiliste kontsentratsioonidega.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringutes, milles kasutati rohkem kui 60 rakuliini, tõestati, et tsütarabiini 50% rakkude kasvu inhibeeriva annuse (IC50) keskmine oli kahepäevase ekspositsiooni korral umbes 10 μM (2,4 μg/ml) ja

6-päevase ekspositsiooni korral 0,1 μM (0,024 μg/ml). Uuringus näidati samuti, et paljude soliidtuumorite rakud olid tsütarabiinile tundlikud, seda eriti pärast pikaajalisemaid tsütarabiini ekspositsioone.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Avatud, aktiivselt kontrollitud, multitsentrilises kliinilises uuringus randomiseeriti 35 lümfomatoosse meningiidiga patsienti (liikvori tsütoloogilistel uuringutel positiivne maliigsete rakkude leid) kas intratekaalsele ravile DepoCyte (n=18) või kapseldamata tsütarabiiniga (n=17). Üks kuu kestva induktsioonravi faasis manustati DepoCyte't intratekaalselt annuses 50 mg iga 2 nädala järel ning kapseldamata tsütarabiini annuses 50 mg kaks korda nädalas. Nendel patsientidel, kellel ravitulemused ei olnud piisavad, katkestati ravi 4 nädala möödumisel. Ravile hästi allunud patsiendid (määratletud negatiivse pahaloomuliste rakkude leiuna tserebrospinaalvedelikus ning neuroloogilise sümptomaatika progresseerumise puudumisena) jätkasid konsolideeriva ja säilitusraviga kokku kuni 29 nädalat.

Ravi oli efektiivne DepoCyte patsientidel 13 juhul 18-st (72%, 95% usaldusvahemik: 47...90). Vastavad parameetrid kapseldamata tsütarabiini saaval grupil olid 3/17 (18% patsientidest, 95% usaldusvahemik: 4...43). Seega esines ravirežiimi valiku ja ravi efektiivsuse vahel statistiliselt oluline seos (Fisheri testi järgi p=0,002). Enamikul DepoCyte’t saavatel patsientidel oli lisaks induktsioonravile vajalik täiendava ravi määramine. DepoCyte patsientidele manustati keskmiselt 5 tsüklit (annust) patsiendi kohta (vahemik 1...10 annust), ravi keskmine pikkus oli 90 päeva (vahemik 1...207 päeva).

Sekundaarsete hinnangukriteeriumide, so positiivse ravivastuse kestuse, progresseerumisvaba elulemuse, neuroloogilise sümptomaatika, Karnofsky suutlikkustesti, elukvaliteedi ja üldise elulemuse osas statistiliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. Keskmine progressioonivaba elulemus (määratletud kui aeg

neuroloogilise progressiooni või surmani) kõigil ravitud patsientidel oli DepoCyte ja

kapseldamata tsütarabiini puhul vastavalt 77 ja 48 päeva. 12 kuu järel ellujäänud patsientide osakaal oli 24% DepoCyte patsientidest ning 19% kapseldamata tsütarabiini saanud patsientidest.

Lapsed

Avatud mittevõrdlevas annusesuurendamis uuringus 18 pediaatrilise patsiendiga vanuses 4...19 aastat, kellel oli primaarsest ajukasvajast tingitud leukeemiline meningiit või neoplastiline meningiit leiti, et ravimi kõrgeim ajukelmetesisene talutav annus on 35 mg.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Olemasolevate farmakokineetiliste andmete analüüs näitab, et DepoCyte intratekaalsel manustamisel ükskõik kas seljaaju kõvakesta kotti või ventriklitevahelisse ruumi kujuneb maksimaalne tsütarabiini kontsentratsioon välja 5 tunni jooksul nii vatsakeses kui kõvakesta kotis. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamisele järgneb kahefaasiline eliminatsiooniperiood. Esialgu langeb kontsentratsiooni kiiresti ning sellele järgneb omakorda aeglane kontsentratsiooni languse periood, mille käigus on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja väärtuseks mõõdetud 100...263 tundi, kui patsientidele manustati annuseid 12,5...75 mg. Vastupidiselt eelnevale kõigub vaba tsütarabiini 30 mg annuse intratekaalsel manustamisel kontsentratsioon kahefaasiliselt, terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga umbes 3,4 tundi.

DepoCyte (75 mg) farmakokineetilised parameetrid kasvajast tingitud meningiidiga patsientidel, kellele manustati ravimit kas intraventrikulaarselt või lumbaalpunktsiooni teel, viitavad, et ventrikulaar- või lumbaalruumis on kokkupuude toimeainega samasugune, olenemata manustamisteest.

Lisaks sellele on käesoleva ravimvormi kasutamisel vaba tsütarabiiniga võrreldes bioloogiline poolväärtusaeg sõltuvalt manustamisteest ja kohast, millest proov võeti, 27...71 korda pikem. Kapseldatud tsütarabiini kontsentratsioonid ja tsütarabiini kapseldavate lipiidiosakeste arv olid sarnase jaotusruumiga. Vaba ja kapseldatud tsütarabiini kontsentratsioonikõvera alused pindalad (AUC) olid DepoCyte intraventrikulaarsel süstimisel lineaarses sõltuvuses manustatud annuse suurusest, mis

viitab asjaolule, et DepoCyte’st vabaneva ja liikvorisse vabana süstitud tsütarabiini farmakokineetika on lineaarne.

Jaotumine

Tsütarabiini transport liikvorist plasmasse toimub aeglaselt ning konversioon inaktiivseks metaboliidiks uratsiilarabinosiidiks (ara-U) toimub plasmas kiiresti. On leitud, et DepoCyte 50 mg ja

75 mg intratekaalsel manustamisel on tsütarabiini jõudmine süsteemsesse vereringesse väga vähene.

Biotransformatsioon

Tsütarabiini peamine eliminatsioonitee on metaboliseerumine inaktiivseks ühendiks ara-U (1-β-D- arabinofuranosüüluratsiil ehk uratsiilarabinosiid), millele järgneb ara-U eritumine uriiniga. Kui süsteemselt manustatud tsütarabiin metaboliseerub kiiresti ara-Uks, toimub tsütarabiini muundumine liikvoris pärast intratekaalset manustamist ara-Uks väga väikesel määral, kuna kesknärvisüsteemi kudedes ja tserebrospinaalvedelikus on tsütidiindeaminaasi aktiivsus märkimisväärselt madalam kui plasmas. Tsütarabiini kliirens tserebrospinaalvedelikust on sarnane tserebrospinaalvedeliku totaalsele äravoolukiirusele, mis on 0,24 ml/min.

Eritumine

Tsütarabiini ja lipiidiosakeste peamise, fosfolipiidse komponendi (DOPC) jaotumist ja kliirensit uuriti närilistel pärast DepoCyte intratekaalset manustamist. Radioaktiivselt märgistatud tsütarabiin ja DOPC jaotusid kiiresti üle kogu neuraalruumi. Rohkem kui 90% tsütarabiini eritus 4. päevaks, millele lisandus 21. päevaks veel 2,7%. Need tulemused vihjavad, et lipiidkomponendid hüdrolüüsuvad ning haaratakse pärast lagunemist intratekaalses ruumis suuremas osas kudede poolt.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ravimi koostises kasutatud lipiidide (DOPC ja DPPG) ja teiste DepoCyte's leiduvate fosfolipiididele sarnaste fosfolipiidide kohta on teostatud toksikoloogilisi uuringuid, mis on näidanud, et paljud loomaliigid taluvad selliseid lipiide hästi, isegi juhul, kui neid manustatakse pikaajaliselt ja annustes, mis ulatuvad suurusjärku g/kg.

Ahvidel teostatud ägeda ja alaägeda toksilisuse uuringute tulemused näitasid, et DepoCyte oli intratekaalsel manustamisel talutav annustes kuni 10 mg (võrreldav 100 mg annusega inimesel). Intratekaalset DepoCyte't saavatel loomadel täheldati aju- ja seljaajukelme kerget kuni mõõdukat põletikku ja/või astrotsüütide aktivatsiooni. Need muutused arvatakse olevat sarnased teiste ainete, sh ka kapseldamata tsütarabiini intratekaalsel manustamisel esinevate toksiliste toimetega. Sarnaseid muutusi (mis enamasti esinesid minimaalsete nähtudena või kergekujuliselt) täheldati mõnedel loomadel, kes said ainult DepoFoam’i (DepoCyte tsütarabiinita vesiikulid), kuid mitte naatriumkloriidilahust saavatel kontroll-rühma katseloomadel. Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud uuringutes on selgunud, et vaba tsütarabiin on väga toksiline vereloomesüsteemile.

DepoCyte kartsinogeense, mutageense ja reproduktsioonitoksilise toime kohta ei ole uuringuid teostatud. DepoCyte toimeaine tsütarabiin osutus in vitro katsetes mutageenseks ning klastogeenseks nii in vitro katsetes (kromosoomaberratsioonid ja õdekromatiidide vahetus inimese leukotsüütides) kui ka in vivo (põhjustades kromosoomaberratsioone ja õdekromatiidivahetust katsetes näriliste luuüdiga ning hiire mikronukleuste testis). In vitro põhjustas tsütarabiin hamstri embrüorakkude ja roti H43 rakkude transformatsiooni. Tsütarabiin osutus meiootilistele rakkudele klastogeenseks; tsütarabiini intraperitoneaalsel manustamisel suurenes annuse suurusest sõltuvalt hiirte spermatosoidipea väärarendite ja kromosoomaberratsioonide hulk. Uuringuid tsütarabiini toime kohta viljakusele teadusliku kirjanduse hulgas ei ole. Kuna vaba tsütarabiini süsteemne ekspositsioon on DepoCyte intratekaalse manustamise korral peaaegu olematu, on viljakushäirete tekkerisk tõenäoliselt samuti madal.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kolesterool

Trioleiin

Dioleoüülfosfatidüülkoliin (DOPC)

Dipalmitoüülfosfatidüülglütserool (DPPG)

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2Sobimatus

Formaalseid uuringuid DepoCyte ja teiste ainete vaheliste farmakokineetiliste koostoimete selgitamiseks ei ole läbi viidud. DepoCyte't ei tohi lahjendada ega segada ühegi teise ravimiga, kuna muutused kontsentratsioonis või pH's võivad häirida mikroosakeste stabiilsust.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud

Pärast esmakordset avamist tuleb toode mikrobioloogilisest vaatepunktist kohe ära kasutada. Kui preparaati kohe ära ei kasutata, vastutab kasutamisele eelnevate säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja, ning normaaljuhul ei ole säilitusaeg temperatuuril 18…22 °C pikem kui 4 tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 50 mg tsütarabiini 5 ml suspensioonis ning on suletud fluororesiiniga lamineeritud butüülkummist korgi ja ärarebitava alumiiniumkattega.

DepoCyte tarnitakse papist üksikpakendites, mis kõik sisaldavad ühte üheannuselist viaali.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

DepoCyte ettevalmistamine

Kuna tegemist on toksilise toimeainega, tuleb DepoCyte käsitsemisel rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Vaadake ka allpool “Ettevaatusabinõud DepoCyte käsitsemisel ja hävitamisel”.

Laske viaalidel vähemalt 30 minutit soojeneda ruumitemperatuurile (18°C...22°C) ja vahetult enne ravimi viaalist eemaldamist keerake viaali ülaots õrnalt alla, et osakesed resuspendeerida. Vältida tugevat loksutamist. Suspensiooni ei ole vaja täiendavalt lahustada ega lahjendada.

DepoCyte manustamine

DepoCyte’t manustatakse ainult intratekaalselt.

DepoCyte tuleb viaalist süstlasse tõmmata alles vahetult enne manustamist. Et tegemist on säilitusainevaba ühekordse viaaliga, tuleb ravim ära kasutada 4 tunni jooksul pärast viaalist eemaldamist. Kasutamata ravimit ei tohi hiljem kasutada. Ärge segage DepoCyte’t kokku ühegi teise ravimiga (vt lõik 6.2). Ärge lahjendage suspensiooni.

DepoCyte manustamisel ei tohi süsteemi lisada filtreid. DepoCyte manustatakse otse liikvorisse kas intraventrikulaarsesse ruumi või otsese süstena seljaaju kõvakesta kotti. DepoCyte't tuleb süstida aeglaselt, 1...5 minuti jooksul. Patsienti tuleb juhendada, et pärast manustamist lumbaalpunktsiooni abil tuleb üks tund lamada. Arst peab patsienti koheste toksiliste reaktsioonide suhtes jälgima.

Kõigile patsientidele tuleb alates DepoCyte süsti päevast anda 5 päeva jooksul deksametasooni (4 mg kaks korda päevas, suu kaudu või intravenoosselt) .

Ettevaatusabinõud DepoCyte käsitsemisel ja hävitamisel

Kuna toimeaine on toksiline substants, on soovitatav rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid:

Personal peab omama head väljaõpet vähivastaste ainete käsitsemise alal;

Nii nais- kui meessoost meditsiinipersonal, kes soovib last saada ning rasedad personaliliikmed ei tohi selle ainega töötada;

Personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, -kitlit, ühekordseid kindaid ja maske;

Ravimiga töötamiseks tuleb määrata kindel tööpiirkond (soovitatavalt laminaarvooluga tõmbekapp). Tööpinda tuleb kaitsta ühekordse, kilesse pakendatud, absorbeeriva paberiga;

Kõik ravimi manustamisel või puhastamisel kasutatud materjalid tuleb visata ohtlikele jäätmetele mõeldud jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril tuhastades.

Ravimi juhuslikul nahale sattumisel tuleb ainega kokku puutunud nahapind koheselt seebi ja veega pesta;

Juhusliku kontakti puhul limaskestadega tuleb ainega kokku puutunud pind koheselt loputada rohke veega ja pöörduda arsti poole.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pacira Limited

Wessex House

Marlow Road

Bourne End

Buckinghamshire

SL8 5SP

Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/187/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 11. juuli 2001

Viimase uuendamise kuupäev: 11. juuli 2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu