Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Doribax (doripenem) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J01DH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDoribax
ATC koodJ01DH04
Toimeainedoripenem
TootjaJanssen-Cilag International NV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doribax 250 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab doripeneemmonohüdraati koguses, mis vastab 250 mg doripeneemile.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber (infusioonipulber). Valge kuni kahvatukollakas kristalne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

 

 

 

lõppenud

Doribax on näidustatud täiskasvanutele järgnevalt loetletud infektsioonide raviks (vt

lõigud 4.4 ja 5.1):

müügiluba

 

 

 

Haiglatekkene pneumoonia (sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia)

Tüsistunud intraabdominaalsed infektsioonid

 

Tüsistunud kuseteede infektsioonid

 

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Järgmises tabelis on toodud soovituslikud annused ja manustamisviis infektsioonide kaupa.

Infektsioon

 

Annus

Sagedus

Infusiooni

 

 

 

 

kestus

Haiglatekkene pneumoon a, sh kunstliku

500 mg või

iga 8 tunni järel

1 või

 

on

1 g

 

4 tundi*

kopsuventilatsioon ga seotud pneumoonia

 

Tüsistunud ntraabdo inaalsed infektsioonid

500 mg

iga 8 tunni järel

1 tund

Tüsistunud kuseteede infektsioonid,

500 mg

iga 8 tunni järel

1 tund

shRavimilpüelonefriit

 

 

 

 

*Suurenenud renaalse kliirensiga patsientidel (eriti kui kreatiniini kliirens CrCl ≥150 ml/min) ja/või infektsioonide korr l, mille põhjustajaks on mittefermenteerivad gram-negatiivsed patogeenid (nagu Pseudomonas spp. ja Acinetobacter spp.), võib kaaluda ravimi manustamist annuses 1 g iga 8 tunni järel 4-tunnise infusioonina. See annustamisrežiim põhineb farmakokineetilistel/farmakodünaamilistel andmetel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

**Lähtudes peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika kaalutlustest, võib 4-tunnine infusiooniaeg olla sobivam vähemtundlike patogeenide korral (vt lõik 5.1). Sellist annustamisskeemi tuleks kaaluda ka eriti raskete infektsioonide korral.

Ravi kestus

Tavaline doripeneemiravi kestus jääb vahemikku 5...14 päeva ning see peab lähtuma haiguse raskusest, infektsioonikohast, infektsiooni põhjustanud patogeenist ja kliinilise seisundi paranemisest. Haiglatekkese pneumooniaga (sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumooniaga) patsientidel on ravi kestus tavaliselt 10…14 päeva, kusjuures mittefermenteerivate gram-negatiivsete patogeenide (nagu Pseudomonas spp. ja Acinetobacter spp.) poolt põhjustatud infektsiooniga patsientide ravi on tihti pigem maksimaalse kestusega (vt lõik 5.1).

Kliinilistes uuringutes manustati doripeneemi kuni 14 päeva ja pikema ravi ohutust ei ole kindlaks tehtud. Pärast kliinilise paranemise saavutamist on võimalik üle minna intravenoosselt doripeneemi manustamiselt sobivale suukaudsele ravile.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada, välja arvatud mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral (vt allpool lõik Neerukahjustus ja lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kui patsiendil on kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens (CrCl) on >50 kuni 80 ml/min), ei tule annuseid kohandada.

lõppenud

Mõõduka neerukahjustuse korral (CrCl ≥30… 50 ml/min) on doripeneemi annus 250 mg iga 8 tunni

järel (vt lõik 6.6). Raske neerukahjustuse korral (CrCl <30 ml/min) on doripeneemi ann

s 250 mg iga

12 tunni järel (vt lõik 6.6). Patsientidel, kellele on määratud ravim annuses 1 g iga 8 tu

i järel 4-

tunnise infusioonina, tuleb annust samamoodi kohandada (mõõduka neerukahjustuse korral: 500 mg iga 8 tunni järel; raske neerukahjustus: 500 mg iga 12 tunni järel).

Ravimit Doribax tuleb manustada ettevaatusega raske neerukahjustuse korral uudulike kliiniliste andmete ja eeldatava suurenenud ekspositsiooni tõttu doripeneemi e ja tema metaboliidile (doripeneem-M-1).

 

 

müügiluba

 

Annus dialüüsi saavate patsientide puhul

 

 

 

Ravimi Doribax annustamise ja manustamise soovitused pidevat neeruasendusravi saavatele

patsientidele on esitatud järgnevas tabelis:

 

 

 

CRRT

Glomerulaar-

Annus

Sa edus

Infusiooniaega,b

Eesmärgi

protseduur

filtratsiooni määr

 

 

 

saavutamine

 

 

 

 

 

(MIC)

CVVH

≤ 30 ml/min

250 mg

Iga 12 h järel

4 tundi

≤ 1 mg/l

CVVHDF

< 5 ml/min

250 mg

Iga 12 h järel

4 tundi

≤ 1 mg/l

CVVHDF

5…30 ml/min

Iga 12 h järel

4 tundi

≤ 1 mg/l

aÄgeda neerupuudulikkusega patsieontidel, kes saavad pidevat neeruasendusravi, on vajalik infusiooniaeg 4 tundi, võttes arvesse võimaliku karbapeneemide mitterenaalse kliirensi suurenemise ägeda neerupuudulikkusega patsientidel.

bKrooniliseRavimilneerukahjustusega p devat neeruasendusravi saavatel patsientidel võib infusiooniaeg olla kas 1 tund või 4 tundi. Vähem tundlike patogeenide poo t põhjustatud infektsioonide või eriti raskete infektsioonide puhul võib peamiselt FK/FD kaalutlustel olla

sobivam 4-tunnine infusiooniaeg maksimeerimaks protsentuaalset annustamisintervalli aega, millal doripeneemi plasmakontsentrats oon ületab minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%T > MIC) (vt lõik 5.1).CRRT: pidev neeruasendusravi; CVVH: pidev venovenoosne hemofiltratsioon; CVVHDF: pidev venovenoosne(vtoodatavohutusjärelevalve (vt lõik 4.4).

Puudub piisav teave, mille alusel anda annuse kohandamise soovitusi hemodialüüsi muul meetodil saavatele patsientidele (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Lapsed

Doribax’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Doribax tuleb manustamiskõlblikuks muuta ning täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6) ja seejärel manustada veenisisese infusioonina 1 või 4 tunni jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes.

Ülitundlikkus mõne muu karbapeneemi rea antibiootikumi suhtes.

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millise muu beetalaktaam-antibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldist

lõppenud

 

Langetades otsust doripeneemi kasutamise kohta konkreetsel patsiendil, tuleb lähtuda karbapeneem- antibiootikumi kasutamise asjakohasusest, tuginedes sellistele teguritele nagu infektsioo i raskusaste, resistentsuse esinemine teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja karbapeneemi suht s resistentsete bakterite esinemise risk.

Ettevaatlik tuleb olla antibiootikumi ja annuse valikul, kui ravitakse patsiente, kellel on hilise algusega ventilatsioonipneumoonia (> 5. haiglaravi päeval) või haig atekkese pneumoonia muudel juhtudel, kui tekitajana kahtlustatakse või on kinnitunud vähenenud tund ikkusega patogeenid, nt

Pseudomonas spp. või Acinetobactermüügilubaspp. (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Määratud näidustustel, kui kahtlustatakse Pseudomonas aeruginosa poolt põhjustatud infektsiooni esinemist või selle olemasolu on leidnud kinnitust, võib o näidustatud samaaegne aminoglükosiidide kasutamine (vt lõik 4.1).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Beetalaktaam-antibiootikume saanud patsientidel on tekkinud raskeid ja mõnikord surmaga lõppenud

ülitundlikkuse (anafülaktilisi) reaktsioone. Enne ravi algust ravimiga Doribax tuleb hoolikalt välja

selgitada, kas patsiendil on olnud ülitundlikkusreaktsioone sama klassi või beetalaktaam-

antibiootikumide suhtes. Sel juhul tuleb ravi it Doribax kasutada ettevaatusega. Kui peaks tekkima ülitundlikkusreaktsioon doripeoneemi suhtes, tuleb ravim kohe ära jätta ja võtta kasutusele sobivad

vastumeetmed. Tõsised ägedad ülitu dlikkuse (anafülaktilised) reaktsioonid vajavad kiiret erakorralist ravi.

KrambidRavimil

Ravi ajal karbapenee idega, sh doripeneemiga on esinenud krampe (vt lõik 4.8). Doripeneemi kliinilistes uur ngutes esinesid krambid kõige sagedamini olemasolevate kesknärvisüsteemi (KNS) häiretega (nt nsult või krambid anamneesis) või kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel ning annuste puhul, mis ületasid 500 mg.

Pseudomembranoosne koliit

Doribax’i kasutajatel on teatatud Clostridium difficile põhjustatud pseudomembranoossest koliidist, mille raskusaste võib olla kergest eluohtlikuni. Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui patsiendil tekib antibiootikumi võtmise ajal või pärast antibiootikumi võtmist kõhulahtisus

(vt lõik 4.8).

Mittetundlike bakterite vohamine

Nagu kõiki antibiootikume, võib ka doripeneemi kasutamist seostada langenud tundlikkusega bakteritüvede väljakujunemise ja selektsiooniga. Patsiendi seisundit tuleb ravi ajal tähelepanelikult jälgida. Kui superinfektsioon tekib, tuleb võtta kasutusele vastavad meetmed. Hoiduda tuleb pikaajalisest Doribax-ravist.

Ravimi koostoime valproehappega

Doripeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Pneumoniit ravimi inhaleerimisel

Kui Doribax’i manustati uuringu ajal inhalatsiooni teel, tekkis pneumoniit. Seetõttu ei tohiks doripeneemi sel teel manustada.

Pidev neeruasendusravi

Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel võib ekspositsioon metaboliit doripeneem-M-1-le suureneda tasemeni, mille puhul siiani puuduvad in vivo ohutusandmed. Metaboliidil puudub

farmakoloogiline aktiivsus sihtkoha suhtes, kuid muud võimalikud farmakoloogilised toimed on

teadmata. Seetõttu on soovitav hoolikas ohutusjärelevalve (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

 

Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide populatsiooni kirjeldus

lõppenud

 

 

Kahes haiglatekkese pneumoonia (N=979) kliinilises uuringus oli 60%- kliiniliselt hi

at d

Doribax-ravi saavatest patsientidest kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pn umoo

ia (ventilator-

associated pneumonia, VAP). Neist 50%-l oli hilise algusega VAP (tekkis ärast vii päevast kunstlikku ventilatsiooni) ja 54%-l oli APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II skoor >15 ja 32%-le patsientidest manustati kaasuvalt aminoglükosiide (76%-le rohkem kui

3 päeva).

Kahes kliinilises uuringus oli tüsistunudmüügilubaintraabdominaalse infektsiooniga (N=962) patsientide seas mikrobioloogiliselt hinnatud Doribax-ravi korral kõige saged sem n toomiline infektsioonikoht apendiks (62%). Neist 51%-l oli ravi alguses generaliseerunud peritoniit. Muud infektsiooniallikad olid kooloni perforatsioon (20%), tüsistunud koletsüstiit (5%) ja muude piirkondade infektsioonid (14%). Ravi alguses oli 11%-l APACHE II skoor >10, 9,5%-l oli postoperatiivne infektsioon, 27%-l oli üks või mitu intraabdominaalset abstsessi ning 4%-l oli kaasuv baktereemia.

Tüsistunud kuseteede infektsioonidega (N=1179) patsientidel tehtud kahes kliinilises uuringus oli 52%-l mikrobioloogiliselt hinnatud Doribax-ravi saanud patsientidel tüsistunud alumiste kuseteede infektsioonid ning 48%-l püelonefriit, illest 16% oli tüsistunud. Kokku oli ravi alguses 54%-l patsiendil püsivad tüsistused, 9%-l kaasuv aktereemia ning 23%-l kaasuv infektsioon

levofloksatsiinile resistentseonuropatogeeniga.

Kogemused raskelt immun k mprimeeritud patsientidega, kes saavad immunosupressiivset ravi ja

kellel on väljendunud neutropeenia, on piiratud, kuna see populatsioon jäeti III faasi uuringutest välja.

4.5 RavimilKoostoi ed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doripeneem läb b tsütokroom P450 (CYP450) vahendatud metabolismi vähesel määral või üldse mitte. In itro uuringud on näidanud, et doripeneem ei pärsi ega aktiveeri CYP450 toimet. Seetõttu ei ole ood ta CYP450-ga seotud ravimite koosmõjusid (vt lõik 5.2).

On näidatud, et doripeneemi ja valproehappe koosmanustamine vähendab seerumi valproehappe taset märkimisväärselt alla terapeutilise vahemiku. Valproehappe vähenenud tase võib põhjustada ebaadekvaatse kontrolli krampide üle. Ühes koostoimeuuringus vähenes valproehappe seerumikontsentratsioon märgatavalt (AUC vähenes 63%) pärast doripeneemi ja valproehappe koosmanustamist. Koostoime algas kiiresti. Kuna patsientidele manustati ainult neli doripeneemi annust, ei saa välistada valproehappe taseme edasist vähenemist pikemaajalisel koosmanustamisel. Valproehappe taseme langusest on teatatud ka koosmanustamisel teiste karbapeneemidega, saavutades 60...100% languse valproehappe tasemes ligikaudu kahe päevaga. Seetõttu tuleks kaaluda alternatiivset antibakteriaalset või täiendavat krambivastast ravi.

Probenetsiid konkureerib doripeneemiga renaalse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab doripeneemi väljutamist neerude kaudu. Koostoimeuuringus suurenes probenetsiidi samaaegsel

manustamisel doripeneemi keskmine AUC 75%. Seetõttu ei soovitata probenetsiidi manustada koos ravimiga Doribax. Välistada ei saa koostoimeid teiste renaalse tubulaarse sekretsiooni teel erituvate ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Doripeneemi kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele pole teada. Ravimit Doribax ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole kindlalt hädavajalik.

Imetamine

lõppenud

Ei ole teada, kas doripeneem eritub rinnapiima. Rottidel tehtud uuringud on näidanud, et oripeneem ja selle metaboliidid imenduvad rinnapiima. Kui otsustatakse imetamise jätkamise/katkestamise või Doribax-ravi jätkamise/katkestamise üle, tuleb arvestada rinnaga toitmise kasu lapsele ja Doribax-ravi kasu emale.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed doripeneemravi võimalike mõjude kohta meeste või naiste viljakusele. Doripeneemi intravenoossel manustamisel ei täheldatud kõrvaltoimeid ravimit saanud isaste ja emaste rottide fertiilsusele ega postnataalsele arengule ning järglaskonna reproduktiivkäitumisele annustes, mis olid kuni 1 g/kg ööpäevas (AUC alusel on ravimi ekspositsioon vähemalt võrdne ekspositsiooniga inimestel, kellele manustatakse iga 8 h järel annus 500 mg).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi Doribax toime kohta autojuhtimiselemüügilubaja mas nate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud. Baseerudes teatatud kõrvaltoimete andmetele, ei ole tõenäoline, et Doribax mõjutaks autojuhtimise ja

masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

on

 

II ja III faasi kliinilistes uuri gutes osalenud 3142 täiskasvanul (1817 said ravimit Doribax) tekkis ravimiga Doribax (500 mg iga 8 tunni järel) seoses kõrvaltoimeid 32%-l. Ravimi Doribax jättis kõrvaltoimete tõttu ära kokku 0,1% patsienti. Doribax-ravi katkestamise tinginud kõrvaltoimed olid iiveldusRavimil(0,1%), kõhu aht sus (0,1%), nahasügelemine (0,1%), tupe seeninfektsioon (0,1%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (0,2%) ja nahalööve (0,2%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu (10%), kõhulahtisus (9%) ja iiveldus (8%).

Ravimi ohutusprofiil ligikaudu 500 patsiendil, kes said I, II ja III faasi kliiniliste uuringute jooksul ravi Dorib x’iga annuses 1 g iga 8 tunni järel 4-tunnise infusioonina, oli kooskõlas ohutusprofiiliga patsientidel, kes said ravimit annuses 500 mg iga 8 tunni järel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Ravimi Doribax kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevalt, jaotatuna sageduse alusel. Kõrvaltoimete sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ravimi Doribax kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: suuõõne kandidiaas, tupe seeninfektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.4)

 

Teadmata: anafülaksia (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

 

Aeg-ajalt: krambid (vt lõik 4.4)

Vaskulaarsed häired

Sage: veenipõletik

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, kõhulahtisus

 

Aeg-ajalt: C. difficile koliit (vt lõik 4.4)

Maksa- ja sapiteede häired

Sage: maksaensüümide aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, sügelemine

 

Teadmata: epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-

 

Johnsoni sündroom

4.9 Üleannustamine

järel 10 kuni 14 päeva jooksul, oli lööbe esinemissagedus väga sage (8-st patsiendist 5-l). Lööve

I faasi uuringus tervetel patsientidel, kellele infundeeriti 2 g doripeneemilõppenud1 tunni vältel iga 8 tunni

kadus 10 päeva jooksul pärast doripeneemi manustamise lõpetamist.

hemodialüüsi teel (vt lõik 5.2). Üleannustamise rav s p d siiski mõlema raviviisi kasutamise kogemus.

Üleannustamise korral tuleb Doribaxmüügilubaära jätta ning rakendada üldtoet vat ravi, kuni toimeaine on organismist neerude kaudu väljutatud. Doribax on eemaldatav pideva neeruasendusravi või

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: a tibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC- kood: J01DH04.

Ravimil

Toimemehhanism

on

Doripeneem on sünteet ne antibakteriaalne karbapeneem.

Doripeneemi bakteritsiidne toime seisneb bakteriraku seina biosünteesi pärssimises. Doripeneem inaktiveerib paljusid essentsiaalseid penitsilliini siduvaid valke (PBP-d), mille tagajärjel rakuseina süntees pärsit kse ning rakk sureb.

In vitro uuringud doripeneemiga on näidanud, et doripeneemil on nõrk antagonistlik mõju teiste antibakteriaalsete ainete suhtes ja vastupidi. On täheldatud aditiivset ja nõrka sünergilist toimet Pseudomonas aeruginosa suhtes amikatsiini ja levofloksatsiiniga ning gram-positiivsete bakterite suhtes daptomütsiini, linesoliidi, levofloksatsiini ja vankomütsiiniga.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Sarnaselt teiste beetalaktaamidega on prekliinilistes farmakokineetika/farmakodünaamika uuringutes näidatud, et aeg, mil doripeneemi plasmakontsentratsioon ületab haigustekitaja minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%T>MIC), korreleerub tõhususega kõige paremini. Lõppenud III faasi katsetustel ja populatsiooni FK andmetele tuginevate haigustekitaja tundlikkuse tulemustel põhinevad Monte Carlo simulatsioonitestid viitasid, et %T>MIC sihtmärk 35% saavutati enam kui 90%

patsientidest, kellel oli haiglatekkene pneumoonia, tüsistunud kuseteede infektsioonid ja tüsistunud intraabdominaalsed infektsioonid ning seda kõikide neerufunktsiooni häire raskusastmete puhul.

Doripeneemi infusiooniaja pikendamine 4 tunnini suurendab kasutatud annuse %T>MIC ja selle alusel on võimalik manustada 4-tunnist infusiooni patsientidele, kellel on haiglatekkene pneumoonia, sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia. Saavutamaks eesmärki 50% T>MIC vähemalt 95%-l patientidest, võib raskesti haigetele ja nõrgenenud immuunvastusega patsientidele 4-tunnine infusioon olla sobivam, kui doripeneemi MIC teadaoleva(te)le või tõenäolis(t)ele patogeeni(de)le on määratud või on see eeldatavalt ≥0,5 mg/l (vt lõik 4.2). Monte Carlo simulatsioonitestid toetasid raviskeemi 500 mg 4-tunnine infusioon iga 8 tunni järel normaalse neerufunktsiooniga uuritavate puhul, kui doripeneemi MIC on 4 mg/l.

Resistentsuse mehhanism

doripeneemile resistentseiks. Sarnaselt teistele antibiootikumidele (shlõppenudkarbapeneemid) on kinnitust leidnud doripeneemi resistentseid bakteritüvesid selekteeriv toime.

Doripeneemi mõjutavad bakteriaalse resistentsuse mehhanismid on muuhulgas toimeaine

inaktiveerimine karbapeneemi hüdrolüüsivate ensüümide toimel, mutantsed või omandat d PBPd,

välismembraani läbilaskvuse vähenemine ning aktiivne väljaviimine rakust. Doripe eem on stabiilne enamiku beetalaktaamide hüdrolüüsi suhtes, siia alla kuuluvad nii gram-positiivs te kui ka

-negatiivsete bakterite penitsillinaasid ja tsefalosporinaasid, v.a suhteliselt väh vinud karbapeneemi

hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Liigid, mis on resistentsed teiste karbapeneemide suhtes, on üldiselt

ko-resistensed ka doripeneemi suhtes. Metitsiliin-resistentseid stafülokokke tuleks alati lugeda ka

Tundlikkusläved

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee testides (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) kinnitatud minimaa se inhibeeriva kontsentratsiooni läved on järgmised:

Liigiga mitteseotud

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Stafülokokid

 

 

järeldatud metitsilliini tundlikkuslävest

Enterobacteriaceae

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Acinetobacter spp.

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Pseudomonas spp.

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Streptococcus spp., v.a. S. p eumo

iaemüügiluba:S 1 mg/l ja R >1 mg/l

S. pneumoniae

on

S 1 mg/l ja R >1 mg/l

Enterokokid

„mittevastav sihtmärk“

Haemophilus spp.

S 1 mg/l ja R >1 mg/l

 

 

N.gonorrhoeae

 

 

ebapiisavad andmed

Anaeroobid

 

 

S 1 mg/l ja R >1 mg/l

olukordRavimilon selline, et ravimi mõju vähemalt osade infektsioonide puhul on küsitav.

Tundlikkus

Omand tud resistentsuse olemasolu konkreetse liigi osas võib varieeruda, sõltudes geograafilisest asukohast ja ajast. Juhinduda tuleks kohalikest resistentsust käsitlevatest andmetest, seda eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb konsulteerida ekspertidega, kui kohalik resistentsuse

Euroopa Liidus on kirjeldatud karbapeneemile resistentsete organismidega seotud lokaliseeritud infektsioonipuhanguid. Alltoodud teave annab vaid ligikaudse juhise tõenäosuse kohta, kas mikroorganism on doripeneemi suhtes tundlik või mitte.

Enamasti tundlikud liigid

Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (ainult metitsilliini suhtes tundlikud tüved)*^

Staphylococcus spp. (ainult metitsilliini suhtes tundlikud tüved)^

Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.

Gram-negatiivsed aeroobid

 

Citrobacter diversus

 

Citrobacter freundii

 

Enterobacter aerogenes

 

Enterobacter cloacae*

 

Haemophilus influenzae*

 

Escherichia coli*

 

Klebsiella pneumoniae*

 

Klebsiella oxytoca

 

Morganella morganii

 

Proteus mirabilis*

 

Proteus vulgaris

 

Providencia rettgeri

 

Providencia stuartii

 

Salmonella spp.

 

Serratia marcescens

 

Shigella spp.

 

Anaeroobid

müügiluba

Bacteroides fragilis*

 

Bacteroides caccae*

 

Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Sutterella wadswortheonsis

Liigid, mille puhul võib tekkida mandatud resistentsus

Acinetobacter baumannii*

RavimilAcinetobacter spp. $+

Burkholderia cepacia

Pseudo onas aeruginosa*

Loomulikult resistentsed organismid

Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecium

Gram-negatiivsed aeroobid

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

lõppenud

*

liigid, mille suhtes on kliinilistes uuringutes toimet täheldatud

$

liigid, millel on loomulikult keskmine tundlikkus

+

liigid, millel on >50% omandatud resistentsus ühes või enamas liikmesriigis

 

^ kõiki metitsilliin-resistentseid stafülokokke tuleb käsitleda kui doripeneemile resistentseid

Kliiniliste uuringute andmed

Ventilatsioonipneumoonia

233 patsiendil, kellel arenes hilinenud algusega VP (ventilatsioonipneumoonia), viidi läbi samaväärsusuuring, milles võrreldi doripeneemi (uuringuravimi) 7-päevast ravikuuri (1 gramm iga 8 tunni järel 4-tunnise infusioonina) imipeneemi/tsilastatiini 10-päevase ravikuuriga (1 gramm iga 8 tunni järel 1-tunnise infusioonina) ning lisaks oli lubatud patsientide spetsiifiline adjuvantravi; uuringuravimi ja imipeneemi/tsilastatiini samaväärsus jäi tõestamata. Andmeid monitoorinud sõltumatu komitee soovitusel katkestati uuring varases faasis. Päeval 10 oli tervenemise määr doripeneemravi patsiendirühmas arvuliselt väiksem uuritavatel, kes kuulusid primaarse mikrobioloogiliselt ravikavatsusliku (MITT, primary microbiological intent-to-treat) (45,6% versus 56,8%; 95% UI: -26,3%; 3,8%) ning koprimaarse mikrobioloogiliselt hinnatava (ME, co-primary

microbiologically evaluable) (49,1% [28/57] versus 66,1% [39/59]); 95% UI -34,7%; 0,8%) analüüsi

alarühmadesse. Igal põhjusel suremuse üldine määr 28 päeva jooksul oli arvuliselt suurem MITT analüüsi alarühmas doripeneemravi saanud uuritavate seas (21,5% versuslõppenud14,8%; 95% UI: -5,0%; 18,5%). Kliinilise tervenemise erinevused doripeneem versus imipeneem/tsilastatiinravi korral olid

suuremad patsientide seas, kellel oli APACHE skoor > 15 (16/45 [36%] versus 23/46 [50%]) ja patsientide seas, kellel oli Pseudomonas aeruginosa infektsioon (7/17 [41%] v rsus 6/10 [60%]).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Doripeneemi keskmine Cmax ja AUC0-∞ oli tervetel vabatahtlikel erinevates uuringutes pärast 500 mg

manustamist 1 tunni vältel vastavalt 23 g/ml ja 36 g.h/ml. Erinevates uuringutes oli doripeneemi

Jaotuminemüügiluba

keskmine Cmax ja AUC0-∞ tervetel uuritavatel pärast 500 mg j 1 g m nustamist 4 tunni vältel vastavalt ligikaudu 8 g/ml ja 17 g/ml ning 34 .h/ml ja 68 g.h/ml. Norm lse neerufunktsiooniga

uuritavatel ei kuhju doripeneem pärast mitut veenisisest infusiooni (500 mg või 1 g iga 8 tunni järel 7 kuni 10 päeva).

Doripeneemi üksikannuse farmakokineetilised näitajad 4-tunnise infusiooni järel tsüstilise fibroosiga

täiskasvanutel vastavad tsüstilise fibroosita täiskasvanutel täheldatavatele näitajatele. Adekvaatseid ja

hästikontrollitud uuringuid doripeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta tsüstilise fibroosiga patsientidel läbi viidud ei ole.

Doripeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 8,1% ja see on sõltumatu

plasmakontsentratsioonist. Püsiseisu dis oli jaotusruumala ligikaudu 16,8 l, mis on sarnane inimese

rakuvälise vedelikumahuga. D ripeneem jõuab hästi mitmetesse kehavedelikesse ja -kudedesse, nagu

emakakude, retroper toneaa ne vedelik, eesnäärmekude, sapipõiekude ja uriin.

 

on

Biotransformatsioon

Doripeneemi

etabolism mikrobioloogiliselt inaktiivseks avatud tsükliga metaboliidiks kulgeb

peamiselt dehüdropeptidaasi-I kaudu. Doripeneem läbib tsütokroom P450 (CYP450) vahendatud

metabolismi

ähesel määral või üldse mitte. In vitro uuringud on näidanud, et doripeneem ei pärsi ega

aktiveeriRavimilCYP isovormide 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 toimet. Eritumine

Doripeneem väljutatakse peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Doripeneemi keskmine plasma terminaalne poolväärtusaeg on tervetel noortel täiskasvanutel ligikaudu 1 tund ja plasmakliirens 15,9 l/h. Keskmine renaalne kliirens on 10,3 l/h. Arvestades probenetsiidi samaaegsel manustamisel täheldatud doripeneemi eliminatsiooni olulist langust, viitab ulatuslik renaalne kliirens sellele, et doripeneem läbib nii glomerulaarfiltratsiooni, tubulaarse sekretsiooni kui ka tagasiimendumise. Tervetele noortele täiskasvanutele manustatud ühekordse 500 mg ravimi Doribax annuse puhul leiti uriinist vastavalt 71% muutumatul kujul toimeainena ja 15% avatud tsükliga metaboliidina. Pärast

radiomärgistatud 500 mg doripeneemi ühekordset manustamist tervetele noortele täiskasvanutele leiti väljaheites alla 1% üldradioaktiivsusest. Doripeneemi farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus 500 mg kuni 2 g, manustatuna intravenoosse infusioonina 1 tunni vältel, ja annusevahemikus 500 mg kuni 1 g, manustatuna intravenoosse infusioonina 4 tunni vältel.

Neerukahjustus

Pärast 500 mg ravimi Doribax ühekordset manustamist suurenes kerge (CrCl 51…79 ml/min), keskmise (CrCl 31…50 ml/min) ja raske neerukahjustusega (CrCl 30 ml/min) uuritavatel doripeneemi AUC vastavalt 1,6; 2,8 ja 5,1 korda, võrreldes samaealiste tervete uuritavatega, kelle neerufunktsioon on normaalne (CrCl >80 ml/min). Võrreldes tervete uuritavatega on raske neerukahjustusega patsientidel mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ahelaga metaboliidi (doripeneem- M-1) AUC eeldatavasti märgatavalt suurem. Keskmise kuni raske neerukahjustusega patsientidel tuleb annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel on vajalik kohandada ravimi Doribax annust (vt lõik 4.2). Uuringus 12 lõppjärgus neeruhaigusega uuritaval manustati doripeneemi ühekordne 500 mg

annus 1-tunnise intravenoosse infusioonina; võrreldes tervete isikutega suurenes süsteemne ekspositsioon doripeneemile ja doripeneem-M-1-le. 12-tunnise CVVHlõppenudseansi jooksul eemal atud doripeneemi ja doripeneem-M-1 kogused olid vastavalt ligikaudu 28% ja 10% annusest, 12-t nnise

CVVHDF seansi jooksul vastavalt ligikaudu 21% ja 8% annusest. Pideva neeruase dusravi patsientide annustamissoovitused on välja töötatud niimoodi, et need tagaksid samasuguse süsteemse ekspositsiooni doripeneemile nagu normaalse neerufunktsiooniga isikutel, kes saavad 500 mg doripeneemi 1-tunnise infusiooniga, et säilitada doripeneemi kontsentratsioon, mis on suurem kui minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon 1 mg/l ajavahemiku jooksul, mis on vähemalt 35% annustamisintervallist, kuid säilitades samas ekspositsiooni doripeneemi ja doripeneem-M-1 metaboliidile väiksemana kui täheldati pärast 1 g doripeneemi manustamist 1-tunnise infusiooniga iga 8 tunni järel tervetele uuritavatele. Needmüügilubaannustamissoovitused on s dud pideval neeruasendusravil lõppjärgus neeruhaigete andmete modelleerimisel, kusjuures on rvestatud karbapeneemide mitterenaalse kliirensi võimalikku suurenemist ägeda neerupuudulikkusega patsientidel võrreldes kroonilise neerukahjustusega patsientidega. Patsiendirühmas oli doripeneem-M-1 eliminatsioon aeglane ning poolväärtusaeg (ja AUC) ei olnud rahu dava t määratud. Seetõttu ei saa välistada, et pideva neeruasendusravi patsientide tekkiv ekspos ts oon on arvestuslikust suurem, seega ka suurem kui ekspositsioon metaboliidile pärast 1 g doripeneemi manustamist 1-tunnise infusiooniga iga 8 tunni järel tervetele uuritavatele. Metaboliidile ekspositsiooni suurenemise tagajärjed in vivo on teadmata, sest puuduvad andmed farmakoloogilise toime kohta, välja arvatud antimikroobne aktiivsus (vt lõik 4.4). Kui doripeneemi annust on suurendatud üle pideva neeruasendusravi korral soovitatud annuse on süsteemne ekspositsioon metaboliit-M-1-le veelgi enam suurenenud. Sellise ekspositsiooni suurenemise kliinilised tagajärjed ei ole teada.

Võrreldes tervete uuritavategaonsüsteemne ekspositsioon doripeneemile ja doripeneem-M-1-le

märgatavaltRavimiltõusnud lõppjärgus neeruhaigusega patsientidel, kes saavad hemodialüüsi. Kui kuue lõppstaadiumis neeruha gusega patsiendiga tehtud uuringus manustati ühekordselt 500 mg doripeneemi veenisisese infusiooni teel, olid 4-tunnise hemodialüüsiseansi ajal eemaldatud doripeneemi ja dor peneem-M-1 kogused vastavalt ligikaudu 46% ja 6% annusest. Puudub piisav informatsioon, et anda annustamissoovitusi patsientidele, kes saavad vahelduvat hemodialüüsi või dialüüsi muul iisil kui pidev neeruasendusravi (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole doripeneemi farmakokineetika kindlaks tehtud. Et doripeneem ei läbi maksa ainevahetust, ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt doripeneemi farmakokineetikat.

Eakad

Vanuse mõju doripeneemi farmakokineetikale hinnati tervete eakate meeste ja naiste puhul (vanuses 66–84 aastat). Doripeneemi AUC suurenes eakatel täiskasvanutel noortega võrreldes 49%. Neid muutusi seostatakse peamiselt east tingitud neerufunktsiooni muutustega. Eakatel on soovitatav annuseid kohandada vaid keskmise kuni raske neerupuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Sugu

Soo mõju doripeneemi farmakokineetikale hinnati tervetel meestel ja naistel. Doripeneemi AUC oli naistel 13% suurem kui meestel. Annuse kohandamine soo tõttu ei ole vajalik.

Puudub.

Rass

Rassi mõju doripeneemi farmakokineetikale on uuritud populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil. Eri rassirühmades ei täheldatud olulist erinevust doripeneemi kliirensi osas ning seetõttu ei tule eri rassidel annuseid kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Siiski, seoses korduva annuse toksilisuse uuringute ülesehituse ja farmakokineetika erinevustega loomadel ja inimestel, ei olnud loomade kestev ekspositsioon ravimile uuringute käigus tagatud.

Uuringud rottide ja küülikutega ei kinnitanud reproduktsioonitoksilisust. Samas on need tulemused piiratud olulisusega, kuna uuringud viidi läbi ühekordse päevase annusega, mis on vähem k i kümnendik päevasest doripeneemi ekspositsioonikestusest loomadel.

lõppenud

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, vä ja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.3.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamine: pärast manustamiskõlblikuks muutmist steriilse

 

 

müügiluba

 

 

süstevee või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega võib Doribax’i suspensiooniga viaali

hoida kuni 1 tund temperatuuril alla 30 C enne infusioonikotti ülekandmist ja lahjendamist.

 

on

 

 

 

Pärast infusioonikot s ahjendamist säilitatakse ravimi Doribax infusioone toatemperatuuril või

külmkapis vastavalt tabelis toodud aegadele:

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

(2 C…8 C)

Ajavahemik, lle vältel Doribax’i infusioonilahuste manustamiskõlblikuks muutmine, lahjendamine ja infusioon peab olema tehtud

Infusioonilahus

Toatemperatuuril hoitav

Külmkapis

 

lahus

hoitav lahus

 

 

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus

12 tundi

72 tundi*

+50 mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus

4 tundi

24 tundi*

*Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb infusioon toatemperatuurini soojendada toatemperatuuri stabiilsusaja jooksul, eeldusel et kogu külmkapis hoitud aeg, toatemperatuurini soojendamise aeg ning infusiooni manustamise aeg ei ületa külmkapis hoidmise stabiilsusaega.

+Dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahus tuleb tarvitada 1 tunni jooksul.

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on ülalolevas tabelis toodud aegade ja lahuste suhtes kontrollitud.

Mikrobioloogilise ohutuse tagamiseks tuleb toode manustada kohe. Vastasel korral vastutab kasutamiseelse säilimisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2 C…8 C ületada 24 tundi, v.a juhul, kui lahuse manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja infusioonilahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast klaasist (tüüp I) 20 ml viaalid.

 

Ravim on saadaval 10 viaali sisaldavate kartongkarpidena.

 

6.6

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

 

Doribax tuleb manustamiskõlblikuks muuta ning enne infusiooni täiendavalt lahjendada.

 

 

 

 

lõppenud

250 mg infusioonilahuse annuse ettevalmistamine, kasutades 250 mg viaali

1.

Lisage 10 ml steriilset süstevett või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust 250 mg viaali

 

ja loksutage, et tekiks suspensioon.

 

2.

Kontrollige suspensiooni visuaalselt võõrosakeste suhtes. Märkus: suspensioon ei ole mõeldud

 

otse infusiooni teel manustamiseks.

 

3.

Tõmmake suspensioon süstla ja nõela abil välja ning kandke üle 50 ml või 100 ml

 

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) s stelahust või dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahust

 

sisaldavasse infusioonikotti ning segage, et ravim täielikult lahustuks. Manustage kogu

 

infusioonilahus, et saada 250

doripeneemi annus.

 

 

 

 

müügiluba

 

Doribax’i infusioonilahuste värvus võib olla selge värvitu kuni selge helekollakas lahus. Värvuse

erinevused selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.

 

 

 

on

 

 

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

 

 

Janssen-Cil g International NV

 

 

Turnhoutseweg 30

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/467/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuli 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Doribax 500 mg infusioonilahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga viaal sisaldab doripeneemmonohüdraati koguses, mis vastab 500 mg doripeneemile.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber (infusioonipulber). Valge kuni kahvatukollakas kristalne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

 

 

 

lõppenud

Doribax on näidustatud täiskasvanutele järgnevalt loetletud infektsioonide raviks (vt

lõigud 4.4 ja 5.1):

müügiluba

 

 

 

Haiglatekkene pneumoonia (sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia)

Tüsistunud intraabdominaalsed infektsioonid

 

Tüsistunud kuseteede infektsioonid

 

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Järgmises tabelis on toodud soovituslikud annused ja manustamisviis infektsioonide kaupa.

Infektsioon

 

Annus

Sagedus

Infusiooni

 

 

 

 

kestus

Haiglatekkene pneumoon a, sh kunstliku

500 mg või

iga 8 tunni järel

1 või

 

on

1 g

 

4 tundi*

kopsuventilatsioon ga seotud pneumoonia

 

Tüsistunud ntraabdo inaalsed infektsioonid

500 mg

iga 8 tunni järel

1 tund

Tüsistunud kuseteede infektsioonid,

500 mg

iga 8 tunni järel

1 tund

shRavimilpüelonefriit

 

 

 

 

*Suurenenud renaalse kliirensiga patsientidel (eriti kui kreatiniini kliirens CrCl ≥150 ml/min) ja/või infektsioonide korr l, mille põhjustajaks on mittefermenteerivad gram-negatiivsed patogeenid (nagu Pseudomonas spp. ja Acinetobacter spp.), võib kaaluda ravimi manustamist annuses 1 g iga 8 tunni järel 4-tunnise infusioonina. See annustamisrežiim põhineb farmakokineetilistel/farmakodünaamilistel andmetel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

**Lähtudes peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika kaalutlustest, võib 4-tunnine infusiooniaeg olla sobivam vähemtundlike patogeenide korral (vt lõik 5.1). Sellist annustamisskeemi tuleks kaaluda ka eriti raskete infektsioonide korral.

Ravi kestus

Tavaline doripeneemiravi kestus jääb vahemikku 5...14 päeva ning see peab lähtuma haiguse raskusest, infektsioonikohast, infektsiooni põhjustanud patogeenist ja kliinilise seisundi paranemisest. Haiglatekkese pneumooniaga (sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumooniaga) patsientidel on ravi kestus tavaliselt 10…14 päeva, kusjuures mittefermenteerivate gram-negatiivsete patogeenide (nagu Pseudomonas spp. ja Acinetobacter spp.) poolt põhjustatud infektsiooniga patsientide ravi on tihti pigem maksimaalse kestusega (vt lõik 5.1).

Kliinilistes uuringutes manustati doripeneemi kuni 14 päeva ja pikema ravi ohutust ei ole kindlaks tehtud. Pärast kliinilise paranemise saavutamist on võimalik üle minna intravenoosselt doripeneemi manustamiselt sobivale suukaudsele ravile.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada, välja arvatud mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral (vt allpool lõik Neerukahjustus ja lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kui patsiendil on kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens (CrCl) on >50 kuni 80 ml/min), ei tule annuseid kohandada.

lõppenud

Mõõduka neerukahjustuse korral (CrCl ≥30… 50 ml/min) on doripeneemi annus 250 mg iga 8 tunni

järel (vt lõik 6.6). Raske neerukahjustuse korral (CrCl <30 ml/min) on doripeneemi ann

s 250 mg iga

12 tunni järel (vt lõik 6.6). Patsientidel, kellele on määratud ravim annuses 1 g iga 8 tu

i järel 4-

tunnise infusioonina, tuleb annust samamoodi kohandada (mõõduka neerukahjustuse korral: 500 mg iga 8 tunni järel; raske neerukahjustus: 500 mg iga 12 tunni järel).

Ravimit Doribax tuleb manustada ettevaatusega raske neerukahjustuse korral uudulike kliiniliste andmete ja eeldatava suurenenud ekspositsiooni tõttu doripeneemi e ja tema metaboliidile (doripeneem-M-1).

 

 

müügiluba

 

Annus dialüüsi saavate patsientide puhul

 

 

 

Ravimi Doribax annustamise ja manustamise soovitused pidevat neeruasendusravi saavatele

patsientidele on esitatud järgnevas tabelis:

 

 

 

CRRT

Glomerulaar-

Annus

Sa edus

Infusiooniaega,b

Eesmärgi

protseduur

filtratsiooni määr

 

 

 

saavutamine

 

 

 

 

 

(MIC)

CVVH

≤ 30 ml/min

250 mg

Iga 12 h järel

4 tundi

≤ 1 mg/l

CVVHDF

< 5 ml/min

250 mg

Iga 12 h järel

4 tundi

≤ 1 mg/l

CVVHDF

5…30 ml/min

Iga 12 h järel

4 tundi

≤ 1 mg/l

aÄgeda neerupuudulikkusega patsieontidel, kes saavad pidevat neeruasendusravi, on vajalik infusiooniaeg 4 tundi, võttes arvesse võimaliku karbapeneemide mitterenaalse kliirensi suurenemise ägeda neerupuudulikkusega patsientidel.

bKrooniliseRavimilneerukahjustusega p devat neeruasendusravi saavatel patsientidel võib infusiooniaeg olla kas 1 tund või 4 tundi. Vähem tundlike patogeenide poo t põhjustatud infektsioonide või eriti raskete infektsioonide puhul võib peamiselt FK/FD kaalutlustel olla

sobivam 4-tunnine infusiooniaeg maksimeerimaks protsentuaalset annustamisintervalli aega, millal doripeneemi plasmakontsentrats oon ületab minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%T > MIC) (vt lõik 5.1).CRRT: pidev neeruasendusravi; CVVH: pidev venovenoosne hemofiltratsioon; CVVHDF: pidev venovenoosne(vtoodatavohutusjärelevalve (vt lõik 4.4).

Puudub piisav teave, mille alusel anda annuse kohandamise soovitusi hemodialüüsi muul meetodil saavatele patsientidele (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Lapsed

Doribax’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Doribax tuleb manustamiskõlblikuks muuta ning täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6) ja seejärel manustada veenisisese infusioonina 1 või 4 tunni jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes.

Ülitundlikkus mõne muu karbapeneemi rea antibiootikumi suhtes.

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millise muu beetalaktaam-antibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldist

lõppenud

 

Langetades otsust doripeneemi kasutamise kohta konkreetsel patsiendil, tuleb lähtuda karbapeneem- antibiootikumi kasutamise asjakohasusest, tuginedes sellistele teguritele nagu infektsioo i raskusaste, resistentsuse esinemine teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja karbapeneemi suht s resistentsete bakterite esinemise risk.

Ettevaatlik tuleb olla antibiootikumi ja annuse valikul, kui ravitakse patsiente, kellel on hilise algusega ventilatsioonipneumoonia (> 5. haiglaravi päeval) või haig atekkese pneumoonia muudel juhtudel, kui tekitajana kahtlustatakse või on kinnitunud vähenenud tund ikkusega patogeenid, nt

Pseudomonas spp. või Acinetobactermüügilubaspp. (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Määratud näidustustel, kui kahtlustatakse Pseudomonas aeruginosa poolt põhjustatud infektsiooni esinemist või selle olemasolu on leidnud kinnitust, võib o näidustatud samaaegne aminoglükosiidide kasutamine (vt lõik 4.1).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Beetalaktaam-antibiootikume saanud patsientidel on tekkinud raskeid ja mõnikord surmaga lõppenud

ülitundlikkuse (anafülaktilisi) reaktsioone. Enne ravi algust ravimiga Doribax tuleb hoolikalt välja

selgitada, kas patsiendil on olnud ülitundlikkusreaktsioone sama klassi või beetalaktaam-

antibiootikumide suhtes. Sel juhul tuleb ravi it Doribax kasutada ettevaatusega. Kui peaks tekkima ülitundlikkusreaktsioon doripeoneemi suhtes, tuleb ravim kohe ära jätta ja võtta kasutusele sobivad

vastumeetmed. Tõsised ägedad ülitu dlikkuse (anafülaktilised) reaktsioonid vajavad kiiret erakorralist ravi.

KrambidRavimil

Ravi ajal karbapenee idega, sh doripeneemiga on esinenud krampe (vt lõik 4.8). Doripeneemi kliinilistes uur ngutes esinesid krambid kõige sagedamini olemasolevate kesknärvisüsteemi (KNS) häiretega (nt nsult või krambid anamneesis) või kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel ning annuste puhul, mis ületasid 500 mg.

Pseudomembranoosne koliit

Doribax’i kasutajatel on teatatud Clostridium difficile põhjustatud pseudomembranoossest koliidist, mille raskusaste võib olla kergest eluohtlikuni. Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui patsiendil tekib antibiootikumi võtmise ajal või pärast antibiootikumi võtmist kõhulahtisus

(vt lõik 4.8).

Mittetundlike bakterite vohamine

Nagu kõiki antibiootikume, võib ka doripeneemi kasutamist seostada langenud tundlikkusega bakteritüvede väljakujunemise ja selektsiooniga. Patsiendi seisundit tuleb ravi ajal tähelepanelikult jälgida. Kui superinfektsioon tekib, tuleb võtta kasutusele vastavad meetmed. Hoiduda tuleb pikaajalisest Doribax-ravist.

Ravimi koostoime valproehappega

Doripeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Pneumoniit ravimi inhaleerimisel

Kui Doribax’i manustati uuringu ajal inhalatsiooni teel, tekkis pneumoniit. Seetõttu ei tohiks doripeneemi sel teel manustada.

Pidev neeruasendusravi

Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel võib ekspositsioon metaboliit doripeneem-M-1-le suureneda tasemeni, mille puhul siiani puuduvad in vivo ohutusandmed. Metaboliidil puudub

farmakoloogiline aktiivsus sihtkoha suhtes, kuid muud võimalikud farmakoloogilised toimed on

teadmata. Seetõttu on soovitav hoolikas ohutusjärelevalve (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

 

Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide populatsiooni kirjeldus

lõppenud

 

 

Kahes haiglatekkese pneumoonia (N=979) kliinilises uuringus oli 60%- kliiniliselt hi

at d

Doribax-ravi saavatest patsientidest kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pn umoo

ia (ventilator-

associated pneumonia, VAP). Neist 50%-l oli hilise algusega VAP (tekkis ärast vii päevast kunstlikku ventilatsiooni) ja 54%-l oli APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II skoor >15 ja 32%-le patsientidest manustati kaasuvalt aminoglükosiide (76%-le rohkem kui

3 päeva).

Kahes kliinilises uuringus oli tüsistunudmüügilubaintraabdominaalse infektsiooniga (N=962) patsientide seas mikrobioloogiliselt hinnatud Doribax-ravi korral kõige saged sem n toomiline infektsioonikoht apendiks (62%). Neist 51%-l oli ravi alguses generaliseerunud peritoniit. Muud infektsiooniallikad olid kooloni perforatsioon (20%), tüsistunud koletsüstiit (5%) ja muude piirkondade infektsioonid (14%). Ravi alguses oli 11%-l APACHE II skoor >10, 9,5%- oli postoperatiivne infektsioon, 27%-l oli üks või mitu intraabdominaalset abstsessi ning 4%- oli kaasuv baktereemia.

Tüsistunud kuseteede infektsioonidega (N=1179) patsientidel tehtud kahes kliinilises uuringus oli 52%-l mikrobioloogiliselt hinnatud Doribax-ravi saanud patsientidel tüsistunud alumiste kuseteede infektsioonid ning 48%-l püelonefriit, illest 16% oli tüsistunud. Kokku oli ravi alguses 54%-l patsiendil püsivad tüsistused, 9%-l kaasuv baktereemia ning 23%-l kaasuv infektsioon

levofloksatsiinile resistentseonuropatogeeniga.

Kogemused raskelt immun k mprimeeritud patsientidega, kes saavad immunosupressiivset ravi ja

kellel on väljendunud neutropeenia, on piiratud, kuna see populatsioon jäeti III faasi uuringutest välja.

4.5 RavimilKoostoi ed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doripeneem läb b tsütokroom P450 (CYP450) vahendatud metabolismi vähesel määral või üldse mitte. In itro uuringud on näidanud, et doripeneem ei pärsi ega aktiveeri CYP450 toimet. Seetõttu ei ole ood ta CYP450-ga seotud ravimite koosmõjusid (vt lõik 5.2).

On näidatud, et doripeneemi ja valproehappe koosmanustamine vähendab seerumi valproehappe taset märkimisväärselt alla terapeutilise vahemiku. Valproehappe vähenenud tase võib põhjustada ebaadekvaatse kontrolli krampide üle. Ühes koostoimeuuringus vähenes valproehappe seerumikontsentratsioon märgatavalt (AUC vähenes 63%) pärast doripeneemi ja valproehappe koosmanustamist. Koostoime algas kiiresti. Kuna patsientidele manustati ainult neli doripeneemi annust, ei saa välistada valproehappe taseme edasist vähenemist pikemaajalisel koosmanustamisel. Valproehappe taseme langusest on teatatud ka koosmanustamisel teiste karbapeneemidega, saavutades 60...100% languse valproehappe tasemes ligikaudu kahe päevaga. Seetõttu tuleks kaaluda alternatiivset antibakteriaalset või täiendavat krambivastast ravi.

Probenetsiid konkureerib doripeneemiga renaalse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab doripeneemi väljutamist neerude kaudu. Koostoimeuuringus suurenes probenetsiidi samaaegsel

manustamisel doripeneemi keskmine AUC 75%. Seetõttu ei soovitata probenetsiidi manustada koos ravimiga Doribax. Välistada ei saa koostoimeid teiste renaalse tubulaarse sekretsiooni teel erituvate ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Doripeneemi kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele pole teada. Ravimit Doribax ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole kindlalt hädavajalik.

Imetamine

lõppenud

Ei ole teada, kas doripeneem eritub rinnapiima. Rottidel tehtud uuringud on näidanud, et oripeneem ja selle metaboliidid imenduvad rinnapiima. Kui otsustatakse imetamise jätkamise/katkestamise või Doribax-ravi jätkamise/katkestamise üle, tuleb arvestada rinnaga toitmise kasu lapsele ja Doribax-ravi kasu emale.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed doripeneemravi võimalike mõjude kohta meeste või naiste viljakusele. Doripeneemi intravenoossel manustamisel ei täheldatud kõrvaltoimeid ravimit saanud isaste ja emaste rottide fertiilsusele ega postnataalsele arengule ning järglaskonna reproduktiivkäitumisele annustes, mis olid kuni 1 g/kg ööpäevas (AUC alusel on ravimi ekspositsioon vähemalt võrdne ekspositsiooniga inimestel, kellele manustatakse iga 8 h järel annus 500 mg).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi Doribax toime kohta autojuhtimiselemüügilubaja mas nate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud. Baseerudes teatatud kõrvaltoimete andmetele, ei ole tõenäoline, et Doribax mõjutaks autojuhtimise ja

masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

on

 

II ja III faasi kliinilistes uuri gutes osalenud 3142 täiskasvanul (1817 said ravimit Doribax) tekkis ravimiga Doribax (500 mg iga 8 tunni järel) seoses kõrvaltoimeid 32%-l. Ravimi Doribax jättis kõrvaltoimete tõttu ära kokku 0,1% patsienti. Doribax-ravi katkestamise tinginud kõrvaltoimed olid iiveldusRavimil(0,1%), kõhu aht sus (0,1%), nahasügelemine (0,1%), tupe seeninfektsioon (0,1%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (0,2%) ja nahalööve (0,2%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu (10%), kõhulahtisus (9%) ja iiveldus (8%).

Ravimi ohutusprofiil ligikaudu 500 patsiendil, kes said I, II ja III faasi kliiniliste uuringute jooksul ravi Dorib x’iga annuses 1 g iga 8 tunni järel 4-tunnise infusioonina, oli kooskõlas ohutusprofiiliga patsientidel, kes said ravimit annuses 500 mg iga 8 tunni järel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Ravimi Doribax kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevalt, jaotatuna sageduse alusel. Kõrvaltoimete sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ravimi Doribax kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: suuõõne kandidiaas, tupe seeninfektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.4)

 

Teadmata: anafülaksia (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

 

Aeg-ajalt: krambid (vt lõik 4.4)

Vaskulaarsed häired

Sage: veenipõletik

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, kõhulahtisus

 

Aeg-ajalt: C. difficile koliit (vt lõik 4.4)

Maksa- ja sapiteede häired

Sage: maksaensüümide aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, sügelemine

 

Teadmata: epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-

 

Johnsoni sündroom

4.9 Üleannustamine

järel 10 kuni 14 päeva jooksul, oli lööbe esinemissagedus väga sage (8-st patsiendist 5-l). Lööve

I faasi uuringus tervetel patsientidel, kellele infundeeriti 2 g doripeneemilõppenud1 tunni vältel iga 8 tunni

kadus 10 päeva jooksul pärast doripeneemi manustamise lõpetamist.

hemodialüüsi teel (vt lõik 5.2). Üleannustamise rav s p d siiski mõlema raviviisi kasutamise kogemus.

Üleannustamise korral tuleb Doribaxmüügilubaära jätta ning rakendada üldtoet vat ravi, kuni toimeaine on organismist neerude kaudu väljutatud. Doribax on eemaldatav pideva neeruasendusravi või

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: a tibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC- kood: J01DH04.

Ravimil

Toimemehhanism

on

Doripeneem on sünteet ne antibakteriaalne karbapeneem.

Doripeneemi bakteritsiidne toime seisneb bakteriraku seina biosünteesi pärssimises. Doripeneem inaktiveerib paljusid essentsiaalseid penitsilliini siduvaid valke (PBP-d), mille tagajärjel rakuseina süntees pärsit kse ning rakk sureb.

In vitro uuringud doripeneemiga on näidanud, et doripeneemil on nõrk antagonistlik mõju teiste antibakteriaalsete ainete suhtes ja vastupidi. On täheldatud aditiivset ja nõrka sünergilist toimet Pseudomonas aeruginosa suhtes amikatsiini ja levofloksatsiiniga ning gram-positiivsete bakterite suhtes daptomütsiini, linesoliidi, levofloksatsiini ja vankomütsiiniga.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Sarnaselt teiste beetalaktaamidega on prekliinilistes farmakokineetika/farmakodünaamika uuringutes näidatud, et aeg, mil doripeneemi plasmakontsentratsioon ületab haigustekitaja minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%T>MIC), korreleerub tõhususega kõige paremini. Lõppenud III faasi katsetustel ja populatsiooni FK andmetele tuginevate haigustekitaja tundlikkuse tulemustel põhinevad Monte Carlo simulatsioonitestid viitasid, et %T>MIC sihtmärk 35% saavutati enam kui 90%

patsientidest, kellel oli haiglatekkene pneumoonia, tüsistunud kuseteede infektsioonid ja tüsistunud intraabdominaalsed infektsioonid ning seda kõikide neerufunktsiooni häire raskusastmete puhul.

Doripeneemi infusiooniaja pikendamine 4 tunnini suurendab kasutatud annuse %T>MIC ja selle alusel on võimalik manustada 4-tunnist infusiooni patsientidele, kellel on haiglatekkene pneumoonia, sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia. Saavutamaks eesmärki 50% T>MIC vähemalt 95%-l patientidest, võib raskesti haigetele ja nõrgenenud immuunvastusega patsientidele 4-tunnine infusioon olla sobivam, kui doripeneemi MIC teadaoleva(te)le või tõenäolis(t)ele patogeeni(de)le on määratud või on see eeldatavalt ≥0,5 mg/l (vt lõik 4.2). Monte Carlo simulatsioonitestid toetasid raviskeemi 500 mg 4-tunnine infusioon iga 8 tunni järel normaalse neerufunktsiooniga uuritavate puhul, kui doripeneemi MIC on 4 mg/l.

Resistentsuse mehhanism

doripeneemile resistentseiks. Sarnaselt teistele antibiootikumidele (shlõppenudkarbapeneemid) on kinnitust leidnud doripeneemi resistentseid bakteritüvesid selekteeriv toime.

Doripeneemi mõjutavad bakteriaalse resistentsuse mehhanismid on muuhulgas toimeaine

inaktiveerimine karbapeneemi hüdrolüüsivate ensüümide toimel, mutantsed või omandat d PBPd,

välismembraani läbilaskvuse vähenemine ning aktiivne väljaviimine rakust. Doripe eem on stabiilne enamiku beetalaktaamide hüdrolüüsi suhtes, siia alla kuuluvad nii gram-positiivs te kui ka

-negatiivsete bakterite penitsillinaasid ja tsefalosporinaasid, v.a suhteliselt väh vinud karbapeneemi

hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Liigid, mis on resistentsed teiste karbapeneemide suhtes, on üldiselt

ko-resistensed ka doripeneemi suhtes. Metitsiliin-resistentseid stafülokokke tuleks alati lugeda ka

Tundlikkusläved

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee testides (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) kinnitatud minimaa se inhibeeriva kontsentratsiooni läved on järgmised:

Liigiga mitteseotud

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Stafülokokid

 

 

järeldatud metitsilliini tundlikkuslävest

Enterobacteriaceae

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Acinetobacter spp.

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Pseudomonas spp.

 

 

S 1 mg/l ja R >4 mg/l

Streptococcus spp., v.a. S. p eumo

iaemüügiluba:S 1 mg/l ja R >1 mg/l

S. pneumoniae

on

S 1 mg/l ja R >1 mg/l

Enterokokid

„mittevastav sihtmärk“

Haemophilus spp.

S 1 mg/l ja R >1 mg/l

 

 

N.gonorrhoeae

 

 

ebapiisavad andmed

Anaeroobid

 

 

S 1 mg/l ja R >1 mg/l

olukordRavimilon selline, et ravimi mõju vähemalt osade infektsioonide puhul on küsitav.

Tundlikkus

Omand tud resistentsuse olemasolu konkreetse liigi osas võib varieeruda, sõltudes geograafilisest asukohast ja ajast. Juhinduda tuleks kohalikest resistentsust käsitlevatest andmetest, seda eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb konsulteerida ekspertidega, kui kohalik resistentsuse

Euroopa Liidus on kirjeldatud karbapeneemile resistentsete organismidega seotud lokaliseeritud infektsioonipuhanguid. Alltoodud teave annab vaid ligikaudse juhise tõenäosuse kohta, kas mikroorganism on doripeneemi suhtes tundlik või mitte.

Enamasti tundlikud liigid

Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (ainult metitsilliini suhtes tundlikud tüved)*^

Staphylococcus spp. (ainult metitsilliini suhtes tundlikud tüved)^

Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.

Gram-negatiivsed aeroobid

 

Citrobacter diversus

 

Citrobacter freundii

 

Enterobacter aerogenes

 

Enterobacter cloacae*

 

Haemophilus influenzae*

 

Escherichia coli*

 

Klebsiella pneumoniae*

 

Klebsiella oxytoca

 

Morganella morganii

 

Proteus mirabilis*

 

Proteus vulgaris

 

Providencia rettgeri

 

Providencia stuartii

 

Salmonella spp.

 

Serratia marcescens

 

Shigella spp.

 

Anaeroobid

müügiluba

Bacteroides fragilis*

 

Bacteroides caccae*

 

Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Sutterella wadswortheonsis

Liigid, mille puhul võib tekkida mandatud resistentsus

Acinetobacter baumannii*

RavimilAcinetobacter spp. $+

Burkholderia cepacia

Pseudo onas aeruginosa*

Loomulikult resistentsed organismid

Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecium

Gram-negatiivsed aeroobid

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

lõppenud

*

liigid, mille suhtes on kliinilistes uuringutes toimet täheldatud

$

liigid, millel on loomulikult keskmine tundlikkus

+

liigid, millel on >50% omandatud resistentsus ühes või enamas liikmesriigis

 

^ kõiki metitsilliin-resistentseid stafülokokke tuleb käsitleda kui doripeneemile resistentseid

Kliiniliste uuringute andmed

Ventilatsioonipneumoonia

233 patsiendil, kellel arenes hilinenud algusega VP (ventilatsioonipneumoonia), viidi läbi samaväärsusuuring, milles võrreldi doripeneemi (uuringuravimi) 7-päevast ravikuuri (1 gramm iga 8 tunni järel 4-tunnise infusioonina) imipeneemi/tsilastatiini 10-päevase ravikuuriga (1 gramm iga 8 tunni järel 1-tunnise infusioonina) ning lisaks oli lubatud patsientide spetsiifiline adjuvantravi; uuringuravimi ja imipeneemi/tsilastatiini samaväärsus jäi tõestamata. Andmeid monitoorinud sõltumatu komitee soovitusel katkestati uuring varases faasis. Päeval 10 oli tervenemise määr doripeneemravi patsiendirühmas arvuliselt väiksem uuritavatel, kes kuulusid primaarse mikrobioloogiliselt ravikavatsusliku (MITT, primary microbiological intent-to-treat) (45,6% versus 56,8%; 95% UI: -26,3%; 3,8%) ning koprimaarse mikrobioloogiliselt hinnatava (ME, co-primary

microbiologically evaluable) (49,1% [28/57] versus 66,1% [39/59]); 95% UI -34,7%; 0,8%) analüüsi

alarühmadesse. Igal põhjusel suremuse üldine määr 28 päeva jooksul oli arvuliselt suurem MITT analüüsi alarühmas doripeneemravi saanud uuritavate seas (21,5% versuslõppenud14,8%; 95% UI: -5,0%; 18,5%). Kliinilise tervenemise erinevused doripeneem versus imipeneem/tsilastatiinravi korral olid

suuremad patsientide seas, kellel oli APACHE skoor > 15 (16/45 [36%] versus 23/46 [50%]) ja patsientide seas, kellel oli Pseudomonas aeruginosa infektsioon (7/17 [41%] v rsus 6/10 [60%]).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Doripeneemi keskmine Cmax ja AUC0-∞ oli tervetel vabatahtlikel erinevates uuringutes pärast 500 mg

manustamist 1 tunni vältel vastavalt 23 g/ml ja 36 g.h/ml. Erinevates uuringutes oli doripeneemi

Jaotuminemüügiluba

keskmine Cmax ja AUC0-∞ tervetel uuritavatel pärast 500 mg j 1 g m nustamist 4 tunni vältel vastavalt ligikaudu 8 g/ml ja 17 g/ml ning 34 .h/ml ja 68 g.h/ml. Norm lse neerufunktsiooniga

uuritavatel ei kuhju doripeneem pärast mitut veenisisest infusiooni (500 mg või 1 g iga 8 tunni järel 7 kuni 10 päeva).

Doripeneemi üksikannuse farmakokineetilised näitajad 4-tunnise infusiooni järel tsüstilise fibroosiga

täiskasvanutel vastavad tsüstilise fibroosita täiskasvanutel täheldatavatele näitajatele. Adekvaatseid ja

hästikontrollitud uuringuid doripeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta tsüstilise fibroosiga patsientidel läbi viidud ei ole.

Doripeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 8,1% ja see on sõltumatu

plasmakontsentratsioonist. Püsiseisu dis oli jaotusruumala ligikaudu 16,8 l, mis on sarnane inimese

rakuvälise vedelikumahuga. D ripeneem jõuab hästi mitmetesse kehavedelikesse ja -kudedesse, nagu

emakakude, retroper toneaa ne vedelik, eesnäärmekude, sapipõiekude ja uriin.

 

on

Biotransformatsioon

Doripeneemi

etabolism mikrobioloogiliselt inaktiivseks avatud tsükliga metaboliidiks kulgeb

peamiselt dehüdropeptidaasi-I kaudu. Doripeneem läbib tsütokroom P450 (CYP450) vahendatud

metabolismi

ähesel määral või üldse mitte. In vitro uuringud on näidanud, et doripeneem ei pärsi ega

aktiveeriRavimilCYP isovormide 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 toimet. Eritumine

Doripeneem väljutatakse peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Doripeneemi keskmine plasma terminaalne poolväärtusaeg on tervetel noortel täiskasvanutel ligikaudu 1 tund ja plasmakliirens 15,9 l/h. Keskmine renaalne kliirens on 10,3 l/h. Arvestades probenetsiidi samaaegsel manustamisel täheldatud doripeneemi eliminatsiooni olulist langust, viitab ulatuslik renaalne kliirens sellele, et doripeneem läbib nii glomerulaarfiltratsiooni, tubulaarse sekretsiooni kui ka tagasiimendumise. Tervetele noortele täiskasvanutele manustatud ühekordse 500 mg ravimi Doribax annuse puhul leiti uriinist vastavalt 71% muutumatul kujul toimeainena ja 15% avatud tsükliga metaboliidina. Pärast

radiomärgistatud 500 mg doripeneemi ühekordset manustamist tervetele noortele täiskasvanutele leiti väljaheites alla 1% üldradioaktiivsusest. Doripeneemi farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus 500 mg kuni 2 g, manustatuna intravenoosse infusioonina 1 tunni vältel, ja annusevahemikus 500 mg kuni 1 g, manustatuna intravenoosse infusioonina 4 tunni vältel.

Neerukahjustus

Pärast 500 mg ravimi Doribax ühekordset manustamist suurenes kerge (CrCl 51…79 ml/min), keskmise (CrCl 31…50 ml/min) ja raske neerukahjustusega (CrCl 30 ml/min) uuritavatel doripeneemi AUC vastavalt 1,6; 2,8 ja 5,1 korda, võrreldes samaealiste tervete uuritavatega, kelle neerufunktsioon on normaalne (CrCl >80 ml/min). Võrreldes tervete uuritavatega on raske neerukahjustusega patsientidel mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ahelaga metaboliidi (doripeneem- M-1) AUC eeldatavasti märgatavalt suurem. Keskmise kuni raske neerukahjustusega patsientidel tuleb annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel on vajalik kohandada ravimi Doribax annust (vt lõik 4.2). Uuringus 12 lõppjärgus neeruhaigusega uuritaval manustati doripeneemi ühekordne 500 mg

annus 1-tunnise intravenoosse infusioonina; võrreldes tervete isikutega suurenes süsteemne ekspositsioon doripeneemile ja doripeneem-M-1-le. 12-tunnise CVVHlõppenudseansi jooksul eemal atud doripeneemi ja doripeneem-M-1 kogused olid vastavalt ligikaudu 28% ja 10% annusest, 12-t nnise

CVVHDF seansi jooksul vastavalt ligikaudu 21% ja 8% annusest. Pideva neeruase dusravi patsientide annustamissoovitused on välja töötatud niimoodi, et need tagaksid samasuguse süsteemse ekspositsiooni doripeneemile nagu normaalse neerufunktsiooniga isikutel, kes saavad 500 mg doripeneemi 1-tunnise infusiooniga, et säilitada doripeneemi kontsentratsioon, mis on suurem kui minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon 1 mg/l ajavahemiku jooksul, mis on vähemalt 35% annustamisintervallist, kuid säilitades samas ekspositsiooni doripeneemi ja doripeneem-M-1 metaboliidile väiksemana kui täheldati pärast 1 g doripeneemi manustamist 1-tunnise infusiooniga iga 8 tunni järel tervetele uuritavatele. Needmüügilubaannustamissoovitused on s dud pideval neeruasendusravil lõppjärgus neeruhaigete andmete modelleerimisel, kusjuures on rvestatud karbapeneemide mitterenaalse kliirensi võimalikku suurenemist ägeda neerupuudulikkusega patsientidel võrreldes kroonilise neerukahjustusega patsientidega. Patsiendirühmas oli doripeneem-M-1 eliminatsioon aeglane ning poolväärtusaeg (ja AUC) ei olnud rahu dava t määratud. Seetõttu ei saa välistada, et pideva neeruasendusravi patsientidel tekkiv ekspos ts oon on arvestuslikust suurem, seega ka suurem kui ekspositsioon metaboliidile pärast 1 doripeneemi manustamist 1-tunnise infusiooniga iga 8 tunni järel tervetele uuritavatele. Metaboliidile ekspositsiooni suurenemise tagajärjed in vivo on teadmata, sest puuduvad andmed farmakoloogilise toime kohta, välja arvatud antimikroobne aktiivsus (vt lõik 4.4). Kui doripeneemi annust on suurendatud üle pideva neeruasendusravi korral soovitatud annuse on süsteemne ekspositsioon metaboliit-M-1-le veelgi enam suurenenud. Sellise ekspositsiooni suurenemise kliinilised tagajärjed ei ole teada.

Võrreldes tervete uuritavategaonsüsteemne ekspositsioon doripeneemile ja doripeneem-M-1-le

märgatavaltRavimiltõusnud lõppjärgus neeruhaigusega patsientidel, kes saavad hemodialüüsi. Kui kuue lõppstaadiumis neeruha gusega patsiendiga tehtud uuringus manustati ühekordselt 500 mg doripeneemi veenisisese infusiooni teel, olid 4-tunnise hemodialüüsiseansi ajal eemaldatud doripeneemi ja dor peneem-M-1 kogused vastavalt ligikaudu 46% ja 6% annusest. Puudub piisav informatsioon, et anda annustamissoovitusi patsientidele, kes saavad vahelduvat hemodialüüsi või dialüüsi muul iisil kui pidev neeruasendusravi (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole doripeneemi farmakokineetika kindlaks tehtud. Et doripeneem ei läbi maksa ainevahetust, ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt doripeneemi farmakokineetikat.

Eakad

Vanuse mõju doripeneemi farmakokineetikale hinnati tervete eakate meeste ja naiste puhul (vanuses 66–84 aastat). Doripeneemi AUC suurenes eakatel täiskasvanutel noortega võrreldes 49%. Neid muutusi seostatakse peamiselt east tingitud neerufunktsiooni muutustega. Eakatel on soovitatav annuseid kohandada vaid keskmise kuni raske neerupuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Sugu

Soo mõju doripeneemi farmakokineetikale hinnati tervetel meestel ja naistel. Doripeneemi AUC oli naistel 13% suurem kui meestel. Annuse kohandamine soo tõttu ei ole vajalik.

Puudub.

Rass

Rassi mõju doripeneemi farmakokineetikale on uuritud populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil. Eri rassirühmades ei täheldatud olulist erinevust doripeneemi kliirensi osas ning seetõttu ei tule eri rassidel annuseid kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Siiski, seoses korduva annuse toksilisuse uuringute ülesehituse ja farmakokineetika erinevustega loomadel ja inimestel, ei olnud loomade kestev ekspositsioon ravimile uuringute käigus tagatud.

Uuringud rottide ja küülikutega ei kinnitanud reproduktsioonitoksilisust. Samas on need tulemused piiratud olulisusega, kuna uuringud viidi läbi ühekordse päevase annusega, mis on vähem k i kümnendik päevasest doripeneemi ekspositsioonikestusest loomadel.

lõppenud

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, vä ja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.3.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamine: pärast manustamiskõlblikuks muutmist steriilse

 

 

müügiluba

 

 

süstevee või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega võib Doribax’i suspensiooniga viaali

hoida kuni 1 tund temperatuuril alla 30 C enne infusioonikotti ülekandmist ja lahjendamist.

 

on

 

 

 

Pärast infusioonikot s ahjendamist säilitatakse ravimi Doribax infusioone toatemperatuuril või

külmkapis vastavalt tabelis toodud aegadele:

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

(2 C…8 C)

Ajavahemik, lle vältel Doribax’i infusioonilahuste manustamiskõlblikuks muutmine, lahjendamine ja infusioon peab olema tehtud

Infusioonilahus

Toatemperatuuril hoitav

Külmkapis

 

lahus

hoitav lahus

 

 

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus

12 tundi

72 tundi*

+50 mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus

4 tundi

24 tundi*

*Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb infusioon toatemperatuurini soojendada toatemperatuuri stabiilsusaja jooksul, eeldusel et kogu külmkapis hoitud aeg, toatemperatuurini soojendamise aeg ning infusiooni manustamise aeg ei ületa külmkapis hoidmise stabiilsusaega.

+Dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahus tuleb tarvitada 1 tunni jooksul.

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on ülalolevas tabelis toodud aegade ja lahuste suhtes kontrollitud.

Mikrobioloogilise ohutuse tagamiseks tuleb toode manustada kohe. Vastasel korral vastutab kasutamiseelse säilimisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2 C…8 C ületada 24 tundi, v.a juhul, kui lahuse manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja infusioonilahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

 

Läbipaistvast klaasist (tüüp I) 20 ml viaalid.

 

Ravim on saadaval 10 viaali sisaldavate kartongkarpidena.

 

6.6

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

lõppenud

 

 

1.Lisage 10 ml steriilset süstevettmüügilubavõi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust 500 mg viaali ja loksutage, et tekiks suspensioon.

2.Kontrollige suspensiooni visuaalselt võõrosakeste suhtes. Märkus: suspensioon ei ole mõeldud otse infusiooni teel manustamiseks.

3.Tõmmake suspensioon süstla ja nõela abil välja ning kandke üle 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahust sisaldavasse

infusioonikotti ning segage, et ravim täielikult lahustuks. Manustage kogu infusioonilahus, et saada 500 mg doripeneemi annus.

250 mg infusioonilahuse annuse ettevalmistamine, kasutades 500 mg viaali

1.

 

on

Lisage 500 mg viaali 10 ml steriilset süstevett või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust

 

Ravimil

 

 

ja loksutage, et tek ks suspensioon.

2.

Kontrollige suspens ooni visuaalselt võõrosakeste suhtes. Märkus: suspensioon ei ole mõeldud

 

otse infusiooni teel manustamiseks.

3.

Tõmmake suspensioon süstla ja nõela abil välja ning kandke üle 100 ml naatriumkloriidi

 

9 mg/ml (0,9%) süstelahust või dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahust sisaldavasse

 

infusioonikotti ning segage, et ravim täielikult lahustuks.

4.

Võtke infusioonikotist välja 55 ml lahust ja visake ära. Manustage kogu ülejäänud

 

infusioonilahus, et saada 250 mg doripeneemi annus.

Doribax’i infusioonilahuste värvus võib olla selge värvitu kuni selge helekollakas lahus. Värvuse erinevused selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/467/001

 

 

 

lõppenud

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuli 2008

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

 

müügiluba

 

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimi meti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

Ravimil

on

 

 

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu