Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Duloxetine Mylan (duloxetine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06AX21

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDuloxetine Mylan
ATC koodN06AX21
Toimeaineduloxetine
TootjaGenerics (UK) Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Mylan 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Duloxetine Mylan 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

30 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained: iga kapsel sisaldab 62,1 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

60 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 60 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained: iga kapsel sisaldab 124,2 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

30 mg kapslid

Läbipaistmatu-sinine kaas ning umbes 15,9 mm läbipaistmatu-valge keha, nii kaanele kui ka kehale on kuldse tindiga trükitud „MYLAN“ ja selle all „DL 30“.

60 mg kapslid

Läbipaistmatu-sinine kaas ning umbes 21,7 mm läbipaistmatu-kollane keha, nii kaanele kui ka kehale on valge tindiga trükitud „MYLAN“ ja selle all „DL 60“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Depressiooni ravi.

Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.

Generaliseerunud ärevushäire ravi.

Duloxetine Mylan on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi

tõendeid selle kohta, et esialgsele soovitatavale annusele mitteallunud patsientidele võiks toimida annuse suurendamine.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg- ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (palun vt eespool toodud annustamise soovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.

Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Eripopulatsioonid

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel – peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti ööpäevas 120 mg Duloxetine Mylan’i kasutamisel depressiooni episoodide või generaliseerunud ärevushäire ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Duloxetine Mylan’it ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi (kreatiniini kliirens <30 ml/min) Duloxetine Mylan’it kasutada, vt lõik 4.3.

Lapsed

Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel depressiooni raviks, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis 7...17aastaste lastel ei ole uuritud. Praegu saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine

Tuleks vältida ravi järsku lõpetamist. Duloxetine Mylan’i ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, siis võib eelnevalt välja kirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloxetine Mylan’i samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-dega) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksapuudulikkust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloxetine Mylan’it ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloxetine Mylan’i ravi alustamine on vastunäidustatud kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidele, mis võib esile kutsuda potentsiaalse ohu hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambid

Duloxetine Mylan’it tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis mania või bipolaarse meeleoluhäire diagnoos ja/või krambid.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Duloxetine Mylan’i ordineerimisel kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda kitsanurga glaukoomi ohuga patsientidele.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline efekt. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on duloksetiini plasmakontsentratsioon tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt informatsiooni lõigust 4.2.

Serotoniinisündroom

Sarnaselt teiste serotoniinergiliste ainetega võib ka paroksetiin-ravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund, serotoniinisündroom, eriti kaasuva ravi korral teiste serotoniinergiliste ainetega (sh SSRId, SNRId, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega, nt MAOId, või antipsühhootikumide või teiste dopamiiniantagonistidega, mis võivad mõjutada serotoniinergilist mediaatorsüsteemi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi iseloomustav sümptomaatika võib väljenduda vaimse seisundi muutustes (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna ürt

Duloxetine Mylan’i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire:

Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk on olemas kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Antidepressantidega võib varases paranemise staadiumis suitsiidi risk suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Duloxetine Mylan’it kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja

suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Duloxetine Mylan’it ei tohi kasutada laste ja alla 18 aasta vanuste noorukite raviks. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut (vt lõik 4.8).

Veritsus

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-tega) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-tega), sh duloksetiiniga, on esinenud haiguslikke veritsusi, nt ekhümoose, purpurit ja gastrointestinaalset veritsust. Antikoagulantide ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape ) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Hüponatreemia

Duloxetine Mylan’i manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Ravi lõpetamine

Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid umbes 45 % Duloxetine Mylan’iga ravitud ja 23% platseebot saanud patsientidest.

SSRI-tega ja SNRI-tega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid siiski mõnel patsiendil võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnel inimesel võivad kesta kauem (2−3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Duloxetine Mylan’i 120 mg ööpäevas kasutamise kohta depressiooni ja generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Seetõttu peab eakate ravimine maksimaalse annusega toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini

Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja stress-kusepidamatuse puhul). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.

Sahharoos

Duloxetine Mylan’i gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi- isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d): Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ning vähemalt 14 päeva pärast MAOI ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Duloxetine Mylan’i ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Duloxetine Mylan’it ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse Duloxetine Mylan’iga (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77% võrra ja suurendas AUC0-t 6-kordselt. Seetõttu ei tohi Duloxetine Mylan’it manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik Duloxetine Mylan’i manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoniinergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloxetine Mylan’i manustamisel koos serotoniinergiliste ainete, nt SSRI-d, SVTI-d, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiin või amitriptülliin, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui Duloxetine Mylan’it kasutatakse samaaegselt kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil

metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA`d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2 antagonistid: 40 mg duloksetiini suukaudne manustamine koos alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini imendumise kiirusele või ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on peaaegu 50% võrra madalam duloksetiini plasmakontsentratsioon kui mittesuitsetajatel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis põhjustasid emapoolset toksilisust.

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis jäävad allapoole maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI´ide kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest PPHNile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloxetine Mylan’it tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine

Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata Duloxetine Mylan’it imetamise ajal kasutada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloxetine Mylan’i kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Duloxetine Mylan’iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.

b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansest raporteerimisest ja platseebo- kontrolliga kliinilisest uuringutest.

Tabel 1: Kõrvaltoimed

Esinemise sagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

Larüngiit

 

 

Immuumsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Anafülaktiline reaktsioon

 

 

 

 

Ülitundlikkushäire

 

Endokriinsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Hüpotüreoidism

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

Vähenenud

Hüperglükeemia

Veetustumine

 

 

söögiisu

(peamiselt

Hüponatreemia

 

 

 

täheldatud

SIADH6

 

 

 

diabeetikutel)

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

Unetus

Suitsidaalsed

Suitsidaalne käitumine5,7

 

 

Ängistus

mõtted 5,7

Mania

 

 

Libiido langus

Unehäired

Hallutsinatsioonid

 

 

Ärevus

Bruksism

Agressiivsus ja viha

 

 

Orgasmi

Orienteerumis-

 

 

 

häired

häired

 

 

 

Ebatavalised

Apaatia

 

 

 

unenäod

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Peavalu

Pearinglus

Müokloonus

Serotoniini sündroom6

 

Unisus

Letargia

Akatiisia7

Krambid1

 

 

Treemor

Närvilisus

Psühhomotoorne rahutus6

 

 

Paresteesia

Tähelepanu häired

Ekstrapüramidaal

 

 

 

Düsgeusia

sümptomid6

 

 

 

Düskineesia

 

 

 

 

Rahutute jalgade

 

 

 

 

sündroom

 

 

 

 

Une halb kvaliteet

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Silma kahjustused

 

 

 

 

Hägune

Müdriaas

Glaukoom

 

 

nägemine

Nägemiskahjustus

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Tinnitus1

Peapööritus

 

 

 

 

Kõrvavalu

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

Südame

Tahhükardia

 

 

 

pekslemine

Supra-ventrikulaar-

 

 

 

 

ne arütmia,

 

 

 

 

peamiselt kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Vererõhu tõus3

Minestus2

Hüpertensiivne kriis3,6

 

 

Õhetamine

Hüpertensioon3,7

 

 

 

 

Ortostaatiline

 

 

 

 

hüpotensioon2

 

 

 

 

Perifeerne

 

 

 

 

külmatunne

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Haigutamine

Pitsitus kurgus

 

 

 

 

Epistaksis

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Iiveldus

Kõhukinnisus

Gastrointestinaalne

Stomatiit

 

Suukuivus

Kõhulahtisus

verejooks7

Hematokeesia

 

 

Kõhuvalu

Gastroenteriit

Halb hingeõhk

 

 

Oksendamine

Eruktatsioon

Mikroskoopiline koliit9

 

 

Düspepsia

Gastriit

 

 

 

Kõhupuhitus

Düsfaagia

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

Hepatiit3

Maksapuudulikkus6

 

 

 

Maksaensüümide

Kollatõbi6

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(ALAT, ASAT,

 

 

 

 

alkaalne fosfataas)

 

 

 

 

Äge maksa-

 

 

 

 

kahjustus

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Suurenenud

Öine higistamine

Stevensi-Johnson’i

Kutaanne

 

higistamine

Urtikaaria

sündroom6

vaskuliit

 

Lööve

Kontaktdermatiit

Angio-neurootiline ödeem6

 

 

 

Külm higi

 

 

 

 

Valgustundlikkus

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Suurenenud

 

 

 

 

kalduvus

 

 

 

 

verevalumite

 

 

 

 

tekkele

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

Lihas-skeleti

Lihasjäikus

Mälumislihaste spasm

 

 

valu

Lihastõmblused

 

 

 

Lihaste kramp

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Neeru-ja kuseteede häired

 

 

 

 

Düsuuria

Kusepeetus

Ebanormaalne uriini lõhn

 

 

Sage

Pakitsustunne

 

 

 

urineerimine

urineerimisel

 

 

 

 

Nüktuuria

 

 

 

 

Polüuuria

 

 

 

 

Uriinijoa nõrkus

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

 

Erektsiooni

Günekoloogiline

Menopausaalsed

 

 

häire

verejooks

sümptomid

 

 

Ejakulatsiooni

Menstruatsiooni

Galaktorröa

 

 

häired

häired

Hüperprolaktineemia

 

 

Hilinenud

Seksuaalsed häired

 

 

 

ejakulatsioon

Munandite valu

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Kukkumised8

Valu rinnus7

 

 

 

Väsimus

Ebanormaalne

 

 

 

 

enesetunne

 

 

 

 

Külmatunne

 

 

 

 

Janu

 

 

 

 

Külmavärinad

 

 

 

 

Halb enesetunne

 

 

 

 

Kuumatunne

 

 

 

 

Kõnnaku häired

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

Kehakaalu

Kehakaalu tõus

Vere kolesteroolitaseme

 

 

langus

Vere kreatiinfosfo-

tõus

 

 

 

kinaasi tõus

 

 

 

 

Vere

 

 

 

 

kaaliumisisalduse

 

 

 

 

tõus

 

 

1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses. 3Vt lõik 4.4

4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.

5Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)

6Eeldatav esinemissagedus on saadud turuletulekujärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.

7Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.

8Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel)

9Eeldatav esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või elektrišoki-taoline tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed. Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu

puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3% suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

d. Lapsed

Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kliinilises uuringus algselt duloksetiini gruppi randomiseeritud kokku 467 lapsel langes kehakaal 10ndaks nädalaks 0,1 kg võrreldes keskmise langusega 0,9 kg platseebot saanud 353 lapse grupis. Keskmiselt esines patsientidel tendents paranemisele oodatava kehakaalu algväärtuse protsentiili suunas, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel, järgneva, üle nelja kuni kuue kuu kestnud ravi jooksul.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2% vähenemine lastel (7...11aastased) ja 0,3% suurenemine noorukitel (12...17aastased)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on teatatud 5400 mg duloksetiini kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame seisundit ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histamiinergiliste,

dopamiinergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressiooni episoodid: Duloxetine Mylan’it uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. DuloxetineMylan’i soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooniga ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutses uuringus. Üldiselt on Duloxetine Mylan’i ööpäevaste annuste 60−120 mg efektiivsus tõestatud depressiooniga ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala (HAM-D) punktisumma paranemise, tõestati Duloxetine Mylan’i statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Duloxetine Mylan’il olid platseeboga võrreldes ka statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM- D>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes 12-nädalases avatud uuringus olid saavutanud ravivastuse kasutades 60 mg Duloxetine Mylan’it üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas 60 mg Duloxetine Mylan’it üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et 60 mg Duloxetine Mylan’it üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17% ja 29%.

52 nädalat kestnud platseebga okontrollitud topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt avatud faasis saavutanud ravivastuse duloksetiinile (28...34 nädala jooksul) annusega 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseeboga kontrollitud topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4% duloksetiiniga ravitud ja 33,1% platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) üks kord ööpäevas 60 mg Duloxetine Mylan’it, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. Vanemate patsientide üks kord ööpäevas 60 mg Duloxetine Mylan’i taluvus oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta vanematel patsientidel on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire: Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust Duloxetine Mylan’i statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Duloxetine Mylan’il ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid Duloxetine Mylan’il ka suuremad ravivastuse ja

remissiooni määrad. Duloxetine Mylan’il esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele Duloxetine Mylan’i ravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas Duloxetine Mylan’it või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes üks kord ööpäevas 60...120 mg Duloxetine Mylan’il statistiliselt oluline paremus platseeboga (p < 0,001) võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli Duloxetine Mylan’i puhul 14% ja platseebo puhul 42%.

Üks kord ööpäevas manustatavate 30...120 mg Duloxetine Mylan’i annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (>65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord ööpäevas manustatavate 30...120 mg Duloxetine Mylan’i annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuid eakatel patsientidel on andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta piiratud, seetõttu on selle annuse kasutamisel vajalik ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Duloxetine Mylan’i efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22−88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli nädalas keskmiselt 24-tunnine keskmine valu, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati Duloxetine Mylan’it 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnel patsiendil oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud keskmise paranemise olulist erinevust. Valu vähenemine vähemalt 30% registreeriti umbes 65%-l duloksetiinravi saanud patsientidest, võrreldes platseebot saanud patsientide 40%-ga. Vastavad arvud valu vähenemisel vähemalt 50% olid vastavalt 50% ja 26%. Kliinilise ravivastuse määra (50%-line või suurem valu leevendumine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47%-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60% ja platseebot saanud patsientidel oli see 30%. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30% suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal, järgneva 6 kuu jooksul patsientidel, kes reageerisid esialgsele üks kord ööpäevas 60 mg Duloxetine Mylan’i 8-nädalasele ravile.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel.

800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõigud 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud laiendatud ravi. Statistiliselt ei erinenud ei duloksetiinirühm (30...120 mg) ega kontrolliga rühm (fluoksetiin 20...40 mg) platseebost laste depressiooniskaalal (Children´s Depression Rating Scale-Revised ) algväärtusest lõpptulemuseni mõõdetud muutuse üldskoori osas. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, oli ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu suurem duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (avaldumise kohandatud

juhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu patsiendi kohta aastas ja fluosetiini puhul 0,026 juhtu). Lisaks esines ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud, duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebo-kontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18 kuud kestnud pikendatud ravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel näitas duloksetiin-ravi statistliselt olulisel suuremat generaliseerunud ärevushäire sümptomite paranemist, mõõdetuna generaliseerunud ärevushäirete PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiin ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravifaasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises kahe grupi – duloksetiini ja platseebo - vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Kahel platseebogrupist pärast akuutravifaasi duloksetiini gruppi üle viidud patsiendil esines pikendatud ravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Duloxetine Mylan’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60%), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11%). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine: Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon: Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4- hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat patsientidel, kellel CYP2D6 aktiivsus on vähene, ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eliminatsioon: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Eripopulatsioonid:

Sugu: Meeste ja naiste farmakokineetika on erinev (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50% väiksem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakate (≥65-aastaste) naiste farmakokineetikas on täheldatud erinevusi (eakatel AUC umbes 25% võrra suurem ja poolväärtusaeg umbes 25% võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on olla eakate ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus: Neeruhaiguse lõppjärgus, dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidelt on andmed duloksetiini farmakokineetika kohta vähesed.

Maksapuudulikkus: Keskmise raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79% väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 µg/ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Lapsed: Duloksetiini farmakokineetikat 7...17aastastel depressiooniga lapspatsientidel, 20...120 mg ööpäevas ühekordse suukaudse manustamise järgselt, iseloomustati populatsiooni mudelanalüüsi abil, mis põhines 3 uuringu andmetel. Lastel oli mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas enamasti samas kontsentratsioonivahemikus kui täiskasvanutel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, innaaja katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures plasmakontsentratsioon ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne plasmakontsentratsioon (AUC) maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama plasmakontsentratsiooni korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini (teise soolana) suuremat annust, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist plasmakontsentratsiooni (AUC).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli keha

Suhkrusfäärid (sahharoos, maisitärklis) Hüpromelloos

Makrogool Krospovidoon Talk Sahharoos

Hüpromelloosftalaat

Dietüülftalaat

30 mg kapslid Kapsli kaas Briljantsinine (E133)

Titaandioksiid (E171) Želatiin

Kuldne trükivärv

Kuldne trükivärv Šellak Ppropüleenglükool

Tugev ammoniaagilahus Kollane raudoksiidi (E172)

60 mg kapslid Kapsli kaas Briljantsinine (E133)

Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Valge trükivärv

Valge trükivärv Šellak Propüleenglükool Naatriumhüdroksiii Povidoon Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ainult pudelpakendid:

pärast avamist kasutage 90 päeva jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

30 mg kapslid

PVC/PCTFE/alumiiniumblistrid või OPA/alumiinium/PVC – alumiiniumblistrid. Pakend sisaldab 7, 14, 28,98, ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 98 (2 pakendit 49 kapsliga) gastroresistentset kõvakapslit.

PVC/ PCTFE/alumiinium või OPA/alumiinium/PVC – alumiinium üheannuselised perforeeritud blistrid Pakendid sisaldavad 7 x 1, 28 x 1 ja 30 x 1 gastroresistentset kõvakapslit.

HDPE pudelpakend desikandiga. Pakend sisaldab 30, 100, 250 ja 500 gastroresistentset kõvakapslit

60 mg kapslid

PVC/PCTFE/alumiiniumblistrid või OPA/alumiinium/PVC – alumiiniumblistrid. Pakend sisaldab 14, 28, 84, 98, ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 98 (2 pakendit 49 kapsliga) gastroresistentset kõvakapslit.

PVC/PCTFE/alumiinium või OPA/alumiinium/PVC – alumiinium üheannuselised perforeeritud blistrid sisaldavad 28 x 1, 30 x 1 ja 100 x 1 gastroresistentset kõvakapslit.

HDPE pudelpakend desikandiga. Pakend sisaldab 30, 100, 250 ja 500 gastroresistentset kõvakapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Generics [UK] Limited Station Close

Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 mg kapslid EU/1/15/1010/001 EU/1/15/1010/002 EU/1/15/1010/003 EU/1/15/1010/004 EU/1/15/1010/005 EU/1/15/1010/006 EU/1/15/1010/007 EU/1/15/1010/008 EU/1/15/1010/009 EU/1/15/1010/010 EU/1/15/1010/021 EU/1/15/1010/022 EU/1/15/1010/023 EU/1/15/1010/024 EU/1/15/1010/025 EU/1/15/1010/026

EU/1/15/1010/027

EU/1/15/1010/028

EU/1/15/1010/037

EU/1/15/1010/038

60 mg kapslid EU/1/15/1010/011 EU/1/15/1010/012 EU/1/15/1010/013 EU/1/15/1010/014 EU/1/15/1010/015 EU/1/15/1010/016 EU/1/15/1010/017 EU/1/15/1010/018 EU/1/15/1010/019 EU/1/15/1010/020 EU/1/15/1010/029 EU/1/15/1010/030 EU/1/15/1010/031 EU/1/15/1010/032 EU/1/15/1010/033 EU/1/15/1010/034 EU/1/15/1010/035 EU/1/15/1010/036 EU/1/15/1010/039 EU/1/15/1010/040

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. juuni 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu