Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoPlavin (clopidogrel / acetylsalicylic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AC30

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDuoPlavin
ATC koodB01AC30
Toimeaineclopidogrel / acetylsalicylic acid
TootjaSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina) ja 75 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASH).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud riitsinusrõli.

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina) ja 100 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASH).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 8 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud riitsinusrõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tablett

Kollane, ovaalne, pisut kaksikkumer, graveeringuga „C75” ühel küljel ja „A75” teisel küljel.

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tablett

Heleroosa, ovaalne, pisut kaksikkumer, graveeringuga „C75” ühel küljel ja „A100” teisel küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

DuoPlavin on näidustatud aterotrombootiliste juhtumite sekundaarseks preventsiooniks täiskasvanud patsientidel, kes juba võtavad nii klopidogreeli kui atsetüülsalitsüülhapet (ASH). DuoPlavin on fikseeritud annusega kombinatsioonravim ravi jätkamiseks:

ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) korral, sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru (stent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus

ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi

Täiendav informatsioon vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

DuoPlavin’it tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

DuoPlavin’it tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg/100 mg.

DuoPlavin’it kasutatakse pärast ravi alustamist eraldi manustatavate klopidogreeli ja ASH-ga.

-ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt). Ravi optimaalne kestus on formaalselt kindlaks tegemata. Kliiniliste uuringute andmed toetavad kasutamist kuni 12 kuud ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1). DuoPlavin’i kasutamise katkestamisel võib patsiendile olla kasulik jätkata

ühe trombotsüütide agregatsioonivastase ravimiga.

-ST-segmendi elevatsiooniga äge müokardi infarkt. Ravi peab alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1). DuoPlavin’i kasutamise katkestamisel võib patsiendile olla kasulik jätkata ühe trombotsüütide agregatsioonivastase ravimiga.

Kui annus jääb vahele:

-ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

-ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

Lapsed

Lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel puuduvad andmed DuoPlavin’i ohutuse ja efektiivsuse kohta. DuoPlavin ei ole soovitatav selles populatsioonis.

Neerukahjustus

DuoPlavin’it ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientide ravikogemus on piiratud (vt lõik 4.4). Seetõttu peab nendel patsientidel kasutama DuoPlavin’it ettevaatlikult.

Maksakahjustus

DuoPlavin’it ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Ravikogemus on piiratud mõõduka maksahaigusega patsientidel, kellel võib olla veritsuskalduvus (vt lõik 4.4). Seetõttu peab nendel patsientidel kasutama DuoPlavin’it ettevaatlikult.

Manustamisviis

Suukaudne.

Manustada võib koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ravimi mõlema toimeaine tõttu on DuoPlavin vastunäidustatud järgnevatel juhtudel:

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus.

Aktiivne patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

ASH sisalduse tõttu on selle kasutamine lisaks vastunäidustatud:

Ülitundlikkuse korral mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) vastu ning astmat, riniiti ja ninapolüüpe hõlmava sündroomi korral. Olemasoleva mastotsütoosiga patsientidel, kellel atsetüülsalitsüülhappe kasutamine võib põhjustada raskekujulisi ülitundlikkusreaktsioone (sh vereringe šokk õhetuse, hüpotensiooni, tahhükardia ja oksendamisega).

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min).

Raseduse kolmandal trimestril (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks ja hematoloogilised häired

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid vajalikke analüüse kaaluda otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Kahte trombotsüütide agregatsiooni pärssivat ainet sisaldava DuoPlavin’i manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on on suurenenud veritsusoht trauma, operatsiooni või muude patoloogiliste seisundite tõttu, ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA), k.a Cox-2 inhibiitorid, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või teiste ravimitega, millega seondub veritsusoht, nt pentoksüfülliin (vt lõik 4.5). Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti esimeste ravinädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. DuoPlavin’i samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, sest see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Patsiendid peavad teavitama arsti ja hambaarsti sellest, et nad võtavad DuoPlavin’it, enne mistahes planeeritud kirurgilist vahelesegamist ning enne mistahes uue ravimi võtmist. Kirurgilise valikravi planeerimisel tuleb üle vaadata trombotsüütide agregatsioonivastase kaksikravi vajadus ja kaaluda ühe toimeainega ravimi kasutamist. Kui patsiendid peavad ajutiselt katkestama trombotsüütide agregatsioonivastase ravi, tuleb DuoPlavin’i manustamine lõpetada 7 päeva enne kirurgiat.

DuoPlavin pikendab veritsusaega ja seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb samuti teavitada, et verejooksu peatamine võtab tavalisest enam aega DuoPlavin’i võtmise ajal ning vajadusest informeerida arsti mistahes ebatavalisest (koht või kestus) verejooksust.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harva on teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) tekkest pärast klopidogreeli manustamist, mõnikord pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a plasmaferees.

Omandatud hemofiilia

Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiiveeritud osalise tromboplastiini aja (ingl activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) tõendatud pikenemise üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine transitoorne isheemiahoog või insult

Transitoorse isheemiahoo või insuldiga patsientidel, kellel on kõrgenenud risk isheemia taastekkeks, on täheldatud suurte verejooksude esinemissageduse tõusu ASH ja klopidogreeli kombinatsiooniravi korral. Seetõttu peab mittekliinilises olukorras, kus kombinatsioon on osutunud kasulikuks, alustama ravi ettevaatlikult.

Tsütokroom P4502C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19

tugevalt või mõõdukalt pärssivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibiitorite nimekiri, vt ka lõik 5.2).

CYP2C8 substraadid

Patsientide samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ristreaktiivne allergia tienopüridiinidega

Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin, prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8). Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone nagu lööve, angioödeem või hematoloogilisi ristreaktsioone nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini suhtes, võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes. Patsiente, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkus tienopüridiinide suhtes, on soovitatav hoolikalt jälgida ülitundlikkuse suhtes.

ASH tõttu peab olema ettevaatlik

Varasema astma või allergilise häirega patsiendid, sest neil on suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks;

Podagraga patsiendid, sest ASH väiksed annused suurendavad uraatide kontsentratsiooni;

Lastel vanuses kuni 18 aastat on võimalik seos ASH ja Reye sündroomi tekke vahel. Reye sündroom on väga harva esinev haigus, mis võib lõppeda surmaga.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidele peab seda ravimit manustama hoolika arstliku järelvalve all hemolüüsiohu tõttu (vt lõik 4.8).

Alkoholi tarbimine ravi ajal ASH-ga võib suurendada seedetrakti kahjustuse riski. Patsiente peab nõustama seedetrakti kahjustuse riski ja veritsusriski suhtes, mis kaasneb alkoholi kroonilise rohke tarbimisega ravi ajal klopidogreeli ja ASH-ga. (vt lõik 4.5).

Seedetrakt

DuoPlavin’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on varasemalt olnud peptiline haavand, gastroduodenaalne verejooks või seedetrakti ülaosa vähesed sümptomid, mille põhjuseks võib olla maohaavand, mis võib viia maoverejooksuni. Võivad tekkida seedetrakti kõrvaltoimed, k.a maovalu, kõrvetised, iiveldus, oksendamine ja gastrointestinaalne verejooks. Seedetrakti ülaosa vähene sümptomaatika, nt düspepsia on sage ja võib ilmneda millal iganes ravi ajal. Arstid peavad säilitama valvsuse seedetrakti haavandi ja verejooksu ilmingute suhtes isegi seedetrakti sümptomite puudumisel. Patsiente tuleb teavitada seedetrakti kõrvaltoimete ilmingutest ja sümptomitest ning sellest, mida teha, kui need tekivad. (Vt lõik 4.8).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi nikorandiili ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, k.a atsetüülsalitsüülhape ja lüsiin-atsetüülsalitsüülhape, on raskete tüsistuste, nt seedetrakti haavandumise, mulgustumise ja verejooksu, risk suurem (vt lõik 4.5).

Abiained

DuoPlavin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

See ravim sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, millega seondub veritsusoht. Toimete võimaliku liitumise tõttu on veritsusoht suurem. Manustades samaaegselt ravimeid, mis on seotud veritsusohuga, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid

DuoPlavin’i samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, sest see võib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel, manustatuna annuses 75 mg

ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i (international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid

DuoPlavin’i manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Hepariin

Kliinilises uuringus tervete vabatahtlikega ei kaasnenud klopidogreeliga vajadust hepariini annuse muutmiseks ega muutunud hepariini toime koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.

Võimalik on DuoPlavin’i ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid

Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8). DuoPlavin’i ja teiste trombolüütiliste ainete samaaegse manustamise ohutust ei ole formaalselt kindlaks tehtud ja sel puhul peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

MSPVA

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Seetõttu ei ole MSPVA-de, k.a Cox-2 inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Eksperimentaalsed andmed viitavad, et samaaegse manustamise korral võib ibuprofeen pärssida ASH väikeste annuste toimet trombotsüütide agregatsioonile. Nende andmete piiratus ja ebaselgus ex vivo andmete kohaldatavuse kohta kliinilisele olukorrale tähendab siiski, et kindlaid järeldusi ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha ning ibuprofeeni juhusliku kasutuse mõju on tõenäoliselt kliiniliselt mitteoluline (vt lõik 5.1).

Metamisool

Samaaegselt manustatud metamisool võib vähendada ASH toimet trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad väikeses annuses ASH-d südame kaitseks.

SSRI

SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu, mistõttu tuleb ettevaatusega samaaegselt manustada SSRI-sid ja klopidogreeli.

Muu samaaegne ravi klopidogreeliga

Klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt pärssivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimite hulka, mis on CYP2C19 tugevad või mõõdukad inhibiitorid, kuuluvad nt omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, karbamasepiin ja efavirens.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI)

Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40% võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses

39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime klopidogreeliga.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus). Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid selle kohta, et teised ravimid, mis vähendavad maohappe produktsiooni, nt H2 blokaatorid või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütide agregatsioonivastast aktiivsust.

Muud ravimid

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Fenobarbitaali ega östrogeenide samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat. Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Ravimid, mis on CYP2C8 substraadiks. Tervetel vabatahtlikel on tõendatud, et klopidogreel suurendab repagliniidi süsteemset saadavust. In vitro uuringud on näidanud, et repagliniidi süsteemse saadavuse suurenemine on tingitud CYP2C8 pärssimisest klopidogreeli glüluroniidmetaboliidi poolt. Kontsentratsiooni tõusu ohu tõttu vereplasmas peab samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega (nt repagliniid, paklitakseel) olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Muu samaaegne ravi ASH-ga

Kirjeldatud on koostoimeid järgnevate ravimitega:

Kusihappe eritumist soodustavad ained (bensbromaroon, probenetsiid, sulfiinpürasoon): vajalik on ettevaatus, sest ASH võib pärssida kusihappe eritumist soodustava aine toimet konkureeriva eliminatsiooni tõttu kusihappega.

Metotreksaat

ASH sisalduse tõttu peab metotreksaadi annuseid üle 20 mg/nädalas kasutama koos DuoPlavin’iga ettevaatlikult, sest see võib pärssida metotreksaadi eemaldamist neerude kaudu, mis võib viia luuüdi toksilisuse tekkeni.

Tenofoviir

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja MSPVA-de samaaegne manustamine võib suurendada neerupuudulikkuse ohtu.

Valproehape

Salitsülaatide ja valproehappe samaaegsel manustamisel võib väheneda valproehappe seondumine valkudega ja pidurduda valproehappe metabolism, mille tulemusel suurenevad valproehappe üldine ja vaba fraktsiooni sisaldus seerumis.

Tuulerõugevaktsiin

Ajavahemikus 6 nädalat pärast tuulerõugete vastast vaktsineerimist ei soovitata salitsülaate patsientidele manustada. On olnud Reye sündroomi juhtumeid pärast salitsülaatide manustamist tuulerõugete ajal (vt lõik 4.4).

Atsetasolamiid

Salitsülaatide ja atsetasolamiidi koosmanustamisel on soovitatav olla ettevaatlik, sest on suurem oht metaboolse atsidoosi tekkeks.

Nikorandiil

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi nikorandiili ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, k.a atsetüülsalitsüülhape ja lüsiin-atsetüülsalitsüülhape, on raskete tüsistuste, nt seedetrakti haavandumise, mulgustumise ja verejooksu, risk suurem (vt lõik 4.4).

Teised koostoimed ASH-ga

Teatatud on koostoimetest ASH suuremate (põletikuvastaste) annuste ja järgnevate ravimite vahel: angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, atsetasolamiid, antikonvulsandid (fenütoiin ja valproehape), beeta-adrenoblokaatorid, diureetikumid ja suukaudsed suhkurtõve ravimid.

Alkohol

Alkoholi tarbimine ravi ajal ASH-ga võib suurendada seedetrakti kahjustuse riski. Patsiente peab nõustama seedetrakti kahjustuse riski ja veritsusriski suhtes, mis kaasneb alkoholi kroonilise rohke tarbimisega ravi ajal klopidogreeli ja ASH-ga (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed klopidogreeli ja ASH-ga

Kliinilistes uuringutes osalenud enam kui 30000 patsiendile manustati klopidogreeli koos ASH-ga säilitusannuses 325 mg või alla selle ning samaaegselt mitmesuguseid teisi ravimeid, k.a diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid, hormoonasendusravi ja GPIIb/IIIa antagonistid ilma tõenditeta kliiniliselt oluliste koostoimete kohta.

Lisaks ülalkirjeldatud spetsiifilistele koostoimetele ei ole DuoPlavin’i ja mõnede teiste aterotrombootiliste haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite koostoimeid uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

DuoPlavin’i kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. DuoPlavin’it ei tohi kasutada raseduse esimese kahe trimestri ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi klopidogreel/ASH-ga.

ASH tõttu on DuoPlavin vastunäidustatud raseduse kolmanda trimestri ajal.

Klopidogreel:

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu, poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

ASH:

Väikesed annused (kuni 100 mg/päevas):

Kliinilised uuringud viitavad, et sünnitusabis piiratult kasutatavad annused kuni 100 mg/päevas, mis nõuavad erijälgimist, on ohutud.

Annused 100...500 mg/päevas:

Kliiniline kogemus annuste kohta üle 100 mg/päevas kuni 500 mg/päevas on piiratud. Seetõttu kehtivad selle annusvahemiku kohta alljärgnevad soovitused annuste kohta 500 mg/päevas ja üle selle.

Annused 500 mg/päevas ja üle selle:

Prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib kahjulikult mõjutada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad suurenenud riski raseduse katkemise, südame väärarengute ja gastroskiisi tekkeks pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varajases staadiumis. Kardiovaskulaarse väärarengu absoluutne risk suurenes tasemelt alla 1% tasemele ligikaudu 1,5%. Usutavasti tõuseb risk koos annuse ja ravi kestusega. Loomadel on prostaglandiinide sünteesi inhibiitori manustamise tulemuseks reproduktiivsustoksilisus (vt lõik 5.3). Kuni amenorröa 24-nda nädalani (raseduse 5. kuu) ei tohi manustada atsetüülsalitsüülhapet, väljaarvatud juhul, kui see on hädavajalik. Atsetüülsalitsüülhappe kasutamisel rasestuda üritavatel naistel või amenorröa 24-nda nädalani (raseduse 5. kuu) peab annus olema võimalikult väike ja ravi kestus võimalikult lühike.

Alates raseduse kuuendast kuust võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada:

lootel

-kardiopulmonaarset toksilisust (koos ductus arteriosus’e enneaegse sulgumise ja pulmonaalse hüpertensiooniga),

-neerude düsfunktsiooni, mis võib progresseeruda neerupuudulikkuseks koos oligo- hüdroamnioosiga

emal ja vastsündinul, raseduse lõpus

-veritsusaja võimalikku pikenemist, agregatsioonivastast toimet, mis võib avalduda isegi väga väikeste annuste korral,

-emaka kontraktsioonide pärssimist, mistõttu sünnitus hilineb või pikeneb.

Imetamine

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub rinnapiima.Teadaolevalt eritub ASH inimese rinnapiima. Ravi ajaks DuoPlavin’iga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsusandmed DuoPlavin’i kohta puuduvad. Klopidogreel ei kahjustanud fertiilsust loomkatsetes. Ei ole teada kas DuoPlavin’is sisalduv ASH annus kahjustab fertiilsust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

DuoPlavin ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes, sealhulgas klopidogreeli ja ASH-ga ravitud 30000 patsienti ning üle 9000 patsiendi, keda raviti 1 aasta või kauem. Alljärgnevalt käsitletakse neljas kliinilises uuringus - CAPRIE (uuring, milles võrreldi klopidogreeli ASH-ga), CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes (uuringud, milles võrreldi klopidogreel + ASH-d ainult ASH-ga) - täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH-ga annuses

325 mg/ööpäevas, sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kliiniliste uuringute kogemusele on kõrvaltoimetest teatatud spontaanselt.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime nii kliinilistes uuringutes kui ka turustusjärge kogemuse põhjal, mil sellest on teatatud enamasti esimesel ravikuul.

CAPRIE uuringus oli veritsuse üldine esinemissagedus 9,3% nii klopidogreeliga kui ka ASH-ga ravitud patsientidel. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH korral sarnane.

CURE uuringu klopidogreel + ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi rohkem kui viis päeva enne operatsiooni, ei olnud 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist suuri verejookse rohkem. Patsientidel, kes jätkasid ravi viie operatsioonini jäänud päeva jooksul, oli juhtude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis 9,6% ja ainult ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis, võrreldes ainult ASH-d võtnute grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli kummaski grupis samaväärne. Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teatistest klopidogreeli monoteraapia, ASH monoteraapia või klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravi kohta. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni <1/100); harv (>1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata*

klass

 

 

 

 

Vere ja

 

Trombotsütopeenia,

Neutropeenia, sh

Trombootiline

lümfisüsteemi

 

leukopeenia,

raske neutropeenia

trombotsütopeeniline

häired

 

eosinofiilia

 

purpur (TTP), (vt lõik 4.4),

 

 

 

 

luuüdi kahjustus*,

 

 

 

 

aplastiline aneemia,

 

 

 

 

pantsütopeenia,

 

 

 

 

bitsütopeenia*,

 

 

 

 

agranulotsütoos, raske

 

 

 

 

trombotsütopeenia,

 

 

 

 

omandatud A hemofiilia,

 

 

 

 

granulotsütopeenia,

 

 

 

 

aneemia, hemolüütiline

 

 

 

 

aneemia glükoos-6-

 

 

 

 

fosfaatdehüdrogenaasi

 

 

 

 

puudulikkusega*

 

 

 

 

patsientidel (vt lõik 4.4)

Südame häired

 

 

 

Kounis’e sündroom

 

 

 

 

(vasospastiline allergiline

 

 

 

 

stenokardia/allergiline

 

 

 

 

müokardiinfarkt) osana

 

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonist

 

 

 

 

atsetüülsalitsüülhappele*

 

 

 

 

või klopidogreelile**.

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata*

klass

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Anafülaktiline sokk*,

häired

 

 

 

seerumtõbi,

 

 

 

 

anafülaktoidsed

 

 

 

 

reaktsioonid, ravimi

 

 

 

 

ristreaktiivne ülitundlikkus

 

 

 

 

tienopüridiinide vahel (nt

 

 

 

 

tiklopidiin, prasugreel) (vt

 

 

 

 

lõik 4.4)*, allergiliste

 

 

 

 

sümptomite ja

 

 

 

 

toiduallergia süvenemine*

Ainevahetus- ja

 

 

 

Hüpoglükeemia*,

toitumishäired

 

 

 

podagra* (vt lõik 4.4)

Psühhiaatrilised

 

 

 

Hallutsinatsioonid, segasus

häired

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Intrakraniaalne

 

Maitsehäired

häired

 

verejooks (mõnel

 

 

 

 

juhul lõppes

 

 

 

 

surmaga, eriti

 

 

 

 

eakatel), peavalu,

 

 

 

 

paresteesia,

 

 

 

 

peapööritus

 

 

Silma

 

Veritsus silmast

 

 

kahjustused

 

(konjuktivaalne,

 

 

 

 

silma, reetina)

 

 

Kõrva ja

 

 

Vertiigo

Kuulmise kadu* või

labürindi

 

 

 

tinnitus*

kahjustused

 

 

 

 

Vaskulaarsed

Hematoom

 

 

Tõsine hemorraagia,

häired

 

 

 

operatsioonihaava veritsus,

 

 

 

 

vaskuliit (sh Henoch-

 

 

 

 

Schönlein’i purpur*),

 

 

 

 

hüpotensioon

Respiratoorsed,

Epistaksis

 

 

Veritsus hingamisteedes

rindkere ja

 

 

 

(hemoptüüs,

mediastiinumi

 

 

 

kopsuverejooks),

häired

 

 

 

bronhospasm,

 

 

 

 

interstitsiaalne pneumoniit,

 

 

 

 

eosinofiilne pneumoonia,

 

 

 

 

mittekardiogeenne

 

 

 

 

kopsuturse korduval

 

 

 

 

kasutamisel ja

 

 

 

 

atsetüülsalitsüülhappest

 

 

 

 

tingitud

 

 

 

 

ülitundlikkusreaktsiooni

 

 

 

 

taustal*

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata*

klass

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Seedetrakti

Maohaavand ja

Retroperitoneaalne

Seedetrakti ja

 

verejooks,

duodenaalhaavand,

verejooks

retroperitoneaalne

 

diarröa,

gastriit,

 

verejooks fataalse lõpuga,

 

kõhuvalu,

oksendamine,

 

pankreatiit, seedetrakti

 

düspepsia

iiveldus,

 

ülaosa häired (ösofagiit,

 

 

kõhukinnisus,

 

söögitoru haavandid,

 

 

meteorism

 

mulgustumine, erosiivne

 

 

 

 

gastriit, erosiivne

 

 

 

 

duodeniit, mao-

 

 

 

 

kaksteistsõrmiku

 

 

 

 

haavand/perforatsioon)*;

 

 

 

 

seedetrakti alaosa häired

 

 

 

 

(peensoole (tühi- ja

 

 

 

 

niudesool) ja jämesoole

 

 

 

 

(jämesool ja pärasool)

 

 

 

 

haavandid, koliit ja soole

 

 

 

 

mulgustumine)*,

 

 

 

 

seedetrakti ülaosa

 

 

 

 

sümptomid* nt gastralgia

 

 

 

 

(vt lõik 4.4); need ASH’st

 

 

 

 

tingitud seedetrakti

 

 

 

 

reaktsioonid võivad olla

 

 

 

 

seotud verejooksuga või

 

 

 

 

mitte ning võivad esineda

 

 

 

 

atsetüülsalitsüülhappe

 

 

 

 

mistahes annusega ja

 

 

 

 

hoiatavate sümptomitega

 

 

 

 

patsientidel või ilma või

 

 

 

 

varasemate seedetrakti

 

 

 

 

tõsiste juhtudega või

 

 

 

 

ilma*; koliit (sh

 

 

 

 

haavandiline või

 

 

 

 

lümfotsütaarne koliit);

 

 

 

 

stomatiit, äge pankreatiit

 

 

 

 

osana

 

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonist

 

 

 

 

atsetüülsalitsüülhappele *

Maksa ja

 

 

 

Äge maksapuudulikkus,

sapiteede häired

 

 

 

hepatit, normist erinevad

 

 

 

 

maksafunktsiooni näitajad

 

 

 

 

, krooniline hepatiit*

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata*

klass

 

 

 

 

Naha ja

Verevalumid

Lööve, sügelemine,

 

Bulloossne dermatiit

nahaaluskoe

 

naha veritsemine

 

(toksiline epidermise

kahjustused

 

(purpura)

 

nekrolüüs, Stevensi-

 

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

 

multiformne erüteem), äge

 

 

 

 

generaliseerunud

 

 

 

 

eksanteemne pustuloos,

 

 

 

 

angioödeem, ravimist

 

 

 

 

tingitud

 

 

 

 

ülitundlikkussündroom,

 

 

 

 

ravimist tingitud lööve

 

 

 

 

koos eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete sümptomitega

 

 

 

 

(ingl DRESS),

 

 

 

 

erütematoosne või

 

 

 

 

eksfoliatiivne lööve,

 

 

 

 

urtikaaria, ekseem, lame

 

 

 

 

lihhen, fikseerunud lööve*

Reproduktiivse

 

 

Günekomastia

 

süsteemi ja

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Lihas-skeleti,

 

 

 

Lihas-skeleti veritsus

sidekoe ja luu

 

 

 

(hemartroos), artriit,

kahjustused

 

 

 

artralgia, müalgia

Neerude ja

 

Hematuuria

 

Neerupuudulikkus*, äge

kuseteede häired

 

 

 

neerukahjustus (eriti

 

 

 

 

olemasoleva

 

 

 

 

neerukahjustusega,

 

 

 

 

südame

 

 

 

 

dekompensatsiooniga,

 

 

 

 

nefriitilise sündroomiga

 

 

 

 

patsientidel või samaaegse

 

 

 

 

ravi korral

 

 

 

 

diureetikumidega*,

 

 

 

 

glomerulonefriit,

 

 

 

 

kreatiniini tõus veres

Üldised häired ja

Süstekoha

 

 

Palavik, turse*

manustamiskoha

veritsus

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Uuringud

 

Veritsusaja

 

 

 

 

pikenemine,

 

 

 

 

neutrofiilide arvu

 

 

 

 

langus,

 

 

 

 

trombotsüütide arvu

 

 

 

 

langus

 

 

*Kirjanduses avaldatud teave ASH kohta, esinemissagedus „teadmata“.

**Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Klopidogreel

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele veritsustüsistustele. Veritsuse täheldamisel tuleb kaaluda asjakohast ravi.

Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik pikenenud veritsusaja kohene korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

ASH

Mõõduka intoksikatsiooniga on seotud järgnevad sümptomid: uimasus, peavalu, tinnitus, segasus ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja maovalu).

Raske intoksikatsiooni korral tekivad happe-leelistasakaalu tõsised häired. Algne hüperventilatsioon põhjustab respiratoorse alkaloosi. Supressiivse mõju tulemusel hingamiskeskusele tekib järgnevalt respiratoorne atsidoos. Metaboolset atsidoosi põhjustavad ka salitsülaadid. Et lapsi, imikuid ja väikelapsi nähakse sageli alles intoksikatsiooni hilisstaadiumis, on nad tavaliselt juba jõudnud atsidoosi faasi.

Tekkida võivad ka järgnevad sümptomid: hüpertermia ja higistamine, dehüdratsioon, rahutus, krambid, hallutsinatsioonid ja hüpoglükeemia. Närvisüsteemi pidurdamine võib viia koomani, kardiovaskulaarse kollapsi ja hingamise seiskumiseni. Atsetüülsalitsüülhappe surmav annus on 25...30 g. Salitsülaadi kontsentratsioon vereplasmas üle 300 mg/l (1,67 mmol/l) viitab intoksikatsioonile.

ASH/klopidogreeli fikseeritud annuste kombinatsiooni üleannustamine võib olla seotud suurenenud veritsemise ja veritsusele järgnevate tüsistustega, mis on tingitud klopidogreeli ja ASH farmakoloogilistest toimetest.

Mittekardiogeenne kopsuturse võib esineda atsetüülsalitsüülhappe ägeda ja korduva üleannustamise korral (vt lõik 4.8).

Toksilise annuse sissevõtmisel on vajalik hospitaliseerimine. Mõõduka intoksikatsiooni korral võib esile kutsuda oksendamist; ebaõnnestumise korral on näidustatud maoloputus. Seejärel manustatakse aktiivsütt (absorbent) ja naatriumsulfaati (laksatiiv). Näidustatud on uriini leelistamine (250 mmol naatriumbikarbonaati 3 tunni vältel) jälgides uriini pH-d. Tõsise intoksikatsiooni eelistatud ravimeetodiks on hemodialüüs. Teisi intoksikatsiooninähte ravitakse sümptomaatiliselt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC30.

Toimemehhanism

Klopidogreel on eelravim, mille üks metaboliit on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit, mis pärsib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist selle P2Y12 retseptoritega trombotsüütidel koos järgneva ADP-vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooniga, pärssides sel teel trombotsüütide agregatsiooni. Tingituna pöördumatust seondumisest on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud oma elutsükli lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub kiirusega, mis vastab trombotsüütide taastekkele. Pärsitakse ka teiste agonistide poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud ADP poolt.

Kuna aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest mõned on polümorfsed või pärsitakse teiste ravimite poolt, ei pärsita trombotsüütide agregatsiooni kõigil patsientidel piisavalt.

Farmakodünaamilised toimed

Klopidogreeli korduv manustamine annuses 75 mg ööpäevas kutsus esile ADP-vahendatud trombotsüütide agregatsiooni olulise pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3. ja 7. päeva vahel. Tasakaalufaasis oli annusega 75 mg ööpäevas täheldatud keskmine pärssimise ulatus vahemikus 40% kuni 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Atsetüülsalitsüülhape pärsib trombotsüütide agregatsiooni prostaglandiin-tsüklooksügenaasi pöördumatu pärssimise teel, takistades seeläbi tromboksaan A2 moodustumist, mis on trombotsüütide agregratsiooni ja vasokonstriktsiooni indutseerija. See toime kestab trombotsüüdi elutsükli vältel.

Eksperimentaalsed andmed viitavad, et samaaegselt manustatud ibuprofeen võib pärssida madalaannuselise atsetüülsalitsüülhappe mõju trombotsüütide agregatsioonile. Ühes uuringus täheldati ASH vähenenud mõju tromboksaani moodustumisele ning trombotsüütide agregatsioonile pärast ibuprofeeni ühekordset manustamist annuses 400 mg ajavahemikus kuni 8 tundi enne või 30 minutit pärast koheselt vabaneva atsetüülsalitsüülhappe annust 81 mg. Nende andmete piiratus ja ebaselgus ex vivo andmete kohaldatavuse kohta kliinilisele olukorrale tähendab siiski, et kindlaid järeldusi ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha ning ibuprofeeni juhusliku kasutuse mõju on tõenäoliselt kliiniliselt mitteoluline.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Klopidogreel + ASH ohutust ja efektiivsust on hinnatud kolmes topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales üle 61900 patsiendi: CURE, CLARITY ja COMMIT uuringud, milles võrreldi klopidogreel + ASH-d ainult ASH-ga, mõlemad kombineeritult muulaadse standardraviga.

CURE uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimase valuhoo algusest rindkeres või isheemiale viitavate sümptomite tekkest oli möödunud kuni 24 tundi. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti saama ravi klopidogreeliga (300 mg küllastusannusena, millele järgnes 75 mg/ööpäevas, N=6259) pluss ASH (75...325 mg üks kord ööpäevas) või ainult ASH-ga (N=6303, 75...325 mg üks kord ööpäevas) lisaks standardravile. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90% patsientidest ning kaasuv ravi hepariiniga ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtarvu klopidogreel + ASH ja ainult ASH vahel.

Esmase tulemusnäitaja (surm kardiovaskulaarsel (KV) põhjusel, müokardiinfarkt (MI) või insult) saavutanud patsientide arv oli klopidogreel + ASH rühmas 582 (9,3%) ja ASH rühmas 719 (11,4%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist (RRR) 20% (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreel + ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine oli konservatiivset ravi saanud patsientidel 17%, patsientidel, kellel teostati perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika (PTCA) koos stendiga või ilma, 29% ja koronaararteri šunteerimise (CABG) korral 10%). Uued kardiovaskulaarsed haigusjuhtumid (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära suhtelise riski vähenemisega 22% (CI:8,6; 33,4) uuringu ajavahemikus 0...1. kuu, 32% (CI: 12,8; 46,4) 1...3. kuu, 4% (CI:-26,9; 26.7) 3...6. kuu, 6% (CI:-35,5; 34,3) 6...9. kuu ja 14% (CI: -31,6; 44,2) 9...12. kuu. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk püsis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE uuringus oli seotud trombolüütilise ravi vajaduse langusega (RRR=43,3%; CI:24,3%; 57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite vajaduse langusega (RRR=18,2%; CI: 6,5%; 28,3%).

Esmase liittulemusnäitajaga (surm KV põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia) patsientide arv oli klopidogreel + ASH rühmas 1035 (16,5%) ja ASH rühmas 1187 (18,8%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 14% (95% CI 6%...21%; p=0,0005) klopidogreel + ASH rühmas. See kasu seisnes peamiselt MI esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreel + ASH rühmas ja 363 (5,8%) ASH rühmas).Mõju rehospitaliseerimise sagedusele ebastabiilse stenokardia tõttu ei täheldatud.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita MI, madal või kõrge riskitase, diabeet, revaskularisatsioonivajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid kooskõlas esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (stent) (stent-CURE), et klopidogreeli võrdluses platseeboga saavutati oluline RRR 26,2% klopidogreeli kasuks esmase liittulemusnäitaja osas (surm KV põhjusel, MI, insult) ning oluline RRR 23,9% teise esmase liittulemusnäitaja osas (surm KV põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega on selle alarühma tulemused kooskõlas uuringu üldiste tulemustega.

ST-segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2 randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST-segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/ööpäevas, n=1752) pluss ASH-d või ainult ASH-d (n=1739), (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/ööpäevas), fibrinolüütilist ravimit ja vajadusel hepariini. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli 19,7% naisi ja 29,2% ≥65-aastaseid. Kokku 99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beeta-adrenoblokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreel + ASH rühmas ja 21,7% ainult ASH-ga ravi saanute rühmas jõudis esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis eelnevalt määratletud alagruppides, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel.

2x2-faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati klopidogreeli (75 mg/ööpäevas, n=22961) pluss ASH-d (162 mg/ööpäevas) või ainult ASH-d

(162 mg/ööpäevas, n=22891) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased liittulemusnäitajad olid surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast. Populatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel + ASH vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba

24 tunni jooksul, sõltumata east, soost ja fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada DuoPlavin’i uuringute andmed pediaatrilise populatsiooni kõikide alarühmade kohta koronaarateroskleroosi ravis (teavet pediaatrilise kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Klopidogreel

Imendumine

Ühekordsel ja korduval manustamisel annuses 75 mg ööpäevas imendub klopidogreel kiiresti. Muutumatul kujul klopidogreeli keskmine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml pärast ühekordset annust 75 mg) saavutati ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine tsirkuleeriv (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese vereplasma valkudega (vastavalt 98% ja 94%). Seondumine on in vitro mitte-küllastuv laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450 tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-okso- klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Aktiivne metaboliit tekib peamiselt CYP2C19 vahendusel, millele aitavad kaasa mitmed teised CYP-ensüümid, k.a CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu 30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine

Klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse suukaudsel manustamisel inimesele eritus ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega 120 tunni jooksul pärast manustmist. Pärast ühekordset manustamist suu kaudu annuses 75 mg on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise tsirkuleeriva (inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühekordset annust ja korduval manustamisel oli 8 tundi.

Farmakogeneetika

CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui ka 2-okso-vahemetaboliidi moodustumises. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja trombotsüütide agregatsiooni vastane efekt varieeruvad ex vivo mõõdetud trombotsüütide agregatsiooni alusel CYP2C19 genotüübist sõltuvalt.CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19 metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas

ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni. Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5. Päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses

600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227; TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame- veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika nendes eripopulatsioonides ei ole teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas oli tõsise neeruhaigusega (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) isikutel ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon madalam (25%) kui tervetel isikutel, kuid veritsusaja pikenemine oli samaväärne tervete isikutega, kellele manustati klopidogreeli 75 mg ööpäevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus

Pärast klopidogreeli manustamist annuses 75 mg ööpäevas 10 päeva jooksul tõsise maksakahjustusega patsientidele oli ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel isikutel täheldatuga. Ka keskmine veritsusaja pikenemine oli kahes rühmas sarnane.

Rass

CYP2C19 alleelide levimus, mille tulemuseks on CYP2C19 vahepealne või puudulik metabolism, varieerub sõltuvalt rassist/etnilisest päritolust (vt farmakogeneetika). Kirjanduses on saadaval piiratud andmed asiaatide populatsiooni kohta, et hinnata CYP genotüpiseerimise mõju kliinilistele tulemustele.

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)

Imendumine

Pärast imendumist hüdrolüüsubDuoPlavin’is sisalduv ASH salitsüülhappeks; atsetüülsalitsüülhappe maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul pärast manustamist ja ASH tase vereplasmas ei ole määratav 1,5...3 tundi pärast manustamist.

Jaotumine

ASH seondub vereplasma valkudega halvasti ja selle jatusruumala on väike (10 l). Selle metaboliit salitsüülhape seondub suurel määral vereplasma valkudega, kuigi seondumine on kontsentratsioonist sõltuv (mittelineaarne). Madalas kontsentratsioonis (<100 mikrogrammi/ml) on ligikaudu 90% salitsüülhappest seotud albumiiniga. Salitsüülhape jaotub laialdaselt kõikidesse kudedesse ja kehavedelikesse, k.a kesknärvisüsteem, rinnapiim ja lootekoed.

Biotransformatsioon ja eritumine

DuoPlavin’is sisalduv ASH hüdrolüüsitakse vereplasmas kiiresti salitsüülhappeks poolväärtusajaga 0,3...0,4 tundi ASH annuste kohta 75...100 mg. Salitsüülhape konjugeeritakse esmaselt maksas salitsüülkusihappeks, fenoolglükuroniidiks, atsüülglükuroniidiks ja mitmeks väiksemaks metaboliidiks. DuoPlavin’is sisalduva salitsüülhappe poolväärtusaeg vereplasmas on ligikaudu

2 tundi. Salitsülaadi ainevahetus on küllastuv ja kõrgete kontsentratsioonide korral seerumis organismi kogukliirens väheneb maksa piiratud võime tõttu moodustada salitsüülhapet ja fenoolglükuroniidi. Toksilise annuse (10...20 g) korral võib poolväärtusaeg vereplasmas pikeneda üle 20 tunni. ASH suurte annuste korral on salitsüülhappe eritumine null-kineetikaga (nt eritumise kiirus on ühtlane vereplasma kontsentratsiooni suhtes) koos poolväärtusajaga 6 tundi või enam. Muutumatu toimeaine eritumine neerude kaudu sõltub uriini pH-st. Uriini pH tõustes üle 6,5 suureneb vaba salitsülaadi eritumine neerude kaudu tasemelt <5% tasemele >80%. Terapeutiliste annuste korral on uriinis leitud ligikaudu 10% salitsüülahapet, 75% salitsüülkusihapet, 10% fenool- ja 5% atsüülglükuroniidsalitsüülhapet.

Mõlema aine farmakokineetiliste ja metaboolsete omaduste põhjal ei ole kliiniliselt märkimisväärsed farmakokineetilised koostoimed tõenäosed.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Klopidogreel

Loomkatsetes rottide ja paavianitega täheldati kõige sagedamini muutusi maksas. Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel kasutatav kliiniline annus 75 mg/ööpäevas ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli manustamisel terapeutilistes annustes täheldatud mõju metabolismis osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rottidel ja paavianitel seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid ja/või oksendamine).

Klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75 mg päevas) ei leitud tõendeid kantserogeensuse kohta.

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus mõju isas- ja emasrottide fertiilsusele ning see ei olnud teratogeenne ei rottidele ega ka küülikutele. Manustatuna lakteerivatele rottidele põhjustas klopidogreel järglaste arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

Atsetüülsalitsüülhape

Ühekordse manustamise uuringud on näidanud suukaudselt manustatava ASH vähest toksilisust. Korduvmanustamise toksilisusuuringud näitasid, et rotid taluvad hästi annuseid kuni

200 mg/kg/ööpäevas; koerad on tundlikumad, mis on tõenäoliselt tingitud koerlaste kõrgest tundlikkusest MSPVA ultserogeense toime suhtes. ASH-ga ei ole ilmnenud murettekitavat genotoksilisust või klastogeensust. Ehkki ASH kartsinogeensust ei ole formaalselt uuritud, on näidatud, et see ei soodusta kasvajaid.

Reproduktsioonitoksilisuse andmed näitavad ASH teratogeensust mitmetel laboriloomadel.

Loomadel on näidatud, et prostaglandiinide sünteesi inhibiitori manustamise tulemuseks on tiinuse katkemine pre- ja postimplantatsiooniperioodil ning embrüo-fetaalne suremus. Lisaks on loomadel, kellele manustati prostaglandiinide sünteesi inhibiitoreid organogeneesi perioodil, täheldatud mitmesuguste, k.a kardiovaskulaarsete väärarengute esinemissageduse tõusu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tuum

Mannitool (E421)

Makrogool 6000

Mikrokristalne tselluloos

Madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Maisitärklis

Hüdrogeenitud riitsinusõli

Steariinhape

Veevaba kolloidne ränidioksiid

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kate

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin (E1518)

Kollane raudoksiid (E172)

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kate

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin (E1518)

Punane raudoksiid (E172)

Läikeaine

Karnaubavaha

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28, 30 ja 84 õhukese polümeerikattega tabletti pakendatud alumiiniumist blisterpakendisse, mis on pappkarbis.

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28 ja 84 õhukese polümeerikattega tabletti pakendatud alumiiniumist blisterpakendisse, mis on pappkarbis.

30x1, 50x1, 90x1 ja 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist üheannuselises perforeeritud blisterpakendis, mis on pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

DuoPlavin 75 mg/75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/10/619/001 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/002 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/003 – 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/004 – 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/005 – 84 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/006 – 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/007 – 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/015 – 30 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis

DuoPlavin 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/10/619/008 – 14 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/009 – 28 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/010 – 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/011 – 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/012 – 84 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis

EU/1/10/619/013 – 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis EU/1/10/619/014 – 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumist blisterpakendis

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. märts 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. märts 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu