Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDynastat
ATC koodM01AH04
Toimeaineparecoxib sodium
TootjaPfizer Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40 mg süstelahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 40 mg parekoksiibi (42,36 mg parekoksiibnaatriumina). Pärast lahustamist on parekoksiibi kontsentratsioon 20 mg/ml. 2 ml manustamiskõlblikuks muudetud pulbrit sisaldab 40 mg parekoksiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab ühe annuse kohta vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi.

Lahustatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab Dynastat umbes 0,44 mmol naatriumi viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber (süstepulber).

Valge kuni tuhmvalge pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Operatsioonijärgse valu lühiajaline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 40 mg intravenoosseks (i.v.) või intramuskulaarseks (i.m.) manustamiseks. Edaspidi tuleb vastavalt vajadusele manustada 20 mg või 40 mg iga 6 kuni 12 tunni tagant, kuid annus ei tohi ületada 80 mg/ööpäevas.

Kuna kardiovaskulaarne risk COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel suureneb koos annuse suurenemise ja kasutusajaga, tuleb parekoksiibi kasutada võimalikult lühikese aja vältel ja väikseimas efektiivses ööpäevases annuses. Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud.

Samaaegne kasutamine koos opioidanalgeetikumidega

Opioidanalgeetikume võib kasutada ühel ajal koos parekoksiibiga, kui järgida ülaltoodud annuseid. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati parekoksiibi fikseeritud ajavahemike tagant, samas kui opioide manustati vajaduse kohaselt.

Eakad

Tavaliselt ei ole eakatel patsientidel (65-aastastel ja vanematel) annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb alla 50 kg kehakaaluga eakatel patsientidel ravi alustada poole tavaliselt soovitatava Dynastati annusega ja ööpäevane annus ei tohi ületada 40 mg (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Puudub kliiniline kogemus ravimi kasutamisest raske maksakahjustusega patsientidel ( 10 Child-Pugh skaala järgi), mistõttu on manustamine neile patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Tavaliselt ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel (5...6 Child-Pugh skaala järgi) annuse korrigeerimine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Child-Pugh skaala järgi) peab ravi Dynastatiga alustama ettevaatlikult ja poole tavaliselt soovitatava annusega ning ööpäevast maksimaalset annust peab langetama 40 mg-ni.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) või patsientidel, kellel on eelsoodumus vedelikupeetuse tekkeks, tuleb ravi parekoksiibiga alustada väikseima soovitatava annusega (20 mg). Ravi ajal peab hoolikalt jälgima patsiendi neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Farmakokineetika alusel ei ole annuse korrigeerimine vajalik kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed

Parekoksiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata parekoksiibi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Intravenoosse boolussüsti võib manustada kiiresti otse veeni või paigaldatud veeniinfusioonisüsteemi. Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavale lihasesse. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Kombineerides lahuses Dynastati koos teiste ravimitega võib tekkida sade, mistõttu ei tohi Dynastati teiste ravimitega segada, ei lahustades ega süstides. Nendel patsientidel, kellel kasutatakse sama infusioonisüsteemi ka teiste ravimite süstimiseks, tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist süsteem korralikult läbi loputada selleks ettenähtud sobiva lahusega.

Pärast lahustamist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus;

glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahus;

naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või

Ringer-laktaadi süstelahus.

Süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50 mg/ml (5%) Ringer- laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole ülal mainitud), ei ole soovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Mis tahes varem esinenud allergiline reaktsioon ravimile, eriti nahareaktsioonid nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem ning sulfoonamiidide suhtes teadaoleva ülitundlikkusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Äge peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on esinenud bronhospasm, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või teised allergilist laadi reaktsioonid pärast atsetüülsalitsüülhappe, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete või COX-2 (tsüklooksügenaas-2) inhibiitoreid sisaldavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete manustamist.

Raseduse kolmas trimester ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Raske maksakahjustus (seerumi albumiin<25g/l või 10 Child-Pugh skaala järgi).

Põletikuline soolehaigus.

Südame paispuudulikkus (NYHA II-IV).

Operatsioonijärgse valu raviks pärast pärgarteri šundilõikust (coronary artery bypass graft, CABG) (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dynastati kasutamist on uuritud stomatoloogilises, ortopeedilises, günekoloogilises (peamiselt hüsterektoomia korral) ja koronaarkirurgias pärgarterite šunteerimisel. Kasutamisest kirurgia teistes alaharudes (näiteks seedetrakti või uroloogiliste operatsioonide korral) on vähe kogemusi.

Teisi manustamisviise, peale intramuskulaarse või intraartikulaarse, pole uuritud ning neid ei tohi kasutada.

Kõrvaltoimete tekkimise suurenenud võimaluse tõttu suuremate parekoksiibi, teiste COX-2 inhibiitorite ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete annuste korral tuleb parekoksiibiga ravitavaid patsiente pärast annuse suurendamist jälgida ja juhul, kui ravi efektiivsus ei ole tõusnud, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik 4.2). Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud.

Kui patsientidel ravi ajal mõne allpool nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda parekoksiibravi lõpetamist.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Südame-veresoonkond

COX-2 inhibiitoreid on pikaajalisel kasutamisel seostatud suurenenud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete riskiga. Ühekordse annusega seotud riski täpset suurust ei ole määratud, samuti ei ole ravi täpset kestust seostatud suurenenud riskiga.

Parekoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsete sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik 5.1).

Kui neil patsientidel esineb seisundi kliiniline halvenemine või spetsiifilised kliinilised sümptomid, tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda parekoksiibravi lõpetamist. Dynastati ei ole uuritud teiste kardiovaskulaarse revaskularisatsiooni protseduuride puhul peale pärgarteri šunteerimise (coronary artery bypass graft, CABG). Uuringud teiste operatsioonide puhul peale CABG protseduuride hõlmavad patsiente, kes kuuluvad ASA (Ameerika Anestesioloogide Ühing) füüsilise seisundi klassifikatsiooni järgi ainult I–III klassi.

Atsetüülsalitsüülhape ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)

COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1). Dynastati samaaegsel kasutamisel koos varfariiniga ja teiste suukaudsete antikoagulantidega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Parekoksiibi ja teiste atsetüülsalitsüülhapet mitte sisaldavate MSPVA-de samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Dynastat võib maskeerida palavikku ja teisi põletiku tunnuseid (vt lõik 5.1). Üksikjuhtudel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel ja Dynastatiga tehtud mittekliinilistes uuringutes kirjeldatud pehmete kudede infektsioonide süvenemist (vt lõik 5.3). Kirurgilistel patsientidel, kes saavad Dynastati, tuleb lõikehaava hoolikalt infektsiooninähtude suhtes jälgida.

Seedetrakt

Parekoksiibiga ravitavatel patsientidel on esinenud ülemise gastrointestinaaltrakti (GI) komplikatsioone (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), mis on mõnikord lõppenud letaalselt. Ettevaatlik tuleb olla neid patsiente ravides, kellel esineb suur risk gastrointestinaalsete kaebuste tekkimiseks ravis mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega. Need on eakad patsiendid, kes kasutavad samaaegselt teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid või atsetüülsalitsüülhapet, glükokortikoide, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, alkoholi tarbivad patsiendid või patsiendid, kelle anamneesis on varasemad gastrointestinaalsed haigused nagu haavandid ja verejooksud. Parekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi gastrointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetrakti haavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk.

Nahareaktsioonid

Parekoksiibi saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformsest erüteemist, eksfoliatiivsest dermatiidist ja Stevensi-Johnsoni sündroomist (millest mõned on fataalsed). Lisaks on valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi fataalsetest juhtudest. Neid reaktsioone ei saa välistada parekoksiibi kasutamisel (vt lõik 4.8). Tundub, et patsientidel on nende reaktsioonide suurim tekkimise risk varase ravi käigus, reaktsioon tekib enamustel juhtudel esimese ravikuu jooksul.

Arstid peavad patsiente jälgima võimalike ravimiga seotud nahareaktsioonide tekkimise suhtes, kasutades selleks lisavisiite. Patsientidele tuleb selgitada, et mis tahes nahareaktsiooni tekkimisel tuleb kohe võtta ühendust oma arstiga.

Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb parekoksiibravi katkestada. On teada, et nii COX-2 selektiivsete inhibiitorite kui ka teiste MSPVA-de ja muude ravimite kasutamisel võivad tekkida rasked nahareaktsioonid. Siiski on tõsiste nahareaktsioonide hulk valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) kasutamisel suurem kui teiste COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel. Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiididele, võib esineda suurem nahareaktsioonide risk (vt lõik 4.3) Tõsiseid nahareaktsioone võib esineda ka patsientidel, kes ei ole ülitundlikud sulfoonamiidide suhtes.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on valdekoksiibi ja parekoksiibi kasutamisel täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik 4.8). Mõned nendest reaktsioonidest on esinenud patsientidel, kellel on anamneesis allergilist tüüpi reaktsioonid sulfoonamiididele (vt lõik 4.3). Parekoksiibi kasutamine tuleb esimeste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel katkestada.

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsise hüpotensiooni juhtudest, mis tekkisid vahetult pärast parekoksiibi manustamist. Mõned eelpoolnimetatud juhtudest on esinenud ilma teiste anafülaksia sümptomiteta. Arst peab olema valmis ravima tõsist hüpotensiooni.

Vedelikupeetus, turse, neerud

Nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral, on ka mõningatel parekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seega tuleb parekoksiibi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südametalitluse häired, esineb turse või teised seisundid, mis soodustavad vedelikupeetust või mida vedelikupeetus süvendab, sh patsiendid, kes kasutavad diureetikume, või muidu hüpovoleemia riskiga patsiendid. Kui ilmnevad kliinilised tõendid nende patsientide seisundi halvenemisest, tuleb võtta kasutusele sobivad meetmed, nt kaaluda parekoksiibi kasutamise katkestamist.

Turuletulekujärgselt on parekoksiibi saavatel patsientidel täheldatud ägedat neerupuudulikkust (vt lõik 4.8). Et prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse, tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel neerukahjustusega (vt lõik 4.2) või hüpertensiooniga patsientidele või patsientidele, kellel esineb südame või maksafunktsiooni häire või muu seisund, millega kaasneb kalduvus vedelikupeetusele.

Ettevaatust tuleb rakendada Dynastati ravi alustamisel dehüdratsiooniga patsientidel. Taolistel juhtudel soovitatakse patsiendid enne rehüdreerida ja seejärel alustada ravi Dynastatiga.

Hüpertensioon

Nagu kõik MSPVA-d, võib ka parekoksiib põhjustada hüpertensiooni või süvendada olemasolevat hüpertensiooni, mõlemad seisundid võivad suurendada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust. Hüpertensiooniga patsiendid peavad ettevaatusega kasutama parekoksiibi. Ravi alustamisel ja ravi ajal parekoksiibiga tuleb hoolikalt jälgida vererõhku. Vererõhu märkimisväärse tõusu puhul tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist.

Maksakahjustus

Dynastati tuleb kasutada ettevaatlikult mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Child-Pugh skaala järgi) (vt lõik 4.2).

Kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega suurendab veritsemisohtu. Suukaudsete hüübimisvastaste ainete hulka kuuluvad varfariini/kumariini tüüpi ja uudsed suukaudsed hüübimisvastased ained (nt apiksabaan, dabigatraan ja rivaroksabaan) (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Esimestel päevadel pärast ravi alustamist Dynastatiga tuleb jälgida antikoagulantravi (varfariini või teisi suukaudseid antikoagulante) saavaid patsiente, sest neil esineb suurenenud risk verejooksude tekkeks. Seepärast tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel tähelepanelikult jälgida protrombiini aega (INR), eriti esimese paari päeva jooksul pärast parekoksiibravi alustamist või parekoksiibi annuse muutmist (vt lõik 4.4).

Dynastatil puudub toime atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele või veritsusajale. Kliinilised uuringud näitavad, et Dynastati võib anda koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega ( 325 mg). Läbi viidud uuringutes on näidatud, et nagu ka teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete puhul, esineb suurem gastrointestinaalse haavandumise ja teiste gastrointestinaalsete komplikatsioonide risk samaaegsel atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste manustamisel võrreldes ainult parekoksiibiga (vt lõik 5.1).

Parekoksiibi ja hepariini samaaegne kasutamine ei mõjutanud hepariini farmakodünaamikat (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg) võrreldes hepariini monoteraapiaga.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete, sealhulgas COX-2 inhibiitorite, inhibeeriv toime prostaglandiinidele võib vähendada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumide toimet. Seda koostoimet tuleb arvestada patsientide puhul, kes kasutavad parekoksiibi samaaegselt AKE-inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumidega.

Vähenenud vedelikumahuga (kaasa arvatud diureetilist ravi saavatel patsientidel) või kahjustunud neerutalitlusega eakatel patsientidel võib MSPVA-de, sealhulgas COX – 2 inhibiitorite koosmanustamine AKE inhibiitorite või angiotensiin II antagonistidega põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ning võib tekkida äge neerupuudulikkus. Need toimed on tavaliselt pöörduvad.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nende ravimite samaaegsel manustamisel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning neerufunktsiooni jälgimise vajadust tuleb hinnata samaaegset ravi alustades ja edaspidi perioodiliselt.

Arvatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toime tõttu prostaglandiinidele suurendab mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegne kasutamine tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilist toimet. Parekoksiibi ja nimetatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Dynastati võib manustada koos opioidanalgeetikumidega. Kliinilistes uuringutes vähenes parekoksiibi samaaegsel kasutamisel oluliselt vajaduse kohaselt manustatud opioidide ööpäevane vajadus.

Teiste ravimpreparaatide toime parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) farmakokineetikale

Parekoksiib hüdrolüüsub kiiresti aktiivseks metaboliidiks valdekoksiibiks. Inimesel näitasid uuringud, et valdekoksiibi metabolismi vahendatakse peamiselt CYP3A4 ja 2C9 isoensüümide kaudu.

Plasma ekspositsioon (AUC ja Cmax) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 62% ja 19%) samaaegsel manustamisel flukonasooliga (peamiselt CYP2C9 inhibiitor), mis näitab, et parekoksiibi annust tuleb flukonasooli ravi saavatel patsientidel vähendada.

Plasma ekspositsioon (AUC ja Cmax) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 38% ja 24%) samaaegsel manustamisel ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor). Siiski ei ole ketokonasooli saavatel patsientidel tavaliselt vaja annust korrigeerida.

Ensüümiinduktsiooni toimet ei ole uuritud. Valdekoksiibi metabolism võib intensiivistuda samaaegsel manustamisel ensüümi indutseerijatega nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin või deksametasoon.

Parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) toime teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale

Ravi valdekoksiibiga (40 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) põhjustas dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni kolmekordse tõusu. Seetõttu tuleb Dynastati samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja mille terapeutiline vahemik on kitsas (näiteks flekainiid, propafenoon, metoprolool), olla ettevaatlik.

Plasma ekspositsioon omeprasoolile (CYP 2C19 substraat) annuses 40 mg üks kord ööpäevas suurenes 46% võrra pärast valdekoksiibi manustamist annuses 40 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva vältel, samal ajal kui plasma ekspositsioon valdekoksiibile ei muutunud. Need tulemused näitavad, et kuigi valdekoksiib ei metaboliseeru CYP2C19 vahendusel, võib ta olla selle isoensüümi inhibiitoriks. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt on CYP2C19 substraadid (näiteks fenütoiin, diasepaam või imipramiin).

Kahes farmakokineetilise koostoime uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kes said metotreksaati stabiilse annusena (5…20 mg nädalas ühekordse suukaudse või intramuskulaarse annusena) kord nädalas, avaldas suukaudselt manustatud valdekoksiib (10 mg kaks korda ööpäevas või 40 mg kaks korda ööpäevas) vähe või ei avaldanud toimet metotreksaadi püsikontsentratsioonile plasmas. Metotreksaadi manustamisel samaaegselt mittesteroidse põletikuvastase ainega tuleb siiski olla ettevaatlik, kuna mittesteroidse põletikuvastase aine manustamise tulemusena võivad metotreksaadi tasemed vereplasmas tõusta. Parekoksiibi ja metotreksaadi samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda metotreksaadiga seotud kahjulike toimete jälgimist.

Valdekoksiibi ja liitiumi samaaegne manustamine andis tulemuseks olulise languse liitiumi seerumi kliirensis (25%) ja neerukliirensis (30%), millega kaasnes 34% võrra suurem seerumi ekspositsioon

võrreldes liitiumi monoteraapiaga. Liitiumi kontsentratsiooni seerumis tuleb hoolikalt jälgida, kui liitiumi ravi saavatel patsientidel alustatakse või muudetakse ravi parekoksiibiga.

Valdekoksiibi samaaegne manustamine koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) ei muutnud glibenklamiidi farmakokineetikat (ekspositsioon) ega farmakodünaamikat (suhkru ja insuliini tase veres).

Süstitavad anesteetikumid

Kui samaaegselt manustati parekoksiibi 40 mg intravenoosselt ja propofooli (CYP2C9 substraat) või midasolaami (CYP3A4 substraat), ei muutunud intravenoosse propofooli ega intravenoosse midasolaami farmakokineetika (metabolism ja ekspositsioon) ega farmakodünaamika (EEG, psühhomotoorsed testid ja narkoosist ärkamine). Lisaks ei mõjutanud valdekoksiibi samaaegne manustamine kliiniliselt oluliselt suukaudse midasolaami CYP 3A4 vahendusel toimuvat metabolismi maksas ega soolestikus. Intravenoosse parekoksiibi 40 mg manustamine ei mõjutanud oluliselt intravenoosse fentanüüli ega intravenoosse alfentaniili (CYP3A4 substraadid) farmakokineetikat.

Inhalatsioonianesteetikumid

Ei ole tehtud ametlikke koostoime uuringuid. Kirurgia-alastes uuringutes, kus parekoksiibi manustati operatsioonieelselt, ei täheldatud parekoksiibi ja inhalatsioonianesteetikume lämmastikoksiidi ning isofluraani saavatel patsientidel farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 5.1).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kahtlustatakse, et parekoksiib põhjustab raseduse viimasel trimestril manustamisel tõsiseid sünnidefekte, sest sarnaselt teiste prostaglandiini pärssivate ravimitega võib see põhjustada ductus arteriosus’e enneaegset sulgumist või emaka inertsust (vt lõigud 4.3, 5.1 ja 5.3).

MSPVA-de kasutamine raseduse teisel või kolmandal trimestril võib põhjustada lootel neerutalitluse häireid, mis võivad viia lootevedeliku mahu vähenemiseni või raskematel juhtudel oligohüdramnionini. Sellised toimed võivad ilmneda kohe ravi alguses ja on tavaliselt pöörduvad. MSPVA-sid kasutavatel rasedatel tuleb hoolikalt jälgida lootevedeliku mahtu.

Dynastat on vastunäidustatud raseduse kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Parekoksiibi kasutamise kohta rasedatel või sünnituse ajal ei ole piisavalt andmeid. Samas võib prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine rasedust negatiivselt mõjutada. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad nurisünnituse suurenenud riskile pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varases staadiumis. Prostaglandiini sünteesi inhibiitorite, sealhulgas parekoksiibi, manustamine loomadel on põhjustanud suurenenud pre- ja postimplantatsioonilist embrüote ning loodete hukkumist (vt lõigud 5.1 ja 5.3). Raseduse esimese ja teise trimestri ajal ei tohi Dynastati ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Parekoksiibi ühekordse annuse manustamine imetavatele naistele pärast keisrilõiget põhjustas suhteliselt väikese koguse parekoksiibi ja selle aktiivse metaboliidi valdekoksiibi imendumise rinnapiima, mis andis vastsündinule suhteliselt väikese annuse (ligikaudu 1% kaaluga kohandatud ema annusest). Dynastati ei tohi manustada imetavatele naistele (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Dynastati nagu ka teisi tsüklooksügenaas/prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid pärssivaid ravimeid ei soovitata kasutada naistel, kes soovivad rasestuda (vt lõigud 4.3, 5.1 ja 5.3).

Toimemehhanismi alusel võib MSPVA-de kasutamine edasi lükata või ära hoida munasarjas folliikulite lõhkemist, mida mõnedel naistel on seostatud pöörduva viljatusega. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse osas, tuleb kaaluda MSPVA-de, sealhulgas Dynastati, kasutamisest loobumist.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel Dynastati kasutamise järgselt tekib pearinglus, vertiigo või unisus, peavad vältima autojuhtimist või masinate kasutamist.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Dynastati kõige sagedasem kõrvaltoime on iiveldus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt või harva ja need on kardiovaskulaarsed toimed, nagu müokardiinfarkt ja raske hüpotensioon, aga ka ülitundlikkusnähud, nagu anafülaksia, angioödeem ja tõsised nahareaktsioonid. Pärgarterite šunteerimise järgselt on Dynastati saavatel patsientidel suurem risk järgnevate kõrvaltoimete tekkeks: kardiovaskulaarsed/trombemboolilised tüsistused (sealhulgas müokardiinfarkt, insult/mööduv ajuisheemia (TIA), kopsuemboolia ja süvaveenide tromboos, vt lõigud 4.3 ja 5.1), sügavad kirurgilised infektsioonid ja sternaalse haava paranemise komplikatsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati patsientidel, kes said parekoksiibi (N=5402) 28 platseebo- kontrollitud uuringus. Ravimi turuletulekujärgselt teavitatud kõrvaltoimed on ära toodud esinemissageduse kategooria all „Teadmata“, sest nende esinemissagedust ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud MedDRA terminoloogia järgi ja ära toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete sagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv ( 1/10,000

Teadmata

( 1/10)

( 1/100 kuni

( 1/1000 kuni <1/100)

kuni <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

Farüngiit,

Ebanormaalne

 

 

 

alveolaarne

sternaalse haava

 

 

 

osteiit (kuiv

seroosne eksudatsioon,

 

 

 

alveoliit)

haavainfektsioon

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

Operatsioonij

Trombotsütopeenia

 

 

 

ärgne

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Anafülaktiline

 

 

 

 

reaktsioon

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

Hüpokaleemia

Hüperglükeemia

 

 

 

 

anoreksia

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

Agitatsioon,

 

 

 

 

unetus

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

Hüpoesteesia,

Tserebrovaskulaarsed

 

 

 

peapööritus

häired

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Kõrvavalu

 

 

Kardiaalsed häired

 

 

 

 

 

Müokardiinfarkt,

 

Tsirkulatoorne

 

 

bradükardia

 

kollaps, südame

 

 

 

 

paispuudulikkus,

 

 

 

 

tahhükardia

Kõrvaltoimete sagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv ( 1/10,000

Teadmata

( 1/10)

( 1/100 kuni

( 1/1000 kuni <1/100)

kuni <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Hüpertensioon,

Hüpertensioon

 

 

 

hüpotensioon

(raskenemine),

 

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Respiratoorn

Kopsuemboolia

 

Hingeldus

 

e

 

 

 

 

puudulikkus

 

 

 

Gastrointestinaalsed häired

 

 

 

Iiveldus

Kõhuvalu,

Gastroduodenaalsed

Pankreatiit,

 

 

oksendamine,

haavandid,

ösofagiit, suu

 

 

kõhukinnisus,

gastroösofageaalne

turse

 

 

düspepsia,

refluks, suukuivus,

(perioraalne

 

 

kõhupuhitus

ebaharilik hääl

turse)

 

 

 

seedetraktis

 

 

Naha ja nahaaluskoe häired

 

 

 

 

Sügelus,

Ekhümoosid, lööve,

 

Stevensi-Johnsoni

 

hüperhidroos

urtikaaria

 

sündroom,

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

erüteem,

 

 

 

 

eksfoliatiivne

 

 

 

 

dermatiit

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

Seljavalu

Artralgia

 

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

Oliguuria

 

Äge

Neerupuudulikkus

 

 

 

neerupuudulik

 

 

 

 

kus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Perifeerne

Asteenia, valu

 

Ülitundlikkusreakt

 

turse

süstekohas, süstekoha

 

sioonid nagu

 

 

reaktsioon

 

anafülaksia ja

 

 

 

 

angioödeem

Laboratoorsed analüüsid

 

 

 

 

Kreatiniini

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

 

sisalduse

sisalduse suurenemine

 

 

 

tõus veres

veres,

 

 

 

 

laktaatdehüdrogenaasi

 

 

 

 

suurenemine veres,

 

 

 

 

SGOT tõus, SGPT

 

 

 

 

tõus, uurea sisalduse

 

 

 

 

tõus veres.

 

 

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Protseduurijärgsed tüsistused (nahk)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Valdekoksiibi turuletulekujärgselt on teatatud epidermise toksilisest nekrolüüsist, seda ei saa välistada ka parekoksiibi puhul (vt lõik 4.4). Peale selle on MSPVA-de kasutamisel teavitatud veel järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, mida ei saa välistada ka Dynastati korral: bronhospasm ja hepatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud parekoksiibi üleannustamise juhtumeid on seostatud kõrvaltoimetega, mida on kirjeldatud ka parekoksiibi soovitatud annuste manustamise korral.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Valdekoksiibi ei saa eemaldada hemodialüüsi teel. Diurees või uriini alkaliseerimine ei pruugi aidata, sest valdekoksiib seondub ulatuslikult valkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid, ATC-kood: M01AH04

Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiib on selektiivne tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitor. Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide tootmise eest. On identifitseeritud kaks isovormi: COX-1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mis indutseeritakse pro-inflammatoorsete stiimulite poolt ja on vastutav prostanoidsete valu, põletiku ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 on hõlmatud ka ovulatsioonis, implantatsioonis ja arterioosjuha sulgumises, neerufunktsiooni regulatsioonis ja kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valu pertseptsioon ja kognitiivne funktsioon). Tal võib olla osa ka haavandite paranemises. COX-2 on leitud inimese maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid tema seost haavandi paranemisega ei ole kindlaks tehtud.

Erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja COX-2 selektiivsete inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline trombembooliliste reaktsioonidega patsientide jaoks. COX-2 selektiivsed inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võib-olla ka endoteliaalse) prostatsükliini tekkimist ilma trombotsüütide tromboksaani mõjutamata. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole veel selge.

Dynastati efektiivsus tehti kindlaks uuringutes, mis käsitlesid operatsioonivalu stomatoloogilises, günekoloogilises (hüsterektoomia korral), ortopeedilises (põlve ja puusa proteesimisel) ning koronaarkirurgias. Esmane tunnetatav valuvaigistav toime ilmnes 7...13 minuti jooksul, kliiniliselt oluline analgeesia ilmnes 23...39 minuti jooksul ja maksimaalne toime kahe tunni jooksul pärast Dynastati ühekordse annuse 40 mg intravenoosset või intramuskulaarset manustamist. 40 mg annuse valuvaigistava toime ulatus oli võrreldav ketorolaki 60 mg intramuskulaarse või ketorolaki 30 mg intravenoosse annusega. Ühekordse annuse järgselt sõltus analgeesia kestus annusest ja kliinilisest valumudelist ning ulatus kuuest tunnist enam kui 12 tunnini.

Opioidide vajadust vähendav toime

Platseebokontrolliga uuringus, milles osalesid ortopeedilised ja üldkirurgiliste operatsioonidega patsiendid (n=1050), manustati haigetele lisaks standardvaluravimitele (sealhulgas opioidid patsiendi kontrollitud analgeesias) Dynastati algannuses 40 mg intravenoosselt, millele järgnes manustamine annuses 20 mg kaks korda ööpäevas minimaalselt 72 tunni vältel. Opioidide kasutamise vähenemine Dynastati saanud haigetel oli 2. ja 3. uuringupäeval vastavalt 7,2 mg ja 2,8 mg (vastavalt 37%-line ja 28%-line vähenemine). Lisaks opioidide kasutamise vähenemisele vähenesid oluliselt ka haigete kirjeldatud opioidide kasutamisest tingitud vaevused. Samuti täheldati aditiivset valuvaigistavat toimet võrreldes ainult opioidide kasutamisega. Täiendavad uuringud muudel kirurgilistel näidustustel andsid samasuguseid tulemusi. Puuduvad andmed selle kohta, et parekoksiibi kasutamisel koos opioididega oleks täheldatud vähem kõrvaltoimeid kui opioidide kasutamisel koos platseeboga.

Seedetrakti uuringud

Lühiajalistes (7 päeva) uuringutes oli endoskoopiliselt leitud mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite või erosioonide esinemissagedus Dynastati saanud tervetel noorel ja eakatel ( 65 aastat) uuritavatel (5...21%) küll kõrgem kui platseeborühmas (5...12%), kuid statistiliselt oluliselt madalam kui mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel täheldatud esinemissagedus (66...90%).

Pärgarteri šundilõikuse järgne ohutusuuring

Lisaks rutiinsele kõrvaltoimetest teatamisele uuriti kahes platseeboga kontrollitud ohutusuuringus eelnevalt sõltumatu ekspertkomitee poolt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriaid. Nende uuringute käigus said patsiendid parekoksiibi vähemalt 3 päeva ja seejärel viidi üle suukaudsele valdekoksiibravile kogukestusega 10…14 päeva. Kõik patsiendid said ravi ajal standardset analgeesiat.

Patsiendid said enne randomiseerimist ja kahe pärgarteri šundilõikuse uuringu jooksul väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet.

Esimeses pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus patsiente, keda raviti i.v. parekoksiibiga annuses 40 mg kaks korda päevas kolme päeva jooksul, seejärel valdekoksiibiga annuses 40 mg kaks korda päevas (parekoksiibi-/valdekoksiibirühm) (n=311) või platseebo/platseeboga (n=151) 14 päeva. Hinnati üheksat eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarsed trombemboolilised sündmused, perikardiit, südame paispuudulikkuse tekkimine või ägenemine, neerupuudulikkus/neerutalitluse häire, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused, suured seedetraktiga mitteseotud verejooksud, infektsioonid, mitteinfektsioossed kopsutüsistused ja surm). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste (müokardiinfarkt, isheemia, tserebrovaskulaarsed häired, süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia) esinemissagedus oli oluliselt (p<0,05) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas võrreldes platseebo- /platseeboravi saanute rühmaga nii i.v. manustamise perioodil (vastavalt 2,2% ja 0,0%) kui ka kogu uuringu jooksul (vastavalt 4,8% ja 1,3%). Parekoksiib-/valdekoksiibravi puhul täheldati rohkem operatsioonihaava tüsistusi (eriti rinnakuhaava).

Teises pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati nelja eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarne/trombembooliline, neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavand/verejooks, operatsioonihaava tüsistus). Patsiendid randomiseeriti 24 tunni jooksul pärast pärgarteri šundilõikust järgmistesse ravirühmadesse: parekoksiib algannuses 40 mg i.v., seejärel vähemalt kolm päeva 20 mg i.v. iga 12 tunni tagant, seejärel ülejäänud 10 ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20 mg iga 12 tunni tagant) (n=544); platseebot i.v., seejärel valdekoksiibi p.o. (n=544), või platseebot i.v., seejärel platseebot p.o. (n=548). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus oli oluliselt (p=0,033) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas (2,0%) võrreldes platseebo-/platseeboravi saanute rühmaga (0,5%). Platseebo-/valdekoksiibraviga kaasnes samuti suurem kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus võrreldes platseeboraviga, kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Kolm kuuest kardiovaskulaarsest/trombemboolilisest sündmusest platseebo-/valdekoksiibravi rühmas esines platseeboravi ajal, need patsiendid ei saanud valdekoksiibi. Eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriad, mille esinemissagedus oli suurim kõigis kolmes ravirühmas, hõlmasid operatsioonihaava tüsistusi, sealhulgas süvainfektsioone operatsioonikohal ja rinnakuhaava paranemist.

Aktiivse ravi ja platseeboravi vahel ei olnud erinevusi üheski eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias (neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused või operatsioonihaava tüsistused).

Üldkirurgia ohutusuuring

Ulatuslikus (n=1050) suures ortopeedilises/üldkirurgilises uuringus said patsiendid parekoksiibi i.v. algannuses 40 mg, seejärel 20 mg i.v. iga 12 tunni tagant vähemalt kolm päeva, seejärel ülejäänud 10 ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20 mg iga 12 tunni tagant) (n=525); või said platseebot i.v. ja seejärel platseebot p.o. (n=525). Nendel operatsiooni läbi teinud patsientidel ei olnud parekoksiib- /valdekoksiibravi võrdluses platseeboraviga olulisi erinevusi üldises kõrvaltoimete profiilis, sealhulgas

eelnevalt teise pärgarteri šundilõikuse uuringu juures mainitud neljas eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias.

Trombotsüütide uuringud

Väikeste korduvate annuste uuringute seerias tervetel noortel ja eakatel uuritavatel ei avaldanud 20 mg ja 40 mg Dynastati kaks korda ööpäevas mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile või veritsusele võrreldes platseeboga. Noortel uuritavatel ei avaldanud Dynastat 40 mg kaks korda ööpäevas kliiniliselt olulist toimet atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide funktsiooni pärssimisele (vt lõik 4.5).

5.2Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse või intramuskulaarse süste järgselt muundub parekoksiib maksas toimuva ensümaatilise hüdrolüüsi tagajärjel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks aineks valdekoksiibiks.

Imendumine

Ekspositsioon valdekoksiibile Dynastati ühekordse annuse järgselt mõõdetuna nii plasmakontsentratsiooni vs. kontsentratsioonikõvera aluse pindalana (AUC) kui maksimaalse kontsentratsioonina (Cmax) on kliiniliste annuste vahemikus umbes lineaarne. Manustamisel kaks korda ööpäevas on AUC ja Cmax lineaarsed kuni annusteni 50 mg intravenoosselt ja 20 mg intramuskulaarselt. Valdekoksiibi püsikontsentratsioon plasmas saavutati nelja päeva jooksul manustamisel kaks korda päevas.

20 mg parekoksiibi ühekordsete intravenoossete ja intramuskulaarsete annuste kasutamisel saavutatakse valdekoksiibi Cmax vastavalt umbes 30 minutiga ja umbes 1 tunniga. Hinnatuna AUC ja Cmax põhjal oli ekspositsioon valdekoksiibile intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral sarnane. Ekspositsioon parekoksiibile oli sarnane intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral hinnatuna AUC põhjal. Parekoksiibi keskmine Cmax intramuskulaarse annustamise järgselt oli madalam kui intravenoosse boolussüsti järgselt, mis on tõenäoliselt tingitud aeglasemast ekstravaskulaarsest imendumisest intramuskulaarsel manustamisel. Seda vähenemist ei peetud kliiniliselt oluliseks, sest valdekoksiibi Cmax on võrreldav parekoksiibiga intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel.

Jaotumine

Valdekoksiibi jaotusmaht intravenoosse manustamise järgselt on umbes 55 liitrit. Seondumine plasmavalkudega on umbes 98% kontsentratsioonivahemikus, mis saavutatakse kõrgeima soovitatava annusega 80 mg/ööpäevas. Valdekoksiib, kuid mitte parekoksiib, tungib ulatuslikult erütrotsüütidesse.

Biotransformatsioon

Parekoksiib muundub in vivo kiiresti ja peaaegu täielikult valdekoksiibiks ja propioonhappeks, kusjuures plasma poolväärtusaeg on umbes 22 minutit. Valdekoksiibi eliminatsioon toimub ulatusliku maksametabolismi kaudu, milles osalevad mitmed mehhanismid, sealhulgas tsütokroom P450(CYP)3A4 ja CYP2C9 isoensüümid ning sulfoonkomponendi glükuronidatsioon (umbes 20%). Inimese plasmas on kindlaks tehtud valdekoksiibi hüdroksüleeritud metaboliit (CYP tee kaudu), mis toimib COX-2 inhibiitorina. Ta moodustab umbes 10% valdekoksiibi kontsentratsioonist. Selle metaboliidi madala kontsentratsiooni tõttu ei ole põhjust eeldada, et ta avaldab olulist kliinilist toimet pärast parekoksiibi raviannuste manustamist.

Eritumine

Valdekoksiib eritub maksa metabolismi kaudu. Alla 5% valdekoksiibist leiti muutumatul kujul uriinist. Parekoksiibi muutumatul kujul uriinist ei leitud ja väljaheites leiti ainult jälgi. Umbes 70% annusest eritub uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Valdekoksiibi plasma kliirens (CLp) on umbes 6 l/tunnis. Parekoksiibi intravenoosse või intramuskulaarse annuse manustamise järgselt on valdekoksiibi eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) umbes 8 tundi.

Eakad

Farmakokineetilistes ja ravi käsitlevates uuringutes on Dynastati manustatud 335 eakale patsiendile (vanuses 65...96 aastat). Tervetel eakatel patsientidel oli valdekoksiibi suukaudne kliirens vähenenud, mille tulemuseks oli valdekoksiibi plasmaekspositsiooni suurenemine umbes 40% võrra võrreldes tervete noorte uuritavatega. Pärast korrigeerimist kehakaalu järgi oli valdekoksiibi püsiekspositsioon plasmas 16% kõrgem eakatel naistel võrreldes eakate meestega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20 mg Dynastati intravenoosselt, kadus parekoksiib plasmast kiiresti. Et valdekoksiibi eliminatsioon neerude kaudu ei ole tema jaotumise seisukohast oluline, ei täheldatud muutusi valdekoksiibi kliirensis isegi raske neerukahjustusega ega dialüüsitavatel patsientidel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Mõõdukas maksakahjustus ei põhjustanud parekoksiibi valdekoksiibiks muundumise kiiruse või ulatuse vähenemist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Child-Pugh skaala järgi) tuleks ravi alustada poole soovitatud Dynastati annusega ja maksimaalset ööpäevast annust tuleks alandada kuni 40 mg, sest valdekoksiibi ekspositsioon oli taolistel patsientidel enam kui kahekordne (130%). Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud ja seega ei soovitata Dynastati raske maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Tavalised farmakoloogilise ohutuse või kroonilise toksilisuse mitte-kliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele parekoksiibi kahekordse maksimaalse ekspositsiooni kasutamisel. Siiski, kroonilise toksilisuse uuringutes koertel ja rottidel oli süsteemne ekspositsioon valdekoksiibile (parekoksiibi aktiivne metaboliit) umbes 80% sellest süsteemsest ekspositsioonist, mis esineb eakatel inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 80 mg ööpäevas kasutamisel. Suuremad annused olid seotud nahainfektsioonide süvenemise ja viibinud paranemisega ja see toime on tõenäoliselt seotud COX-2 pärssimisega.

Küülikutel tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esinesid annustes, mis ei põhjustanud kahjulikke toimeid emale, implantatsioonijärgsed abordid, resorptsioonid ja loote kaalu peetus. Rottidel ei ilmnenud parekoksiibi toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele.

Parekoksiibi toimet raseduse hilises järgus või pre- ja postnataalses perioodis ei ole uuritud.

Kui parekoksiibi manustati ühekordses annuses intravenoosselt imetavatele rottidele, oli parekoksiibi, valdekoksiibi ja ühe valdekoksiibi aktiivse metaboliidi kontsentratsioon piimas sarnane ema plasmakontsentratsioonile.

Parekoksiibi kantserogeensust ei ole uuritud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaat.

Fosforhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks).

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Dynastati ja opioide ei tohi manustada koos samas süstlas.

Süstelahuste Ringer-laktaat või glükoos 50 mg/ml (5%) Ringer-laktaadis kasutamine lahustamiseks põhjustab parekoksiibi sadenemise ja ei ole seetõttu soovitatav.

Süstevee kasutamine ei ole soovitatav, sest saadav lahus ei ole isotooniline.

Dynastati ei tohiks süstida venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse teisi ravimeid. Venoosne infusioonisüsteem tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist läbi loputada sobiva lahusega (vt lõik 6.6).

Süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50 mg/ml (5%) Ringer- laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole mainitud lõigus 6.6), ei ole soovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

6.3Kõlblikkusaeg

Manustamiskõlblikuks muutmata ravimi kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Valmislahuse,mida ei tohi külmutada ega sügavkülmutada, keemilist ja füüsikalist kasutusstabiilsust on näidatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 C. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi maksimaalne kõlblikkusaeg on 24 tundi. Kuid võttes arvesse mikroobse infektsiooni riski olulisust süstitavate ravimite kasutamisel, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui nimetatud tingimused ei ole täidetud, siis vastutab ravimi säilitamise ajavahemiku pikkuse eest pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja enne manustamist ravimi kasutaja. See aeg ei tohi temperatuuril 25°C olla pikem kui 12 tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne lahustamist säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitud klaasviaalid (5 ml), millel on butüülkummist kork, mis on suletud alumiiniumist kaitserõnga ja purpurpunase polüpropüleenist äramurtava kaanega.

Dynastat on saadaval pakendites, mis sisaldavad 10 viaali.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dynastat tuleb lahustada enne kasutamist. Dynastat ei sisalda säilitusaineid. Lahuse valmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

Lahustid valmislahuse valmistamiseks

Sobivad lahustid Dynastati lahustamiseks on:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus

glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahus

naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus

Valmislahuse valmistamine

Lüofiliseeritud parekoksiibi (parekoksiibina) lahustamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Eemaldage purpurpunane flip-off-kork (eemaldatav) ja sellega paljastub 40 mg parekoksiibi viaali kummikorgi keskmine osa. Tõmmake steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse 2 ml sobivat lahustit ja viige lahusti 40 mg viaali, torgates nõela läbi kummikorgi keskmise osa. Lahustage pulber täielikult

õrna pöörava liigutuse abil ja kontrollige valmislahust enne kasutamist. Ühekordseks manustamiseks tuleb kasutada kogu viaali sisu.

Pärast Dynastati valmislahuse valmistamist, peab lahus olema selge ja enne manustamist tuleb kontrollida, et ei esineks sadet ega värvimuutusi. 24 tunni jooksul pärast valmislahuse valmistamist tuleb Dynastat manustada (vt lõik 6.3) või hävitada.

Valmislahus on isotooniline.

Lahuse sobivus veeniinfusioonisüsteemi

Pärast lahustamist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus;

glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahus;

naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või

Ringer-laktaadi süstelahus.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/209/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pulber viaal: Iga viaal sisaldab 40 mg parekoksiibi (42,36 mg parekoksiibnaatriumina). Pärast lahustamist on parekoksiibi kontsentratsioon 20 mg/ml. 2 ml manustamiskõlblikuks muudetud pulbrit sisaldab 40 mg parekoksiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab ühe annuse kohta vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi.

Lahustatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab Dynastat umbes 0,44 mmol naatriumi viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber (süstepulber).

Valge kuni tuhmvalge pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Operatsioonijärgse valu lühiajaline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 40 mg intravenoosseks (i.v.) või intramuskulaarseks (i.m.) manustamiseks. Edaspidi tuleb vastavalt vajadusele manustada 20 mg või 40 mg iga 6 kuni 12 tunni tagant, kuid annus ei tohi ületada 80 mg/ööpäevas.

Kuna kardiovaskulaarne risk COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel suureneb koos annuse suurenemise ja kasutusajaga, tuleb parekoksiibi kasutada võimalikult lühikese aja vältel ja väikseimas efektiivses ööpäevases annuses. Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud.

Samaaegne kasutamine koos opioidanalgeetikumidega

Opioidanalgeetikume võib kasutada ühel ajal koos parekoksiibiga, kui järgida ülaltoodud annuseid. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati parekoksiibi fikseeritud ajavahemike tagant, samas kui opioide manustati vajaduse kohaselt.

Eakad

Tavaliselt ei ole eakatel patsientidel (65-aastastel ja vanematel) annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb alla 50 kg kehakaaluga eakatel patsientidel ravi alustada poole tavaliselt soovitatava Dynastati annusega ja ööpäevane annus ei tohi ületada 40 mg (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Puudub kliiniline kogemus ravimi kasutamisest raske maksakahjustusega patsientidel ( 10 Child-Pugh skaala järgi), mistõttu on manustamine neile patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Tavaliselt ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel (5...6 Child-Pugh skaala järgi) annuse korrigeerimine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Child-Pugh skaala järgi) peab ravi Dynastatiga alustama ettevaatlikult ja poole tavaliselt soovitatava annusega ning ööpäevast maksimaalset annust peab langetama 40 mg-ni.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) või patsientidel, kellel on eelsoodumus vedelikupeetuse tekkeks, tuleb ravi parekoksiibiga alustada väikseima soovitatava annusega (20 mg). Ravi ajal peab hoolikalt jälgima patsiendi neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Farmakokineetika alusel ei ole annuse korrigeerimine vajalik kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed

Parekoksiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata parekoksiibi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Intravenoosse boolussüsti võib manustada kiiresti otse veeni või paigaldatud veeniinfusioonisüsteemi. Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavale lihasesse. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Kombineerides lahuses Dynastati koos teiste ravimitega võib tekkida sade, mistõttu ei tohi Dynastati teiste ravimitega segada, ei lahustades ega süstides. Nendel patsientidel, kellel kasutatakse sama infusioonisüsteemi ka teiste ravimite süstimiseks, tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist süsteem korralikult läbi loputada selleks ettenähtud sobiva lahusega.

Pärast lahustamist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus;

glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahus;

naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või

Ringer-laktaadi süstelahus.

Süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50 mg/ml (5%) Ringer- laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole ülal mainitud), ei ole soovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Mis tahes varem esinenud allergiline reaktsioon ravimile, eriti nahareaktsioonid nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem ning sulfoonamiidide suhtes teadaoleva ülitundlikkusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Äge peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on esinenud bronhospasm, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või teised allergilist laadi reaktsioonid pärast atsetüülsalitsüülhappe, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete või COX-2 (tsüklooksügenaas-2) inhibiitoreid sisaldavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete manustamist.

Raseduse kolmas trimester ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Raske maksakahjustus (seerumi albumiin <25g/l või 10 Child-Pugh skaala järgi).

Põletikuline soolehaigus.

Südame paispuudulikkus (NYHA II–IV).

Operatsioonijärgse valu raviks pärast pärgarteri šundilõikust (coronary artery bypass graft, CABG) (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dynastati kasutamist on uuritud stomatoloogilises, ortopeedilises, günekoloogilises (peamiselt hüsterektoomia korral) ja koronaarkirurgias pärgarterite šunteerimisel. Kasutamisest kirurgia teistes alaharudes (näiteks seedetrakti või uroloogiliste operatsioonide korral) on vähe kogemusi.

Teisi manustamisviise, peale intramuskulaarse või intraartikulaarse, pole uuritud ning neid ei tohi kasutada.

Kõrvaltoimete tekkimise suurenenud võimaluse tõttu suuremate parekoksiibi, teiste COX-2 inhibiitorite ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete annuste korral tuleb parekoksiibiga ravitavaid patsiente pärast annuse suurendamist jälgida ja juhul, kui ravi efektiivsus ei ole tõusnud, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik 4.2). Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud.

Kui patsientidel ravi ajal mõne allpool nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda parekoksiibravi lõpetamist.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Südame-veresoonkond

COX-2 inhibiitoreid on pikaajalisel kasutamisel seostatud suurenenud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete riskiga. Ühekordse annusega seotud riski täpset suurust ei ole määratud, samuti ei ole ravi täpset kestust seostatud suurenenud riskiga.

Parekoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsete sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik 5.1).

Kui neil patsientidel esineb seisundi kliiniline halvenemine või spetsiifilised kliinilised sümptomid, tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda parekoksiibravi lõpetamist. Dynastati ei ole uuritud teiste kardiovaskulaarse revaskularisatsiooni protseduuride puhul peale pärgarteri šunteerimise (coronary artery bypass graft, CABG). Uuringud teiste operatsioonide puhul peale CABG protseduuride hõlmavad patsiente, kes kuuluvad ASA (Ameerika Anestesioloogide Ühing) füüsilise seisundi klassifikatsiooni järgi ainult I–III klassi.

Atsetüülsalitsüülhape ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)

COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1). Dynastati samaaegsel kasutamisel koos varfariiniga ja teiste suukaudsete antikoagulantidega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Parekoksiibi ja teiste atsetüülsalitsüülhapet mitte sisaldavate MSPVA-de samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Dynastat võib maskeerida palavikku ja teisi põletiku tunnuseid (vt lõik 5.1). Üksikjuhtudel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel ja Dynastatiga tehtud mittekliinilistes uuringutes kirjeldatud pehmete kudede infektsioonide süvenemist (vt lõik 5.3). Kirurgilistel patsientidel, kes saavad Dynastati, tuleb lõikehaava hoolikalt infektsiooninähtude suhtes jälgida.

Seedetrakt

Parekoksiibiga ravitavatel patsientidel on esinenud ülemise gastrointestinaaltrakti (GI) komplikatsioone (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), mis on mõnikord lõppenud letaalselt. Ettevaatlik tuleb olla neid patsiente ravides, kellel esineb suur risk gastrointestinaalsete kaebuste tekkimiseks ravis mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega. Need on eakad patsiendid, kes kasutavad samaaegselt teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid või atsetüülsalitsüülhapet, glükokortikoide, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, alkoholi tarbivad patsiendid või patsiendid, kelle anamneesis on varasemad gastrointestinaalsed haigused nagu haavandid ja verejooksud. Parekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi gastrointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetrakti haavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk.

Nahareaktsioonid

Parekoksiibi saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformsest erüteemist, eksfoliatiivsest dermatiidist ja Stevensi-Johnsoni sündroomist (millest mõned on fataalsed). Lisaks on valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi fataalsetest juhtudest. Neid reaktsioone ei saa välistada parekoksiibi kasutamisel (vt lõik 4.8). Tundub, et patsientidel on nende reaktsioonide suurim tekkimise risk varase ravi käigus, reaktsioon tekib enamustel juhtudel esimese ravikuu jooksul.

Arstid peavad patsiente jälgima võimalike ravimiga seotud nahareaktsioonide tekkimise suhtes, kasutades selleks lisavisiite. Patsientidele tuleb selgitada, et mis tahes nahareaktsiooni tekkimisel tuleb kohe võtta ühendust oma arstiga.

Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb parekoksiibravi katkestada. On teada, et nii COX-2 selektiivsete inhibiitorite kui ka teiste MSPVA-de ja muude ravimite kasutamisel võivad tekkida rasked nahareaktsioonid. Siiski on tõsiste nahareaktsioonide hulk valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) kasutamisel suurem kui teiste COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel. Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiididele, võib esineda suurem nahareaktsioonide risk (vt lõik 4.3) Tõsiseid nahareaktsioone võib esineda ka patsientidel, kes ei ole ülitundlikud sulfoonamiidide suhtes.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on valdekoksiibi ja parekoksiibi kasutamisel täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik 4.8). Mõned nendest reaktsioonidest on esinenud patsientidel, kellel on anamneesis allergilist tüüpi reaktsioonid sulfoonamiididele (vt lõik 4.3). Parekoksiibi kasutamine tuleb esimeste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel katkestada.

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsise hüpotensiooni juhtudest, mis tekkisid vahetult pärast parekoksiibi manustamist. Mõned eelpoolnimetatud juhtudest on esinenud ilma teiste anafülaksia sümptomiteta. Arst peab olema valmis ravima tõsist hüpotensiooni.

Vedelikupeetus, turse, neerud

Nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral, on ka mõningatel parekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seega tuleb parekoksiibi kasutada

ettevaatusega patsientidel, kellel on südametalitluse häired, esineb turse või teised seisundid, mis soodustavad vedelikupeetust või mida vedelikupeetus süvendab, sh patsiendid, kes kasutavad diureetikume, või muidu hüpovoleemia riskiga patsiendid. Kui ilmnevad kliinilised tõendid nende patsientide seisundi halvenemisest, tuleb võtta kasutusele sobivad meetmed, nt kaaluda parekoksiibi kasutamise katkestamist.

Turuletulekujärgselt on parekoksiibi saavatel patsientidel täheldatud ägedat neerupuudulikkust (vt lõik 4.8). Et prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse, tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel neerukahjustusega (vt lõik 4.2) või hüpertensiooniga patsientidele või patsientidele, kellel esineb südame või maksafunktsiooni häire või muu seisund, millega kaasneb kalduvus vedelikupeetusele.

Ettevaatust tuleb rakendada Dynastati ravi alustamisel dehüdratsiooniga patsientidel. Taolistel juhtudel soovitatakse patsiendid enne rehüdreerida ja seejärel alustada ravi Dynastatiga.

Hüpertensioon

Nagu kõik MSPVA-d, võib ka parekoksiib põhjustada hüpertensiooni või süvendada olemasolevat hüpertensiooni, mõlemad seisundid võivad suurendada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust. Hüpertensiooniga patsiendid peavad ettevaatusega kasutama parekoksiibi. Ravi alustamisel ja ravi ajal parekoksiibiga tuleb hoolikalt jälgida vererõhku. Vererõhu märkimisväärse tõusu puhul tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist.

Maksakahjustus

Dynastati tuleb kasutada ettevaatlikult mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Child-Pugh skaala järgi) (vt lõik 4.2).

Kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega suurendab veritsemisohtu. Suukaudsete hüübimisvastaste ainete hulka kuuluvad varfariini/kumariini tüüpi ja uudsed suukaudsed hüübimisvastased ained (nt apiksabaan, dabigatraan ja rivaroksabaan) (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Esimestel päevadel pärast ravi alustamist Dynastatiga tuleb jälgida antikoagulantravi (varfariini või teisi suukaudseid antikoagulante) saavaid patsiente, sest neil esineb suurenenud risk verejooksude tekkeks. Seepärast tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel tähelepanelikult jälgida protrombiini aega (INR), eriti esimese paari päeva jooksul pärast parekoksiibravi alustamist või parekoksiibi annuse muutmist (vt lõik 4.4).

Dynastatil puudub toime atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele või veritsusajale. Kliinilised uuringud näitavad, et Dynastati võib anda koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega ( 325 mg). Läbi viidud uuringutes on näidatud, et nagu ka teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete puhul, esineb suurem gastrointestinaalse haavandumise ja teiste gastrointestinaalsete komplikatsioonide risk samaaegsel atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste manustamisel võrreldes ainult parekoksiibiga (vt lõik 5.1).

Parekoksiibi ja hepariini samaaegne kasutamine ei mõjutanud hepariini farmakodünaamikat (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg) võrreldes hepariini monoteraapiaga.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete, sealhulgas COX-2 inhibiitorite inhibeeriv toime prostaglandiinidele võib vähendada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumide toimet. Seda koostoimet tuleb arvestada patsientide puhul, kes kasutavad parekoksiibi samaaegselt AKE-inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumidega.

Vähenenud vedelikumahuga (kaasa arvatud diureetilist ravi saavatel patsientidel) või kahjustunud neerutalitlusega eakatel patsientidel võib MSPVA-de, sealhulgas COX – 2 inhibiitorite koosmanustamine AKE inhibiitorite või angiotensiin II antagonistidega põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ning võib tekkida äge neerupuudulikkus. Need toimed on tavaliselt pöörduvad.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nende ravimite samaaegsel manustamisel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning neerufunktsiooni jälgimise vajadust tuleb hinnata samaaegset ravi alustades ja edaspidi perioodiliselt.

Arvatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toime tõttu prostaglandiinidele suurendab mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegne kasutamine tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilist toimet. Parekoksiibi ja nimetatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Dynastati võib manustada koos opioidanalgeetikumidega. Kliinilistes uuringutes vähenes parekoksiibi samaaegsel kasutamisel oluliselt vajaduse kohaselt manustatud opioidide ööpäevane vajadus.

Teiste ravimpreparaatide toime parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) farmakokineetikale

Parekoksiib hüdrolüüsub kiiresti aktiivseks metaboliidiks valdekoksiibiks. Inimesel näitasid uuringud, et valdekoksiibi metabolismi vahendatakse peamiselt CYP3A4 ja 2C9 isoensüümide kaudu.

Plasma ekspositsioon (AUC ja Cmax) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 62% ja 19%) samaaegsel manustamisel flukonasooliga (peamiselt CYP2C9 inhibiitor), mis näitab, et parekoksiibi annust tuleb flukonasooli ravi saavatel patsientidel vähendada.

Plasma ekspositsioon (AUC ja Cmax) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 38% ja 24%) samaaegsel manustamisel ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor). Siiski ei ole ketokonasooli saavatel patsientidel tavaliselt vaja annust korrigeerida.

Ensüümiinduktsiooni toimet ei ole uuritud. Valdekoksiibi metabolism võib intensiivistuda samaaegsel manustamisel ensüümi indutseerijatega nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin või deksametasoon.

Parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) toime teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale

Ravi valdekoksiibiga (40 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) põhjustas dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni kolmekordse tõusu. Seetõttu tuleb Dynastati samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja mille terapeutiline vahemik on kitsas (näiteks flekainiid, propafenoon, metoprolool), olla ettevaatlik.

Plasma ekspositsioon omeprasoolile (CYP 2C19 substraat) annuses 40 mg üks kord ööpäevas suurenes 46% võrra pärast valdekoksiibi manustamist annuses 40 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva vältel, samal ajal kui plasma ekspositsioon valdekoksiibile ei muutunud. Need tulemused näitavad, et kuigi valdekoksiib ei metaboliseeru CYP2C19 vahendusel, võib ta olla selle isoensüümi inhibiitoriks. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt on CYP2C19 substraadid (näiteks fenütoiin, diasepaam või imipramiin).

Kahes farmakokineetilise koostoime uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kes said metotreksaati stabiilse annusena (5…20 mg nädalas ühekordse suukaudse või intramuskulaarse annusena) kord nädalas, avaldas suukaudselt manustatud valdekoksiib (10 mg kaks korda ööpäevas või 40 mg kaks korda ööpäevas) vähe või ei avaldanud toimet metotreksaadi püsikontsentratsioonile plasmas. Metotreksaadi manustamisel samaaegselt mittesteroidse põletikuvastase ainega tuleb siiski olla ettevaatlik, kuna mittesteroidse põletikuvastase aine manustamise tulemusena võivad metotreksaadi

tasemed vereplasmas tõusta. Parekoksiibi ja metotreksaadi samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda metotreksaadiga seotud kahjulike toimete jälgimist.

Valdekoksiibi ja liitiumi samaaegne manustamine andis tulemuseks olulise languse liitiumi seerumi kliirensis (25%) ja neerukliirensis (30%), millega kaasnes 34% võrra suurem seerumi ekspositsioon võrreldes liitiumi monoteraapiaga. Liitiumi kontsentratsiooni seerumis tuleb hoolikalt jälgida, kui liitiumi ravi saavatel patsientidel alustatakse või muudetakse ravi parekoksiibiga.

Valdekoksiibi samaaegne manustamine koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) ei muutnud glibenklamiidi farmakokineetikat (ekspositsioon) ega farmakodünaamikat (suhkru ja insuliini tase veres).

Süstitavad anesteetikumid

Kui samaaegselt manustati parekoksiibi 40 mg intravenoosselt ja propofooli (CYP2C9 substraat) või midasolaami (CYP3A4 substraat), ei muutunud intravenoosse propofooli ega intravenoosse midasolaami farmakokineetika (metabolism ja ekspositsioon) ega farmakodünaamika (EEG, psühhomotoorsed testid ja narkoosist ärkamine). Lisaks ei mõjutanud valdekoksiibi samaaegne manustamine kliiniliselt oluliselt suukaudse midasolaami CYP 3A4 vahendusel toimuvat metabolismi maksas ega soolestikus. Intravenoosse parekoksiibi 40 mg manustamine ei mõjutanud oluliselt intravenoosse fentanüüli ega intravenoosse alfentaniili (CYP3A4 substraadid) farmakokineetikat.

Inhalatsioonianesteetikumid

Ei ole tehtud ametlikke koostoime uuringuid. Kirurgia-alastes uuringutes, kus parekoksiibi manustati operatsioonieelselt, ei täheldatud parekoksiibi ja inhalatsioonianesteetikume lämmastikoksiidi ning isofluraani saavatel patsientidel farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kahtlustatakse, et parekoksiib põhjustab raseduse viimasel trimestril manustamisel tõsiseid sünnidefekte, sest sarnaselt teiste prostaglandiini pärssivate ravimitega võib see põhjustada ductus arteriosus’e enneaegset sulgumist või emaka inertsust (vt lõigud 4.3, 5.1 ja 5.3).

MSPVA-de kasutamine raseduse teisel või kolmandal trimestril võib põhjustada lootel neerutalitluse häireid, mis võivad viia lootevedeliku mahu vähenemiseni või raskematel juhtudel oligohüdramnionini. Sellised toimed võivad ilmneda kohe ravi alguses ja on tavaliselt pöörduvad. MSPVA-sid kasutavatel rasedatel tuleb hoolikalt jälgida lootevedeliku mahtu.

Dynastat on vastunäidustatud raseduse kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Parekoksiibi kasutamise kohta rasedatel või sünnituse ajal ei ole piisavalt andmeid. Samas võib prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine rasedust negatiivselt mõjutada. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad nurisünnituse suurenenud riskile pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varases staadiumis. Prostaglandiini sünteesi inhibiitorite, sealhulgas parekoksiibi, manustamine loomadel on põhjustanud suurenenud pre- ja postimplantatsioonilist embrüote ning loodete hukkumist (vt lõigud 5.1 ja 5.3). Raseduse esimese ja teise trimestri ajal ei tohi Dynastati ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Parekoksiibi ühekordse annuse manustamine imetavatele naistele pärast keisrilõiget põhjustas suhteliselt väikese koguse parekoksiibi ja selle aktiivse metaboliidi valdekoksiibi imendumise rinnapiima, mis andis vastsündinule suhteliselt väikese annuse (ligikaudu 1% kaaluga kohandatud ema annusest). Dynastati ei tohi manustada imetavatele naistele (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Dynastati nagu ka teisi tsüklooksügenaas/prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid pärssivaid ravimeid ei soovitata kasutada naistel, kes soovivad rasestuda (vt lõigud 4.3, 5.1 ja 5.3).

Toimemehhanismi alusel võib MSPVA-de kasutamine edasi lükata või ära hoida munasarjas folliikulite lõhkemist, mida mõnedel naistel on seostatud pöörduva viljatusega. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse osas, tuleb kaaluda MSPVA-de, sealhulgas Dynastati, kasutamisest loobumist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel Dynastati kasutamise järgselt tekib pearinglus, vertiigo või unisus, peavad vältima autojuhtimist või masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Dynastati kõige sagedasem kõrvaltoime on iiveldus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt või harva ja need on kardiovaskulaarsed toimed, nagu müokardiinfarkt ja raske hüpotensioon, aga ka ülitundlikkusnähud, nagu anafülaksia, angioödeem ja tõsised nahareaktsioonid. Pärgarterite šunteerimise järgselt on Dynastati saavatel patsientidel suurem risk järgnevate kõrvaltoimete tekkeks: kardiovaskulaarsed/trombemboolilised tüsistused (sealhulgas müokardiinfarkt, insult/mööduv ajuisheemia (TIA), kopsuemboolia ja süvaveenide tromboos, vt lõigud 4.3 ja 5.1), sügavad kirurgilised infektsioonid ja sternaalse haava paranemise komplikatsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati patsientidel, kes said parekoksiibi (N=5402) 28 platseebo- kontrollitud uuringus. Ravimi turuletulekujärgselt teavitatud kõrvaltoimed on ära toodud esinemissageduse kategooria all „Teadmata“, sest nende esinemissagedust ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud MedDRA terminoloogia järgi ja ära toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete sagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv ( 1/10,000

Teadmata

( 1/10)

( 1/100 kuni

( 1/1000 kuni <1/100)

kuni <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

Farüngiit,

Ebanormaalne

 

 

 

alveolaarne

sternaalse haava

 

 

 

osteiit (kuiv

seroosne eksudatsioon,

 

 

 

alveoliit)

haavainfektsioon

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

Operatsioonij

Trombotsütopeenia

 

 

 

ärgne

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Anafülaktiline

 

 

 

 

reaktsioon

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

Hüpokaleemia

Hüperglükeemia

 

 

 

 

anoreksia

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

Agitatsioon,

 

 

 

 

unetus

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

Hüpoesteesia,

Tserebrovaskulaarsed

 

 

 

peapööritus

häired

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Kõrvavalu

Kõrvaltoimete sagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv ( 1/10,000

Teadmata

( 1/10)

( 1/100 kuni

( 1/1000 kuni <1/100)

kuni <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Kardiaalsed häired

 

 

 

 

 

Müokardiinfarkt,

 

Tsirkulatoorne

 

 

bradükardia

 

kollaps, südame

 

 

 

 

paispuudulikkus,

 

 

 

 

tahhükardia

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Hüpertensioon,

Hüpertensioon

 

 

 

hüpotensioon

(raskenemine),

 

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Respiratoorn

Kopsuemboolia

 

Hingeldus

 

e

 

 

 

 

puudulikkus

 

 

 

Gastrointestinaalsed häired

 

 

 

Iiveldus

Kõhuvalu,

Gastroduodenaalsed

Pankreatiit,

 

 

oksendamine,

haavandid,

ösofagiit, suu

 

 

kõhukinnisus,

gastroösofageaalne

turse

 

 

düspepsia,

refluks, suukuivus,

(perioraalne

 

 

kõhupuhitus

ebaharilik hääl

turse)

 

 

 

seedetraktis

 

 

Naha ja nahaaluskoe häired

 

 

 

 

Sügelus,

Ekhümoosid, lööve,

 

Stevensi-Johnsoni

 

hüperhidroos

urtikaaria

 

sündroom,

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

erüteem,

 

 

 

 

eksfoliatiivne

 

 

 

 

dermatiit

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

Seljavalu

Artralgia

 

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

Oliguuria

 

Äge

Neerupuudulikkus

 

 

 

neerupuudulik

 

 

 

 

kus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Perifeerne

Asteenia, valu

 

Ülitundlikkusreakt

 

turse

süstekohas, süstekoha

 

sioonid nagu

 

 

reaktsioon

 

anafülaksia ja

 

 

 

 

angioödeem

Laboratoorsed analüüsid

 

 

 

 

Kreatiniini

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

 

sisalduse

sisalduse suurenemine

 

 

 

tõus veres

veres,

 

 

 

 

laktaatdehüdrogenaasi

 

 

 

 

suurenemine veres,

 

 

 

 

SGOT tõus, SGPT

 

 

 

 

tõus, uurea sisalduse

 

 

 

 

tõus veres.

 

 

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Protseduurijärgsed tüsistused (nahk)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Valdekoksiibi turuletulekujärgselt on teatatud epidermise toksilisest nekrolüüsist, seda ei saa välistada ka parekoksiibi puhul (vt lõik 4.4). Peale selle on MSPVA-de kasutamisel teavitatud veel järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, mida ei saa välistada ka Dynastati korral: bronhospasm ja hepatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud parekoksiibi üleannustamise juhtumeid on seostatud kõrvaltoimetega, mida on kirjeldatud ka parekoksiibi soovitatud annuste manustamise korral.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Valdekoksiibi ei saa eemaldada hemodialüüsi teel. Diurees või uriini alkaliseerimine ei pruugi aidata, sest valdekoksiib seondub ulatuslikult valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid, ATC-kood: M01AH04

Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiib on selektiivne tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitor. Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide tootmise eest. On identifitseeritud kaks isovormi: COX-1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mis indutseeritakse pro-inflammatoorsete stiimulite poolt ja on vastutav prostanoidsete valu, põletiku ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 on hõlmatud ka ovulatsioonis, implantatsioonis ja arterioosjuha sulgumises, neerufunktsiooni regulatsioonis ja kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valu pertseptsioon ja kognitiivne funktsioon). Tal võib olla osa ka haavandite paranemises. COX-2 on leitud inimese maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid tema seost haavandi paranemisega ei ole kindlaks tehtud.

Erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja COX-2 selektiivsete inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline trombembooliliste reaktsioonidega patsientide jaoks. COX-2 selektiivsed inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võib-olla ka endoteliaalse) prostatsükliini tekkimist ilma trombotsüütide tromboksaani mõjutamata. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole veel selge.

Dynastati efektiivsus tehti kindlaks uuringutes, mis käsitlesid operatsioonivalu stomatoloogilises, günekoloogilises (hüsterektoomia korral), ortopeedilises (põlve ja puusa proteesimisel) ning koronaarkirurgias. Esmane tunnetatav valuvaigistav toime ilmnes 7...13 minuti jooksul, kliiniliselt oluline analgeesia ilmnes 23...39 minuti jooksul ja maksimaalne toime kahe tunni jooksul pärast Dynastati ühekordse annuse 40 mg intravenoosset või intramuskulaarset manustamist. 40 mg annuse valuvaigistava toime ulatus oli võrreldav ketorolaki 60 mg intramuskulaarse või ketorolaki 30 mg intravenoosse annusega. Ühekordse annuse järgselt sõltus analgeesia kestus annusest ja kliinilisest valumudelist ning ulatus kuuest tunnist enam kui 12 tunnini.

Opioidide vajadust vähendav toime

Platseebokontrolliga uuringus, milles osalesid ortopeedilised ja üldkirurgiliste operatsioonidega patsiendid (n=1050), manustati haigetele lisaks standardvaluravimitele (sealhulgas opioidid patsiendi kontrollitud analgeesias) Dynastati algannuses 40 mg intravenoosselt, millele järgnes manustamine annuses 20 mg kaks korda ööpäevas minimaalselt 72 tunni vältel. Opioidide kasutamise vähenemine Dynastati saanud haigetel oli 2. ja 3. uuringupäeval vastavalt 7,2 mg ja 2,8 mg (vastavalt 37%-line ja

28%-line vähenemine). Lisaks opioidide kasutamise vähenemisele vähenesid oluliselt ka haigete kirjeldatud opioidide kasutamisest tingitud vaevused. Samuti täheldati aditiivset valuvaigistavat toimet võrreldes ainult opioidide kasutamisega. Täiendavad uuringud muudel kirurgilistel näidustustel andsid samasuguseid tulemusi. Puuduvad andmed selle kohta, et parekoksiibi kasutamisel koos opioididega oleks täheldatud vähem kõrvaltoimeid kui opioidide kasutamisel koos platseeboga.

Seedetrakti uuringud

Lühiajalistes (7 päeva) uuringutes oli endoskoopiliselt leitud mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite või erosioonide esinemissagedus Dynastati saanud tervetel noorel ja eakatel ( 65 aastat) uuritavatel (5...21%) küll kõrgem kui platseeborühmas (5...12%), kuid statistiliselt oluliselt madalam kui mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel täheldatud esinemissagedus (66...90%).

Pärgarteri šundilõikuse järgne ohutusuuring

Lisaks rutiinsele kõrvaltoimetest teatamisele uuriti kahes platseeboga kontrollitud ohutusuuringus eelnevalt sõltumatu ekspertkomitee poolt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriaid. Nende uuringute käigus said patsiendid parekoksiibi vähemalt 3 päeva ja seejärel viidi üle suukaudsele valdekoksiibravile kogukestusega 10…14 päeva. Kõik patsiendid said ravi ajal standardset analgeesiat.

Patsiendid said enne randomiseerimist ja kahe pärgarteri šundilõikuse uuringu jooksul väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet.

Esimeses pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus patsiente, keda raviti i.v. parekoksiibiga annuses 40 mg kaks korda päevas kolme päeva jooksul, seejärel valdekoksiibiga annuses 40 mg kaks korda päevas (parekoksiibi-/valdekoksiibirühm) (n=311) või platseebo/platseeboga (n=151) 14 päeva. Hinnati üheksat eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarsed trombemboolilised sündmused, perikardiit, südame paispuudulikkuse tekkimine või ägenemine, neerupuudulikkus/neerutalitluse häire, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused, suured seedetraktiga mitteseotud verejooksud, infektsioonid, mitteinfektsioossed kopsutüsistused ja surm). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste (müokardiinfarkt, isheemia, tserebrovaskulaarsed häired, süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia) esinemissagedus oli oluliselt (p<0,05) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas võrreldes platseebo- /platseeboravi saanute rühmaga nii i.v. manustamise perioodil (vastavalt 2,2% ja 0,0%) kui ka kogu uuringu jooksul (vastavalt 4,8% ja 1,3%). Parekoksiib-/valdekoksiibravi puhul täheldati rohkem operatsioonihaava tüsistusi (eriti rinnakuhaava).

Teises pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati nelja eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarne/trombembooliline, neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavand/verejooks, operatsioonihaava tüsistus). Patsiendid randomiseeriti 24 tunni jooksul pärast pärgarteri šundilõikust järgmistesse ravirühmadesse: parekoksiib algannuses 40 mg i.v., seejärel vähemalt kolm päeva 20 mg i.v. iga 12 tunni tagant, seejärel ülejäänud 10 ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20 mg iga 12 tunni tagant) (n=544); platseebot i.v., seejärel valdekoksiibi p.o. (n=544), või platseebot i.v., seejärel platseebot p.o. (n=548). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus oli oluliselt (p=0,033) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas (2,0%) võrreldes platseebo-/platseeboravi saanute rühmaga (0,5%). Platseebo-/valdekoksiibraviga kaasnes samuti suurem kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus võrreldes platseeboraviga, kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Kolm kuuest kardiovaskulaarsest/trombemboolilisest sündmusest platseebo-/valdekoksiibravi rühmas esines platseeboravi ajal, need patsiendid ei saanud valdekoksiibi. Eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriad, mille esinemissagedus oli suurim kõigis kolmes ravirühmas, hõlmasid operatsioonihaava tüsistusi, sealhulgas süvainfektsioone operatsioonikohal ja rinnakuhaava paranemist.

Aktiivse ravi ja platseeboravi vahel ei olnud erinevusi üheski eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias (neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused või operatsioonihaava tüsistused).

Üldkirurgia ohutusuuring

Ulatuslikus (n=1050) suures ortopeedilises/üldkirurgilises uuringus said patsiendid parekoksiibi i.v. algannuses 40 mg, seejärel 20 mg i.v. iga 12 tunni tagant vähemalt kolm päeva, seejärel ülejäänud 10 ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20 mg iga 12 tunni tagant) (n=525); või said platseebot i.v. ja seejärel platseebot p.o. (n=525). Nendel operatsiooni läbi teinud patsientidel ei olnud parekoksiib- /valdekoksiibravi võrdluses platseeboraviga olulisi erinevusi üldises kõrvaltoimete profiilis, sealhulgas eelnevalt teise pärgarteri šundilõikuse uuringu juures mainitud neljas eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias.

Trombotsüütide uuringud

Väikeste korduvate annuste uuringute seerias tervetel noortel ja eakatel uuritavatel ei avaldanud 20 mg ja 40 mg Dynastati kaks korda ööpäevas mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile või veritsusele võrreldes platseeboga. Noortel uuritavatel ei avaldanud Dynastat 40 mg kaks korda ööpäevas kliiniliselt olulist toimet atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide funktsiooni pärssimisele (vt lõik 4.5).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse või intramuskulaarse süste järgselt muundub parekoksiib maksas toimuva ensümaatilise hüdrolüüsi tagajärjel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks aineks valdekoksiibiks.

Imendumine

Ekspositsioon valdekoksiibile Dynastati ühekordse annuse järgselt mõõdetuna nii plasmakontsentratsiooni vs. kontsentratsioonikõvera aluse pindalana (AUC) kui maksimaalse kontsentratsioonina (Cmax) on kliiniliste annuste vahemikus umbes lineaarne. Manustamisel kaks korda ööpäevas on AUC ja Cmax lineaarsed kuni annusteni 50 mg intravenoosselt ja 20 mg intramuskulaarselt. Valdekoksiibi püsikontsentratsioon plasmas saavutati nelja päeva jooksul manustamisel kaks korda päevas.

20 mg parekoksiibi ühekordsete intravenoossete ja intramuskulaarsete annuste kasutamisel saavutatakse valdekoksiibi Cmax vastavalt umbes 30 minutiga ja umbes 1 tunniga. Hinnatuna AUC ja Cmax põhjal oli ekspositsioon valdekoksiibile intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral sarnane. Ekspositsioon parekoksiibile oli sarnane intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral hinnatuna AUC põhjal. Parekoksiibi keskmine Cmax intramuskulaarse annustamise järgselt oli madalam kui intravenoosse boolussüsti järgselt, mis on tõenäoliselt tingitud aeglasemast ekstravaskulaarsest imendumisest intramuskulaarsel manustamisel. Seda vähenemist ei peetud kliiniliselt oluliseks, sest valdekoksiibi Cmax on võrreldav parekoksiibiga intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel.

Jaotumine

Valdekoksiibi jaotusmaht intravenoosse manustamise järgselt on umbes 55 liitrit. Seondumine plasmavalkudega on umbes 98% kontsentratsioonivahemikus, mis saavutatakse kõrgeima soovitatava annusega 80 mg/ööpäevas. Valdekoksiib, kuid mitte parekoksiib, tungib ulatuslikult erütrotsüütidesse.

Biotransformatsioon

Parekoksiib muundub in vivo kiiresti ja peaaegu täielikult valdekoksiibiks ja propioonhappeks, kusjuures plasma poolväärtusaeg on umbes 22 minutit. Valdekoksiibi eliminatsioon toimub ulatusliku maksametabolismi kaudu, milles osalevad mitmed mehhanismid, sealhulgas tsütokroom P450(CYP)3A4 ja CYP2C9 isoensüümid ning sulfoonkomponendi glükuronidatsioon (umbes 20%). Inimese plasmas on kindlaks tehtud valdekoksiibi hüdroksüleeritud metaboliit (CYP tee kaudu), mis toimib COX-2 inhibiitorina. Ta moodustab umbes 10% valdekoksiibi kontsentratsioonist. Selle metaboliidi madala kontsentratsiooni tõttu ei ole põhjust eeldada, et ta avaldab olulist kliinilist toimet pärast parekoksiibi raviannuste manustamist.

Eritumine

Valdekoksiib eritub maksa metabolismi kaudu. Alla 5% valdekoksiibist leiti muutumatul kujul uriinist. Parekoksiibi muutumatul kujul uriinist ei leitud ja väljaheites leiti ainult jälgi. Umbes 70%

annusest eritub uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Valdekoksiibi plasma kliirens (CLp) on umbes 6 l/tunnis. Parekoksiibi intravenoosse või intramuskulaarse annuse manustamise järgselt on valdekoksiibi eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) umbes 8 tundi.

Eakad

Farmakokineetilistes ja ravi käsitlevates uuringutes on Dynastati manustatud 335 eakale patsiendile (vanuses 65...96 aastat). Tervetel eakatel patsientidel oli valdekoksiibi suukaudne kliirens vähenenud, mille tulemuseks oli valdekoksiibi plasmaekspositsiooni suurenemine umbes 40% võrra võrreldes tervete noorte uuritavatega. Pärast korrigeerimist kehakaalu järgi oli valdekoksiibi püsiekspositsioon plasmas 16% kõrgem eakatel naistel võrreldes eakate meestega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20 mg Dynastati intravenoosselt, kadus parekoksiib plasmast kiiresti. Et valdekoksiibi eliminatsioon neerude kaudu ei ole tema jaotumise seisukohast oluline, ei täheldatud muutusi valdekoksiibi kliirensis isegi raske neerukahjustusega ega dialüüsitavatel patsientidel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Mõõdukas maksakahjustus ei põhjustanud parekoksiibi valdekoksiibiks muundumise kiiruse või ulatuse vähenemist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Child-Pugh skaala järgi) tuleks ravi alustada poole soovitatud Dynastati annusega ja maksimaalset ööpäevast annust tuleks alandada kuni 40 mg, sest valdekoksiibi ekspositsioon oli taolistel patsientidel enam kui kahekordne (130%). Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud ja seega ei soovitata Dynastati raske maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavalised farmakoloogilise ohutuse või kroonilise toksilisuse mitte-kliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele parekoksiibi kahekordse maksimaalse ekspositsiooni kasutamisel. Siiski, kroonilise toksilisuse uuringutes koertel ja rottidel oli süsteemne ekspositsioon valdekoksiibile (parekoksiibi aktiivne metaboliit) umbes 80% sellest süsteemsest ekspositsioonist, mis esineb eakatel inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 80 mg ööpäevas kasutamisel. Suuremad annused olid seotud nahainfektsioonide süvenemise ja viibinud paranemisega ja see toime on tõenäoliselt seotud COX-2 pärssimisega.

Küülikutel tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esinesid annustes, mis ei põhjustanud kahjulikke toimeid emale, implantatsioonijärgsed abordid, resorptsioonid ja loote kaalu peetus. Rottidel ei ilmnenud parekoksiibi toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele.

Parekoksiibi toimet raseduse hilises järgus või pre- ja postnataalses perioodis ei ole uuritud.

Kui parekoksiibi manustati ühekordses annuses intravenoosselt imetavatele rottidele, oli parekoksiibi, valdekoksiibi ja ühe valdekoksiibi aktiivse metaboliidi kontsentratsioon piimas sarnane ema plasmakontsentratsioonile.

Parekoksiibi kantserogeensust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Dinaatriumvesinikfosfaat

Fosforhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks).

Lahusti

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape või naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Dynastati ja opioide ei tohi manustada koos samas süstlas.

Süstelahuste Ringer-laktaat või glükoos 50 mg/ml (5%) Ringer-laktaadis kasutamine lahustamiseks põhjustab parekoksiibi sadenemise ja ei ole seetõttu soovitatav.

Süstevee kasutamine ei ole soovitatav, sest saadav lahus ei ole isotooniline.

Dynastati ei tohiks süstida venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse teisi ravimeid. Venoosne infusioonisüsteem tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist läbi loputada sobiva lahusega (vt lõik 6.6).

Süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50 mg/ml (5%) Ringer- laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole mainitud lõigus 6.6), ei ole soovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

6.3 Kõlblikkusaeg

Manustamiskõlblikuks muutmata ravimi kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Valmislahuse,mida ei tohi külmutada ega sügavkülmutada, keemilist ja füüsikalist kasutusstabiilsust on näidatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 C. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi maksimaalne kõlblikkusaeg on 24 tundi. Kuid võttes arvesse mikroobse infektsiooni riski olulisust süstitavate ravimite kasutamisel, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui nimetatud tingimused ei ole täidetud, siis vastutab ravimi säilitamise ajavahemiku pikkuse eest pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja enne manustamist ravimi kasutaja. See aeg ei tohi temperatuuril 25°C olla pikem kui 12 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne lahustamist säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Parekoksiibnaatriumi viaalid

I tüüpi värvitud klaasviaalid (5 ml), millel on butüülkummist kork, mis on suletud alumiiniumist kaitserõnga ja purpurpunase polüpropüleenist äramurtava kaanega.

Lahusti ampullid

2 ml ampull: värvitu läbipaistev klaas, I tüüp.

Dynastat on pakitud steriilsetesse ühekordseks kasutamiseks ette nähtud viaalidesse koos 2 ml ampulliga, mis mahutab 2 ml naatriumkloriidi lahust 9 mg/ml (0,9%) (eri pakendite suuruste ja koostise kohta vt allpool).

Pakendite suurused

1 + 1 pakend: 1 viaal pulbriga ja 1 ampull lahustiga. 3 + 3 pakend: 3 viaali pulbriga ja 3 ampulli lahustiga. 5 + 5 pakend: 5 viaali pulbriga ja 5 ampulli lahustiga.

Kõik pakendisuurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dynastati valmislahus tuleb valmistada enne kasutamist. Dynastat ei sisalda säilitusaineid. Lahuse valmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

Lahustid valmislahuse valmistamiseks

Dynastat 40 mg tuleb lahustada 2 ml naatriumkloriidi lahusega 9 mg/ml (0,9%).

Muudest lahustitest sobivad ainult:

glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahus

naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus

Valmislahuse valmistamine

Lüofiliseeritud parekoksiibi (parekoksiibina) lahustamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Eemaldage purpurpunane flip-off-kork (eemaldatav) ja sellega paljastub 40 mg parekoksiibi viaali kummikorgi keskmine osa. Tõmmake steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse 2 ml sobivat lahustit ja viige lahusti 40 mg viaali, torgates nõela läbi kummikorgi keskmise osa. Lahustage pulber täielikult õrna pöörava liigutuse abil ja kontrollige valmislahust enne kasutamist. Ühekordseks manustamiseks tuleb kasutada kogu viaali sisu.

Pärast Dynastati valmislahuse valmistamist peab lahus olema selge ja enne manustamist tuleb kontrollida, et ei esineks sadet ega värvimuutusi. 24 tunni jooksul pärast valmislahuse valmistamist tuleb Dynastat manustada (vt lõik 6.3) või hävitada.

Valmislahus on isotooniline.

Lahuse sobivus veeniinfusioonisüsteemi

Pärast lahustamist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus;

glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahus;

naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või

Ringer-laktaadi süstelahus.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/209/006-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu