Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEdurant
ATC koodJ05AG05
Toimeainerilpivirine hydrochloride
TootjaJanssen-Cilag International N.V.   

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25 mg rilpiviriinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 56 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge kuni valkjas, ümmargune, kaksikkumer 6,4 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud kiri “TMC” ja teisele küljele “25”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

EDURANT on kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks 12-aastastele ja vanematele patsientidele, kes ei ole varem saanud retroviirusevastast ravi ja kelle viiruskoormus on ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml.

EDURANTi kasutamisel tuleb lähtuda genotüübi resistentsuse testidest (vt lõik 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

EDURANTi soovitatav annus on üks 25 mg tablett, mis võetakse üks kord ööpäevas. EDURANTi tuleb võtta söögi ajal (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine

Patsientidel, kes saavad samal ajal rifabutiini, tuleb EDURANTi annust suurendada 50 mg-ni (kaks 25 mg tabletti) üks kord päevas. Kui rifabutiini samaaegne manustamine lõpetatakse, tuleb EDURANTi annust vähendada 25 mg-ni üks kord päevas (vt lõik 4.5).

Annuse vahelejäämine

Kui patsient on unustanud EDURANTi annuse võtmata ja märkab seda 12 tunni jooksul pärast annuse tavapärast manustamise aega, tuleb ravim manustada koos toiduga nii kiiresti kui võimalik ja jätkata manustamist tavalise raviskeemi alusel. Kui EDURANTi vahelejäänud annuse võtmise ajast on möödunud enam kui 12 tundi, tuleb patsiendil unustatud annus vahele jätta ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi järgi tavapärasel ajal.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb koos toiduga võtta veel üks EDURANTi tablett. Kui patsient oksendab enam kui 4 tundi pärast ravimi võtmist, ei pea patsient võtma uut EDURANTi annust kuni järgmise tavalise raviskeemi puhuse annuseni.

Eripopulatsioonid

Eakad

Andmed EDURANTi kasutamise kohta > 65-aastastel patsientidel on piiratud. Eakatel patsientidel ei ole vaja EDURANTi annust kohandada (vt lõik 5.2). Selles vanuserühmas tuleb EDURANTi kasutada ettevaatusega.

Neerukahjustus

EDURANTi on uuritud peamiselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja rilpiviriini annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel tuleb rilpiviriini kasutada ettevaatusega. Patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppfaasis neeruhaigus, tohib rilpiviriini kasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt ritonaviiri tõttu võimendunud HIV proteaasi inhibiitor) ainult juhul, kui kasulikud toimed kaaluvad üles riskid (vt lõik 5.2).

Ravi rilpiviriiniga põhjustas seerumi keskmise kreatiniinisisalduse varajase ja vähese suurenemise, mis oli aja jooksul stabiilne ja mida ei peetud kliiniliselt oluliseks (vt lõik 4.8).Maksakahjustus

Andmed EDURANTi kasutamise kohta kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A või B) on piiratud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja EDURANTi annuseid kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb EDURANTi kasutada ettevaatlikult. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole EDURANTi uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidel EDURANTi kasutada (vt lõik 5.2).

Lapsed

EDURANTi ohutus ja efektiivsus < 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.Manustamisviis

EDURANT tuleb sisse võtta suu kaudu üks kord päevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablett soovitatakse alla neelata tervelt koos veega ja seda mitte närida ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

EDURANTi ei tohi kasutada kombinatsioonis järgmiste ravimitega, sest rilpiviriini plasmakontsentratsioon võib märkimisväärselt väheneda (CYP3A ensüümi indutseerimise või mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada EDURANTi ravitoime nõrgenemist (vt lõik 4.5):

-antikonvulsandid, nagu karbamasepiin, okskarbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;

-mükobakterivastased ravimid, nagu rifampitsiin, rifapentiin;

-prootonpumba inhibiitorid, nagu omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;

-süsteemne glükokortikosteroid deksametasoon, välja arvatud ühekordse annusena;

-naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Viroloogiline ebaõnnestumine ja resistentsuse tekkimine

EDURANTi ei ole hinnatud varasema ükskõik millise muu retroviirusevastase ravi viroloogilise ebaõnnestumisega patsientidel. Lõigus 5.1 esitatud rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonide nimestik on ainult suunis EDURANT kasutamiseks varem ravi mittesaanud populatsioonis.

III faasi uuringute ühendatud efektiivsuse analüüsis täiskasvanutel 96 nädala möödudes esines rilpiviriiniga ravitud patsientidel, kelle algne viiruskoormus oli > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, suurem viroloogilise ebaõnnestumise (18,2% rilpiviriini grupis võrreldes 7,9% efavirensigrupis) risk võrreldes patsientidega, kelle algne viiruskoormus oli ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (5,7% rilpiviriini grupis võrreldes 3,6% efavirensigrupis). Nende uuringute esimesel 48 ravinädalal täheldati rilpiviriini rühmas suuremat viroloogilise ebaõnnestumise riski (vt lõik 5.1). Patsientidel algse viiruskoormusega > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, kellel tekkis viroloogiline ebaõnnestumine, esines sagedamini ravi tõttu tekkinud resistentsust mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi suhtes. Lamivudiiniga/emtritsitabiiniga seotud resistentsus tekkis suuremal arvul patsientidel, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine rilpiviriiniga võrreldes nendega, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine efavirensiga (vt lõik 5.1).

Uuringus C213 olid tulemused noorukitel (12…< 18-aastastel) üldiselt kooskõlas nende andmetega (vt lõik 5.1).

Rilpiviriiniga tuleb ravida ainult selliseid noorukeid, kes tõenäolisemalt peavad kinni retroviirusevastasest ravist, sest ravi halb järgimine võib viia resistentsuse tekkeni ja tulevikus ravivõimaluste kadumiseni,

Nagu teiste retroviirusevastaste ravimite puhul, peab rilpiviriini kasutamisel lähtuma resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

Kardiovaskulaarne

Supraterapeutilistes annustes (75 ja 300 mg üks kord päevas) on rilpiviriini seostatud elektrokardiogrammi (EKG) QTc intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 5.2). EDURANT ei ole soovitatavas annuses 25 mg üks kord päevas seotud kliiniliselt olulise mõjuga QTc intervallile. EDURANTi tuleb kasutada ettevaatlikult, kui manustada seda koos ravimitega, millel esineb teadaolev torsade de pointes’i risk.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võivad retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike patogeenidega ja põhjustada raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART-ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Asjaomasteks näideteks on tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jiroveci tekitatud kopsupõletik. Kõiki põletikusümptomeid tuleb hinnata ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Oluline teave mõningate EDURANTi koostisainete kohta

EDURANT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rilpiviriini ekspositsiooni mõjutavad ravimid

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt tsütorkoom P450 (CYP)3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d võivad seega rilpiviriini kliirensit mõjutada (vt lõik 5.2). On täheldatud, et rilpiviriini kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A-d, vähendab rilpiviriini plasmakontsentratsiooni ning võib seega rilpiviriini toimet nõrgendada.

On täheldatud, et rilpiviriini kasutamine koos ravimitega, mis pärsivad CYP3A-d, suurendab rilpiviriini plasmakontsentratsiooni.

Rilpiviriini kasutamine koos ravimitega, mis suurendavad mao pH-d, võib rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähendada ning seega EDURANT’i toimet potentsiaalselt nõrgendada.

Ravimid, mida mõjutab rilpiviriini manustamine

Annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei oma rilpiviriin kliiniliselt olulist toimet CYP ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimite ekspositsioonile.

Rilpiviriin inhibeerib in vitro P-glükoproteiini (IC50 on 9,2 μM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Kuid ei saa täielikult välistada, et rilpiviriin võib suurendada teiste, P-glükoproteiini poolt transporditavate ravimite ekspositsiooni, mis on tundlikumad P-gp inhibitsiooni suhtes sooles, nt dabigatraaneteksilaat.

Rilpiviriin on in vitro transporteri MATE-2K inhibiitor IC50 väärtusega, mis on väiksem kui 2,7 nM. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole praegusel hetkel selge.

Tabelis 1 on loetletud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed valitud retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimitega.

Koostoimete tabel

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tabelis 1 on loetletud koostoimed rilpiviriini ning samal ajal manustatavate ravimite vahel (tõus on tähistatud kui “↑”, langus kui “↓”, mõju puudumine kui “↔”, ei ole tehtud kui “NA”, usaldusintervall kui “UI”).

Tabel 1. KOOSTOIMED JA ANNUSE SOOVITUSED KOOSMANUSTAMISEL TEISTE

RAVIMITEGA

Ravimid ravivaldkonna

Koostoime

Soovitused koosmanustamise kohta

alusel

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

 

VIIRUSEVASTASED RAVIMID

 

Retroviirusevastased ravimid

 

HIV NRTI-d / N[t]RTI-d

 

 

Didanosiin*#

didanosiini AUC ↑ 12%

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

400 mg üks kord päevas

didanosiini Cmin NA

Didanosiini tuleb manustada

 

didanosiini Cmax

vähemalt kaks tundi enne või

 

rilpiviriini AUC ↔

vähemalt neli tundi pärast rilpiviriini

 

rilpiviriini Cmin

manustamist.

 

rilpiviriini Cmax

 

Tenofoviirdisoproksiilfu

tenofoviiri AUC ↑ 23%

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

maraat*#

tenofoviiri Cmin ↑ 24%

 

300 mg üks kord päevas

tenofoviiri Cmax ↑ 19%

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

rilpiviriini Cmax

 

Teised NRTI-d

Ei ole uuritud. Kliiniliselt olulisi

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

(abakaviir,

ravimitevahelisi koostoimeid ei oodata.

 

emtritsitabiin,

 

 

lamivudiin, stavudiin ja

 

 

zidovudiin)

 

 

HIV NNRTI-d

 

 

NNRTI-d

Ei ole uuritud.

Rilpiviriini ei soovitata manustada

(delavirdiin, efavirens,

 

koos teiste NNRTI-dega.

etraviriin, nevirapiin)

 

 

HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) - koos väikese annuse ritonaviiri samaaegse manustamisega

Darunaviir/ritonaviir*#

darunaviiri AUC ↔

Rilpiviriini ja ritonaviiri poolt

800/100 mg üks kord

darunaviiri Cmin ↓ 11%

võimendatud PI-de samaaegne

päevas

darunaviiri Cmax

kasutamine suurendab rilpiviriini

 

rilpiviriini AUC ↑ 130%

plasmakontsentratsiooni, kuid

 

rilpiviriini Cmin ↑ 178%

annuste kohandamine ei ole vajalik.

 

rilpiviriini Cmax ↑ 79%

 

 

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

 

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri AUC ↔

 

(pehmekapslid)*#

lopinaviiri Cmin ↓ 11%

 

400/100 mg kaks korda

lopinaviiri Cmax

 

ööpäevas

rilpiviriini AUC ↑ 52%

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 74%

 

 

rilpiviriini Cmax ↑ 29%

 

 

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

 

Teised võimendatud

Ei ole uuritud.

 

PI-d

 

 

(atasanaviir/ritonaviir,

 

 

fosamprenaviir/ritonavii

 

 

r, sakvinaviir/ritonaviir,

 

 

tipranaviir/ritonaviir)

 

 

HIV PI-d - ilma väikese annuse ritonaviiri samaaegse manustamiseta

 

Võimendamata PI-d

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

(atasanaviir,

suurenenud ekspositsiooni.

 

fosamprenaviir,

 

 

indinaviir, nelfinaviir)

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

 

CCR5 antagonistid

 

 

Maravirok

Ei ole uuritud. Ei ole oodata kliiniliselt

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

 

olulisi ravimitevahelisi koostoimeid.

 

HIV Integraasi ahela ülekande inhibiitorid

 

Raltegraviir*

raltegraviiri AUC ↑ 9%

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

 

raltegraviiri Cmin ↑ 27%

 

 

raltegraviiri Cmax ↑ 10%

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

rilpiviriini Cmax

 

Teised viirusevastased ravimid

 

Ribaviriin

Ei ole uuritud. Ei ole oodata kliiniliselt

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

 

olulisi ravimitevahelisi koostoimeid.

 

Telapreviir*

telapreviiri AUC ↓ 5%

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

750 mg iga 8 tunni järel

telapreviiri Cmin ↓ 11%

 

 

telapreviiri Cmax ↓ 3%

 

 

rilpiviriini AUC ↑ 78%

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 93%

 

 

rilpiviriini Cmax ↑ 49%

 

TEISED RAVIMID

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

Karbamasepiin

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Rilpiviriini ei tohi kasutada

Okskarbasepiin

plasmakontsentratsiooni olulist

kombinatsioonis nende

Fenobarbitaal

vähenemist.

antikonvulsantidega, sest samaaegne

Fenütoiin

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

manustamine võib põhjustada

 

rilpiviriini ravitoime vähenemist (vt

 

 

lõik 4.3).

ASOOLIDE GRUPPI KUULUVAD SEENEVASTASED RAVIMID

Ketokonasool*#

ketokonasooli AUC ↓ 24%

 

 

Soovitatava annuse 25 mg üks kord

400 mg üks kord päevas

ketokonasooli Cmin

↓ 66%

 

 

päevas puhul ei ole annuste

 

ketokonasooli Cmax

 

 

kohandamine vajalik rilpiviriini ja

 

(CYP3A indutseerimine suure

 

 

ketokonasooli samaaegsel

 

 

 

manustamisel.

 

rilpiviriini annuse tõttu uuringus)

 

 

 

rilpiviriini AUC ↑ 49%

 

 

 

 

rilpiviriini Cmin

↑ 76%

 

 

 

 

rilpiviriini Cmax

↑ 30%

 

 

 

 

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

 

Flukonasool

Ei ole uuritud. EDURANT’i samaaegne

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Itrakonasool

kasutamine koos asoolide gruppi

 

 

 

Posakonasool

kuuluvate seentevastaste ravimitega

 

Vorikonasool

võib põhjustada rilpiviriini

 

 

 

 

plasmakontsentratsiooni suurenemist.

 

 

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

 

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

 

 

 

 

 

Rifabutiin*

rifabutiini AUC ↔

 

 

 

Rilpiviriini koosmanustamisel

300 mg üks kord päevas

rifabutiini Cmin

 

 

 

rifabutiiniga tuleb rilpiviriini

 

rifabutiini Cmax

 

 

 

annuseid suurendada 25 mg-lt üks

 

25-O-desatsetüül-rifabutiini AUC ↔

kord päevas kuni 50 mg-le üks kord

 

25-O-desatsetüül-rifabutiini Cmin

 

päevas. Kui rifabutiini

 

25-O-desatsetüül-rifabutiini Cmax

koosmanustamine lõpetatakse, tuleb

 

rilpiviriini AUC ↓ 42%

 

 

rilpiviriini annuseid vähendada

300 mg üks kord päevas

 

 

25 mg-ni üks kord päevas.

(+25 mg rilpiviriini üks

rilpiviriini Cmin

↓ 48%

 

 

 

kord päevas)

rilpiviriini Cmax

↓ 31%

 

 

 

300 mg üks kord päevas

rilpiviriini AUC ↑ 16%*

 

 

 

(+50 mg rilpiviriini üks

rilpiviriini Cmin

↔*

 

 

 

 

kord päevas)

rilpiviriini Cmax

↑ 43%*

 

 

 

 

*võrreldes ainult üks kord päevas

 

 

manustatava 25 mg rilpiviriiniga

 

 

 

 

(CYP3A ensüümide indutseerimine)

 

Rifampitsiin*#

rifampitsiini AUC ↔

 

 

Rilpiviriini ei tohi kasutada

600 mg üks kord päevas

rifampitsiini Cmin NA

 

 

kombinatsioonis rifampitsiiniga, sest

 

rifampitsiini Cmax

 

 

samaaegne manustamine põhjustab

 

25-desatsetüül-rifampitsiini AUC ↓ 9%

tõenäoliselt rilpiviriini ravitoime

 

25-desatsetüül-rifampitsiini Cmin

↔ NA

vähenemist (vt lõik 4.3).

 

25-desatsetüül-rifampitsiini Cmax

 

 

rilpiviriini AUC ↓ 80%

 

 

 

 

rilpiviriini Cmin

↓ 89%

 

 

 

 

rilpiviriini Cmax

↓ 69%

 

 

 

 

(CYP3A ensüümide indutseerimine)

 

Rifapentiin

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Rilpiviriini ei tohi kasutada

 

plasmakontsentratsiooni olulist

 

 

kombinatsioonis rifapentiiniga, sest

 

vähenemist.

 

 

 

 

samaaegne manustamine võib

 

 

 

 

 

 

põhjustada tõenäoliselt rilpiviriini

 

(CYP3A ensüümide indutseerimine)

ravitoime vähenemist (vt lõik 4.3).

MAKROLIIDANTIBIOOTIKUMID

 

 

 

 

 

Klaritromütsiin

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Võimalusel tuleb kaaluda sobivate

Erütromütsiin

ekspositsiooni suurenemist.

 

 

alternatiivide, nagu asitromütsiini,

 

(CYP3A ensüümide inhibeerimine)

kasutamist.

 

 

GLÜKOKORTIKOIDID

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Rilpiviriini ei tohi kasutada

(süsteemne, välja

plasmakontsentratsiooni annusest

kombinatsioonis süsteemselt

arvatud üksikannustena

sõltuvat vähenemist.

 

manustatava deksametasooniga (v.a

kasutamine)

(CYP3A ensüümide indutseerimine)

üksikannusega), sest samaaegne

 

manustamine võib põhjustada

 

 

 

rilpiviriini ravitoime vähenemist (vt

 

 

 

lõik 4.3). Kaaluda tuleb

 

 

 

alternatiivsete ravimite

 

 

 

kasutamisvõimalust, eelkõige

 

 

 

pikaajalise ravi puhul.

PROOTONIPUMBA INHIBIITORID

 

 

Omeprasool*#

omeprasooli AUC ↓ 14%

Rilpiviriini ei tohi kasutada

20 mg üks kord päevas

omeprasooli Cmin NA

kombinatsioonis prootonpumba

 

omeprasooli Cmax ↓ 14%

inhibiitoritega, sest samaaegne

 

rilpiviriini AUC ↓ 40%

manustamine põhjustab tõenäoliselt

 

rilpiviriini Cmin ↓ 33%

rilpiviriini ravitoime vähenemist (vt

 

rilpiviriini Cmax ↓ 40%

lõik 4.3).

 

(vähenenud imendumine mao pH

 

 

suurenemise tõttu)

 

 

Lansoprasool

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

 

Rabeprasool

plasmakontsentratsiooni olulist

 

Pantoprasool

vähenemist.

 

 

Esomeprasool

(vähenenud imendumine mao pH

 

 

 

 

suurenemise tõttu)

 

 

H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID

 

 

Famotidiin*#

rilpiviriini AUC ↓ 9%

Rilpiviriini kasutamisel

40 mg ühekordse

rilpiviriini Cmin NA

 

kombinatsioonis H2-retseptori

annusena võetuna

rilpiviriini Cmax

 

antagonistidega tuleb olla eriti

12 tundi enne rilpiviriin

 

 

ettevaatlik. Tuleb kasutada H2-

Famotidiin*#

rilpiviriini AUC ↓ 76%

retseptori antagoniste, mida saab

40 mg ühekordse

rilpiviriini Cmin NA

 

annustada üks kord päevas. Tuleb

annusena võetuna

rilpiviriini Cmax ↓ 85%

kasutada ranget annustamisskeemi,

2 tundi enne rilpiviriin

 

 

manustades H2-retseptori antagoniste

 

(vähenenud imendumine mao pH

vähemalt 12 tundi enne või vähemalt

 

suurenemise tõttu)

 

4 tundi pärast rilpiviriini.

Famotidiin*#

rilpiviriini AUC ↑ 13%

 

40 mg ühekordse

rilpiviriini Cmin NA

 

 

annusena võetuna

rilpiviriini Cmax ↑ 21%

 

4 tundi pärast rilpiviriin

 

 

 

Tsimetidiin

Ei ole uuritud.

 

 

Nisatidiin

(vähenenud imendumine mao pH

 

Ranitidiin

 

 

suurenemise tõttu)

 

 

ANTATSIIDID

 

 

 

Antatsiidid (nt,

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Rilpiviriini kasutamisel

alumiinium või

plasmakontsentratsiooni olulist

kombinatsioonis antatsiididega tuleb

magneesiumhüdroksiid,

vähenemist.

 

olla eriti ettevaatlik. Antatsiide tohib

kaltsiumkarbonaat)

(vähenenud imendumine mao pH

manustada ainult vähemalt 2 tundi

 

enne või vähemalt 4 tundi pärast

 

suurenemise tõttu)

 

rilpiviriini.

NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID

 

 

Metadoon*

R(-) metadooni AUC ↓ 16%

Rilpiviriini manustamisel koos

60-100 mg üks kord

R(-) metadooni Cmin

↓ 22%

metadooniga ei ole annuseid vaja

ööpäevas,

R(-) metadooni Cmax

↓ 14%

kohandada. Samas soovitatakse

individuaalsete

rilpiviriini AUC ↔*

 

kliinilist jälgimist, sest metadooni

annustena

rilpiviriini Cmin ↔*

 

säilitusannuseid tuleb mõnedel

 

rilpiviriini Cmax ↔*

 

patsientidel võib-olla kohandada.

 

* põhineb ajaloolistel kontrollidel

 

ANTIARÜTMIKUMID

Digoksiin*

digoksiini AUC ↔

 

 

 

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

 

digoksiini Cmin NA

 

 

 

 

 

digoksiini Cmax

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

 

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Ei ole uuritud. Ei saa välistada

Rilpiviriini ja dabigatraaneteksilaadi

 

dabigatraani plasmakontsentratsiooni

kombinatsiooni tuleb kasutada

 

suurenemist.

 

 

 

 

ettevaatusega.

 

(soolestiku P-gp inhibeerimine)

 

SUHKURTÕVEVASTASED RAVIMID

 

 

 

 

 

Metformiin*

metformiini AUC ↔

 

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

850 mg ühekordse

metformiini Cmin NA

 

 

annusena

metformiini Cmax

 

 

 

TAIMSED PREPARAADID

 

 

 

 

 

Naistepuna (Hypericum

Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini

Rilpiviriini ei tohi kasutada

perforatum)

plasmakontsentratsiooni olulist

kombinatsioonis naistepuna

 

vähenemist.

 

 

 

 

sisaldavate preparaatidega, sest

 

(CYP3A ensüümide indutseerimine)

samaaegne manustamine võib

 

põhjustada rilpiviriini ravitoime

 

 

 

 

 

 

vähenemist (vt lõik 4.3).

ANALGEETIKUMID

 

 

 

 

 

 

Paratsetamool*#

paratsetamooli AUC ↔

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

500 mg ühekordse

paratsetamooli Cmin

NA

 

annusena

paratsetamooli Cmax

 

 

 

rilpiviriini AUC ↔ 1,16

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 26%

 

 

 

rilpiviriini Cmax ↔ 1,09

 

 

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID

 

 

 

 

 

Etünüülöstradiool*

etünüülöstradiooli AUC ↔

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

0,035 mg üks kord

etünüülöstradiooli Cmin

 

päevas

etünüülöstradiooli Cmax

↑ 17%

 

Noretindroon*

noretindrooni AUC ↔

 

 

1 mg üks kord päevas

noretindrooni Cmin

 

 

 

 

noretindrooni Cmax

 

 

 

rilpiviriini AUC ↔*

 

 

 

rilpiviriini Cmin ↔*

 

 

 

 

rilpiviriini Cmax ↔*

 

 

 

 

* põhineb ajaloolistel kontrollidel

 

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

 

 

 

 

Atorvastatiin*#

atorvastatiini AUC ↔

 

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

40 mg üks kord päevas

atorvastatiini Cmin

↓ 15%

 

 

atorvastatiini Cmax

↑ 35%

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpiviriini Cmax ↓ 9%

 

 

FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

 

Sildenafiil*#

sildenafiili AUC ↔

 

 

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

50 mg ühekordse

sildenafiili Cmin NA

 

 

 

annusena

sildenafiili Cmax

 

 

 

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpiviriini Cmax

 

 

 

 

 

Vardenafiil

Ei ole uuritud.

 

 

 

 

Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Tadalafiil

 

 

 

 

 

 

*Koostoimeid rilpiviriini ja ravimi vahel hinnati kliinilises uuringus. Kõik toodud ravimitevahelised koostoimed on ennustatavad.

#

See koostoimete uuring on läbi viidud suurema annusega kui rilpiviriini soovitatav annus, et hinnata maksimaalset toimet samal ajal

 

manustatavale ravimile. Annustamissoovitus on kehtiv ka rilpiviriini soovitatava annuse korral (25 mg üks kord ööpäevas).

See koostoimete uuring on läbi viidud suurema annusega kui rilpiviriini soovitatav annus.

 

QT-intervalli pikendavad ravimid

On vähe teavet võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta rilpiviriini ja EKG QTc-intervalli pikendavate ravimite vahel. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, kus kasutati rilpiviriini terapeutilisest annusest suuremaid annuseid (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas), näidati EKG-l QTc intervalli pikenemist (vt lõik 5.1). EDURANTi tuleb kasutada ettevaatusega, kui samal ajal kasutatakse ravimit, mis võib teadaolevalt torsade de pointes'i riski suurendada.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed rilpiviriini kasutamise kohta rasedatel on piiratud (alla 300 raseduse tulemust) või puuduvad üldse.

Loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna tuleks püüda EDURANT’i kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub inimese rinnapiima. Rilpiviriin eritub rottide piima. HIV ülekande ohu ja võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnapiima saavale imikule tuleb emasid juhendada, et ravi ajal rilpiviriiniga ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Andmed rilpiviriini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole kättesaadavad. Loomkatsetes fertiilsusele kliiniliselt olulisi toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

EDURANTil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ometi on mõnede EDURANTi võtvate patsientide puhul teatatud väsimusest, pearinglusest ja unisusest ning seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arenduse programmi ajal (1368 patsienti III faasi kontrollitud uuringutes TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE)) koges 55,7% patsientidest vähemalt ühte kõrvaltoimet (vt lõik 5.1). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 2%), mis olid vähemalt mõõduka tugevusega, olid depressioon (4,1%), peavalu (3,5%), unetus (3,5%), lööve (2,3%) ja kõhuvalu (2,0%). Kõige sagedam raviga seotud raske kõrvaltoime esines 7-l (1,0%) rilpiviriiniga ravitud patsiendil. Patsiendid said rilpiviriini keskmiselt 104,3 nädalat ja efavirensit 104,1 nädalat. Enamik kõrvaltoimeid ilmnes esimese 48 ravinädala jooksul.

Valitud raviga seotud kliinilisteks laboratoorseteks kõrvalekalleteks (raskusastmed 3 või 4), mida peeti kõrvaltoimeteks, olid EDURANTi saavatel patsientidel kõhunäärme amülaasisisalduse suurenemine (3,8%), ASAT tõus (2,3%), ALAT tõus (1,6%), LDL-kolesteroolisisalduse suurenemine (paastu, 1,5%), valgete vererakkude arvu vähenemine (1,2%), lipaasisisalduse suurenemine (0,9%), bilirubiinisisalduse suurenemine (0,7%), triglütseriidisisalduse suurenemine (paastu, 0,6%), hemoglobiinisisalduse vähenemine (0,1%), trombotsüütide arvu vähenemine (0,1%) ja kogu kolesteroolisisalduse suurenemine (paastu, 0,1%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Tabelis 2 on kokku võetud kõrvaltoimed, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kes said ravi rilpiviriiniga. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed, mida täheldati HIV-1 nakkusega täiskasvanud patsientidel, kes ei olnud varem saanud retroviirusevastast ravi ja keda raviti rilpiviriiniga

(koondatud andmed III faasi uuringute ECHO ja THRIVE 96 nädala analüüsist) N = 686

Organsüsteemi klass

Esinemissageduse

Kõrvaltoimed

 

kategooria

(rilpiviriin + BR)

Vere- ja lümfisüsteemi

sage

valgete vererakkude arvu vähenemine

häired

 

hemoglobiinitaseme langus

 

 

vereliistakute arvu vähenemine

Immuunsüsteemi häired

aeg-ajalt

immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Ainevahetus- ja

väga sage

üldkolesterooli taseme tõus (tühja kõhu

toitumishäired

 

tingimustes)

 

 

LDL-kolesterooli taseme tõus ((tühja kõhu

 

 

tingimustes)

 

sage

söögiisu vähenemine

 

 

triglütseriidide taseme tõus (tühja kõhu

 

 

tingimustes)

Psühhiaatrilised häired

väga sage

unetus

 

sage

tavatud unenäod

 

 

depressioon

 

 

unehäired

 

 

meeleolu langus

Närvisüsteemi häired

väga sage

peavalu

 

 

pearinglus

 

sage

unisus

Seedetrakti häired

väga sage

iiveldus

 

 

pankrease amülaasitaseme tõus

 

sage

Kõhuvalu

 

 

oksendamine

 

 

lipaasitaseme tõus

 

 

ebamugavustunne kõhus

 

 

suukuivus

Maksa ja sapiteede

väga sage

transaminaaside taseme tõus

häired

sage

bilirubiinitaseme tõus

Naha ja nahaaluskoe

sage

lööve

kahjustused

 

 

Üldised häired ja

sage

väsimus

manustamiskoha

 

 

reaktsioonid

 

 

BR = taustravi skeem (ingl background regimen)

N = uuringus osalejate arv

Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalded

III faasi ECHO ja THRIVE uuringute 96 nädala analüüsis oli rilpiviriini rühmas keskmine üldkolesterooli taseme muutus võrreldes algtasemega (tühja kõhu tingimustes) 5 mg/dl, HDL- kolesterooli puhul (tühja kõhu tingimustes) 4 mg/dl, LDL-kolesterooli puhul (tühja kõhu tingimustes) 1 mg/dl ja triglütseriidide puhul (tühja kõhu tingimustes) 7 mg/dl.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võivad tekkida kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamisel põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide tõttu. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Lapsed (12…< 18-aastased)

Ohutuse hindamine põhineb ühe ravirühmaga avatud II faasi uuringu TMC278-C213 48. nädala analüüsil, kus 36-le varem retroviirusevastast ravi mittesaanud ja vähemalt 32 kg kaaluvale HIV-1 nakkusega noorukile manustati rilpiviriini (25 mg üks kord ööpäevas) koos teise retroviirusevastase ainega (vt lõik 5.1). Patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan oli 63,5 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ei katkestanud ravi mitte ükski patsient. Võrreldes täiskasvanutel täheldatutega ei tuvastatud uusi kõrvaltoimeid.

Enamik kõrvaltoimeid olid raskusastmega 1 või 2. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (kõik raskusastmed, suurem või võrdne 10%) olid peavalu (19,4%), unisus (13,9%) ja iiveldus (11,1%). Ei teatatud raskusastmega 3…4 laboratoorsetest kõrvalkalletest ASAT/ALAT sisalduses või raskusastmega 3…4 transaminaaside sisalduse suurenemisest.

Rilpiviriini ohutust ja tõhusust ei ole < 12-aastastel lastel veel kindlaks tehtud. Andmed ei ole kättesaadavad.

Teised eripopulatsioonid

Kaasuva hepatiit B ja/või C-ga patsiendid

Kaasuva hepatiit B ja/või C-ga patsientidel, kes said rilpiviriini, esines maksaensüümide taseme tõusu sagedamini kui patsientidel, kes said rilpiviriini ja kellel kaasuvat infektsiooni ei olnud. Sama täheldati efavirensi rühmas. Kaasuva infektsiooniga patsientidel oli rilpiviriini farmakokineetiline ekspositsioon võrreldav patsientidega, kellel ei olnud kaasuvat infektsiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9Üleannustamine

Spetsiifilist antidooti EDURANT

i üleannustamise puhul ei ole. Kogemused rilpiviriini üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üleannustamise sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus, pearinglus ja/või ebatavalised unenäod. Rilpiviriini üleannustamise ravi koosneb üldistest toetavatest meetmetest, sh eluliste näitajate ning EKG (QT-intervalli) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Imendumata ravimi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Et aga rilpiviriin on suures osas plasmavalkudega seotud, ei ole tõenäoline, et toimeainet saaks dialüüsi abil olulisel määral organismist eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AG05.

Toimemehhanism

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor. Rilpiviriini toimet vahendab mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi pärssimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja γ.

Viirusevastane toime in vitro

Rilpiviriin toimib ägeda infektsiooniga T-rakuliinides metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu kontsentratsioonis, mille keskmine EC50 väärtus on HIV-1/IIIB puhul 0,73 nM (0,27 ng/ml). Kuigi rilpiviriin toimib in vitro HIV-2 suhtes EC50 väärtusega vahemikus 2510…10830 nM (920 kuni 3970 ng/ml), ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu HIV-2 infektsiooni rilpiviriiniga ravida.

Rilpiviriin toimib ka mitmetesse HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, F, G, H) primaarsetesse isolaatidesse EC50 väärtustega vahemikus 0,07…1,01 nM (0,03…0,37 ng/ml) ning HIV-1 rühma O primaarsetesse isolaatidesse EC50 väärtustega vahemikus 2,88…8,45 nM (1,06…3,10 ng/ml).

Resistentsus

Rakukultuuris

Rilpiviriini suhtes resistentsed tüved selekteeriti rakukultuuris alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni. Kõige sagedamini täheldatud resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

Resistentsus rilpiviriini suhtes määrati kui kordne muutus EC50 väärtuses (FC) üle testi bioloogilise künnisväärtuse (BCO).

Ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel

Resistentsuse analüüsis kasutati viroloogilise ebaõnnestumise kohta laiemat definitsiooni kui esmases efektiivsuse analüüsis. 48. nädalal olid III faasi uuringute koondatud resistentsuse analüüsis rilpiviriini rühmas 62 (kokku 72-st) viroloogilise ravi ebaõnnestumise juhu kohta resistentsuse andmed kättesaadavad nii algtasemel kui ka ravi ebaõnnestumise hetkel. Selles analüüsis olid NNRTI-de suhtes areneva resistentsusega seostatud mutatsioonideks vähemalt kahes rilpiviriini viroloogilises ebaõnnestumises: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Uuringutes ei mõjutanud algtasemel esinevad mutatsioonid V90I ja V189 patsiendi reageerimist ravile. E138K asendamine ilmnes kõige sagedamini ravi ajal rilpiviriiniga, tavaliselt koos M184I asendamisega.62-l juhul oli rilpiviriini puhul tegemist viroloogilise ebaõnnestumisega ja neist 32-l juhul kaasnes resistentsusega seotud mutatsioon NNRTI ja NRTI suhtes; 17-l patsiendil 31-st esines E138K ja M184I kombinatsioon. Enamlevinud mutatsioonid olid 48. ja 96. nädalal samasugused.

96 nädala jooksul kogutud andmete koondatud resistentsuse analüüsil täheldati viimasel 48 nädalal madalamat viroloogilise ebaõnnestumise taset kui esimesel 48 nädalal. 48. nädalast 96. ravinädalani tehtud analüüsis esines rilpiviriini rühmas 24 (3,5%) ja efavirensi rühmas 14 (2,1%) lisanduvat viroloogilist ebaõnnestumist. Nendest viroloogilistest ebaõnnestumistest oli vastavalt 9/24 ja 4/14 nendel patsientidel, kelle algtaseme viraalne koormus oli < 100 000 koopiat/ml.

Arvestades kõiki saadavalolevaid in vitro ja in vivo andmeid varasemat ravi mittesaanud patsientidel, mõjutavad järgnevad algtasemel esinevad aminohapete asendused tõenäoliselt rilpiviriini aktiivsust: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ja M230L. Need rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonid on ainult suunised EDURANTi kasutamiseks varasemat ravi mittesaanud populatsioonis. Need resistentsusega seotud mutatsioonid saadi in vivo andmetest, mis hõlmasid ainult varasemat ravi mittesaanud patsiente ja seetõttu ei saa neid kasutada rilpiviriini aktiivsuse ennustamiseks patsientidel, kellel retroviirusevastast ravimit sisaldav raviskeem on viroloogiliselt ebaõnnestunud.

Nagu teiste retroviirusevastaste ravimite puhul, tuleb EDURANTi kasutamisel lähtuda resistentsuse testidest.

Ristuv resistentsus

Kohaspetsiifiline NNRTI suhtes muteerunud viirus

67-st HIV-1 rekombinantsest laboratoorsest tüvest koosnevas valimis ühe resistentsusega seotud mutatsiooniga pöördtranskriptaasi asendites, mis olid seotud resistentsusega NNRTI suhtes, sh kõige sagedamini esinevad K103N ja Y181C, avaldas rilpiviriin viirusevastast toimet 64 suhtes (96%). Üksikud resistentsusega seotud mutatsioonid, mida seostatakse tundlikkuse kaotamisega rilpiviriini suhtes, olid K101P, Y181I ja Y181V. K103N asendamine iseenesest ei põhjustanud tundlikkuse vähenemist rilpiviriini suhtes, kuid K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordse tundlikkuse vähenemise rilpiviriini suhtes.

Rekombinantsed kliinilised isolaadid

Tundlikkus rilpiviriini suhtes säilis (FC ≤ BCO) 62%-l 4786-st HIV-1 rekombinantsetest kliinilistest isolaatidest, mis olid resistentsed efavirensi ja/või nevirapiini suhtes.

HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud

III faasi uuringute (ECHO ja THRIVE) 96. nädala koondatud resistentsuse analüüsis esines 42 viroloogilise ebaõnnestumisega rilpiviriini saaval patsiendil 86-st ravist sõltuv resistentsus rilpiviriini suhtes (genotüübi analüüs). Nendel patsientidel täheldati fenotüübilist ristuvat resistentsust teiste NNRTI-ga järgmiselt: etraviriin 32/42, efavirens 30/42 ja nevirapiin 16/42.

Algtaseme viraalse koormusega ≤ 100 000 koopiat/ml näitas 9/27-st viroloogilise ebaõnnestumisega rilpiviriini saavast patsiendist ravist sõltuvat resistentsust rilpiviriini suhtes (genotüübi analüüs) ning järgmise fenotüübilise ristuva resistentsuse sagedusega: etraviriin 4/9, efavirens 3/9 ja nevirapiin 1/9.

Mõju elektrokardiogrammile

Rilpiviriini mõju QTcF-i intervallile hinnati soovitatud annuses (25 mg üks kord ööpäevas) randomiseeritud platseebo ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuvas uuringus 60 tervel täiskasvanul, kellel teostati tasakaaluseisundis 13 mõõtmist 24 tunni jooksul. Kasutatuna soovitatud annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei ole EDURANT’il kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile.

Kui rilpiviriini manustati tervetele täiskasvanutele terapeutilisest annusest suuremas annuses (75 mg üks kord ööpäevas või 300 mg üks kord ööpäevas), olid maksimaalsed keskmised aja alusel kõrvutatud (95% ülemine usalduspiir) erinevused QTcF-i intervallis võrreldes platseeboga pärast korrigeerimist algtaseme suhtes vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Tasakaalutingimustes manustatud rilpiviriin andis annuses 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas keskmiseks Cmax väärtuseks vastavalt ligikaudu 2,6 korda ja 6,7 korda suurema väärtuse kui keskmine Cmax rilpiviriini manustamisel tasakaalutingimustes annuses 25 mg üks kord ööpäevas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud

Tõendid rilpiviriini tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis tehti kahest randomiseeritud, topeltpimedast, aktiivse kontrolliga III faasi uuringust [TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE)] 96 nädala jooksul kogutud andmetest. Uuringute ülesehitus oli identne, v.a erinevused taustravi skeemis. 96. nädala efektiivsuse uuringus hinnati viroloogilise vastuse määra [kinnitatud mittemääratava viirusehulga saavutamine (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml)] patsientidel, kes said rilpiviriini annuses 25 mg üks kord ööpäevas lisaks taustravi skeemile, ning patsientidel, kes said efavirensit annuses 600 mg üks kord ööpäevas lisaks taustravi skeemile. Rilpiviriini puhul täheldati samasugust tõhusust kõigis uuringutes, mis näitas, et see ei ole halvem kui efavirens.

Uuringusse kaasati retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid, kelle plasmas oli HIV-1 RNA-d ≥ 5000 koopiat/ml, ja neil teostati sõeluuring N(t)RTI tundlikkuse ja teatud NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide puudumise suhtes. Uuringus ECHO oli taustravi skeemiks määratud N(t)RTI-d, tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja emtritsitabiin. Uuringus THRIVE koosnes taustravi skeem kahest uurija poolt valitud N(t)RTI-st: tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja emtritsitabiin või zidovudiin ja lamivudiin või abakaviir ja lamivudiin. Uuringus ECHO toimus kihitatud randomiseerimine sõeluuringul registreeritud viiruskoormuse alusel. Uuringus THRIVE toimus kihitatud randomiseerimine sõeluuringul registreeritud viiruskoormuse ja N(t)RTI taustravi skeemi alusel.

Analüüsi kaasati 690 patsienti uuringust ECHO ja 678 patsienti uuringust THRIVE, kes olid läbinud 96-nädalase ravikuuri või selle varem lõpetanud.

Uuringute ECHO ja THRIVE koondatud analüüsis tasakaalustati demograafilised ning algtaseme näitajad rilpiviriini ja efavirensi rühmade vahel. Tabelis 3 on esitatud rilpiviriini ja efavirensi rühmade patsientide teatud algtaseme näitajad.

Tabel 3. ECHO ja THRIVE uuringutes osalenud retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientide algtaseme näitajad (koondatud analüüs)

 

Koondatud andmed uuringutest ECHO ja

 

 

THRIVE

 

Rilpiviriin + BR

 

Efavirens + BR

 

N = 686

 

N = 682

Haiguse algtaseme näitajad

 

 

 

Algtaseme HIV-1 RNA plasmataseme mediaan

5,0

 

5,0

(vahemik), log10 koopiat/ml

(2…7)

 

(3…7)

Algtaseme CD4+ rakkude mediaanarv (vahemik),

 

x 106 rakku/l

(1…888)

 

(1…1137)

Uuringus osalejate protsent, kellel oli:

 

 

 

kaasuv hepatiit B/C infektsioon

7,3%

 

9,5%

Uuringus osalejate protsent, kes said taustravina

 

 

 

järgmisi ravimeid:

 

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja emtritsitabiin

80,2%

 

80,1%

zidovudiin ja lamivudiin

14,7%

 

15,1%

abakaviir ja lamivudiin

5,1%

 

4,8%

BR = taustravi skeem (ingl background regimen)

Allpool toodud tabelis 4 on esitatud 48. ja 96. nädala tõhususe analüüsi (mis põhinevad koondatud andmetel uuringutest ECHO ja THRIVE) tulemused patsientidel, keda raviti rilpiviriiniga, ja patsientidel, keda raviti efavirensiga. Ravivastuse määr (kinnitatud tuvastamatu viraalse koormusega < 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) 96. nädalal oli rilpiviriini ja efavirensi rühmades võrreldav. Viroloogilise ebaõnnestumise esinemissagedus oli 96. nädalal rilpiviriini rühmas suurem kui efavirensirühmas, samas esinesid enamik viroloogilisi ebaõnnestumisi esimesel 48 ravinädalal. Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli 96. nädalal suurem efavirensi rühmas võrreldes rilpiviriini rühmaga. Enamik ravi katkestamisi toimus esimese 48 ravinädala jooksul.

Tabel 4. Viroloogilised tulemused täiskasvanutel uuringutes ECHO ja THRIVE

[48 nädala (esmane) ja 96 nädala koondatud analüüsid; ITT-TLOVR*]

 

Tulemus 48. nädala analüüsil

 

Tulemus 96. nädala analüüsil

 

Rilpiviriin

Efavirens +

Tuvastatud

Rilpiviriin

Efavirens +

Tuvastatud

 

+ BR

BR

erinevus

+ BR

BR

erinevus

 

N = 686

N = 682

(95%

N = 686

N = 682

(95%

 

 

 

usaldus-

 

 

 

usaldus-

 

 

 

vahemik) ±

 

 

 

vahemik) ±

Ravivastus (kinnitatud

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

< 50 HIV-1 RNA

(578/686)

(561/682)

(–2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(–4,4; 4,4)

koopiat/ml)§#

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse puudumine

 

 

 

 

 

 

 

Viroloogilise ravi

 

 

 

 

 

 

 

ebaõnnestumine

 

 

 

 

 

 

 

Üldine

9,0%

4,8%

ND

11,5%

5,9%

ND

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100 000

3,8%

3,3%

ND

5,7%

3,6%

ND

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100 000

15,1%

6,3%

ND

18,2%

7,9%

ND

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Surm

0,1%

0,4%

ND

0,1%

0,9%

ND

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Katkestas ravi

2,0%

6,7%

ND

3,8%

7,6%

ND

kõrvalnähtude tõttu

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

Katkestas ravi muul

4,5%

5,7%

ND

7,0%

8,1%

ND

põhjusel kui

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

kõrvalnähud

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastus alagruppide kaupa

 

 

 

 

 

 

Taustravina saadud NRTI-de kaupa

 

 

 

 

 

 

Tenofoviir/emtritsitabii

83,5%

82,4%

1,0

76,9%

77,3%

–0,4%

n

(459/550)

(450/546)

(–3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(–5,4; 4,6)

Zidovudiin/lamivudiin

87,1%

80,6%

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

 

(88/101)

(83/103)

(–3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(–6,8; 15,7)

Abakaviir/lamivudiin

88,6%

84,8%

3,7

77,1%

84,8%

–7,7%

 

(31/35)

(28/33)

(–12,7;

(27/35)

(28/33)

(–26,7;

 

 

 

20,1)

 

 

11,3)

Algtaseme viiruskoormuse kaupa (koopiat/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

90,2%

83,6%

6,6

84,0%

79,9%

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(–1,7; 9,7)

> 100 000

77,4%

81,0%

–3,6

70,1%

75,4%

–5,2

 

(246/318)

(285/352)

(–9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(–12,0;1,5)

Algtaseme CD4 arvu kaupa (x 106 rakku/l)

 

 

 

 

< 50

58,8%

80,6%

–21,7

55,9%

69,4%

–13,6

 

(20/34)

(29/36)

(–43,0;

(19/34)

(25/36)

(–36,4; 9,3)

 

 

 

0,5)

 

 

 

≥ 50…< 200

80,4%

81,7%

–1,3

71,1%

74,9%

–3,7

 

(156/194)

(143/175)

(–9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(–12,8; 5,4)

≥ 200…< 350

86,9%

82,4%

4,5

80,5%

79,5%

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(–1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(–5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

7,4

85,4%

78,7%

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(–0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(–1,9; 15,4)

N = uuringus osalejate arv ravirühma kohta. ND = ei ole määratud.

*Aeg, mis kulus ravikavatsusega patsientidel viroloogilise vastuse kadumiseks.

±Lähtudes normaalsest ühtlustamisest.

§

Uuringus osalejad, kes saavutasid viroloogilise vastuse (kahel järjestikusel viiruskoormuse mõõtmisel < 50 koopiat/ml), mis püsis kuni

 

#

48./96. nädalani.

Ennustatud erinevus ravile reageerimise määrades (95% usaldusintervall) 48. nädala analüüsile: 1,6% (–2,2%; 5,3%) ja 96. nädala

 

Viroloogiline ebaõnnestumine efektiivsuse koondanalüüsis: hõlmab patsiente, kellel tekkis tagasilöök (kinnitatud

 

analüüsile: -0,4% (-4,6%; 3,8%); mõlemal juhul p-väärtus < 0,0001 (mittehalvemuse piir 12%) logistilise regressiooni mudelist, sh

 

stratifikatsioonifaktorist ja uuringust.

 

viiruskoormus ≥ 50 koopiat/ml pärast ravile allumist) või kellel ei esinenud kunagi supressiooni (puudus kinnitatud viiruskoormus

< 50 koopiat/ml kas käimasoleva ravi jooksul või ravi katkestamisel tõhususe puudumise või kadumise tõttu).

Nt jälgimise katkemine, ravisoostumuse puudumine, nõusoleku tagasivõtmine.

 

96. nädalal oli koondatud ECHO ja THRIVE uuringute analüüsis CD4+ rakkude muutus algväärtusest +228 x 106 rakku/l rilpiviriini rühmas ja +219 x 106 rakku/l in the efavirensi rühmas [hinnanguline ravi erinevus (95% CI): 11,3 (–6,8; 29,4)].

96. nädala koondatud resistentsuse analüüsi tulemused patsientidel, kellel esines protokolli alusel defineeritud viroloogilise ravi ebaõnnestumine, kõrvutatavad genotüübid (algtasemel ja ravi ebaõnnestumisel) on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Resistentsuse tulemused taustaravina saadud NRTI ravirežiimide kaupa

(koondatud andmed uuringute ECHO ja THRIVE 96. nädala resistentsuse analüüsist)

 

tenofoviir/

zidovudiin/

abakaviir/

Kõik*

 

emtritsitabiin

lamivudiin

lamivudiin

 

Ravitud rilpiviriiniga

 

 

 

 

Resistentsus#

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtritsitabiini /

 

 

 

 

lamivudiini suhtes

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistentsus rilpiviriini

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

suhtes

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Ravitud efavirensiga

 

 

 

 

Resistentsus

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtritsitabiini /

 

 

 

 

lamivudiini suhtes

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistentsus efavirensi

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

suhtes

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

*

Patsientide hulk, kelle viroloogiline ravi ebaõnnestus ja kellel olid kõrvutatavad genotüübid (algtasemel ja ravi ebaõnnestumisel), oli

 

 

rilpiviriini grupis 71, 11 ja 4 ning efavirensi grupis 30, 10 ja 2 vastavalt tenofoviiri/emtritsitabiini, zidovudiini/lamivudiini ja

#

abakaviiri/lamivudiini ravirežiimide puhul.

Resistentsuse all mõisteti igasuguste resistentsusega seotud mutatsioonide ilmnemist ravi ebaõnnestumisel.

 

Üldiselt täheldati patsientidel, kellel ravi rilpiviriiniga ebaõnnestus ja kellel tekkis resistentsus rilpiviriini suhtes, ristuvat resistentsust teiste heakskiidetud NNRTI-de suhtes (etraviriin, efavirens, nevirapiin).

Uuring TMC278-C204 oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIb faasi uuring retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel, mis koosnes kahest osast: esialgne kuni 96-nädalane osaliselt pimemenetlusel toimuv annuse leidmise osa (rilpiviriini annused pimemenetlusel), millele järgnes pikaajaline avatud menetlusel toimuv osa. Uuringu avatud osas raviti kõiki patsiente, kes algselt randomiseeriti ühte kolmest rilpiviriini annuse rühmast, rilpiviriini annusega 25 mg üks kord ööpäevas lisaks taustravile pärast seda, kui oli leitud ravimi annus III faasi uuringute jaoks. Kontrollrühma patsiendid said uuringu mõlemas osas lisaks taustravile efavirensit annuses 600 mg üks kord ööpäevas. Taustravi skeem koosnes kahest uurija poolt valitud N(t)RTI-st: zidovudiin ja lamivudiin või tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja emtritsitabiin.

Uuringusse TMC278-C204 võeti 368 retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsienti, kelle plasmas oli HIV-1 RNA ≥ 5000 koopiat/ml, kes olid eelnevalt saanud ≤ 2 nädala jooksul ravi N(t)RTI või proteaasi inhibiitoriga, ei olnud varem NNRTI-sid kasutanud ja kelle kohta sõeluuringul näidati, et nad on tundlikud N(t)RTI suhtes ning neil puuduvad spetsiifilised NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonid.

96. nädalal oli patsientide osakaal, kellel oli < 50 HIV-1 RNA koopiat/ml rühmas, kus manustati rilpiviriini annuses 25 mg üks kord ööpäevas 76% (N = 93), ning efavirensi rühmas vastavalt 71% (N = 89). Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine oli 146 x 106 rakku/l patsientidel, kes said 25 mg rilpiviriini, ja 160 x 106 rakku/l patsientidel, kes said efavirensit.

Rilpiviriini saavatest patsientidest, keda loeti 96. nädalal ravile reageerinuks, säilitas mittetuvastatava viirusehulga (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) 240. nädalaks 74% ja efavirensit saavatest patsientidest 81%. 240. nädala analüüsides ei leitud mingeid ohutusprobleeme.

Lapsed

Ühe rühmaga avatud II faasi uuringus TMC278-C231 hinnati 25 mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriini ja uurijate valitud kahte teist nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitori kui taustraviskeemi kombinatsiooni farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust retroviirusevastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega noorukitel, kes kaalusid vähemalt 32 kg. Analüüs hõlmas 36 patsienti, kes olid ravi saanud vähemalt 48 nädalat või katkestanud ravi varem.

36 isiku vanuse mediaan oli 14,5 aastat (vahemikus 12…17-aastased), neist 55,6% naised, 88,9% mustanahalised ja 11,1% asiaadid. Plasma HIV-1 RNA mediaan oli 4,8 log10 koopiat ml-s ja CD4+ rakkude arvu algtaseme mediaan oli 414 × 106 rakku/l (vahemikus 25 kuni 983 × 106 rakku/l).

Isikute osakaal, kelle HIV-1 RNA oli 48. nädalaks < 50 koopiat/ml (TLOVR), oli 72,2% (26/36). Ravile reageerijate osakaal oli suurem nendel isikutel, kelle algtaseme viiruskoormus oli

≤ 100 000 koopiat/ml (78,6%; 22/28), kui nendel, kelle algtaseme viiruskoormus oli

>100 000 koopiat/ml (50,0%; 4/8). Viroloogilise ebaõnnestumise osakaal oli 22,2% (8/36). Viroloogilise ebaõnnestumise osakaal oli väiksem nendel isikutel, kelle algtaseme viiruskoormus oli ≤ 100 000 koopiat/ml (17,9%, 5/28), kui nendel, kelle algtaseme viiruskoormus oli

>100 000 koopiat/ml (37,5%; 3/8). Rilpiviriini suhtes resistentseid mutatsioone täheldati 62,5% (5/8) viroloogilise ebaõnnestumisega isikutel. Neljal isikul nendest viiest täheldati samuti ka resistentsust nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes. Üks isik katkestas ravi kõrvaltoime tõttu ja üks isik

katkestas ravi muul põhjusel kui kõrvaltoime või viroloogiline ebaõnnestumine. 48. nädalal oli keskmine suurenemine CD4+ rakkude arvus võrreldes algtasemega 201,2 × 106 rakku/l.

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada rilpiviriiniga läbi viidud uuringu tulemused ühe või mitme inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni vastast ravi saanud ning eelnevalt retroviirusevastast ravi mittesaanud laste alarühma kohta (vt lõik 4.2 teabe saamiseks lastel kasutamise kohta).

5.2Farmakokineetilised omadused

Rilpiviriini farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel täiskasvanutel ning HIV-1 infektsiooniga 12-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole retroviirusevastast ravi saanud. Rilpiviriini sisaldus plasmas oli HIV-1 infektsiooniga patsientidel üldiselt väiksem võrreldes tervete inimestega.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon üldiselt 4…5 tunni jooksul. EDURANTi absoluutne biosaadavus ei ole teada.

Toidu mõju imendumisele

Rilpiviriini saadavus vähenes EDURANTi manustamisel tühja kõhuga ligikaudu 40% võrra võrreldes manustamisega pärast tavapärase kalorsusega söögikorda (533 kcal) ja suure rasvasisaldusega rohke kalorsusega söögikorda (928 kcal). Kui EDURANTi võeti ainult koos valgurikka jõujoogiga, oli ekspositsioon 50% võrra madalam kui võtmisel koos söögiga. Optimaalse imendumise saavutamiseks tuleb preparaati EDURANT võtta söögi ajal. EDURANTi manustamine tühja kõhuga või ainult koos jõujoogiga võib rilpiviriini sisaldust plasmas vähendada, mis võib omakorda EDURANTi toimet nõrgendada (vt lõik 4.2).

Jaotumine

In vitro on rilpiviriin ligikaudu 99,7% ulatuses seotud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Rilpiviriini jaotumist muudesse ruumidesse peale plasma (näiteks liikvor ja genitaaltrakti sekreedid) ei ole inimestel uuritud.

Biotransformatsioon

In vitro katsed viitavad, et rilpiviriin läbib peamiselt oksüdatiivse metabolismi maksa tsüstokroom P450 (CYP) 3A süsteemi vahendusel.

Eritumine

Rilpiviriini lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast radiomärgistatud 14C-rilpiviriini annuse ühekordset manustamist oli roojast ja uriinist sedastatav radioaktiivsus vastavalt 85% ja 6,1%. Muutumatul kujul oli rilpiviriini osakaal manustatud annusest roojas keskmiselt 25%. Uriinis oli rilpiviriini muutumatul kujul ainult väga väikeses koguses (< 1% annusest).

Lisateave eripopulatsioonide kohta

Lapsed (alla 18-aastased)

Rilpiviriini farmakokineetika retroviirusevastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega noorukitel, kes said EDURANTi 25 mg üks kord ööpäevas, oli võrreldav ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega täiskasvanutega, kes said EDURANTi 25 mg üks kord ööpäevas. Uuringus C213 ei mõjutanud laste kehakaal (33…93 kg) rilpiviriini farmakokineetikat, mis oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Rilpiviriini farmakokineetikat alla 12-aastastel lastel alles uuritakse. Annuste soovitamiseks alla 12- aastastele lastele ei ole andmed piisavad (vt lõik 4.2).

Eakad

HIV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et rilpiviriini farmakokineetika ei ole eri vanuses patsientidel (18…78 aastat, nende seas ainult kolm uuringus osalejat olid vanuses 65 või vanemad) oluliselt erinev. Eakatel patsientidel ei ole vaja EDURANTi annust kohandada. Selles vanuserühmas tuleb EDURANTi kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Sugu

Meeste ja naiste vahel ei ole rilpiviriini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi täheldatud.

Rass

Rilpiviriini populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel ei näidanud, et rass oleks avaldanud kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile.

Maksakahjustus

Rilpiviriini metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsienti kaheksa sobitatud kontrolliga ning kaheksat mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) patsienti kaheksa sobitatud kontrolliga, oli rilpiviriini mitme annuse ekspositsioon 47% kõrgem kerge maksakahjustusega patsientidel ja 5% kõrgem mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini ekspositsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid soovitatakse olla ettevaatlik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole EDURANTi uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidel EDURANTi kasutada (vt lõik 4.2).

Kaasuv hepatiit B ja/või C viirusinfektsioon

Populatsioonipõhine farmakokineetika analüüs näitas, et hepatiit B ja/või C viirusinfektsioonil ei ole kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile.

Neerukahjustus

Rilpiviriini farmakokineetilisi parameetreid neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel tuleb EDURANTi kasutada ettevaatusega, sest ravimi plasmakontsentratsioon võib neerufunktsiooni häirest tingitud muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu suureneda. Patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppfaasis neeruhaigus, tohib EDURANTi kasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga ainult juhul, kui kasulikud toimed kaaluvad üles riskid. Rilpiviriin on suurel määral plasmavalkudega seondunud ja seetõttu ei ole tõenäoline, et seda saaks olulisel määral hemo- või peritoneaaldialüüsi teel eemaldada (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvate annuste toksilisus

Närilistel täheldati maksatoksilisust, mis oli seotud maksaensüümide indutseerimisega. Koertel täheldati kolestaasilaadset toimet.

Reproduktiivse toksilisuse uuringud

Loomkatsetes ei ole leitud tõendeid olulise embrüo- või lootetoksilisuse kohta või toimeid reproduktiivfunktsioonile. Rottidel ja küülikutel ei avaldanud rilpiviriin teratogeenset toimet. Rottidel ja küülikutel olid embrüo-loote kõrvaltoimeid mittepõhjustanud tasemed vastavalt 15 ning 70 korda suuremad, kui saavutatakse inimestel soovitatava annusega 25 mg üks kord ööpäevas.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Rilpiviriini kartsinogeenset potentsiaali hinnati hiirel ja rottidel pärast suukaudset manustamist sondi kaudu kuni 104 nädala jooksul. Väikseimates testitud annustes oli kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriini süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) 21-kordne (hiirtel) ja 3-kordne (rottidel) võrreldes inimestel soovitatava raviannuse kasutamisel (25 mg üks kord ööpäevas) täheldatuga. Rottidel ei esinenud ravimist tingitud kasvajaid. Nii isastel kui ka emastel hiirtel täheldati rilpiviriini kasutamisel hepatotsellulaarsete kasvajate arvu suurenemist. Hiirtel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude esinemine võib olla omane ainult närilistele.

Rilpiviriin andis negatiivsed tulemused metaboolse aktiveerimise süsteemi olemasolul või puudumisel in vitro Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro hiire lümfoomi klastogeensuse testis. Rilpiviriin ei indutseerinud kromosomaalset kahjustust in vivo hiire mikrotuumade testis.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon K30

Polüsorbaat 20

Ränistatud mikrokristalne tselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos 2910 6 mPa.s

Titaandioksiid E171

Makrogool 3000

Triatsetiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

75 ml suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist (PP) lastekindla korgi ja tihendava kattega. Üks pappkarp sisaldab ühe pudeli 30 tabletiga.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/736/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28/11/2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: {PP. kuu AAAA}

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu