Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Giotrif (afatinib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE13

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusGiotrif
ATC koodL01XE13
Toimeaineafatinib
TootjaBoehringer Ingelheim International GmbH

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

GIOTRIF 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

GIOTRIF 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

GIOTRIF 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

GIOTRIF 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

GIOTRIF 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg afatiniibi (dimaleaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 118 mg laktoosi (monohüdraadina).

GIOTRIF 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg afatiniibi (dimaleaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 176 mg laktoosi (monohüdraadina).

GIOTRIF 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg afatiniibi (dimaleaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 235 mg laktoosi (monohüdraadina).

GIOTRIF 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg afatiniibi (dimaleaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 294 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

GIOTRIF 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümar kaksikkumer kaldservadega kollakasvalge õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud kood „T20” ja teisele küljele ettevõtte Boehringer Ingelheim logo.

GIOTRIF 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümar kaksikkumer kaldservadega tumesinine õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud kood „T30” ja teisele küljele ettevõtte Boehringer Ingelheim logo.

GIOTRIF 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümar kaksikkumer kaldservadega helesinine õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud kood „T40” ja teisele küljele ettevõtte Boehringer Ingelheim logo.

GIOTRIF 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ovaalne kaksikkumer tumesinine õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud kood „T50” ja teisele küljele ettevõtte Boehringer Ingelheim logo.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

GIOTRIF monoteraapiana on näidustatud:

epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) aktiveeriva(te) mutatsiooni(de)ga lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga eelneva türosiinkinaasi inhibiitori ravita täiskasvanud patsientide raviks;

lokaalselt levinud või metastaatilise, lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähi raviks, mis progresseerus plaatinapõhise kemoteraapia ajal või pärast seda (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi GIOTRIFiga peab alustama ja jälgima vähiravi kogemustega arst.

Enne GIOTRIFiga ravi alustamist tuleb kindlaks teha EGFRi mutatsioonide esinemine (vt lõik 4.4).

Annustamine

Soovituslik annus on 40 mg üks kord päevas.

Seda ravimit tuleb võtta ilma toiduta. Süüa ei tohi vähemalt 3 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast selle ravimi võtmist (vt lõik 4.5 ja 5.2).

Ravi GIOTRIFiga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kuni patsient ravimit enam ei talu (vt Tabel 1 all).

Annuse suurendamine

Patsientidel, kes taluvad esimese ravitsükli jooksul (EGFR mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC) puhul 21 päeva ja lamerakulise NSCLC puhul 28 päeva) algannust 40 mg/ööpäevas (st kellel ei teki kõhulahtisust, nahalöövet, stomatiiti ega muid CTCAE astmega > 1 kõrvaltoimeid), võib kaaluda annuse suurendamist maksimaalselt 50 mg-ni/ööpäevas. Annust ei tohi suurendada ühelgi patsiendil, kellel on seda varasemalt vähendatud. Maksimaalne ööpäevane annus on 50 mg.

Annuse reguleerimine kõrvaltoimete tõttu

Sümptomaatilisi kõrvaltoimeid (nt raske/püsiv kõhulahtisus või nahaga seotud kõrvaltoimed) võib õnnestuda edukalt vähendada GIOTRIFiga ravi katkestamise, annuse vähendamise või ravi lõpetamise teel, vastavalt tabelile 1 (vt lõik 4.4 ja 4.8).

Tabel 1: Teave annuse reguleerimise kohta kõrvaltoimete tõttu

CTCAEa kõrvaltoimed

Soovituslik annustamine

 

1 või 2 aste

Mitte katkestadab

Annust mitte reguleerida

2 aste (pikaajalinec või talumatu) või

Katkestada kuni

Jätkata annuse vähendamist

aste > 3

astmeni 0/1b

sammudega 10 mgd

aRiikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

bKõhulahtisuse korral tuleb viivitamatult võtta diarröavastaseid ravimeid (nt loperamiidi) ja püsiva kõhulahtisuse korral jätkata võtmist kuni sooletegevuse aeglustumiseni.

c> 48 tundi kõhulahtisust ja/või > 7 päeva löövet

dKui patsient ei talu annust 20 mg/päevas, tuleb kaaluda GIOTRIFiga ravi püsivat lõpetamist

Kui patsiendil tekivad ägedad või süvenevad respiratoorsed sümptomid, tuleb kahtlustada interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) teket, mispuhul tuleb ravi edasise hindamiseni katkestada. Interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoosimisel tuleb GIOTRIFiga ravi lõpetada ja alustada vastavalt vajadusele sobivat ravi (vt lõik 4.4).

Annuse vahelejäämine

Kui annus jääb vahele, peab patsient selle sisse võtma samal päeval kohe, kui meenub. Kui aga järgmine plaaniline annus tuleb võtta vähem kui 8 tunni pärast, ei tohi vahelejäänud annust enam lisaks võtta.

P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite kasutamine

Kui on vajalik P-gp inhibiitorite võtmine, peab nende annustamine olema ajastatud, st P-gp inhibiitori annus tuleb manustada ajaliselt võimalikult lahus GIOTRIFi annusest. See tähendab eelistatult 6 tundi (P-gp inhibiitorite manustamisel kaks korda ööpäevas) või 12 tundi (P-gp inhibiitorite manustamisel üks kord ööpäevas) lahus GIOTRIFi manustamisest (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel leiti afatiniibi ekspositsiooni suurenemine (vt lõik 5.2). Kerge (eGFR 60...89 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR

30...59 ml/min/1,73 m2) või raske (eGFR 15...29 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR 15...29 ml/min/1,73 m2) patsiente tuleb jälgida ja GIOTRIFi mittetaluvuse korral tuleb annust vähendada.

Patsientidel, kellel eGFR on < 15 ml/min/1,73 m2 või kes saavad dialüüsravi, ei ole ravi GIOTRIFiga soovitatav.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Afatiniibi plasmakontsentratsioon ei ole kerge (Child Pugh’ klass A) ega mõõduka (Child Pugh’ klass B) maksapuudulikkusega patsientidel oluliselt muutunud (vt lõik 5.2). Esialgse annuse reguleerimine ei ole kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientide puhul vajalik. Seda ravimit pole raske (Child Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsientidel uuritud. Selle populatsiooni korral pole ravi soovitatav (vt lõik 4.4).

Lapsed

Puudub GIOTRIFi asjakohane kasutus lastel NSCLC vastasel näidustusel. Seetõttu ei ole laste ega noorukite ravimine selle ravimiga soovitatav.

Manustamisviis

See ravim on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Kui tervete tablettide neelamine pole võimalik, võib neid tablette lahustada ligikaudu 100 ml karboniseerimata joogivees. Muid vedelikke ei tohi kasutada. Tablett tuleb vette kasta ilma seda purustamata ja seejärel kuni 15 minuti jooksul aeg-ajalt segada, kuni see väga väikesteks osakesteks lahustub. Dispersioon tuleb manustada viivitamatult. Klaasi tuleb loputada ligikaudu 100 ml veega, mis tuleb samuti ära juua. Dispersiooni võib manustada ka läbi maosondi.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus afatiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFRi mutatsioonide oleku hindamine

Patsiendi EGFRi mutatsioonide esinemise hindamisel on oluline valida hästi valideeritud ja kindel meetod, et vältida valenegatiivseid või valepositiivseid tulemusi.

Kõhulahtisus

GIOTRIFiga ravi ajal on teatatud kõhulahtisuse, k.a raske kõhulahtisuse juhtudest (vt lõik 4.8). Kõhulahtisus võib viia dehüdratsioonini koos või ilma neerupuudulikkuseta, mis on harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Kõhulahtisus tekkis tavaliselt ravi esimese 2 nädala jooksul. 3. astme kõhulahtisus tekkis kõige sagedamini ravi esimese 6 nädala jooksul.

Oluline on kõhulahtisuse proaktiivne ravi, mis hõlmab piisavat hüdreerimist koos kõhulahtisuse vastaste ravimpreparaatide manustamisega, eriti ravi esimese 6 nädala jooksul, ja ravi peab alustama esimeste kõhulahtisuse sümptomite tekkel. Kasutada tuleb kõhulahtisuse vastaseid ravimpreparaate (nt loperamiid) ja nende annust tuleb vajadusel tõsta kuni maksimaalse soovitusliku heakskiidetud annuseni. Kõhulahtisuse vastased ravimeid tuleb patsientidele hõlpsasti kättesaadavaks teha, et ravi saaks alustada kõhulahtisuse esimeste sümptomite tekkel ja jätkata, kuni kõhulahtisust ei ole esinenud vähemalt 12 tunni jooksul. Raske kõhulahtisusega patsientidel võib olla vajalik GIOTRIFiga ravi katkestamine ja annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2). Dehüdreeritud patsiendid võivad vajada intravenoosset elektrolüütide ja vedelike manustamist.

Nahaga seotud kõrvaltoimed

Selle ravimiga ravitud patsientidel on teatatud lööbest/aknest (vt lõik 4.8). Üldjuhul väljendub lööve kerge või mõõduka erütematoosse ja akneformse lööbena, mis võib tekkida või süveneda päikesega kokku puutuvatel pindadel. Päikesega kokku puutuvatel patsientidel soovitatakse kanda kaitseriietust ja kasutada päikesekreemi. Varane sekkumine (nt emollientide ja antibiootikumidega) dermatoloogiliste reaktsioonide korral võib hõlbustada GIOTRIFiga ravi jätkamist. Raskete nahareaktsioonidega patsiendid võivad vajada ka ravi ajutist katkestamist, annuse vähendamist (vt lõik 4.2), täiendavat terapeutilist sekkumist ja suunamist selliste dermatoloogiliste toimete alase spetsialisti juurde.

Teatatud on bulloossetest, villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest, muu hulgas harvadel juhtudel Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi kahtlusest. Ravi selle ravimiga tuleb katkestada või lõpetada, kui patsiendil tekivad rasked bulloossed, villilised või eksfoliatiivsed seisundid (vt lõik 4.8).

Naissugu, madalam kehakaal ja olemasolev neerupuudulikkus

Kõrgemat afatiniibi plasmakontsentratsiooni on täheldatud naissoost patsientidel, madalama kehakaaluga patsientidel ja olemasoleva neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõik 5.2). See võib viia kõrgema riskini kõrvaltoimete, eriti kõhulahtisuse, lööbe/akne ja stomatiidi, tekkeks. Nende riskiteguritega patsiente on soovitatav hoolikamalt jälgida.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH)

Mitteväikerakk-kopsuvähi raviks GIOTRIFi saavatel patsientidel on teatatud IKH või IKH-sarnastest kõrvaltoimetest (nt kopsude infiltratsioon, pneumoniit, äge respiratoorse distressi sündroom, allergiline alveoliit), k.a surmaga lõppenud juhtudest. IKH-sarnastest kõrvaltoimetest teatati 0,7%-l patsientidest, keda raviti GIOTRIFiga kõigi kliiniliste uuringute lõikes (sh 0,5% patsientidest, kellel esinesid CTCAE astmega ≥ 3 IKH-sarnased kõrvaltoimed). Patsiente IKH-ga anamneesis ei ole uuritud.

IKH välistamiseks tuleb hoolikalt hinnata kõiki patsiente, kellel on ägeda algusega ja/või seletamatult süvenevad pulmonaalsed sümptomid (düspnoe, köha, palavik). Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi selle ravimpreparaadiga katkestada. IKH diagnoosimisel tuleb GIOTRIFiga ravi püsivalt lõpetada ja alustada vastavalt vajadusele sobivat ravi (vt lõik 4.2).

Raske maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusest, k.a surmajuhtumitest, on selle ravimiga ravi ajal teatatud vähem kui 1%-l patsientidest. Neil patsientidel on soodustavateks teguriteks olnud olemasolev maksahaigus ja/või olemasoleva pahaloomulise protsessi progresseerumisega seostatud kaasuv haigus. Olemasoleva maksahaigusega patsientidel on soovitatav perioodiline maksafunktsiooni jälgimine. Otsustava tähtsusega uuringutes täheldati alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse 3. astme tõuse 2,4%-l (LUX-Lung 3) ja 1,6%-l (LUX-Lung 8) normaalsete esialgsete maksafunktsiooni testidega patsientidest, keda raviti annusega 40 mg/ööpäevas. LUX- Lung 3 patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid ravieelsetes maksafunktsiooni analüüsides, olid

3. astme ALAT/ASAT aktiivsuse tõusud umbes 3,5 korda suuremad. LUX-Lung 8 patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid ravieelsetes maksafunktsiooni analüüsides, 3. astme ALAT/ASAT aktiivsuse tõuse ei täheldatud (vt lõik 4.8). Patsientidel, kelle maksafunktsioon halveneb, võib osutuda vajalikuks annustamise katkestamine (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel tekib GIOTRIFi võtmise ajal raske maksapuudulikkus, tuleb ravi lõpetada.

Keratiit

Sümptomite, nagu äge või süvenev silmapõletik, pisaravoolus, valgustundlikkus, nägemise hägustumine, silma valu ja/või silma punetuse korral tuleb patsient viivitamatult suunata oftalmoloogi juurde. Kui ultseratiivse keratiidi diagnoos kinnitub, tuleb ravi katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosimisel tuleb hoolikalt hinnata ravi jätkamise võimalikke kasusid ja riske. Seda ravimpreparaati tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis keratiit, haavandiline keratiit või raske kuivsilmsus. Keratiidi ja haavandumise riskitegur on ka kontaktläätsede kasutamine (vt lõik 4.8).

Vasaku vatsakese funktsioon

HER2 inhibeerimisega on seostatud vasaku vatsakese funktsioonihäireid. Olemasolevate kliiniliste uuringute andmete põhjal ei ole alust arvata, et see ravim põhjustaks kõrvaltoimeid südame kontraktiilsusele. Siiski ei ole seda ravimit uuritud ebanormaalse vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga (VVVF) ega olulise südamehaiguste anamneesiga patsientidel. Kardiaalsete riskiteguritega ja VVVFi mõjutada võivate seisunditega patsientidel tuleb kaaluda südame jälgimist, k.a VVVFi hindamist enne ravi ja ravi ajal. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal asjakohased kardiaalsed nähud/sümptomid, tuleb kaaluda südame jälgimist, k.a VVVFi hindamist.

Patsientidel, kelle väljutusfraktsioon jääb alla raviasutuses kehtestatud normi alampiiri, tuleb kaaluda kardioloogi konsultatsioonile saatmist ja ka ravi katkestamist või lõpetamist.

Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) kaudu

Samaaegne ravi tugevate P-gp indutseerijatega võib vähendada afatiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Laktoos

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapi-laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired (malabsorptsioon), ei tohi seda ravimpreparaati võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimite transporteritega

P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite ja rinnavähi resistentsusvalkude (BCRP) toimed afatiniibile

In vitro uuringud on näidanud, et afatiniib on P-gp ja BCRP substraat. Tugevatoimelise P-gp ja BCRP inhibiitori ritonaviiri (200 mg kaks korda päevas 3 päeva jooksul) manustamisel 1 tund enne GIOTRIFi 20 mg ühekordset annust suurenes afatiniibi kontsentratsioon 48% (AUC0-∞) ja 39% (maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax)). Vastupidiselt oli ritonaviiri samaaegsel manustamisel või manustamisel 6 tundi pärast 40 mg GIOTRIFi manustamist afatiniibi suhteline biosaadavus 119% (AUC0-∞) ja 104% (Cmax) ning vastavalt 111% (AUC0-∞) ja 105% (Cmax). Seega on soovitatav manustada tugevatoimelisi P-gp inhibiitoreid (muu hulgas ritonaviir, tsüklosporiin A, ketokonasool, intrakonasool, erütromütsiin, verapamiil, kinidiin, takrolimus, nelfinaviir, sakvinaviir ja amiodaroon) GIOTRIFist 6 või 12 tundi eraldiseisvalt (vt lõik 4.2).

P-gp indutseerijate toimed afatiniibile

Eelravi rifampitsiiniga (600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul), mis on P-gp tugev indutseerija, vähendas afatiniibi plasmakontsentratsiooni 34% (AUC0-∞) ja 22% (Cmax) pärast GIOTRIFi 40 mg ühekordse annuse manustamist. Tugevatoimelised P-gp indutseerijad (muu hulgas rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum)) võivad vähendada plasmataset (vt lõik 4.4).

Afatiniibi toimed P-gp substraatidele

In vitro andmete põhjal on afatiniib P-gp mõõdukas inhibiitor. Siiski peetakse kliiniliste andmete alusel ebatõenäoliseks, et GIOTRIFi ravi põhjustab muude P-gp substraatide plasmakontsentratsiooni muutusi.

Koostoimed BCRP kaudu

In vitro uuringud viitasid, et afatiniib on transporteri BCRP substraat ja inhibiitor. Afatiniib võib suurendada suukaudselt manustatud BCRP substraatide (muu hulgas rosuvastatiin ja sulfasalasiin) biosaadavust.

Toidu toime afatiniibile

Kõrge rasvasisaldusega toidu koosmanustamine GIOTRIFiga vähendas afatiniibi kontsentratsiooni oluliselt, vähenedes Cmax põhjal ligikaudu 50% ja AUC0-∞ põhjal ligikaudu 39%. Seda ravimpreparaati tuleb manustada ilma toiduta (vt lõik 4.2 ja 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Ettevaatusabinõuna tuleb rasestumisvõimelistel naistel soovitada vältida rasestumist GIOTRIFiga ravi saamise ajal. Ravi ajal ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimast annust tuleb rakendada piisavaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Kõigil EGFRi vastu suunatud ravimpreparaatidel on potentsiaal kahjustada loodet.

Loomkatsed afatiniibiga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomuuringud ei ole näidanud teratogeensuse sümptomite teket kuni emaslooma surmavate annusteni, kaasa arvatud. Kõrvaltoimed tekkisid ainult toksiliste annuste juures. Siiski olid loomadel saavutatud süsteemsed kontsentratsioonid kas sarnases vahemikus või patsientidel täheldatutest madalamal tasemel (vt lõik 5.3.)

Selle ravimpreparaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Seetõttu pole risk inimestele teada. Kasutamisel raseduse ajal või kui patsient rasestub GIOTRIFi kasutamise ajal või peale kasutamist, peab patsienti teavitama potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud, et afatiniib eritub rinnapiimaga (vt lõik 5.3). Selle alusel on tõenäoline, et afatiniib eritub inimese rinnapiimaga. Riski imikutele ei saa välistada. Emadel tuleb soovitada vältida rinnaga toitmist selle ravimpreparaadi võtmise ajal.

Fertiilsus

Afatiniibiga pole inimestel fertiilsuse uuringuid läbi viidud. Saadaolevad mittekliinilised toksikoloogia andmed on näidanud kõrgemate annuste korral toimeid reproduktiivelunditele. Seetõttu ei saa välistada selle ravimpreparaadi kõrvaltoimet inimese fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

GIOTRIFil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ravi ajal on mõnedel patsientidel (vt lõik 4.8) teatatud okulaarsetest kõrvaltoimetest (konjunktiviit, kuivsilmsus, keratiit), mis võivad mõjutada patsientide autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete tüübid olid üldiselt seotud afatiniibi epidermaalset kasvufaktori retseptorit (EGFR) inhibeeriva toimega. Ravimi kõrvaltoimete kokkuvõtet vaata tabelist 2. Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus ja nahaga seotud kõrvaltoimed (vt lõik 4.4), kuid ka stomatiit ja paronühhia (vt lisaks tabelid 3, 4 ja 5). Üldiselt kaasnes annuse vähendamisega (vt lõik 4.2) sagedaste kõrvaltoimete esinemissageduse langus.

Üks kord päevas manustatava 40 mg GIOTRIFiga ravitud patsientidel oli annuse vähendamine ravimi kõrvaltoimete tõttu vajalik 57%-l LUX-Lung 3 uuringus osalenud patsientidest ja 25%-l LUX-Lung 8 uuringus osalenud patsientidest. Ravi lõpetamise sagedus selliste kõrvaltoimete nagu kõhulahtisus ja lööve/akne tõttu oli vastavalt 1,3% ja 0% LUX-Lung 3 uuringus ning 3,8% ja 2,0% LUX-Lung 8 uuringus.

IKH sarnastest kõrvaltoimetest teatati 0,7%-l afatiniibravi saanud patsientidest. On registreeritud bulloosseid, villilisi ja eksfoliatiivseid nahakahjustusi, sh harva esinevaid Stevensi-Johnsoni sündroomile ja toksilisele epidermaalsele nekrolüüsile viitavaid juhte, ehkki neil juhtudel esinesid võimalikud teised põhjused (vt lõik 4.4).

Tabelina loetletud kõrvaltoimed

Tabelis 2 on kokku võetud ravimi kõrvaltoimete sagedused, mida täheldati NSCLC uuringutes ja turuletulekujärgselt patsientidel, kes said GIOTRIFi igapäevaseid annuseid 40 mg või 50 mg monoteraapiana.

Ravimi kõrvaltoimete sageduse järgi rühmitamiseks on kasutatud järgmisi termineid: väga sage

(≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2: Ravimi kõrvaltoimete kokkuvõte sageduskategooria järgi

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1 000 kuni

(≥ 1/10 000

 

 

< 1/10)

< 1/100)

kuni < 1/1000)

Infektsioonid ja

Paronühhia1

Tsüstiit

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Isu vähenemine

Dehüdratsioon

 

 

toitumishäired

 

Hüpokaleemia

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Düsgeusia

 

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Konjunktiviit

Keratiit

 

 

 

Kuivsilmsus

 

 

Respiratoorsed, rindkere

Ninaverejooks

Rinorröa

Interstitsiaalne

 

ja mediastiinumi häired

 

 

kopsuhaigus

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Düspepsia

Pankreatiit

 

 

Stomatiit2

Keiliit

 

 

 

Iiveldus

 

 

 

 

Oksendamine

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

Alaniini

 

 

 

 

aminotransferaasi

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

Aspartaadi

 

 

 

 

aminotransferaasi

 

 

 

 

tõus

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Lööve3

Palmaar-plantaarse

 

Stevensi-Johnsoni

kahjustused

Akneformne

erütrodüsesteesia

 

sündroom7

 

dermatiit4

sündroom

 

Toksiline epidermaalne

 

Sügelus5

Küünte häired8

 

nekrolüüs7

 

Kuiv nahk6

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Lihasspasmid

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Neerupuudulikkus

 

 

häired

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

Püreksia

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Uuringud

 

Kaalu langus

 

 

1Hõlmab paronühhiat, küüneinfektsioone, küünealuseid infektsioone

2Hõlmab stomatiiti, aftoosset stomatiiti, limaskesta põletikku, suu haavandumist, suu limaskesta erosiooni, limaskesta erosiooni, limaskesta haavandumine

3Hõlmab rühma soovitatavaid termineid lööbe kohta

4Hõlmab aknet, pustulaarset aknet, akneformset dermatiiti

5Hõlmab sügelust, generaliseerunud sügelust

6Hõlmab kuiva nahka, lõhenenud nahka

7Turuletulekujärgsete kogemuste põhjall

8Hõlmab küünte häireid, onühholüüsi, küünte toksilisust, onühhoklaasi, küünte sissekasvamist, küünte armistumist, onühhomadeesi, küünte värvimuutust, küünte düstroofiat, küünte mügardumist ja onühhogrüfoosi

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Väga sagedased ravimi kõrvaltoimed GIOTRIFiga ravitud patsientidel, mis esinesid uuringutes LUX-Lung 3 ja LUX–Lung 7 vähemalt 10% patsientidest, on kokku võetud Riikliku Vähiinstituudi toksilisuse üldiste kriteeriumite (NCI-CTC) astme järgi tabelites 3 ja 4.

Tabel 3: Väga sagedased ravimi kõrvaltoimed uuringus LUX-Lung 3

 

 

GIOTRIF

 

Pemetrekseed/

 

 

 

(40 mg/päevas)

 

Tsisplatiin

 

 

 

 

N=229

 

N=111

 

NCI-CTC aste

 

Mistahes

 

Mistahes

 

 

 

aste

 

 

 

aste

 

 

 

MedDRA soovitatav termin

 

%

 

%

%

%

%

 

%

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

Paronühhia1

 

57,6

 

11,4

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

Isu vähenemine

 

20,5

 

3,1

53,2

2,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Ninaverejooks

 

13,1

 

0,9

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

 

95,2

 

14,4

15,3

 

Stomatiit2

 

69,9

 

8,3

0,4

13,5

0,9

 

Keiliit

 

12,2

 

0,9

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööve3

 

70,3

 

6,3

 

Akneformne dermatiit4

 

34,9

 

2,6

 

Kuiv nahk5

 

29,7

 

0,4

1,8

 

Sügelus6

 

19,2

 

0,4

0,9

 

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaalu langus

10,5

9,0

 

1Hõlmab paronühhiat, küüneinfektsioone, küünealuseid infektsioone

2Hõlmab stomatiiti, aftoosset stomatiiti, limaskesta põletikku, suu haavandumist, suu limaskesta erosiooni, limaskesta erosioon, limaskesta haavandumine

3Hõlmab rühma soovitatavaid termineid lööbe kohta

4Hõlmab aknet, pustulaarset aknet, akneformset dermatiiti

5Hõlmab kuiva nahka, lõhenenud nahka

6Hõlmab sügelust, generaliseerunud sügelust

Tabel 4: Väga sagedased ravimi kõrvaltoimed uuringus LUX–Lung 7

 

GIOTRIF

 

 

Gefitinib

 

 

 

(40 mg/päevas)

 

 

 

 

 

N=160

 

 

N=159

 

 

NCI-CTC aste

Mistahes

 

Mistahes

 

aste

 

 

 

aste

 

 

MedDRA eelistermin

%

 

%

%

%

%

%

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Paronühhia1

57,5

 

1,9

17,0

0,6

Tsüstiit2

11,3

 

1,3

7,5

1,3

0,6

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Isu vähenemine

27,5

 

1,3

24,5

1,9

Hüpokaleemia3

10,6

 

2,5

1,3

5,7

1,3

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Nohu4

19,4

 

7,5

Ninaverejooks

18,1

 

8,8

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

90,6

 

13,8

0,6

64,2

3,1

Stomatiit5

64,4

 

4,4

27,0

Iiveldus

25,6

 

1,3

27,7

1,3

Oksendamine

19,4

 

0,6

13,8

2,5

Düspepsia

10,0

 

8,2

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

 

 

Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse

11,3

 

27,7

8,8

0,6

suurenemine

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Lööve6

80,0

 

7,5

67,9

3,1

Kuiv nahk

32,5

 

39,6

Kihelus7

25,6

 

25,2

Akneformne dermatiit8

23,8

 

1,9

32,1

0,6

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

 

Palavik

13,8

 

6,3

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

Kaalu langus

10,0

 

0,6

5,7

0,6

1Hõlmab paronühhiat, küüneinfektsioone, küünealuseid infektsioone

2Hõlmab tsüstiiti, kuseteede infektsiooni

3Hõlmab hüpokaleemiat, kaaliumisisalduse langust veres

4Hõlmab nohu, ninapõletikku

5Hõlmab stomatiiti, aftoosset stomatiiti, limaskesta põletikku, suu haavandumist, suu limaskesta erosiooni

6Hõlmab rühma eelistermineid lööbe kohta

7Hõlmab kihelust, generaliseerunud kihelust

8Hõlmab akneformset dermatiiti, aknet

Maksafuntsiooni häired

Patsientidel, kes said 40 mg GIOTRIFi, täheldati maksafunktsiooni analüüside kõrvalekaldeid (k.a ALT ja AST tõusu). Need tõusud olid peamiselt mööduvad ja ei viinud ravi lõpetamiseni. 2. astme (> 2,5 kuni 5,0 korda normi ülemisest piirist (ULN)) ALT tõus esines < 8%-l selle ravimpreparaadiga

ravitud patsientidest. 3. astme (> 5,0 kuni 20,0 korda ULNist) tõus esines < 4%-l GIOTRIFiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Väga sagedased ravimi kõrvaltoimed GIOTRIFiga ravitud patsientidel, mis esinesid uuringus LUX-Lung 8 vähemalt 10% patsientidest, on kokku võetud National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) toksilisuse üldiste kriteeriumite astme järgi tabelis 5.

Tabel 5: Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringus LUX-Lung 8*

 

GIOTRIF

 

 

Erlotiniib

 

 

 

 

(40 mg/ööpäevas)

 

N=395

 

 

 

 

N=392

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC raskusaste

Mis tahes

Mis tahes

 

 

raskusaste

 

 

raskusaste

 

 

 

MedDRA soovitatav termin

%

%

%

%

 

 

%

%

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

Paronühhia1

11,0

0,5

5,1

 

0,3

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

Isu vähenemine

24,7

3,1

26,1

 

2,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

74,7

9,9

0,8

41,3

 

3,0

0,3

Stomatiit2

30,1

4,1

10,6

 

0,5

Iiveldus

20,7

1,5

16,2

 

1,0

0,3

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööve3

60,7

5,4

56,7

 

8,1

Akneformne dermatiit4

14,0

1,3

18,0

 

2,5

* Esinemissagedus mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoimetega patsientidel

1Sh paronühhia, küüneinfektsioon, küüneümbrise infektsioon

2Sh stomatiit, aftoosne stomatiit, limaskesta põletik, haavandid suus, suu limaskesta erosioon, limaskesta erosioon, limaskesta haavandid

3Sh löövete rühma eelisterminid

4Sh akne, pustuloosne akne, akneformne dermatiit

Maksafuntsiooni häired

Patsientidel, kes said 40 mg GIOTRIFi, täheldati maksafunktsiooni analüüside kõrvalekaldeid (k.a ALT ja AST tõusu). Need tõusud olid peamiselt mööduvad ja ei vajanud ravi lõpetamist. ALAT aktiivsuse 2. astme tõusu esines 1%-l ja 3. astme tõusu 0,8%-l GIOTRIFiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Suurim afatiniibi annus, mida on I faasi kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud, on 160 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul ja 100 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. Neil annustel täheldatud kõrvaltoimed olid peamiselt dermatoloogilised (lööve/akne) ja gastrointestinaalsed (eriti kõhulahtisus). Üleannustamine 2 tervel täiskasvanul, kes manustasid kumbki 360 mg afatiniibi (osana eri ravimite manustamisest), viis ravimi kõrvaltoimeteni nagu iiveldus, oksendamine, asteenia, peapööritus, peavalu, kõhuvalu ja amülaasi taseme tõus (< 1,5 korda ULNist). Mõlemad uuritavad taastusid neist kõrvaltoimetest.

Ravi

GIOTRIFi üleannustamise vastu puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise kahtlusel tuleb ravi selle ravimiga peatada ja alustada toetavat ravi.

Vastaval näidustusel võib imendumata afatiniibi väljutada oksendamise või maoloputuse abil.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE13.

Toimemehhanism

Afatiniib on tugev selektiivne pöördumatu ErbB-perekonna türosiinkinaaside blokaator. Afatiniib seondub kovalentselt ja blokeerib pöördumatult signaalide edastamise kõigilt homo- ja heterodimeeridelt, mille moodustavad ErbB-perekonna liikmed EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 ja ErbB4.

Farmakodünaamilised toimed

Hälbeline ErbB signaal, mille on vallandanud retseptori mutatsioonid ja/või amplifikatsioon ja/või retseptori ligandi liigne ekspressioon, soodustab pahaloomulist fenotüüpi. EGFR-i mutatsioon põhjustab selgelt eristuva molekulaarse alatüübiga kopsuvähi tekke.

ErbB raja deregulatsiooniga mittekliinilistes haigusmudelites blokeerib afatiniib ainsa ainena efektiivselt ErbB retseptori signaalid, mille tulemuseks on kasvaja kasvu pärssimine või kasvaja regressioon. Mittekliinilistes ja kliinilistes tingimustes on afatiniibravile eriti tundlikud NSCLC kasvajad sagedaste aktiveerivate EGFR mutatsioonidega (Del 19, L858R) ja vähem sagedaste EGFR mutatsioonidega eksonites 18 (G719X) ja 21 (L861Q). Piiratud mittekliiniline ja/või kliiniline toime tuvastati NSCLC kasvajatele, mille eksonis 20 olid insertsioonimutatsioonid.

Teisese T790M mutatsiooni omandamine on omandatud afatiniibiresistentsuse peamine mehhanism ning T790M sisaldavate alleelide koopiaarv korreleerub resistentsuse määraga in vitro. T790M mutatsiooni esineb afatiniibraviaegse haiguse progresseeumise korral ligikaudu 50% patsientide tuumorites, mis puhul võib järgmise valiku raviks kaaluda T790M mutatsioonile suunatud EGFR-i türosiinkinaasi inhibiitoreid. Prekliiniliselt on viidatud afatiniibiresistentsuse muudele võimalikele mehhanismidele ning kliiniliselt on täheldatud MET geeni amplifikatsiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

GIOTRIF EGFR mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientidel

LUX-Lung 3

Esimese rea ravina hinnati GIOTRIFi efektiivsust ja ohutust EGFRi mutatsioonidele positiivse lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLCga (staadium IIIB või IV) patsientidel globaalses randomiseeritud mitmekeskuselises avatud uuringus. Patsiente skriiniti 29 erineva EGFRi mutatsiooni

olemasolu suhtes, kasutades polümeraasi ahelreaktsioonil (PCR) põhinevat meetodit (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Patsiendid randomiseeriti (suhtega 2:1) rühmadesse, kes said kas 40 mg GIOTRIFi üks kord ööpäevas või kuni 6 tsüklit pemetrekseedi/tsisplatiini.

Randomiseeritud patsientidest 65% olid naised, vanuse mediaan oli 61 aastat, uuringueelne ECOG sooritusvõime oli 0 (39%) või 1 (61%), 26% olid valged ja 72% aasia rassist. 89% patsientidest olid sagedased EGFR-i mutatsioonid (Del 19 või L858R).

Esmane tulemusnäitaja oli sõltumatu hinnangu alusel saadav progressioonivaba elulemus (PFS). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldelulemus ja objektiivse ravivastuse määr. Analüüsimise ajal – 14. novembril 2013 – oli PFS-i analüüsimise seisukohast olulisi sündmusi, see tähendab tsentraalse sõltumatu hinnangu kohaselt kas haiguse progresseerumise või patsiendi surma juhtusid esinenud afatiniibi rühmas 176 patsiendil (76,5%) ja keemiaravi rühmas 70 patsiendil (60,9%). Efektiivsuse tulemused on esitatud joonisel 1 ning tabelites 6 ja 7.

LUX-Lung 6

GIOTRIFi efektiivsust ja ohutust hinnati EGFR-i mutatsioonidega, lokaalselt levinud või metastaatilise kopsu adenokartsinoomiga (staadium IIIB/IV) Aasia patsientidel mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. Sarnaselt uuringuga LUX-Lung 3 kasutati varem NSCLC tõttu ravi mittesaanud patsientidel EGFR-i mutatsioonide skriinimist mutatsioonikomplektiga TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Randomiseeritud patsientidest 65% olid naised, vanuse mediaan oli 58 aastat ning kõik patsiendid olid aasia rassist. Sagedaste EGFR-i mutatsioonidega patsiendid moodustasid 89% patsiendipopulatsioonist.

Esmane tulemusnäitaja oli tsentraalse sõltumatu hinnangu alusel saadav PFS. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldelulemus ja objektiivse ravivastuse määr.

Mõlemas uuringus näidati GIOTRIFiga ravitud EGFR-i mutatsiooniga patsientidel olulist PFS-i paranemist võrreldes keemiaraviga. Efektiivsuse tulemused on kokkuvõtlikult esitatud joonisel 1 (LUX-Lung 3) ning tabelites 6 ja 7 (LUX-Lung 3 ja 6). Tabelis 7 on esitatud kahe sagedama EGFR-i mutatsiooniga – Del 19 ja L858R – patsientide alarühmade tulemused.

Joonis 1: Kaplan-Meieri kõver sõltumatu hinnangu alusel saadud PFS puhul ravirühmade järgi uuringus LUX-Lung 3 (üldpopulatsioon)

Tabel 6: Efektiivsuse tulemused, GIOTRIF vs pemetrekseed/tsisplatiin (LUX-Lung 3) ja GIOTRIF vs gemtsitabiin/tsisplatiin (LUX-Lung 6) (sõltumatu hinnang)

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrekseed/

GIOTRIF

 

Gemtsitabiin/

 

 

 

tsisplatiin

 

 

tsisplatiin

 

(N=230)

 

(N=115)

(N=242)

 

(N=122)

Progressioonivaba

11,2

 

6,9

11,0

 

5,6

elulemus

 

 

 

 

 

 

Kuud (mediaan)

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

0,58

 

0,28

(95%CI)

(0,43–0,78)

(0,20-0,39)

p-väärtus1

 

0,0002

< 0,0001

1 aasta PFS-i osakaal

48,1%

 

22,0%

46,7%

 

2,1%

Objektiivse ravivastuse

 

 

 

 

 

 

määr (CR+PR)2

56,5%

 

22,6%

67,8%

 

23,0%

Šansside suhe (OR)

 

4,80

 

7,57

(95%CI)

(2,89-8,08)

(4,52-12,68)

p-väärtus1

< 0,0001

< 0,0001

Üldelulemus (OS)

28,2

 

28,2

23,1

 

23,5

Kuud (mediaan)

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

0,88

 

0,93

(95%CI)

(0,66-1,17)

(0,72-1,22)

p-väärtus1

 

0,3850

0,6137

1Stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil põhinev p-väärtus PFS-i/OS-i kohta; logistilisel regressioonanalüüsil põhinev p-väärtus objektiivse ravivastuse määra kohta

2CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus

Tabel 7: GIOTRIF vs pemetrekseed/tsisplatiin (LUX-Lung 3) ja GIOTRIF vs gemtsitabiin/tsisplatiin (LUX-Lung 6) uuringutes saadud PFS-i ja OS-i tulemused eelnevalt määratletud EGFR-i mutatsioonidega (Del 19 ja L858R) patsientide alarühmades (sõltumatu hinnang).

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrekseed/

GIOTRIF

 

Gemtsitabiin/

Del 19

 

 

 

tsisplatiin

 

 

tsisplatiin

 

(N=112)

 

(N=57)

(N=124)

 

(N=62)

Progressioonivaba

13,8

 

 

5,6

13,1

 

5,6

elulemus

 

 

 

 

 

 

 

Kuud (mediaan)

 

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

 

0,26

 

0,20

(95%CI)

 

(0,17-0,42)

(0,13-0,33)

p-väärtus1

 

< 0,0001

< 0,0001

Üldelulemus (OS)

33,3

 

 

21,1

31,4

 

18,4

Kuud (mediaan)

 

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

 

0,54

 

0,64

(95%CI)

 

(0,36-0,79)

(0,44-0,94)

p-väärtus1

 

 

0,0015

0,0229

 

GIOTRIF

 

Pemetrekseed/

GIOTRIF

 

Gemtsitabiin/

L858R

 

 

 

tsisplatiin

 

 

tsisplatiin

 

(N=91)

 

 

(N=47)

(N=92)

 

(N=46)

Progressioonivaba

10,8

 

 

8,1

9,6

 

5,6

elulemus

 

 

 

 

 

 

 

Kuud (mediaan)

 

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

 

0,75

 

0,31

(95%CI)

 

(0,48-1,19)

(0,19-0,52)

p-väärtus1

 

 

0,2191

< 0,0001

Üldelulemus (OS)

27,6

 

 

40,3

19,6

 

24,3

Kuud (mediaan)

 

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

 

1,30

 

1,22

(95%CI)

 

(0,80-2,11)

(0,81-1,83)

p-väärtus1

 

 

0,2919

0,3432

1 Stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil põhinev p-väärtus PFS-i/OS-i kohta

Eelnevalt määratletud sagedaste mutatsioonidega (Del 19 ja L858R kombinatsioon) patsientide alarühmades oli GIOTRIFi ja keemiaravi korral PFS-i mediaan uuringus LUX-Lung 3 vastavalt 13,6 kuud vs 6,9 kuud (HR 0,48; 95% CI 0,35-0,66; p<0,0001; N=307) ja uuringus LUX-Lung 6 vastavalt 11,0 kuud vs 5,6 kuud (HR 0,24; 95% CI 0,17-0,35; p<0,0001; N=324).

PFS paremusega kaasnes haigusega seotud sümptomite paranemine ja pikenes aeg halvenemiseni (vt tabel 8). Keskmised aja jooksul mõõdetud skoorid üldise elukvaliteedi, globaalse terviseseisundi ning füüsilise funktsioneerimise, kohustuste täitmise ning kognitiivse, sotsiaalse ja emotsionaalse funktsioneerimise osas olid GIOTRIFi korral oluliselt paremad.

Tabel 8: Tulemused sümptomite osas, GIOTRIF vs keemiaravi LUX-Lung 3 ja LUX-Lung 6 uuringutes (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

 

LUX-Lung 3

 

 

 

 

 

 

Köha

Düspnoe

Valu

Paranenud patsientide % a

67% vs 60%;

65% vs 50%;

60% vs 48%;

 

p=0,2133

p=0,0078

p=0,0427

Mediaanaeg halvenemiseni

27,0 vs. 8,0

10,4 vs. 2,9

4,2 vs. 3,1

(kuud)a,b

HR 0,60; p=0,0062

HR 0,68; p=0,0129

HR 0,83; p=0,1882

 

 

LUX-Lung 6

 

 

 

 

 

 

Köha

Düspnoe

Valu

Paranenud patsientide % a

76% vs 55%;

71% vs 48%;

65% vs 47%;

 

p=0,0003

p<0,0001

p=0,0017

Mediaanaeg halvenemiseni

31,1 vs. 10,3

7,7 vs. 1,7

6,9 vs. 3,4

(kuud)a,b

HR 0,46; p=0,0001

HR 0,53; p<0,0001

HR 0,70; p=0,0220

aväärtused on esitatud GIOTRIF vs keemiaravi kohta; p-väärtus põhineb logistilisel regressioonanalüüsil

bstratifitseeritud logaritmilisel astaktestil põhinev p-väärtus halvenemiseni kulunud aja kohta

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 oli üheharuline II faasi uuring 129 EGFR TKI-naiivsetel patsientidel, kellel oli EGFRi mutatsioonidega IIIB või IV staadiumi kopsu adenokartsinoom. Patsiendid kaasati uuringusse esmaselt (N=61) või teiseselt (N=68) (st pärast 1 varasema kemoteraapia ravirežiimi ebaõnnestumist). 61 esmaravina ravitud patsiendil oli sõltumatu hinnangu kohaselt kinnitatud ORR 65,6% ja DCR (disease control rate) 86,9%. PFS mediaan oli sõltumatu hinnangu kohaselt 12 kuud. Efektiivsus oli sarnaselt kõrge patsiendirühmas, kes olid saanud varasemat kemoteraapiat (N=68; ORR 57,4%; mediaan PFS sõltumatu hinnangu kohaselt 8 kuud). Uuendatud keskmine üldelulemus esmaravi ja teisese ravi korral oli vastavalt 31,7 kuud ja 23,6 kuud.

LUX–Lung 7

LUX–Lung 7 on randomiseeritud globaalne avatud IIb faasi uuring, kus uuritakse GIOTRIFi efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud või metastaatilise, EGFR-i mutatsioonidega kopsu adenokartsinoomiga (IIIb või IV staadium) patsientide esmavalikuravina. Patsiente uuriti aktiveerivate EGFR-i mutatsioonide (Del 19 ja/või L858R) tuvastamiseks TheraScreen® EGFR RGQ PCR (Qiagen Manchester Ltd) komplektide abil. Patsiendid (N=319) randomiseeriti (1:1) saama GIOTRIF®-i 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas (N=160) või gefitiniibi 250 mg suukaudselt üks kord ööpäevas (N=159). Randomiseerimise stratifitseerimisel lähtuti EGFR-i mutatsiooni esinemisest (Del 19, L858R) ja ajumetastaaside olemasolust (jah, ei).

Randomiseeritud patsientidest 62% olid naissoost, vanuse mediaan oli 63 eluaastat, 16% patsientidest olid ajumetastaasid, ravieelne sooritusvõime ECOG-i skaalal oli 0 (31%) või 1 (69%), 57% olid asiaadid ja 43% mitte-asiaadid. Patsientide EGFR-i mutatsiooniga kasvajaproov liigitati kas ekson 19 deletsioonide (58%) või ekson 21 L858R asendustena (42%).

Võrdväärsete esmaste tulemusnäitajate hulka kuulusid PFS (sõltumatu hinnang) ja OS. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid ORR ja DCR. EGFR-i mutatsioonidega patsientidel paranesid PFS ja ORR GIOTRIFi mõjul märkimisväärselt võrreldes gefitiniibiga. Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9: GIOTRIFi vs. gefitiniibi efektiivsusnäitajad (uuring LUX–Lung 7), mis põhinevad esmaanalüüsi tulemustel seisuga august 2015.

 

GIOTRIF

Gefitiniib

Riskisuhe (HR/OR)

 

(N=160)

(N=159)

(95%CI)

 

 

 

p-väärtus2

PFS-i mediaan (kuudes), üldine

11,0

10,9

HR 0,73

uuringupopulatsioon

 

 

(0,57...0,95)

PFS-i määr 18 kuu möödumisel

27%

15%

0,0165

 

PFS-i määr 24 kuu möödumisel

18%

8%

 

OS-i mediaan (kuudes)1, üldine

27,9

24,5

HR 0,86

uuringupopulatsioon

 

 

(0,66; 1,12)

Elus 18 kuu möödumisel

71%

67%

0,2580

 

Elus 24 kuu möödumisel

61%

51%

 

Objektiivse ravivastuse määr

70%

56%

OR 1,87

(CR+PR)3

 

 

(1,12; 2,99)

 

 

 

0,0083

1OS-i tulemused põhinevad esmasel OS-i analüüsil seisuga aprill 2016; kõrvaltoimete esinemissagedused olid GIOTRIFi ja gefitiniibi rühmades vastavalt 109 (68,1%) ja 117 (73,6%).

2PFS/OS p-väärtus tugineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil; objektiivse ravivastuse määra p-väärtus tugineb stratifitseeritud logistilisel regressioonil.

3CR=täielik ravivastus (complete response); PR=osaline ravivastus (partial response)

Del 19 mutatsioonidega ja L858R mutatsioonidega patsientide PFS riskitiheduste suhe oli afatiniibi vs. gefitiniibi puhul vastavalt 0,76% (95% CI [0,55; 1,06]; p=0,1071) ja 0,71 (95% CI [0,47; 1,06]; p=0,0856).

GIOTRIF lamerakulise histoloogiaga NSCLC ravis

GIOTRIFi kui teise valiku ravi efektiivsust ja ohutust kaugelearenenud, lamerakulise histoloogiaga NSCLC-ga patsientidel uuriti randomiseeritud avatud globaalses III faasi uuringus LUX-Lung 8. Patsiendid, kes said esmavalikuna vähemalt 4 tsüklit plaatinapõhist ravi, randomiseeriti seejärel suhtes 1:1 saama kas GIOTRIFi annuses 40 mg/ööpäevas või erlotiniibi annuses 150 mg/ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni. Randomiseerimine stratifitseeriti rasside kaupa (ida-aasialased vs.mitte- ida-aasialased). Esmane tulemusnäitaja oli PFS, teisene tulemusnäitaja OS. Muude teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid veel ORR, DCR, muutus kasvaja mõõtmetes ja HRQOL.

795-st randomiseeritud patsiendist suurem osa olid mehed (84%), valgenahalised (73%), praegused või endised suitsetajad (95%) ravieelse sooritusvõimega ECOG 1 (67%) ja ECOG 0 (33%). Erlotiniibiga võrreldes parendas teise valiku ravimina manustatud GIOTRIF märkimisväärselt lamerakulise NSCLC-ga patsientide PFS-i ja OS-i. Tulemusnäitajad OS-i esmase analüüsi ajal, kuhu kaasati kõik randomiseerituda patsiendid, on toodud joonisel 2 ja tabelis 10.

Tabel 10: GIOTRIF vs. erlotiniib tulemusnäitajad uuringus LUX-Lung 8, mis põhinevad OS-i esmasel analüüsil, kuhu kaasati kõik randomiseeritud patsiendid

 

GIOTRIF

Erlotiniib

Riskisuhe/

p-väärtus2

 

 

 

riskimäär

 

 

(N=398)

(N=397)

(95% CI)

 

PFS

2,63

1,94

HR 0,81

0,0103

kuudes (mediaan)

 

 

 

(0,69; 0,96)

 

OS

7,92

6,77

HR 0,81

0,0077

kuudes (mediaan)

 

 

 

(0,69; 0,95)

 

Elus 12 kuu

36,4%

28,2%

 

 

möödumisel

22,0%

14,4%

 

 

Elus 18 kuu

 

 

 

 

möödumisel

 

 

 

 

Objektiivse

5,5%

2,8%

OR 2,06

0,0551

ravivastuse määr

 

 

(0,98; 4,32)

 

(CR+PR)1

 

 

 

 

Ravivastuse kestus

7,29

3,71

 

 

kuudes (mediaan)

 

 

 

 

1CR=täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus

2Stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil põhinev p-väärtus PFS-i/OS-i kohta; logistilisel regressioonanalüüsil põhinev p-väärtus objektiivse ravivastuse määra kohta

Üldise elulemuse riskisuhe patsientidel vanuses < 65 aastat oli 0,68 (95% CI 0,55; 0,85) ning 65-aastastel ja vanematel patsientidel 0,95 (95% CI 0,76; 1,19).

Joonis 2: OS-i Kaplani-Meieri kõver uuringu LUX- Lung 8 ravirühmade lõikes

PFS-i parenemisega kaasnes haigusega seotud sümptomite leevenemine ning haiguse süvenemise viibimine (vt tabel 11).

Tabel 11: Sümptomite esinemine GIOTRIF vs. erlotiniibi kasutamisel uuringus LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 ja QLQ-LC13)

 

Köha

Düspnoe

Valu

Paranenud

43% vs. 35%;

51% vs. 44%;

40% vs. 39%;

patsientide %a, c

p=0,0294

p=0,0605

p=0,7752

Haiguse süvenemise

4,5 vs. 3,7

2,6 vs. 1,9

2,5 vs. 2,4

viibimine (kuudes)b, c

HR 0,89; p=0,2562

HR 0,79; p=0,0078

HR 0,99; p=0,8690

aväärtused GIOTRIF vs. erlotiniib, p-väärtus tugineb logistilisel regressioonil

bhaiguse süvenemisele kulunud aja p-väärtus tugineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil

cp-väärtuseid ei kohandatud mitmekordseks võrdluseks

Efektiivsus EGFR-negatiivsete kasvajate puhul ei ole tõestatud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama selle ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta NSCLC näidustuste korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast GIOTRIFi suukaudset manustamist mõõdeti afatiniibi Cmax ligikadu 2–5 tundi pärast annustamist. Cmax-i ja AUC0-∞ väärtused tõusid proportsionaalsest veidi enam GIOTRIFi annuste vahemikus 20 mg kuni 50 mg. Afatiniibi süsteemne kontsentratsioon langes 50% võrra (Cmax) ja 39% võrra (AUC0-∞), kui ravimit manustati koos kõrge rasvasisaldusega toiduga, võrreldes manustamisega tühja kõhu korral. Eri kasvajatüüpidega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud populatsiooni farmakokineetiliste andmete alusel mõõdeti AUCτ,ss keskmine langus 26%, kui söögikord oli 3 tundi enne või 1 tund pärast GIOTRIFi manustamist. Seetõttu ei tohi süüa vähemalt 3 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast GIOTRIFi võtmist (vt lõik 4.2 ja 4.5).

Jaotumine

Afatiniibi in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Afatiniib seondub valkudega nii mittekovalentselt (traditsiooniline seondumine) kui kovalentselt.

Biotransformatsioon

Ensüümide poolt katalüüsitud metaboolsetel reaktsioonidel on afatiniibi metabolismis in vivo ebaoluline roll. Afatiniibi peamised ringlevad metaboliidid olid kovalentsed seondumised valkudega.

Eritumine

Inimestel toimub afatiniibi eritumine peamiselt väljaheitega. Pärast 15 mg afatiniibi suukaudse lahuse manustamist eritus 85,4% annusest väljaheitega ja 4,3% uriiniga. Lähteaine afatiniib moodustas eritunud annusest 88%. Afatiniibi eritumise efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 37 tundi. Seega saavutati afatiniibi tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast afatiniibi mitme annuse manustamist

8 päeva jooksul, mis viis 2,77-kordse (AUC0-∞) ja 2,11-kordse kuhjumiseni (Cmax). Patsientidel, keda raviti afatiniibiga kauem kui 6 kuud, oli hinnanguline lõplik poolväärtusaeg 344 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus

Neerude kaudu eritatakse vähem kui 5% afatiniibi üksikannusest. Afatiniibi ekspositsiooni neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ja tervetel vabatahtlikel võrreldi pärast GIOTRIFi 40 mg üksikannuse manustamist. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (n = 8; eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2; lähtuvalt Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] valemist) oli ekspositsioon 101% (Cmax) ja 122% (AUC0-tz) tervete vabatahtlikega võrreldes. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (n = 8; eGFR 15...29 ml/min/1,73 m2; lähtuvalt MDRD valemist) oli ekspositsioon 122% (Cmax) ja 150% (AUC0-tz) tervete vabatahtlikega võrreldes. Selle uuringu ja mitmesuguste kasvajatüüpidega patsientidega tehtud kliinilistest uuringutest saadud andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste alusel järeldati, et algannuse kohandamine ei ole kerge (eGFR 60...89 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2) ega raske (eGFR 15...29 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik, kuid raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiente peab jälgima (vt alljärgnevat lõiku „Populatsiooni farmakokineetiline analüüs eripopulatsioonides‟ ja lõiku 4.2). Patsientidel, kelle eGFR on

< 15 ml/min/1,73 m2 või kes saavad dialüüsravi, ei ole GIOTRIFi uuritud.

Maksapuudulikkus

Afatiniib elimineeritakse peamiselt sapi/väljaheitega eritumise teel. Kerge (Child Pugh’ klass A) ja mõõduka (Child Pugh’ klass B) maksapuudulikkusega patsientidel oli plasmatase pärast GIOTRIFi 50 mg ühekordse annuse manustamist sarnane tervete vabatahtlikega. See vastab eri kasvajatüüpidega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud populatsiooni farmakokineetilistele andmetele (vt lõik „Populatsiooni farmakokineetiline analüüs eripopulatsioonides” allpool). Esialgse annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel pole vajalik (vt lõik 4.2). Afatiniibi farmakokineetikat pole uuritud raske (Child Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs eripopulatsioonides

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi 927 vähihaigel patsiendil (764 NSCLCga), kes said GIOTRIFi monoteraapiat. Esialgse annuse kohandamist ei peetud vajalikuks ühegi järgmiste testitud näitajate korral.

Vanus

Vanusel ei leitud olevat olulist mõju (vahemikus: 28 eluaastat–87 eluaastat) afatiniibi farmakokineetikale.

Kehakaal

Plasmatase (AUCτ,ss) suurenes 42 kg kaaluval patsiendil 26% (2,5.protsentiil) ja vähenes 95 kg kaaluval patsiendil 22% (97,5.protsentiil), võrreldes 62 kg kaaluva patsiendiga (kehakaalude mediaan patsientide üldpopulatsioonis).

Sugu

Naissoost patsientide plasmatase (AUCτ,ss, kehakaalu järgi korrigeeritud) oli 15% kõrgem kui meessoost patsientidel.

Rass

Rassil ei olnud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel afatiniibi farmakokineetikale mõju (patsiendid kuulusid aasia, valge ja musta rassi rühmadesse). Andmed musta rassi rühmade kohta olid piiratud.

Neerupuudulikkus

Afatiniibi kontsentratsioon suurenes kreatiniini kliirensi (CrCL, arvutatud Cockcroft Gaulti järgi) vähenemisel mõõdukalt, st patsiendil, kelle CrCL oli 60 või 30 mL/min, suurenes afatiniibi AUCτ,ss

vastavalt 13% ja 42%, ja patsiendil, kelle CrCL oli 90 või 120 mL/min, vähenes AUCτ,ss vastavalt 6% ja 20%, võrreldes patsiendiga, kelle CrCL oli 79 ml/min (CrCL mediaan analüüsitud patsientide

üldpopulatsioonis).

Maksapuudulikkus

Maksafunktsiooni analüüside alusel tuvastatud kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei esinenud olulisi muutusi afatiniibi plasmakontsentratsioonis. Mõõduka kuni raske maksapuudulikkuse kohta olid andmed piiratud.

Muud patsiendi näitajad / organismisisesed tegurid

Muud patsiendi näitajad / organismisisesed tegurid, millel leiti olevat oluline mõju afatiniibi plasmatasemele, olid järgmised: ECOG sooritusvõime skoor, laktaadi dehüdrogenaasi tasemed, aluselise fosfataasi tasemed ja üldvalk. Nende näitajate üksikuid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Suitsetamisel anamneesis, alkoholi tarbimisel (piiratud andmed) või maksametastaaside olemasolul ei olnud olulist mõju afatiniibi farmakokineetikale.

Muu teave ravimite koostoimete kohta

Koostoimed ravimite transpordisüsteemidega

In vitro andmete alusel peetakse ravimite koostoimeid afatiniibiga OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 ja OCT3 transporterite inhibeerimise tõttu ebatõenäoliseks.

Koostoimed tsütokroom P450 (CYP) ensüümidega

Inimesel omavad ensüüm-katalüüsitud metaboolsed reaktsioonid afatiniibi metabolismis tähtsusetut rolli. Afatiniibi annusest ligikaudu 2% metaboliseerus FMO3 abil ning CYP3A4-st sõltuv N-demetüleerumine oli kvantitatiivseks avastamiseks liiga vähene. Afatiniib ei inhibeeri ega indutseeri CYP ensüüme. Seega see ravim ei oma tõenäoliselt koostoimeid teiste ravimitega, mis moduleerivad CYP ensüüme või metaboliseeruvad nende abil.

UDP-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) inhibitsiooni toime afatiniibile

In vitro andmete alusel peetakse ravimite koostoimeid afatiniibiga UGT1A1 inhibeerimise tõttu ebatõenäoliseks.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordsete annuste manustamisel hiirtele ja rottidele leiti, et afatiniibi ägeda toksilise reaktsiooni tekitamise potentsiaal on madal. Suukaudsetes korduvate annustega uuringutes kuni 26 nädala jooksul rottidel või 52 nädala jooksul minisigadel toimis afatiniib peamiselt nahale (nahamuutused, epiteeli atroofia ja follikuliit rottidel), seedetraktile (kõhulahtisus, mao limaskesta erosioonid, epiteeli atroofia rottidel ja minisigadel) ning neerudele (papillaarne nekroos rottidel). Leiust sõltuvalt tekkisid need muutused kontsentratsioonidel, mis olid kliiniliselt olulisest tasemest madalamad, nendega samal tasemel või neist kõrgemad. Lisaks täheldati mõlema liigi korral eri elundites farmakodünaamiliselt vahendatud epiteeli atroofiat.

Reproduktiivne toksilisus

Toimemehhanismi alusel on kõigil EGFRile suunatud ravimpreparaatidel, k.a GIOTRIFil, loote kahjustamise potentsiaal. Afatiniibiga läbi viidud embrüofetaalse arengu uuringud ei näidanud teratogeensust. Vastav süsteemne (AUC) oli patsientidel mõõdetud tasemetest kas veidi kõrgem (rottidel 2,2 korda) või madalam (küülikutel 0,3 korda).

Rottidele laktatsiooni 11. päeval suukaudselt manustatud radiomärgistatud afatiniib eritus emasloomade rinnapiimaga.

Fertiilsuse uuringus isas- ja emasrottidel kuni maksimaalse tolereeritud annuseni ei leitud olulist toimet fertiilsusele. Süsteemne (AUC0-24) isas- ja emasrottidel jäi patsientidel mõõdetud vahemikku või sellest madalamale (vastavalt 1,3 ja 0,51 korda). Uuringus rottidel kuni maksimaalse tolereeritud annuseni ei leitud olulist toimet pre-/postnataalsele arengule. Emasrottidel saadud kõrgeim süsteemne ekspositsioon (AUC0-24) oli patsientidel mõõdetust väiksem (0,23 korda).

Fototoksilisus

In vitro 3T3 analüüs näitas, et afatiniib võib olla potentsiaalselt fototoksiline.

Kantserogeensus

GIOTRIFiga pole kantserogeensuse uuringuid läbi viidud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Krospovidoon, tüüp A

Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

GIOTRIF 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

Polüsorbaat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 ja 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

Polüsorbaat 80 (E433)

Indigokarmiin (E132) alumiiniumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-/PVDC perforeeritud üheannuseline blister. Iga blister on pakendatud koos kuivatusaine kotikesega lamineeritud alumiiniumkotti ning sisaldab 7 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendid suurusega 7 x 1, 14 x 1 või 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

GIOTRIF 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. september 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu