Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imbruvica (ibrutinib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE27

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusImbruvica
ATC koodL01XE27
Toimeaineibrutinib
TootjaJanssen-Cilag International NV

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 140 mg ibrutiniibi (ibrutinibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Valge läbipaistmatu kõvakapsel pikkusega 22 mm, millele on musta tindiga trükitud „ibr 140 mg“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomi (MRL) raviks täiskasvanutel.

IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole ravi varem saanud (vt lõik 5.1).

IMBRUVICA monoteraapia või kombinatsioonravi bendamustiini ja rituksimabiga (BR) on näidustatud KLL raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.

IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud Waldenströmi makroglobulineemia (WM) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri või esimese valiku ravimina patsientidel, kellele ei sobi kemo-immunoteraapia.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi selle ravimpreparaadiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamise kogemustega arst.

Annustamine

Mantelrakuline lümfoom

MRL korral on soovitatav raviannus 560 mg (neli kapslit) üks kord ööpäevas.

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia ja Waldenströmi makroglobulineemia

KLL-i korral on soovitatav raviannus nii monoteraapia kui ka kombinatsioonravi korral 420 mg (kolm kapslit) üks kord ööpäevas (kombinatsioonraviskeemi kohta vt lõik 5.1).

WM-i korral on soovitatav annus 420 mg (kolm kapslit) üks kord ööpäevas.

Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kuni patsient seda enam ei talu.

Annuse kohandamised

Mõõdukad ja tugevad CYP3A inhibiitorid suurendavad ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

IMBRUVICA kasutamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb IMBRUVICA annust vähendada 140 mg-ni (üks kapsel) üks kord ööpäevas.

IMBRUVICA kasutamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb IMBRUVICA annust vähendada 140 mg-ni (üks kapsel) üks kord ööpäevas või katkestada ravi kuni 7 päevaks.

Ravi IMBRUVICA’ga tuleb katkestada mis tahes ≥ 3. astme mitte-hematoloogilise toksilise toime, koos infektsiooni või palavikuga kulgeva 3. või kõrgema astme neutropeenia või 4. astme hematoloogilise toksilise toime esmakordse avaldumise või süvenemise korral. Kui toksilise toime sümptomid on lahenenud 1. raskusastme või ravieelsele tasemele (taastumine), võib taas alustada IMBRUVICA manustamist algannusest. Kui toksiline toime ilmneb uuesti, vähendage üks kord ööpäevas manustatavat annust ühe kapsli (140 mg) võrra. Vastavalt vajadusele võib kaaluda teistkordset annuse vähendamist 140 mg võrra. Kui need toksilised toimed püsivad või ilmuvad uuesti pärast kahekordset annuse vähendamist, tuleb ravimi manustamine lõpetada.

Allpool on kirjeldatud soovitusi annuste kohandamiseks:

Toksilisuse

Mantelrakuline lümfoom

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia

avaldumine

annuse kohandamine pärast

/ Waldenströmi makroglobulineemia

 

taastumist

annuse kohandamine pärast

 

 

taastumist

Esmakordne

alustage uuesti annusega 560 mg

alustage uuesti annusega 420 mg

 

ööpäevas

ööpäevas

Teine kord

alustage uuesti annusega 420 mg

alustage uuesti annusega 280 mg

 

ööpäevas

ööpäevas

Kolmas kord

alustage uuesti annusega 280 mg

alustage uuesti annusega 140 mg

 

ööpäevas

ööpäevas

Neljas kord

lõpetage IMBRUVICA manustamine

lõpetage IMBRUVICA manustamine

Vahelejäänud annus

Kui üks annus jääb ettenähtud ajal võtmata, siis tuleb see võtta samal päeval esimesel võimalusel ja järgmisel päeval jätkata tavapärase skeemiga. Patsient ei tohi võtta kapsleid lisaks, et vahelejäänud annust asendada.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakad (vanuses ≥ 65 eluaastat) ei vaja spetsiifilist annuste kohandamist.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidega ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud. IMBRUVICA kliinilistes uuringutes on ravi saanud kerge või mõõduka neerukahjustusega patsiendid. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens üle 30 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Tuleb säilitada patsiendi hüdreeritus ning perioodiliselt kontrollida kreatiniini taset seerumis. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) manustage IMBRUVICA’t ainult juhul, kui kasu ületab riskid ja jälgige patsienti tähelepanelikult toksilisuse nähtude suhtes. Raske neerukahjustusega või dialüüsravil patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Ibrutiniibi metabolism toimub maksas. Maksakahjustuse uuringu andmed näitasid ibrutiniibi ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A)

on soovitatav annus 280 mg ööpäevas (kaks kapslit). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) on soovitatav annus 140 mg ööpäevas (üks kapsel). Jälgige patsiente IMBRUVICA toksilisuse sümptomite suhtes ja järgige vastavalt vajadusele annuse muutmise juhiseid. IMBRUVICA’t ei soovitata manustada raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C).

Raske südamehaigus

Raske kardiovaskulaarse haigusega patsiendid jäeti IMBRUVICA kliinilistest uuringutest välja.

Lapsed

IMBRUVICA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 eluaastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

IMBRUVICA’t tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas koos klaasitäie veega, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kapslid tuleb koos veega tervelt alla neelata ja neid ei tohi avada, purustada ega närida. IMBRUVICA’t ei tohi võtta koos greibimahlaga või pomerantsidega (vt lõik 4.5).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine on IMBRUVICA’ga ravi saavatel patsientidel vastunäidustatud.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksudega seotud sündmused

IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud hemorraagilistest sündmustest nii trombotsütopeeniaga kui ka ilma. Nende hulka kuuluvad kerged hemorraagilised nähud nagu kontusioon, ninaverejooks ja täppverevalumid ja rasked hemorraagilised tüsistused, mis mõnikord on lõppenud surmaga, sh seedetrakti verejooks, intrakraniaalne verejooks ja hematuuria.

Patsiendid jäeti IMBRUVICA II ja III faasi uuringutest välja, kui nad vajasid varfariini või teisi K- vitamiini antagoniste. Varfariini või teisi K-vitamiini antagoniste ei tohi samaaegselt IMBRUVICA’ga manustada. Vältida tuleb toidulisandeid nagu kalaõli ja E-vitamiini preparaadid. IMBRUVICA kasutamine patsientidel, kes vajavad teisi antikoagulante või trombotsüütide funktsiooni inhibeerivaid ravimeid, võib suurendada verejooksu riski. Erilist ettevaatust tuleb rakendada, kui patsient saab antikoagulantravi. Kaasasündinud hemorraagilise diateesiga patsiente ei ole uuritud.

Ravi IMBRUVICA’ga tuleb katkestada 3 kuni 7 päevaks enne ja pärast operatsioone, sõltuvalt operatsiooni tüübist ja verejooksu tekkeriskist.

Leukostaas

IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud leukostaasi juhtudest. Tsirkuleerivate lümfotsüütide suur hulk (> 400 000/mikroliitris) võib riski suurendada. Kaaluge IMBRUVICA manustamise ajutist katkestamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Rakendage toetavat ravi, kaasa arvatud vedelikravi ja/või tsütoreduktsioon vastavalt näidustusele.

Infektsioonid

IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel täheldati infektsioone (sealhulgas sepsis, neutropeeniline sepsis, bakteriaalsed, viiruslikud või seeninfektsioonid). Mõnedel juhtudel on neid infektsioone seostatud hospitaliseerimise ja surmaga. Fataalse infektsiooniga patsientidel oli enamasti ka neutropeenia. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku, neutropeenia ja infektsioonide suhtes ning vajadusel rakendada infektsioonivastast ravi vastavalt näidustusele.

On teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) juhtudest, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud, mis esinesid pärast

ibrutiniibi kasutamist varasema või kaasneva immunosupressiivse ravi kontekstis. Uute või halvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosis peavad arstid arvestama võimaliku PML-ga. PML kahtlusel tuleb patsiendi seisundit vastavalt diagnostiliselt hinnata ning ravi tuleb katkestada kuni PML välistamiseni. Vähimagi kahtluse puhul tuleb kaaluda patsiendi suunamist neuroloogi vastuvõtule koos PML asjakohaste diagnostiliste uuringutega, kaasa arvatud MRT uuring, eelistatult kontrastainega, tserebrospinaalvedeliku (TSV) testimine JC viiruse DNA suhtes ning korduvad neuroloogilised hindamised.

Tsütopeeniad

IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on registreeritud raviaegset 3. või 4. raskusastme tsütopeeniat (neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat). Kontrollige vererakkude sisaldust kord kuus.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest. Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalse kopsuhaiguse sümptomite suhtes. Sümptomite tekkimisel tuleb ravi IMBRUVICA’ga lõpetada ja interstitsiaalset kopsuhaigust asjakohaselt ravida. Kui sümptomid püsivad, tuleb kaaluda IMBRUVICA-ravi kasu ja riski suhet ning järgida annuse kohandamise juhiseid.

Kodade virvendus/laperdus

IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on registreeritud kodade virvendusarütmiat ja kodade laperdust, eriti kardiaalsete riskiteguritega, hüpertensiooniga, ägedate infektsioonidega ja varasema kodade virvendusarütmia anamneesiga patsientidel. Jälgige kõiki patsiente perioodiliselt kodade virvendusarütmia kliiniliste nähtude suhtes. Patsiente, kellel tekivad südame rütmihäirete sümptomid või kellel avaldub esmakordselt düspnoe, tuleb kliiniliselt hinnata ja näidustuse korral teha elektrokardiogramm (EKG).

Olemasoleva kodade fibrillatsiooniga patsientidel, kes saavad antikoagulantravi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi IMBRUVICA asemel. Kui patsiendil areneb kodade virvendusarütmia IMBRUVICA-ravi ajal, tuleb hoolikalt hinnata riski trombemboolse haiguse tekkeks. Patsientidel, kellel on suur risk ja puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused IMBRUVICA asemel, tuleb kaaluda antikoagulantravi range järelevalve all.

Tuumori lüüsi sündroom

Ravi korral IMBRUVICA’ga on teatatud tuumori lüüsi sündroomist. Tuumori lüüsi sündroomi oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Jälgige patsiente hoolikalt ja rakendage vastavaid ettevaatusabinõusid.

Mittemelanoom nahavähk

Võrdlusravimiga randomiseeritud III faasi koonduuringutes teatati mittemelanoom nahavähist IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel sagedamini kui võrdlusravimit kasutanud patsientidel. Patsiente tuleb jälgida mittemelanoom nahavähi tekke suhtes.

Ravimite omavahelised koostoimed

Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos IMBRUVICA’ga võib suurendada ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni ja sellest tulenevalt põhjustada suuremat toksilisuse riski. Teisalt võib CYP3A4 indutseerijate samaaegne manustamine omakorda vähendada IMBRUVICA plasmakontsentratsiooni ning sellest tulenevalt põhjustada toime puudumise riski. Seetõttu tuleb alati kui võimalik hoiduda IMBRUVICA kasutamisest koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite/indutseerijatega, kaaludes samaaegset kasutamist üksnes juhul kui võimalik kasu kaalub selgelt üles võimalikud riskid. Kui CYP3A inhibiitorit on tingimata vaja kasutada, siis tuleb patsiente hoolikalt jälgida IMBRUVICA toksilisuse nähtude suhtes (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kui on vajalik kasutada CYP3A4 indutseerijat, tuleb patsiente hoolikalt jälgida IMBRUVICA toime puudumisele viitavate nähtude suhtes.

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad IMBRUVICA võtmise ajal kasutama suure efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ibrutiniib metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (CYP3A4) abil.

Ained, mis võivad suurendada ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas

IMBRUVICA samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis on tugevad või mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, võib ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni suurendada ja sellest tuleb hoiduda.

CYP3A4 tugevad inhibiitorid

CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine 18-le tervele tühja kõhuga vabatahtlikule suurendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (Cmax ja AUC) vastavalt 29 ja 24 korda. Simulatsioonides, milles kasutati tühja kõhu tingimusi, järeldati, et CYP3A4 tugev inhibiitor klaritromütsiin võib ibrutiniibi AUC-d suurendada 14 korda. CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, klaritromütsiin, telitromütsiin, itrakonasool, nefasodoon ja kobitsistaat) kasutamisest tuleb hoiduda. Kui kasu kaalub riski üles ja CYP3A4 tugevat inhibiitorit peab tingimata kasutama, siis vähendage IMBRUVICA annust 140 mg-ni (üks kapsel) või katkestage ajutiselt ravi (7 päevaks või lühemaks ajaks) Jälgige patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidage kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid

Simulatsioonkatsetes tühja kõhuga patsientidel näidati, et CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid diltiaseem, erütromütsiin ja vorikonasool võivad suurendada ibrutiniibi AUC-d 5...9 korda. Mõõdukate inhibiitorite (nt vorikonasool, erütromütsiin, amprenaviir, aprepitant, atasanaviir, tsiprofloksatsiin, krisotiniib, darunaviir/ritonaviir, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir, imatiniib, verapamiil, amiodaroon, dronedaroon) kasutamisest tuleb hoiduda. Kui on vajalik kasutada CYP3A4 mõõdukat inhibiitorit, siis vähendage IMBRUVICA annust 140 mg-ni (üks kapsel) kogu inhibiitori kasutamise ajaks. Jälgige patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidage kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 nõrgad inhibiitorid

Simulatsioonkatsetes kliiniliselt asjakohastes tühja kõhu tingimustes näidati, et CYP3A4 nõrgad inhibiitorid asitromütsiin ja fluvoksamiin võivad suurendada ibrutiniibi AUC-d < 2 korda. Kombinatsioonis nõrkade inhibiitoritega ei ole annuseid vaja muuta. Jälgige patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidage kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele.

Kaheksale tervele uuritavale manustati samaaegselt greibimahla, mis sisaldab CYP3A4 inhibiitoreid; see suurendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni järgnevalt: Cmax suurenes ligikaudu 4 korda ja AUC 2 korda. Greipide ja pomerantside kasutamisest IMBRUVICA ravi ajal peab hoiduma, sest need sisaldavad CYP3A4 mõõdukaid inhibiitoreid (vt lõik 4.2).

Ained, mis võivad vähendada ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas

IMBRUVICA manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega võib ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas vähendada.

CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine 18-le tervele tühja kõhuga vabatahtlikule vähendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (Cmax ja AUC) vastavalt 92 ja 90%. Vältige CYP3A4 tugevate või mõõdukate indutseerijate (nt karbamasepiin, rifampitsiin, fenütoiin) samaaegset kasutamist. IMBRUVICA ravi ajal on naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine vastunäidustatud, sest see võib ravi efektiivsust vähendada. Kaaluge alternatiivsete ravimite, CYP3A4 nõrgemate indutseerijate kasutamist. Kui kasu kaalub üles riskid ja tugeva või mõõduka CYP3A4 indutseerija kasutamine on hädavajalik, siis jälgige patsienti hoolikalt ravitoime kadumise suhtes (vt

lõigud 4.3 ja 4.4). Kergete indutseerijate kasutamine IMBRUVICA’ga samaaegselt on lubatud, kuid patsiente tuleb jälgida võimaliku ravitoime kadumise suhtes.

Ibrutiniibi lahustuvus sõltub pH tasemest, kusjuures lahustuvus on väiksem pH suuremate väärtuste juures. Vabatahtlikel, kellele pärast 40 mg omeprasooli võtmist üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul manustati tühja kõhuga ühekordne annus 560 mg ibrutiniibi, täheldati madalamat Cmax väärtust (vt lõik 5.2). Ei ole tõendatud, et madalam Cmax väärtus võiks omada kliinilist tähendust; mao pH-d suurendavaid ravimeid (nt prootonpumba inhibiitorid) on kliinilistes põhiuuringutes kasutatud ilma piiranguteta.

Ained, mille plasmakontsentratsiooni ibrutiniib mõjutab

Ibrutiniib on P-gp ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitor in vitro. Kuna sellise koostoime kohta puuduvad kliinilised andmed, siis ei saa välistada võimalust, et ibrutiniib võib pärast terapeutilise annuse manustamist inhibeerida soole P-gp-d ja BCRP-d. Et minimeerida potentsiaalset koostoimet seedetraktis, tuleb kitsa suukaudse terapeutilise vahemikuga P-gp või BCRP substraate nagu digoksiin või metotreksaat manustada vähemalt 6 tundi enne või pärast IMBRUVICA manustamist. Ibrutiniib võib ka inhibeerida BCRP-d maksas ja suurendada nende ravimite ekspositsioone, mis alluvad BCRP poolt vahendatud maksa väljavoolule (näiteks rosuvastatiin).

In vitro andmete alusel on ibrutiniib soolestiku tasemel nõrk pöörduva toimega CYP3A4 inhibiitor ja võib seetõttu suurendada ekspositsiooni CYP3A4 substraatidele, mis on tundlikud soolestiku CYP3A metabolismile. Selle koostoime kohta puuduvad kliinilised andmed. Ibrutiniibi manustamisel koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, tsüklosporiin, siroliimus ja takroliimus) tuleb rakendada ettevaatust.

In vitro andmete alusel on ibrutiniib nõrk CYP2B6 indutseerija ja võib mõjutada teiste ensüümide ja transporterite ekspressiooni, mille reguleerimine toimub konstitutiivse androstaani retseptori (constitutive androstane receptor, CAR) kaudu, nt CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ja MRP2. Selle leiu kliiniline tähendus on teadmata, kuid manustamisel koos ibrutiniibiga võivad väheneda ekspositsioon CYP2B6 substraatidele (nt efavirens ja bupropioon) ja kaasreguleeritud ensüümide hulk.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsed naised/kontratseptsioon naistel

Loomkatsete põhjal võib IMBRUVICA loodet kahjustada, kui seda manustatakse rasedatele naistele. Naised peavad hoiduma rasestumisest IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Seetõttu peavad fertiilsed naised IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Siiani on teadmata, kas ibrutiniib võiks vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, seepärast peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised lisaks kasutama ka barjäärimeetodit.

Rasedus

IMBRUVICA’t ei tohi kasutada raseduse ajal. IMBRUVICA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas ibrutiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. IMBRUVICA-ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimeid fertiilsusele või reproduktsioonivõimekusele kuni maksimaalsete testitud annusteni (100 mg/kg ööpäevas, mis vastab inimese ekvivalentsele annusele [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg ööpäevas) (vt lõik 5.3). Puuduvad andmed ibrutiniibi toimete kohta inimese viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Mõnedel IMBRUVICA’t võtvatel patsientidel on registreeritud jõuetust, pearinglust ja väsimust. Patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet hinnates tuleb sellega arvestada.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusprofiili aluseks on koondandmed 981 patsiendi kohta, kes said IMBRUVICA ravi kolmes II faasi kliinilises uuringus ja neljas randomiseeritud III faasi uuringus ning turuletulekujärgselt. Kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid said IMBRUVICA’t MRL raviks 560 mg üks kord ööpäevas ja KLL või WM raviks 420 mg üks kord ööpäevas. Kõik kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid jätkasid ravi IMBRUVICA’ga kuni haiguse progresseerumiseni või kuni ravim ei olnud enam talutav.

Kõige sagedamini (≥ 20%) esinevad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, neutropeenia, hemorraagia (nt verevalumite teke), lihas-skeleti valu, iiveldus, lööve ja palavik. Kõige sagedasemad (≥ 5%)

3./4. astme kõrvaltoimed olid neutropeenia, pneumoonia, trombotsütopeenia ja febriilne neutropeenia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate korral ibrutiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kategooriate alusel. Esinemissagedused on defineeritud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse järelevalve jooksul B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Kõik

Aste

 

(kõik astmed)

 

astmed

≥3 (%)

 

 

 

(%)

 

Infektsioonid ja

Väga sage

Pneumoonia*#

infestatsioonid

 

Ülemiste hingamisteede

 

 

infektsioon

 

 

Sinusiit*

 

 

Nahainfektsioon*

 

 

 

Sage

Sepsis*#

 

 

Kuseteede infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja

Sage

Mittemelanoom nahavähk*

täpsustamata kasvajad

 

Basaalrakuline kartsinoom

< 1

(sealhulgas tsüstid ja

 

Lamerakuline kartsinoom

< 1

polüübid)

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Neutropeenia

häired

 

Trombotsütopeenia

 

Sage

Febriilne neutropeenia

 

 

Leukotsütoos

 

 

Lümfotsütoos

 

Aeg-ajalt

Leukostaasi sündroom

< 1

< 1

Immuunsüsteemi häired

Sage

Interstitsiaalne kopsuhaigus*,#,a

< 1

Ainevahetus- ja

Sage

Tuumori lüüsi sündrooma

toitumishäired

 

Hüperurikeemia

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

 

Sage

Pearinglus

Silma kahjustused

Sage

Hägune nägemine

Südame häired

Sage

Kodade fibrillatsioon

Vaskulaarsed häired

Väga sage

Hemorraagia*#

 

 

Verevalumid*

< 1

 

 

Sage

Subduraalne hematoom#

 

 

 

Ninaverejooks

< 1

 

 

 

Petehhiad

 

 

 

Hüpertensioon*

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhulahtisus

 

 

 

Oksendamine

< 1

 

 

 

Stomatiit*

 

 

 

Iiveldus

 

 

 

Kõhukinnisus

< 1

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata

Maksapuudulikkus*,a

Teadmata

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Lööve*

kahjustused

Sage

Urtikaariaa

< 1

 

 

 

Erüteema

 

 

 

Küünte murduminea

 

 

Aeg-ajalt

Angioödeema

< 1

< 1

 

 

Teadmata

Stevensi-Johnsoni sündrooma

Teadmata

Teadmata

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Liigesevalu

kahjustused

 

Lihasspasmid

< 1

 

 

 

Lihas-skeletivalu*

Üldised häired ja

Väga sage

Palavik

manustamiskoha

 

Perifeersed tursed

reaktsioonid

 

 

 

 

Esinemissagedused on ümardatud lähima täisarvuni.

 

 

 

 

 

 

 

*Kaasa arvatud korduvad kõrvaltoimete terminid.

#Sealhulgas surmajuhtumid.

a

Turuletulekujärgsed spontaansed teatised.

 

Ravi katkestamine ja annuste vähendamine ravimi kõrvaltoimete tõttu

981-st IMBRUVICA-ravi B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate vastu saanud patsiendist katkestas ravi peamiselt kõrvaltoimete tõttu 5%. Siia kuuluvad pneumoonia, kodade fibrillatsioon ja hemorraagia. Kõrvaltoimeid, mille tõttu oli vajalik annust vähendada, esines ligikaudu 5%-l patsientidest.

Eakad

981-st IMBRUVICA-ravi saanud patsiendist 62% olid 65-aastased või vanemad. 3. või kõrgema astme pneumooniat esines sagedamini IMBRUVICA’ga ravitud eakatel patsientidel (≥ 65-aastastest patsientidest 13%-l ja < 65-aastastest patsientidest 7%-l).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

IMBRUVICA üleannustamise toimete kohta on vähe andmeid. I faasi uuringus, kus patsientidele manustati ravimit kuni 12,5 mg/kg ööpäevas (1400 mg ööpäevas), ei saavutatud maksimaalset talutavat annust. Ühes eraldi uuringus tekkis ühel tervel isikul, kes sai annuse 1680 mg, pöörduv

4.astme maksaensüümide aktiivsuse tõus [aspartaataminotransferaas (ASAT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT)]. IMBRUVICA’l puudub spetsiifiline antidoot. Patsiente, kes võtavad sisse soovitatust suurema annuse, tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada asjakohast toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE27.

Toimemehhanism

Ibrutiniib on tugevatoimeline väiksemolekuliline Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitor. Ibrutiniib moodustab BTK aktiivses toimekohas kovalentse sideme tsüsteiini jäägiga (Cys-481), mis annab tulemuseks BTK ensümaatilise aktiivsuse püsiva inhibeerimise. BTK, mis kuulub Tec-kinaaside perekonda, on B-raku antigeeni retseptori (BCR) ja tsütokiini retseptori radade oluline signaalmolekul. BCR rada on seotud mitmete B-rakuliste pahaloomuliste protsesside, sealhulgas mantelrakulise lümfoomi, difuusse B-suurrakk-lümfoomi, follikulaarse lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia patogeneesiga. BTK keskse rolli - signaali ülekanne läbi B-raku pinnaretseptorite – tulemusel aktiveeruvad B-rakkude liikumiseks, kemotaksiseks ja adhesiooniks vajalikud rajad. Prekliinilised uuringud on näidanud, et ibrutiniib inhibeerib in vivo efektiivselt B-rakkude proliferatsiooni ja elulemust, samuti in vitro rakkude migratsiooni ja substraadi adhesiooni.

Lümfotsütoos

Ravi alguses on umbes kolmel neljandikul IMBRUVICA’ga ravitud lümfotsütaarse leukeemiaga haigetel täheldatud pöörduvat lümfotsüütide hulga suurenemist (st ≥ 50% suurenemine võrreldes ravieelsega ja absoluuthulk > 5000 rakku/mikroliitris), mis on sageli seotud lümfadenopaatia vähenemisega. Seda efekti on täheldatud ka umbes ühel kolmandikul IMBRUVICA’ga ravitud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidest. Selline täheldatud lümfotsütoos on farmakodünaamiline toime ja seda ei tohiks ilma teiste kliiniliste leidudeta pidada haiguse progresseerumiseks. Mõlema haiguse tüübi korral ilmneb lümfotsütoos IMBRUVICA-ravi esimestel nädalatel (mediaanaeg 1,1 nädalat) ja lahenemise mediaanaeg on üldjuhul 8,0 nädalat mantelrakulise lümfoomiga patsientidel ja 14 nädalat kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel. Mõnedel patsientidel on täheldatud tsirkuleerivate lümfotsüütide hulga ulatuslikku suurenemist (nt > 400 000 rakku/mikroliitris).

Patsientidel, kes said ravi IMBRUVICA’ga WM-i tõttu, lümfotsütoosi ei täheldatud.

Mõju QT/QTc intervallile ja südame elektrofüsioloogiale

Ibrutiniibi mõju QTc intervallile hinnati 20 tervel mees- ja naissoost isikul platseebo- ja positiivsete kontrollrühmadega põhjalikus randomiseeritud topeltpimedas QT intervalli uuringus. Ibrutiniibi supraterapeutiline annus 1680 mg ei pikendanud QTc intervalli kliiniliselt olulisel määral. Ibrutiniibi ja platseebo algtaseme kohandatud keskmise erinevuse 2-poolse 90% usaldusvahemiku ülempiir oli alla 10 ms. Samas uuringus täheldati kontsentratsioonist sõltuvat QTc intervalli lühenemist (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] Cmax tasemel 719 nanogrammi/ml pärast supraterapeutilise annuse 1680 mg manustamist).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mantelrakuline lümfoom

IMBRUVICA ohtust ja efektiivsust retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidel hinnati ühes avatud mitmekeskuselises II faasi uuringus (PCYC-1104-CA), milles osales 111 patsienti. Mediaanvanus oli 68 aastat (vahemik: 40 kuni 84 aastat, 77% patsientidest olid meessoost ja 92% europiidsest rassist. Patsiendid, kelle sooritusvõime skoor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skaalal oli 3 või suurem, jäeti uuringust välja. Mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 42 kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 3 (vahemik: 1 kuni

5 ravikuuri), sealhulgas 35% juhtudest eelnes suure ravimiannusega kemoteraapia, 43% juhtudest varasem ravi bortesomiibiga, 24% juhtudest varasem ravi lenalidomiidiga ja 11% juhtudest eelnev autoloogsete või allogeensete tüvirakkude transplantatsioon. Ravieelselt oli 39% patsientidest suurte kasvajamassidega haigus (ingl. k. bulky disease) (≥ 5 cm), 49% oli kõrge riski skoor lihtsustatud MIPI (Simplified MCL International Prognostic Index) skaalal ja 72% oli sõelumisel kaugelearenenud (väljaspool lümfisõlmi ja/või luuüdi haaratusega) haigus.

IMBRUVICA’t manustati suukaudse annusena 560 mg üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Kasvaja ravivastust hinnati mitte-Hodgini lümfoomi (NHL) rahvusvahelise töörühma (International Working Group, IWG) korrigeeritud kriteeriumite alusel. Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli uurija poolt hinnatud

üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR). IMBRUVICA ravivastused on esitatud Tabelis 2.

Tabel 2: Üldine ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidel (uuring PCYC-1104-CA)

 

Kokku

 

N = 111

Üldine ravivastuse määr (ORR) (%)

67,6

95% CI (%)

(58,0; 76,1)

Täielik ravivastus (CR) (%)

20,7

Osaline ravivastus (PR) (%)

46,8

Ravivastuse kestuse (DOR) (CR+PR) mediaan (kuudes)

17,5 (15,8; NR)

Esmase ravivastuse saavutamiseni kulunud ajavahemiku

1,9 (1,4...13,7)

mediaan (vahemik)

 

Täieliku ravivastuse saavutamiseni kulunud ajavahemiku

5,5 (1,7…11,5)

mediaan (vahemik)

 

CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus (complete response); PR = osaline ravivastus (partial response); NR = ei saavutatud (not reached)

Efektiivsuse andmeid hinnati täiendavalt sõltumatu järelvalvekomitee poolt ja sellest ilmnes üldine ravivastuse määr 69%, millest 21% täieliku ravivastuse (CR) määr ja 48% osalise ravivastuse (PR) määr. Sõltumatu järelvalvekomisjoni poolt antud hinnanguline ravivastuse kestuse mediaan oli 19,6 kuud.

IMBRUVICA üldine ravivastus ei sõltunud varasemast ravist, sealhulgas bortesomiibi ja lenalidomiidiga, ega põhjuslikest riski/prognostilistest teguritest, suurte kasvajamassidega haigusest, soost ega vanusest.

IMBRUVICA efektiivsust ja ohutust näidati ühes randomiseeritud III faasi avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 280 mantelrakulise lümfoomiga patsienti, kes olid varem saanud vähemalt ühte ravi (uuring MCL3001). Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama kas 560 mg IMBRUVICA’t suukaudselt üks kord ööpäevas 21 päeva jooksul või 175 mg temsiroliimust intravenoosselt 1., 8., 15. päeval esimeses ravitsüklis ning 75 mg 1., 8., ja 15. päeval igas järgmises 21-päevases tsüklis. Mõlemas rühmas kestis ravi haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vanuse mediaan oli 68 aastat (vahemikus 34…88 aastat), 74% olid mehed ja 87% europiidid. Mediaanne aeg diagnoosist oli 43 kuud ja mediaanne eelnevate ravikuuride arv oli 2 (vahemikus 1…9 ravi), sealhulgas 51% oli eelnevalt saanud suure annusega kemoteraapiat, 18% ravi bortesomiibiga, 5% ravi lenalomiidiga ja 24%-le oli siiratud tüvirakke. Algtasemel oli 53%-l patsientidest ulatuslik haigus

(≥ 5 cm), 21% lihtsustatud MIPI järgi suure riskiga, 60% ekstranodaalse haigusega ja 54%-l oli skriinimisel haaratud ka luuüdi.

Progressioonivaba elulemust hindas IRC rahvusvahelise töörühma mitte-Hodgkini lümfoomi ülevaadatud kriteeriumite kohaselt. Uuringu MCL3001 efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis 3 ja Kaplan-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta joonisel 1.

Tabel 3: Retsidiveeruva või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientide efektiivsuse tulemused (uuring MCL3001)

Tulemusnäitaja

IMBRUVICA

 

 

Temsiroliimus

 

N = 139

 

 

N = 141

Progressioonivaba elulemusa

 

 

 

 

Mediaanne progressioonivaba

14,6 (10,4; NE)

 

6,2 (4,2; 7,9)

elulemus (95% CI), (kuudes)

HR = 0,43 [95% CI: 0,32; 0,58]

Üldine ravivastus (%)

71,9

 

40,4

p-väärtus

 

p < 0,0001

NE = ei ole hinnatav; HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall

a

IRC hinnang.

 

Ibrutiniibiga ravitutel tekkis võrreldes temsiroliimusega väiksemal hulgal patsientidel kliiniliselt oluline lümfoomi sümptomite süvenemine (27% vs 52%) ja ibrutiniibiga süvenesid sümptomid aeglasemalt kui temsiroliimusega (HR 0,27, p < 0,0001).

Joonis 1: Kaplan-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus MCL3001

Progressioonivaba elulemus %

Ohustatud isikud

Aeg kuudes

 

Imbruvica

Temsiroliimus

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia

KLL patsiendid, kes ei ole eelnevalt ravi saanud

65-aastastel ja vanematel ravi mitte saanud KLL patsientidel viidi läbi randomiseeritud mitmekeskuseline avatud III faasi uuring (PCYC-1115-CA), milles võrreldi IMBRUVICA’t ja kloorambutsiili. 65- kuni 70-aastastel patsientidel oli nõutav vähemalt ühe kaasneva haiguse olemasolu, mis välistas võimaluse kasutada esimese rea kemo-immunoteraapiat fludarabiini, tsüklofosfamiidi ja rituksimabiga. Patsiendid (n = 269) randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas IMBRUVICA’t annuses 420 mg ööpäevas kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilise toime avaldumiseni või kloorambutsiili algannuses 0,5 mg/kg iga 28-päevase tsükli 1. ja 15. päeval, maksimaalselt 12 tsükli jooksul, kusjuures annust võis patsiendi taluvuse alusel suurendada kuni annuseni 0,8 mg/kg. Haiguse progressiooni kinnitumise järgselt võis kloorambutsiiliga ravitud patsiendid üle viia ibrutiniibile.

Vanuse mediaan oli 73 aastat (vahemik 65 kuni 90 aastat), 63% olid meessoost ja 91% olid europiidsest rassist. Üheksakümne ühel protsendil patsientidest oli ravieelne sooritusvõime skoor ECOG skaalal 0 või 1 ja 9%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 2. Uuringus osales 269 patsienti, kellel oli KLL. Ravieelselt oli 45% kaugelearenenud kliinilises staadiumis (Rai III või IV staadium), 35%-l patsientidest oli vähemalt üks ≥ 5 cm kasvaja, 39%-l oli ravieelselt aneemia, 23%- oli ravieelselt trombotsütopeenia, 65%-l oli β2 mikroglobuliini tase tõusnud > 3500 mikrogrammi/l, 47%-l oli CrCL < 60 ml/min ja 20%-l patsientidest esines del11q.

Sõltumatu järelevalvekomitee (IRC) hinnangust progressioonivabale elulemusele (PFS), mis tugines kroonilise lümfotsütaarse leukeemia rahvusvahelise töörühma (International Workshop on CLL, IWCLL) kriteeriumitele, selgus 84%-line, statistiliselt oluline surma või progressiooni riski vähenemine IMBRUVICA raviharus. Uuringu PCYC-1115-CA efektiivsustulemused on esitatud tabelis 4 ja PFS ja OS Kaplan-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel 2 ja 3.

Ravikavatsuslikus populatsioonis esines statistiliselt oluline püsiv paranemine vereliistakute ja hemoglobiini näitajates ibrutiniibi rühmas võrreldes kloorambutsiiliga. Ravieelsete tsütopeeniatega patsientidel esinesid järgmised hematoloogilise seisundi püsivad paranemised vastavalt ibrutiniibi ja kloorambutsiili rühmades: vereliistakud 77,1% versus 42,9%, hemoglobiin 84,3% versus 45,5%.

Tabel 4: Efektiivsustulemused uuringus PCYC-1115-CA

Tulemusnäitaja

IMBRUVICA

 

Kloorambutsiil

 

N = 136

 

N = 133

Progressioonivaba elulemusa

 

 

 

Sündmuste arv (%)

15 (11,0)

 

64 (48,1)

Mediaan (95% CI), kuudes

Ei saabunud

 

18,9 (14,1; 22,0)

HR (95% CI)

0,161 (0,091; 0,283)

Üldine ravivastuse määra (CR +PR)

82,4%

 

35,3%

P-väärtus

 

< 0,0001

Üldine elulemusb

 

 

 

Surmade arv (%)

3 (2,2)

 

17 (12,8)

HR (95% CI)

0,163 (0,048; 0,558)

CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus

aSõltumatu järelevalvekomitee (IRC) hinnangul, jälgimisperioodi mediaan 18,4 kuud.

bÜldise elulemuse (OS) mediaan ei saabunud kummaski raviharus. OS p < 0,005

Joonis 2: Kaplan-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA

progressioonivaba elulemus (%)

p<0,0001

riski N

kloor- ambutsiil:

kloorambutsiil

aeg kuudes

Joonis 3: Kaplan-Meieri kõver üldise elulemuse kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA

kloorambutsiil

üldine elulemus (%)

p = 0,001

aeg kuudes

riski N

kloorambutsiil:

KLL patsiendid, kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri

IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel demonstreeriti ühes mitte-võrdlusuuringus ja ühes randomiseeritud võrdlusuuringus. Avatud mitmekeskuselisse uuringusse (PCYC-1102-CA) kaasati 51 retsidiveerunud või refraktaarse kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsienti, kes said ravimit 420 mg üks kord ööpäevas. IMBRUVICA’t manustati kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Mediaanvanus oli 68 aastat (vahemik: 37 kuni 82 aastat), mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 80 kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 4 (vahemik: 1 kuni 12 ravikuuri), sealhulgas 92,2% juhtudest varasem ravi nukleosiidi analoogiga, 98,0% juhtudest varasem ravi rituksimaabiga, 86,3% juhtudest varasem ravi alkülaatoriga, 39,2% juhtudest varasem ravi bendamustiiniga ja 19,6% varasem ravi ofatumumabiga. Ravieelselt oli 39,2% patsientidest haiguse IV staadium Rai järgi, 45,1% juhtudel oli tegemist suurte kasvajamassidega haigusega (≥ 5 cm), 35,3% patsientidest

esines 17p deletsioon ja 31,4% 11q deletsioon.

Üldise ravivastuse määra hindasid uurijad ja sõltumatu järelvalvekomitee vastavalt IWCLL

2008. aasta kriteeriumitele. Ravijärgsel jälgimisperioodil mediaankestusega 16,4 kuud oli sõltumatu järelvalvekomitee hinnangul üldine ravivastus, mis saavutati 51 retsidiveerunud või refraktaarse haigusega patsiendil, 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), kusjuures kõigil juhtudel oli tegemist osalise ravivastusega (PR). Lümfotsütoosi puhul oli üldine ravivastuse määr, sh PR 70,6%. Mediaanaeg ravivastuseni oli 1,9 kuud. Ravivastuse kestus varieerus vahemikus 3,9 kuni 24,2+ kuud. Ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud.

Randomiseeritud, mitmekeskuseline, avatud III faasi uuring IMBRUVICA võrdlemiseks ofatumumabiga (PCYC-1112-CA) viidi läbi retsidiveerunud või refraktaarse kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidega. Patsiendid (n = 391) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t annusena 420 mg ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või talumatute toksiliste toimete avaldumiseni või ofatumumabi kuni 12 annusena (300/2000 mg). Ofatumumabi rühma randomiseeritud patsientidest viiskümmend seitse patsienti viidi haiguse progresseerumise järgselt üle IMBRUVICA rühma. Mediaanvanus oli 67 aastat (vahemik: 30 kuni 88 aastat), 68% patsientidest olid

meessoost ja 90% europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelselt ECOG sooritusvõime hinne 0 või 1. Mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 91 kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 2 (vahemik: 1 kuni 13 ravikuuri). Ravieelselt oli 58% patsientidest vähemalt üks kasvajakolle

≥5 cm. Kolmekümne kahel protsendil patsientidest esines 17p deletsioon ja 31% patsientidest 11q deletsioon.

Ühe sõltumatu järelvalvekomitee poolt vastavalt IWCLL kriteeriumitele hinnatud progressioonivaba elulemuse osas ilmnes IMBRUVICA rühma patsientidel statistiliselt oluline 78% surma või haiguse progresseerumise riski vähenemine. Üldise elulemuse analüüs näitas IMBRUVICA rühma patsientidel statistiliselt olulist 57% surma riski vähenemist. Uuringus PCYC-1112-CA saavutatud efektiivsuse näitajad on esitatud Tabelis 5.

Tabel 5: Efektiivsuse näitajad kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel (uuring PCYC-1112-CA)

Tulemusnäitaja

IMBRUVICA

Ofatumumab

 

N = 195

N = 196

Progressioonivaba elulemuse

Ei saavutatud

8,1 kuud

mediaan

HR = 0,215 [95% CI: 0,146; 0,317]

Üldine elulemusa

HR = 0,434 [95% CI: 0,238; 0,789]b

 

HR = 0,387 [95% CI: 0,216; 0,695]c

Üldine ravivastuse määrd, e (%)

42,6

4,1

Üldine ravivastuse määr,

 

 

sealhulgas osaline ravivastus

62,6

4,1

koos lümfotsütoosigad (%)

 

 

HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall; PR = osaline ravivastus

aÜldise elulemuse mediaani ei saavutatud kummaski ravirühmas. Üldise elulemuse p < 0,005.

bOfatumumabi rühma randomiseeritud patsiendid tsenseeriti IMBRUVICA-ravi alguses, kui see oli asjakohane.

cTundlikkuse analüüs, milles ofatumumabi rühmast üleviidud patsiente ei tsenseeritud IMBRUVICA esimese annuse manustamise päeval.

dSõltumatu järelvalvekomitee (IRC) andmete kohaselt. Ravivastuse kinnitamiseks on nõutavad korduvad KT uuringud.

eSaavutati kõik osalised ravivastused; üldise ravivastuse (ORR) korral p < 0,0001.

Efektiivsus oli kõigis uuritud alarühmades sarnane, sealhulgas patsientidel, kellel esines või ei esinenud eelnevalt määratletud stratifikatsiooni tegur - 17p deletsioon (vt tabel 6).

Tabel 6:

Progressioonivaba elulemuse analüüs alarühmades (Uuring PCYC-1112-CA)

 

 

N

Riskitiheduste

95% CI

 

 

 

suhe

 

Kõik uuritavad

0,210

(0,143; 0,308)

17p deletsioon

 

 

 

Jah

 

0,247

(0,136; 0,450)

Ei

 

0,194

(0,117; 0,323)

Puriini analoogide suhtes

 

 

 

refraktaarne haigus

 

 

 

Jah

 

0,178

(0,100; 0,320)

Ei

 

0,242

(0,145; 0,404)

Vanus

 

 

 

 

< 65

 

0,166

(0,088; 0,315)

≥ 65

 

0,243

(0,149; 0,395)

Varasemate ravikuuride arv

 

 

 

< 3

 

0,189

(0,100; 0,358)

≥ 3

 

0,212

(0,130; 0,344)

Suurte kasvajamassidega haigus

 

 

 

(bulky disease)

 

 

 

< 5 cm

 

0,237

(0,127; 0,442)

≥ 5 cm

 

0,191

(0,117; 0,311)

Riskitiheduste suhte aluseks on mitte-stratifitseeritud analüüs

Kaplan-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta on esitatud joonisel 4.

Joonis 4: Kaplan-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse (PFS) kohta (ravikavatsuslik (ITT) populatsioon) uuringus PCYC-1112- CA

IMBRUVICA

p<0,0001

ofatumumab

riski N IMBRUVICA Ofatumumab

Kombinatsioonravi

IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust varem ravitud KLL-iga patsientidel uuriti veel randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas III faasi uuringus, kus võrreldi IMBRUVICA’t koos rituksimabiga versus platseebo koos rituksimabiga (uuring CLL3001). Patsiendid (n = 578) randomiseeriti 1:1 saama kas 420 mg IMBRUVICA’t ööpäevas või platseebot koos rituksimabiga haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kõik patsiendid said rituksimabi maksimaalselt kuus 28-päevast tsüklit. Bendamustiini annus oli 70 mg/m2, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul 1. tsükli 2. ja 3. päeval ning 2. kuni 6. tsükli 1. ja 2. päeval, kokku kuni 6 tsüklit. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2 esimese tsükli 1. päeval ja 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli 1. päeval.

90 patsienti randomiseeriti saama platseebot ja rituksimabi ning pärast haiguse IRC poolt kinnitatud progresseerumist viidi nad üle ravile IMBRUVICA’ga. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemikus 31…86 aastat), 66% olid mehed ja 91% olid europiidid. Kõigi patsientide ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Mediaanne aeg diagnoosi saamisest oli 6 aastat ja mediaanne eelnevate ravikuuride arv oli 2 (vahemikus 1…11 ravikuuri). Algtasemel oli 56% patsientidel vähemalt üks kasvaja suurusega ≥ 5 cm ja 26%-l oli del11q.

Progressioonivaba elulemust hindas IRC IWCLL-i kriteeriumite kohaselt. Uuringu CLL3001 efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis 7.

Tabel 7: Kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientide efektiivsuse tulemused (uuring CLL3001)

 

IMBRUVICA + rituksimab

Platseebo + rituksimab

Tulemusnäitaja

N = 289

N = 289

Progressioonivaba elulemusa

 

 

Mediaan (95% CI), kuudes

Ei saavutatud

13,3 (11,3; 13,9)

HR = 0,203 [95% CI: 0,15; 0,276]

 

Üldine ravivastus (ORR)b %

82,7

67,8

Üldine elulemus (OS)c

HR = 0,628 [95% CI: 0,385; 1,024]

CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe;

aIRC hinnatud.

bIRC hinnatud, ORR (täielik ravivastus, täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega, nodulaarne osaline ravivastus, osaline ravivastus).

cMediaanne OS, mida ei saavutatud kummaski rühmas.

Waldenströmi makroglobulineemia

IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust WM ravis (WM on IgM-sekreteeriv lümfoplasmatsütaarne lümfoom) hinnati ühes avatud mitmekeskuselises üheharulises uuringus 63-l eelnevalt ravi saanud patsiendil. Uuritavate mediaanvanus oli 63 eluaastat (vahemikus 44 kuni 86 aastat), 76% olid meessoost ja 95% olid europiidsest rassist. Kõigi patsientide ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Diagnoosi saamisest möödunud aja mediaan oli 74 kuud ja eelnevate ravikuuride arvu mediaan oli keskmiselt 2 (vahemikus 1 kuni 11 ravikuuri). Ravieelselt oli seerumi IgM väärtuse mediaan 3,5 g/dl ja 60%-l patsientidest oli aneemia (hemoglobiin ≤ 11 g/dl või 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA’t manustati suukaudselt annuses 420 mg üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni. Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine ravivastuse määr (ORR) uuringuarsti hinnangul. ORR ja DOR (ravivastuse kestus) hindamisel lähtuti kriteeriumitest, mis on kehtestatud Waldenströmi makroglobulineemia kolmandal rahvusvahelisel seminaril. IMBRUVICA ravivastused on esitatud tabelis 8.

Tabel 8: Üldine ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DOR) WM patsientidel

 

Kokku (N = 63)

ORR (%)

87,3

95% CI (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

PR (%)

55,6

MR (%)

17,5

Ravivastuse mediaankestus (DOR) kuudes

 

(vahemik)

NR (0,03+; 18,8+)

CI = usaldusintervall; NR = ei ole saabunud; MR = minimaalne ravivastus; PR = osaline ravivastus; VGPR = väga hea osaline ravivastus; ORR = MR+PR+VGPR

Mediaanaeg ravivastuseni oli 1,0 kuud (vahemikus 0,7…13,4 kuud).

Efektiivsusandmeid hindas ka sõltumatu kontrollkomitee (IRC, Independent Review Committee), kelle hinnangul oli üldine ravivastuse määr (ORR) 83%, kusjuures väga hea osalise ravivastuse (VGPR) määr oli 11% ja osalise ravivastuse (PR) määr oli 51%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama IMBRUVICA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mantelrakulise lümfoomi, kroonilise lümfotsütaarse leukeemia ja lümfoplasmatsütaarse lümfoomi (LPL) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ibrutiniib imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja selle Tmax mediaan on 1 kuni 2 tundi. Absoluutne biosaadavus oli tühja kõhuga 2,9% (90% CI = 2,1...3,9) (n = 8) ja kahekordistus toidu juuresolekul. Ibrutiniibi farmakokineetika ei erine oluliselt erinevate B-rakuliste pahaloomuliste protsesside korral. Ibrutiniibi ekspositsioon suureneb annustega kuni 840 mg. Tasakaaluseisundi AUC on ilmnenud patsientidel 560 mg juures (keskmine ± standardhälve) 953 ± 705 ng∙h/ml. Ibrutiniibi

manustamine tühja kõhuga andis tulemuseks ligikaudu 60%-lise ekspositsiooni (AUCviimane) võrreldes manustamisega kas 30 minutit enne, 30 minutit pärast (täis kõhuga) või 2 tundi pärast suure

rasvasisaldusega hommikusööki.

Iburtiniibi lahustuvus sõltub pH tasemest, kusjuures lahustuvus on väiksem pH suuremate väärtuste juures. Vabatahtlikel, kellele pärast 40 mg omeprasooli võtmist üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul manustati tühja kõhuga ühekordne annus 560 mg ibrutiniibi, olid AUC0-24, AUClast ja Cmax geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) võrreldes ainult ibrutiniibi kasutamisega vastavalt 83% (68…102%), 92% (78…110%) ja 38% (26…53%).

Jaotumine

In vitro toimus ibrutiniibi pöörduv seondumine inimese plasmavalkudega 97,3% ulatuses ja see ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 50 kuni 1000 ng/ml. Näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis (Vd,ss/F) oli ligikaudu 10 000 l.

Biotransformatsioon

Ibrutiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 kaudu, andes tulemuseks dihüdrodioolmetaboliidi moodustumise, mille BTK vastane inhibeeriv toime on 15 korda madalam kui ibrutiniibil. CYP2D6 osalemine ibrutiniibi metabolismis näib olevat minimaalne.

Seetõttu ei ole CYP2D6 erinevate genotüüpidega patsientidel vaja rakendada ettevaatusabinõusid.

Eritumine

Näiv kliirens (CL/F) oli ligikaudu 1000 l/h. Ibrutiniibi poolväärtusaeg on 4 kuni 13 tundi. Pärast radioaktiivselt märgistatud [14C]-ibrutiniibi ühekordset suukaudset manustamist tervetele

uuringus osalejatele eritus 90% radioaktiivsest ainest 168 tunni jooksul ning suurem osa annusest (80%) väljus väljaheitega ja < 10% uriiniga. Ibrutiniib muutumatul kujul moodustas väljaheites umbes 1% radioaktiivselt märgistatud ravimist ja uriinis seda ei leidunud.

Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et vanus ei mõjuta oluliselt ibrutiniibi kliirensit vereringest.

Lapsed

Alla 18-aastastel patsientidel ei ole IMBRUVICA farmakokineetikat uuritud.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et sugu ei mõjuta oluliselt ibrutiniibi kliirensit vereringest.

Rass

Puuduvad piisavad andmed, mille alusel hinnata rassi võimalikku mõju ibrutiniibi farmakokineetikale.

Kehakaal

Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et kehakaal (vahemikus 41...146 kg; keskmine [SD]: 83 [19 kg]) ei omanud ibrutiniibi kliirensile olulist mõju.

Neerukahjustus

Ibrutiniibil on minimaalne renaalne kliirens, metaboliitidest eritub uriini kaudu < 10% annusest. Neerufunktsiooni häiretega patsientidega ei ole senini spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Raske neerukahjustusega või dialüüsravil patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Ibrutiniibi metabolism toimub maksas. Maksakahjustuse uuring viidi läbi mitte-vähihaigetel patsientidel, kellele manustati tühja kõhuga ühekordse annusena 140 mg ravimit. Maksa kahjustav mõju oli isikuti oluliselt varieeruv, kuid kerge (n = 6, Child-Pugh klass A), mõõduka (n = 10, Child-Pugh klass B) ja raske (n = 8, Child-Pugh klass C) maksakahjustuse korral täheldati ibrutiniibi vastavate ekspositsioonide (AUCviimane) keskmiselt 2,7-, 8,2- ja 9,8-kordset suurenemist. Ibrutiniibi vaba fraktsiooni sisaldus suurenes samuti koos kahjustuse raskusastme suurenemisega - kerge,

mõõduka ja raske maksakahjustuse korral vastavalt 3,0%, 3,8% ja 4,8% võrreldes 3,3%-ga selles uuringus osalenud tervete isikute võrdlusrühmas. Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutel

on seondumata ibrutiniibi ekspositsiooni (AUCseondumata, viimane) vastav suurenemine arvestuslikult 4,1-, 9,8- ja 13-kordne (vt lõik 4.2).

Samaaegne manustamine koos CYP substraatidega

In vitro uuringud on näidanud, et ibrutiniib on CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja soolestiku (aga mitte maksa) CYP3A4 nõrk pöörduva toimega inhibiitor ega pärsi kliiniliselt olulisel määral ajast sõltuval viisil CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. Ibrutiniibi dihüdrodioolmetaboliit on CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2D6 nõrk inhibiitor. Dihüdrodioolmetaboliit on in vitro CYP450 isoensüümide suhtes kõige rohkem nõrk indutseerija. Kuigi ibrutiniib on tundlik CYP3A4 substraat, ei oma see kliiniliselt olulist toimet ibrutiniibi ekspositsioonile.

Samaaegne manustamine koos transporterite substraatide/inhibiitoritega

In vitro uuringud on näidanud, et ibrutiniib ei ole P-gp ega teiste peamiste transporterite substraat, välja arvatud OCT2. Dihüdrodioolmetaboliit ja teised metaboliidid on P-gp substraadid. Ibrutiniib on in vitro P-gp ja BCRP inhibiitor (vt lõik 4.5).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja koertega tehtud 13-nädalase kestusega uuringutes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. Leiti, et ibrutiniib indutseerib rottidel ja koertel seedetrakti toimeid (pehme väljaheide/kõhulahtisus ja/või põletik) ja lümfotsüütide ammendumist (lymphoid depletion) ning kõrvaltoimeid mitte põhjustav annus (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) oli mõlema liigi puhul 30 mg/kg ööpäevas. Vastavalt keskmisele ekspositsioonile (AUC) 560 mg ööpäevase kliinilise annusega olid AUC suhtarvud kõrvaltoimeid mitte põhjustava annuse juures isastel ja emastel rottidel vastavalt 2,6 ja 21 ning isastel ja emastel koertel vastavalt 0,4 ja 1,8. Minimaalse kõrvaltoimet põhjustava annuse (Lowest Observed Effect Level, LOEL) marginaalid on koertel 3,6-kordsed (isasloomadel) ja 2,3-kordsed (emasloomadel). Rottidel täheldati ≥ 100 mg/kg annuste kasutamisel isasloomadel pankrease atsinaarsete rakkude mõõdukat atroofiat (mida peeti kõrvaltoimeks) (AUC ekspositsioonimarginaal 2,6-kordne) ja seda ei täheldatud emasloomadel kuni 300 mg/kg ööpäevaste annuste kasutamisel (AUC ekspositsioonimarginaal 21,3-kordne). Emastel rottidel, kellele manustati ravimit ≥ 100 mg/kg ööpäevase annusena, täheldati trabekulaarse ja kortikaalse luukoe kerget vähenemist (AUC ekspositsioonimarginaal 20,3-kordne). Kõik seedetrakti, lümfoidorganite ja luudega seotud leiud paranesid pärast 6...13 nädalat kestnud taastumisperioodi. Pankrease leiud paranesid osaliselt võrreldavate taastumisperioodide jooksul.

Juveniilse toksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

Kartsinogeensus/genotoksilisus

Ibrutiniibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Ibrutiniibil ei ilmnenud genotoksilisi omadusi testimisel bakteritel, imetajate rakkudel või hiirtel.

Reproduktsioonitoksilisus

Tiinetel rottidel seostus ibrutiniib annusena 80 mg/kg ööpäevas sagedasema implantatsioonijärgse tiinuse katkemise ja vistseraalsete (südame ja peamiste veresoonte) arenguhäiretega ning skeleti variatsioonidega 14-kordse AUC ekspositsioonimarginaaliga võrreldes AUC-ga, mis saavutati patsientidel 560 mg ööpäevase annusega. ≥ 40 mg/kg ööpäevast annust seostati madalama loote massiga (AUC suhtarv ≥ 5,6 võrreldes patsientide 560 mg ööpäevase annusega). Sellest tulenevalt oli kõrvaltoimeid mitte põhjustav annus lootel 10 mg/kg ööpäevas (umbes 1,3 korda AUC ibrutiniibi 560 mg ööpäevase annuse korral) (vt lõik 4.6).

Tiinetel küülikutel põhjustasid 15 mg/kg ööpäevas ja suuremad ibrutiniibi annused skeleti väärarenguid (sternumi lõhustumine) ning ibrutiniibi annust 45 mg/kg ööpäevas seostati implantatasioonijärgsete lootesurmade sagenemisega. Ibrutiniibi annus 15 mg/kg ööpäevas (vastab ligikaudu 2-kordsele süsteemsele biosaadavusele (AUC) MRL patsientidel, kellele manustati

ibrutiniibi annuses 560 mg ööpäevas ja 2,8-kordsele süsteemsele biosaadavusele KLL või WM patsientidel, kellele manustati ibrutiniibi annuses 420 mg ööpäevas) põhjustas küülikutel väärarenguid. Seega oli loote NOAEL 5 mg/kg ööpäevas (vastab ligikaudu 0,7-kordsele ibrutiniibi AUC-le ööpäevase annuse 560 mg kasutamisel) (vt lõik 4.6).

Fertiilsus

Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimeid fertiilsusele või reproduktsioonivõimekusele kuni maksimaalse testitud annuseni 100 mg/kg ööpäevas (vastab inimese ekvivalentsele annusele [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg ööpäevas).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest želatiin

titaandioksiid (E171)

Trükitint

šellak

must raudoksiid (E172) propüleenglükool

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudelid lastekindla polüpropüleenist sulguriga.

Igas karbis on üks pudel, mis sisaldab 90 või 120 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/001 (90 kõvakapslit)

EU/1/14/945/002 (120 kõvakapslit)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. oktoober 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu