Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incivo (telaprevir) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusIncivo
ATC koodJ05AE
Toimeainetelaprevir
TootjaJanssen-Cilag International N.V.
Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INCIVO 375 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

lõppenud

3. RAVIMVORM

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 375 mg telapreviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,3 mg naatriumi igas õhukese polümeerikattega tabl tis. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased kapslikujulised ligikaudu 20 mm pikkused tabletid, mille ühel küljel on märgistus „T375“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INCIVO kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga on näidustatud 1. genotüübi kroonilise hepatiit C raviks täiskasvanud kompenseeritud maksahaigusega (sh tsirroosiga) patsientidel:

-

kes ei ole varem ravi saanud;

-

kes on varem saanud ravi kas ainult alfainterferooniga (pegüleeritud või mittepegüleeritud) või

 

kombinatsioonis ribaviriiniga, sh korduvhaiged, osaliselt ravile allunud ja ravile mitteallunud

 

(vt lõigud 4.4 ja 5.1).

müügiluba

 

 

 

4.2

Annustamine ja ma ustamisviis

Ravi INCIVO’ga peab alustama ja jälgima kroonilise hepatiit C ravile spetsialiseerunud arst.

Ravimil

on

 

Annusta ne

INCIVO 1125 g annus (kolm 375 mg õhukese polümeerikattega tabletti) tuleb võtta suukaudselt kaks korda ööpäevas koos toiduga. Teise võimalusena võib võtta suukaudselt 750 mg (kaks 375 mg t bletti) iga 8 tunni järel (ööpäevane koguannus on 6 tabletti (2 250 mg) koos toiduga. INCIVO võtmine ilma toiduta või hoolimata annustamisintervallidest võib põhjustada telapreviiri kontsentratsiooni vähenemist plasmas, mis võib vähendada INCIVO ravitoimet.

INCIVO’t peab manustama koos ribaviriini ja alfa 2a- või -2b-peginterferooniga. Alfa-2a- või -2b-peginterferooni valimise kohta lugege palun lõike 4.4 ja 5.1. Alfapeginterferooni ja ribaviriini spetsiifilise annustamise kohta peab lugema nende ravimite omaduste kokkuvõtetest.

Ravi kestus – Eelnevalt ravi mittesaanud täiskasvanud ja eelnevalt ravi saanud uuesti haigestunud

Ravi INCIVO’ga peab alustama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga ning ravi peab kestma 12 nädalat (vt joonis 1).

- Nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri hepatiit C viiruse ribonukleiinhappega (HCV RNA-ga) (sihtväärtus määramatu) patsiendid saavad täiendavalt 12 nädalat ainult alfapeginterferooni koos ribaviriiniga, nii et ravi kogupikkuseks on 24 nädalat.

- Kas nädalal 4 või nädalal 12 määratava HCV RNA-ga patsiendid saavad täiendavalt 36 nädalat ainult alfapeginterferooni koos ribaviriiniga, nii et ravi kogupikkuseks on 48 nädalat.

- Kõigil tsirroosiga patsientidel, sõltumata sellest kas neil on HCV RNA nädalal 4 või 12 allpool määramispiiri (sihtväärtus määramatu), on soovitatav saada täiendavalt 36 nädalat ainult alfapeginterferooni koos ribaviriiniga, nii et ravi kogupikkuseks on 48 nädalat (vt lõik 5.1).

 

 

lõppenud

Joonis 1: Ravi kestus eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel ja eelnevalt ravi saanud

uuesti haigestunutel

müügiluba

 

 

 

Nädalatel 4 ja 12 tuleb kontrollida HCV RNA taset, et määrata r vi kestus. Kolmanda faasi uuringutes kasutati allpool määramispiiri oleva HCV RNA taseme (sihtväärtus määr matu) tuvastamiseks sensitiivset reaalaja PCR uuringut, mille kvantitatiivne piirväärtus oli 25 IU/ml ja allpool määramispiiri olev tase oli 10…15 IU/ml (vt lõik 5.1). Ravi kest se üle otsustamisel ei tohi määratavat HCV RNA taset, mis jääb kvantiteedilt uur ngu a misest normi piirist allapoole, kasutada „määramatu“ tulemuse (sihtväärtus määramatu) samaväärse asendajana, kuna seetõttu võib ravi kestus jääda ebapiisavaks, mis võib viia retsidiivide sa enem seni. Vt tabelist 1 juhiseid ravi lõpetamiseks INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Ravi kestus - varem ravi saanud täiskasvanud, kellel on eelnevalt osalisi retsidiive või kes ei ole ravile allunud

Ravi INCIVO’ga peab alusta a ko binatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga ning seda tuleb jätkata 12 nädalat, seejärel jätkata ainult alfapeginterferooni ja ribaviriini ravi (ilma INCIVO’ta) ravi kogukestusega 48 nädalat (vt joonis 2).

Joonis 2: Ravi kestusonvarem ravi saanud patsientidel, kellel on eelnevalt osalisi retsidiive Ravimilvõi kes ei o e ravile allunud

Nädalatel 4 ja 12 tuleb kontrollida HCV RNA taset. Vt tabelist 1 juhiseid ravi lõpetamiseks INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Kõik patsiendid

Kuna on äärmiselt ebatõenäoline, et inadekvaatse viirusvastusega patsiendid võiksid saavutada püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR), on soovitatav, et patsiendid, kellel 4. või 12. ravinädalal on

HCV RNA> 1 000 IU/ml, lõpetaksid ravi (vt tabel 1).

Tabel 1: Juhised ravi lõpetamiseks INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga

Ravim

HCV RNA > 1 000 IU/ml

HCV RNA > 1 000 IU/ml

 

4. ravinädalala

12. ravinädalala

INCIVO

Lõpetada jäädavalt

INCIVO ravi on lõpetatud

Alfapeginterferoon ja ribaviriin

Lõpetada jäädavalt

aravi INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Need juhised ei pruugi samal viisil kehtida, kui enne INCIVO-ravi on rakendatud sissejuhatavat ravi alfapeginterferooni ja ribaviriiniga (vt lõik 5.1).

Ükski kolmanda faasi uuringute patsientidest, kellel oli kas 4. või 12. ravinädalal HCV RNA

lõppenud INCIVO’t tuleb võtta koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, et vältida r vi ebaõnnestumist.

> 1 000 IU/ml, ei saavutanud ravi jätkamisel alfapeginterferooni ja ribaviriiniga püsivat ravivastust. Kolmanda faasi uuringus osalenud eelnevalt ravi mitte saanud patsientidest saavutas püsiva ravivastuse 4/16 (25%) patsienti, kellel oli 4. ravinädalal HCV RNA tase vahemikus 100 IU/ml k ni 1 000 IU/ml. Patsientidest, kellel oli 12. ravinädalal HCV RNA tase vahemikus 100 IU/ml ku i

1 000 IU/ml, saavutas püsiva ravivastuse 2/8 (25%).

Patsientidel, kes eelnevalt ei ole ravile allunud, tuleb kaaluda täiendava HCV RNA analüüsi teostamist 4. kuni 12. ravinädalal. Kui HCV RNA kontsentratsioon on > 1 000 IU/ml, tuleb lõpetada ravi INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Patsiendid, kes saavad kokku 48-nädalast ravi, tuleb ravi alfapeginterferooni ja ribaviriiniga lõpetada, kui HCV RNA tase on määratav 24. või 36. nädalal.

Vältimaks ravi ebaõnnestumist, ei tohi INCIVO annust vähendada ega ravi katkestada.

Kui INCIVO ravi lõpetatakse ravimi kõrvaltoimete või puuduliku viroloogilise ravivastuse tõttu, ei tohi INCIVO ravi uuesti alustada.

Annuse modifitseerimise, ravikatkestuste, ravi lõpetamise ja jätkamise kohta alfapeginterferooni ja ribaviriiniga lugege juhiseid vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest (vt lõik 4.4).

Juhul kui kaks korda ööpäevas

anusta ise korral INCIVO annus on jäänud võtmata ja möödunud on

kuni 6 tundi selle tavalisest võt

ise ajast, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid määratud

INCIVO annuse koos toiduga

ii kiiresti kui võimalik. Kui annuse võtmata jätmist märgatakse rohkem

kui 6 tundi pärast annuse tavalist võtmisemüügilubaaega, tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient

peab jätkama tavapärase a ustamisskeemiga.

on

RavimilJuhul kui iga 8 tunni järel manustamise korral INCIVO annus on jäänud võtmata ja möödunud on kuni 4 tundi se e tava isest võtmise ajast, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid määratud

INCIVO annuse koos toiduga nii kiiresti kui võimalik. Kui annuse võtmata jätmist märgatakse rohkem kui 4 tundi pärast annuse tavalist võtmise aega, tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient peab jätka a tavapärase annustamisskeemiga.

P tsientide erirühmad

Neeruk hjustus

Puuduvad kliinilised andmed INCIVO kasutamise kohta HCV patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske neerukahjustus (CrCl ≤ 50 ml/min) (vt lõik 4.4). Raske neerukahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel ei ole täheldatud telapreviiri ekspositsiooni kliiniliselt olulist muutust (vt lõik 5.2).

Seetõttu ei ole neerukahjustusega HCV patsientidel soovitatav muuta INCIVO annustamist.

Puuduvad kliinilised andmed INCIVO kasutamise kohta hemodialüüsipatsientidel.

Patsientide puhul, kellel on CrCl < 50 ml/min, vaadake ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Maksakahjustus

INCIVO ei ole soovitatav mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh B või C, skoor ≥ 7) või dekompenseeritud maksahaiguse korral (astsiit, portaalhüpertensiooni verejooks, entsefalopaatia ja/või ikterus, mis ei ole tingitud Gilberti sündroomist, vt lõik 4.4). INCIVO annust ei ole vaja kohandada, kui seda manustatakse kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A, skoor 5...6) hepatiit C patsientidele.

Vaadake ka alfapeginterferooni ja ribaviriini (mis on vastunäidustatud Child-Pugh skooriga ≥ 6) ravimi omaduste kokkuvõtteid.

HCV/1. tüüpi inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) koinfektsioon lõppenud

HCV/HIV-1 koinfektsiooniga patsiente ravitakse samamoodi nagu HCV monoinfektsiooniga patsiente. Hoolikalt tuleb arvestada ravimite koostoimetega, vt lõigud 4.4 ja 4.5. Efavirens-põhise

raviskeemi puhul saavad patsiendid INCIVO’t annuses 1125 mg iga 8 tunni järel. Ravi tul mus d HIV koinfektsiooniga patsientidel vt lõik 5.1.

Maksatransplantaadiga, ilma maksatsirroosita patsiendid

INCIVO-ravi peab alustama koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, manustades seda kombinatsiooni 12 nädala jooksul ning seejärel jätkatakse veel 36 nädala jooksul ravi ainult

alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, nii et ravi kogukestus on 48 näda at. Stabiilsetel maksatransplantaadiga patsientidel ei ole INCIVO annuseid vaja kohandada (vt l igud 4.8 ja 5.1). INCIVO-ravi alustamisel on soovitatav kasutada väiksemat rib viriini nnust (600 mg ööpäevas; vt lõik 5.1). INCIVO-ravi alustamisel ja ärajätmisel peab samaaegselt m nustatavaid takroliimuse või tsüklosporiin A annuseid märkimisväärselt kohandama (vt lõigud 4.4 ja 4.5, Immunosupressandid).

Eakad

INCIVO kasutamise kohta ≥ 65-aastastel HCV pats ent del on olemas piiratud kliinilised andmed.

Lapsed

INCIVO ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Patsiente tuleb õpetada, et nad neelaksid tabletid alla tervelt (nt ei tohi patsiendid tabletti närida,

murda ega lahustada).

 

müügiluba

4.3 Vastunäidustused

 

Ülitundlikkus to mea ne või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravimillõik 4.5).

on

 

Samaaegne anustamine koos toimeainetega, mille kliirens on tugevasti sõltuv CYP3A-st ja mille suurenenud s saldus plasmas toob kaasa tõsised ja/või eluohtlikud tüsistused. Sellised toimeained on alfusosi n, a iodaroon, bepridiil, kinidiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, tungaltera derivaadid (dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin), lovastatiin, simvastatiin,

tor statiin, sildenafiil või tadalafiil (ainult kasutamisel kopsuarteri hüpertensiooni raviks), kveti piin ja suukaudselt manustatavad midasolaam või triasolaam (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos Ia või III klassi antiarütmikumidega, v.a intravenoosne lidokaiin (vt

INCIVO samaaegne manustamine koos toimeainetega, mis tugevalt indutseerivad CYP3A-d, nt rifampitsiin, naistepunaürt (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal ja võivad seetõttu põhjustada vähenenud ekspositsiooni INCIVO’le ja toime kaotust.

Vaadake alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtetest nende ravimite vastunäidustusi, sest INCIVO’t peab kasutama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Soovitused nahareaktsioonide jälgimiseks ja INCIVO, ribaviriini ja alfapeginterferoon-ravi lõpetamiseks raske lööbe puhul
Jälgida progresseerumise või süsteemsete sümptomite suhtes, kuni lööve on taandunud.
6

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raske lööve

INCIVO kombinatsioonravi jooksul on teatatud rasketest, potentsiaalselt eluohtlikest ja surmaga lõppenud nahareaktsioonidest. Turuletulekujärgse kogemuse jooksul on esinenud toksilist epidermise nekrolüüsi (TEN), sh surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Surmaga lõppenud juhtudest teatati patsientidel, kellel esinesid progresseeruv lööve ja süsteemsed sümptomid ning kellel jätkati INCIVO kombinatsioonravi pärast tõsise nahareaktsiooni diagnoosimist.

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes teatati raskest lööbestlõppenud(peamiselt

eksematoosne, kihelusega ja hõlmab enam kui 50% kehapinnast) 4,8% patsientidest, kes said INCIVO kombinatsioonravi, võrreldes 0,4% alfapeginterferooni ja ribaviriini saanud patsientide seas. Olemasolevad andmed viitavad, et alfapeginterferoon ja tõenäoliselt ka ribaviriin võivad suur dada INCIVO kombinatsioonraviga seotud lööbe esinemissagedust ja raskusastet.

5,8% patsientidest lõpetasid INCIVO monoravi lööbeliste tüsistuste tõttu ja 2,6% atsientidest lõpetasid INCIVO kombineeritud ravi lööbeliste tüsistuste tõttu, võrreldes nulltulemusega alfapeginterferooni ja ribaviriini saanute seas.

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes kahtlustati 0,4% patsientidest ravimlöövet koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitemüügilubasündroomiga (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). INCIVO kliinilise kogemuse jooksul on vähem kui 0,1% patsientidest

esinenud Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS). Kõik need reaktsioonid lahenesid ravi katkestamisel.

DRESS sündroomi puhul esineb lööve koos eosinof aga, millega kaasneb üks või mitu järgmistest nähtudest: palavik, lümfadenopaatia, näoturse ja s seorgan te haaratus (maks, neerud, kopsud). See võib tekkida igal ajal pärast ravi alustamist, ent enam k juhtudest ilmnes kuuendal kuni kümnendal nädalal pärast INCIVO ravi alustamist.

Ravimi väljakirjutaja peab tagama, et patsiendid on täielikult informeeritud raske lööbe riskist ning vajadusest konsulteerida ravimi väljakirjutajaga otsekohe, kui neil peaks esinema olemasoleva lööbe halvenemine või tekkima uus lööve. Kõiki lööbeid tuleb jälgida progresseerumise suhtes kuni lööbe kadumiseni. Lööbe kadumiseks võib kuluda mitu nädalat. Et vältida olukorda, kus on ebaselge, milline ravimpreparaatonaitas kaasa raske nahareaktsiooni tekkele, tuleb INCIVO kombineeritud ravi manustamise ajal kasutada ettevaatusega teisi ravimeid, millega võivad kaasneda rasked nahareaktsioonid. Tõsise ahareaktsiooni tekkimisel tuleb kaaluda teiste kasutatavate ravimite

Ravimilärajätmist, mis teada evalt võivad põhjustada tõsiseid nahareaktsioone.

Täiendavat infot kerge kuni mõõduka lööbe kohta lugege lõigust 4.8.

Soov tused nahareaktsioonide jälgimiseks ja INCIVO, ribaviriini ja alfapeginterferoon-ravi lõpeta seks on kokku võetud alljärgnevas tabelis:

N h reaktsioonide ulatus ja nähud

Kerge lööve: lokaliseerunud nahalööve ja/või piirdunud ulatusega nahalööve (kuni mitmes isoleeritud kehapiirkonnas)

 

Mõõdukas lööve: Difuusne lööve ≤ 50%

Jälgida progresseerumise või süsteemsete

 

 

kehapinnast

sümptomite suhtes, kuni lööve on taandunud.

 

 

 

Kaaluda dermatoloogi konsultatsiooni.

 

 

 

Mõõduka lööbe korral, mis progresseerub, tuleb

 

 

 

kaaluda INCIVO-ravi jäädavat lõpetamist. Kui lööve

 

 

 

ei parane 7 päeva jooksul pärast INCIVO ravi

 

 

 

ärajätmist, tuleb katkestada ravi ribaviriiniga. Kui

 

 

 

lööve halveneb vaatamata telapreviiri ärajätmisele,

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

tuleb ribaviriin võibolla kiiremini ära jätta.

 

 

 

Alfapeginterferoon-ravi võib jätkata, välja arvat

 

 

 

juhul, kui selle ravimi ärajätmine on meditsiiniliselt

 

 

 

näidustatud.

 

 

 

 

Kui mõõdukas lööve progresseerub rask ks (≥ 50%

 

 

 

kehapinnast), lõpetada jäädavalt INCIVO

 

 

 

manustamine (vt allpool).

 

 

Raske lööve: Lööbe ulatus > 50%

Lõpetada otsekohe ja jäädavalt INCIVO

 

 

kehapinnast või kaasnevad vesiiklid, bullad,

manustamine. Soovitatav on dermatoloogi

 

 

haavandumised, mille põhjuseks ei ole SJS

konsultatsioon.

 

 

 

 

Jälgida progresseerumise suhtes või süsteemseid

 

 

eruptsioonid, DRESS, SJS/TEN,müügilubaäge

 

 

 

 

sümptomeid, kuni lööve on taandunud.

 

 

 

Alfapeginterferooni ja ribaviriini manustamist võib

 

 

 

jätkata. K i 7 päeva jooksul pärast INCIVO

 

 

 

ärajätm st ei täheldata paranemist, tuleb kaaluda

 

 

 

järjest kust või üheaegset ribaviriini ja/või

 

 

 

alfape nterferoon-ravi katkestamist. Meditsiinilise

 

 

 

näidustuse esinemisel võib vajalik olla

 

 

 

alfapeginterferooni ja ribaviriini manustamise

 

 

 

varasem katkestamine või ärajätmine.

 

 

Tõsised nahareaktsioonid, sh lööve koos

Lõpetada otsekohe ja jäädavalt INCIVO,

 

 

süsteemsete sümptomitega, progresseeruv

alfapeginterferooni ja ribaviriini manustamine.

 

 

raskekujuline lööve, kahtlustatud või

Konsulteerida dermatoloogiga.

 

 

on

 

 

 

 

diagnoositud generaliseeru ud bulloossed

 

 

 

 

generaliseerunud eksa tematoos e

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

pustuloos, mu tif rmne erüteem

 

 

 

Kui INCIVO ravi on õpetatud nahareaktsiooni tõttu, ei tohi seda uuesti alustada. Lugege ka alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtetest nende ravimitega seonduvate raskete nahareakts oonide kohta.

Aneemia

Pl tseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi kliinilistes uuringutes suurenes aneemia üldine esinemissagedus ja raskus koos INCIVO kombineeritud raviga, võrreldes ainult alfapeginterferooni ja ribaviriinraviga. Hemoglobiini väärtused < 10 g/dl leiti 34% patsientidest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 14% patsientidest, kes said alfapeginterferooni ja ribaviriini. Hemoglobiini väärtused < 8,5 g/dl leiti 8% INCIVO kombineeritud ravi saanud patsientidest võrreldes 2% patsientidest, kes said alfapeginterferooni ja ribaviriini. Hemoglobiinitaseme langus esineb esimese

4 ravinädala jooksul, madalaimate väärtustega INCIVO annustamise lõpus. Hemoglobiini väärtused paranevad järkjärgult pärast INCIVO annustamise lõpetamist.

Hemoglobiini väärtusi tuleb regulaarsete intervallidega hinnata enne INCIVO kombineeritud ravi ja selle ajal (vt lõik 4.4, Laboratoorsed uuringud).

Ravi tõttu tekkinud aneemia puhul on eelistatud strateegiaks ribaviriini annuse vähendamine. Ribaviriini annuse vähendamise ja/või ravi lõpetamise kohta lugege teavet ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest. Kui aneemia raviks lõpetatakse püsivalt ribaviriinravi, tuleb ka INCIVO ravi jäädavalt lõpetada. Kui aneemia tõttu lõpetatakse INCIVO manustamine, võib patsientidel jätkata ravi alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Ribaviriinravi võib uuesti alustada vastavalt ribaviriini annuste kohandamise juhistele. INCIVO annust ei tohi vähendada ja INCIVO ravi ei tohi pärast lõpetamist uuesti alustada.

Rasedus ja kontratseptsiooninõuded

lõppenud

Kuna INCIVO’t peab kasutama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, kehtivad nen e ravimite vastunäidustused ja hoiatused ka kombineeritud ravi suhtes.

Kõigil loomaliikidel on pärast ribaviriini ekspositsiooni näidatud olulisi teratogeenseid ja/või embrüotsiidseid toimeid, mistõttu naissoost patsientidel ja meespatsientide naispartn rit l tul b rakendada äärmist hoolikust raseduse vältimisel.

Fertiilses eas naispatsiendid ja nende meespartnerid, aga ka meespatsiendid ja nende nais artnerid peavad kasutama 2 tõhusat rasestumisvastast meetodit INCIVO ravi ajal ja edas idi vastavalt soovitustele, mis on esitatud ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes ning kirjeldatud allpool.

INCIVO annustamise ajal ja kuni kahe kuu jooksul pärast INCIVO ravi petamist võib jätkata

ebaselge.

müügiluba

hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist, kuid need ei pruugi olla usaldusväärsed (vt

lõik 4.5). Selle aja jooksul peavad fertiilses eas naispatsiendid k sut ma k hte efektiivset

mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit. Kaks kuud pärast INCIVO ravi lõpetamist sobivad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid taas kasutamiseks ühena kahest nõutavast efektiivsest rasestumisvastasest meetodist.

Lisainfo vt lõigud 4.5 ja 4.6.

Kardiovaskulaarsed toimed

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringu tulemused näitasid telapreviiri mõõdukat toimet QTcF intervallile annuses 1 875 mg iga 8 tunni järel platseebokohandatud maksimaalse keskmise pikenemisega 8,0 msek (90% UI: 5,1…10,9) (vt lõik 5.1). Selle annuse puhul oli ekspositsioon võrreldav HCV-infektsiooniga patsientide ekspositsiooniga, kellele annustati 750 mg INCIVO’t iga 8 tunni järel pluss alfapegionterferoon ja ribaviriin. Nende leidude võimalik kliiniline tähendus on

INCIVO’t tuleb kasutada ettevaatusega Ic klassi antiarütmikumide propafenooni ja flekainiidiga, Ravimilrakendades sob vat k inilist ja EKG jälgimist.

Ettevaatus on soovitatav INCIVO väljakirjutamisel samaaegselt ravimitega, millel on teadaolevalt QT intervalli p kendav toime ja mis on CYP3A substraadid, nt erütromütsiin, klaritromütsiin,

telitro ütsi n, posakonasool, vorikonasool, ketokonasool, takroliimus, salmeterool (vt lõik 4.5). INCIVO samaaegset manustamist domperidooniga tuleb vältida (vt lõik 4.5). INCIVO võib suurendada samaaegselt manustatud ravimite kontsentratsioone ja selle tulemuseks võib olla suurenenud risk nendega kaasnevate südame kõrvaltoimete tekkeks. Juhul kui selliste ravimite manustamist koos INCIVO’ga peetakse rangelt hädavajalikuks, on soovitatav kliiniline jälgimine, sh EKG hindamised. Lugege ka lõigust 4.3 ravimite kohta, mis on vastunäidustatud kasutamiseks koos INCIVO’ga.

INCIVO kasutamist tuleb vältida kaasasündinud QT intervalli pikenemisega patsientidel, samuti juhul kui perekonnas on esinenud kaasasündinud QT intervalli pikenemist või äkksurma. Juhul kui ravi INCIVO’ga peetakse neil patsientidel rangelt hädavajalikuks, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, sh EKG hindamised.

Kasutage INCIVO’t ettevaatusega patsientidel, kellel esineb:

-anamneesis omandatud QT intervalli pikenemine;

-kliiniliselt oluline bradükardia (püsiv südamerütm < 50 lööki minutis);

-anamneesis südamepuudulikkus koos vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemisega;

-vajadus ravimite järele, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, kuid mille metabolism ei

sõltu peamiselt CYP3A4-st (nt metadoon, vt lõik 4.5).

Sellised patsiendid peavad olema hoolikalt jälgitud, sh EKG hindamised.

Elektrolüütide häired (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) peavad olema kontrollitud ja vajadusel korrigeeritud enne ravi alustamist INCIVO’ga ja ravi ajal.

Kasutamine kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel

On kindlaks tehtud, et hüpoalbumineemia ja vereliistakute väike arv on nähud, mis ennustavad ii maksahaigusest kui ka interferoonipõhistest ravimitest põhjustatud raskete tüsistuste t k t ( t maksa dekompensatsioon, rasked bakteriaalsed infektsioonid). Lisaks on täheldatud aneemia suurt esinemissagedust INCIVO ja ribaviriini kasutamisel selliste nähtudega patsientidel. INCIVO kombinatsioonis peginterferooni ja ribaviriiniga ei ole soovitatav patsientidele, kellel vereliistakute arv on < 90 000/mm3 ja/või albumiin < 3,3 g/dl. Kui INCIVO’t kasutatakse kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine ja k rvaltoimete varajane ravi.

Kõigil patsientidel tuleb enne INCIVO kombineer tud ravi a stamist läbi viia järgmised laboratoorsed uuringud (täisvereanalüüs koos valgevereva emiga, elektrolüüdid, kreatiniin seerumis, maksafunktsiooni analüüsid, TSH, kusihape).

Laboratoorsed uuringud

 

lõppenud

 

 

 

HCV RNA taset tuleb kontrollida nädalatel 4 ja 12 ja vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka INCIVO

ravi lõpetamise juhiseid, lõik 4.2).

 

-

Kaalium ≥ 3,5 mmol/l

müügiluba

 

INCIVO kombineeritud ravi alustamiseks on soovitatavad ravieelsed väärtused:

-

Hemoglobiin: ≥ 12 g/dl (naised); ≥ 13 g/dl (mehed)

-

Vereliistakute hulk ≥ 90 000/mm3

-

Absoluutne neutrofiilide hulk ≥ 1 500/mm3

-

Adekvaatselt kontrollitud kilpnäär e funktsioon (TSH)

-

on

Kalkuleeritud kreati iini kliirens ≥ 50 ml/min

-

Albumiin > 3,3 g/dl

RavimilHematoloog l sed h ndamised (sh valgeverevalem) on soovitatavad nädalatel 2, 4, 8 ja 12 ning vastavalt kliin se e vajadusele.

Biokee l sed hindamised (elektrolüüdid, kreatiniin seerumis, kusihape, maksaensüümid, bilirubiin, TSH) on soovitatavad sama sagedusega nagu hematoloogilised hindamised või vastavalt kliinilisele

ajadusele (vt lõik 4.8).

Lugege alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid, sh raseduse testimise nõudeid (vt lõik 4.6).

INCIVO kasutamine kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Kõik kolmanda faasi uuringud on läbi viidud INCIVO ja ribaviriini kombineerimisel alfa-2a- peginterferooniga. Puuduvad andmed INCIVO kasutamisest alfa-2b-peginterferooniga eelnevalt ravitud patsientidel ning eelnevalt ravi mitte saanud patsientide kohta on olemas piiratud andmed. Eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel, kes said alfa-2a-peginterferooni/ribaviriini (n = 80) või alfa- 2b-peginterferooni/ribaviriini (n = 81) kombineeritult koos INCIVO’ga ühes avatud uuringus, olid võrreldavad püsiva ravivastuse määrad. Siiski esines alfa-2b-peginterferooniga ravi saanud

patsientidel sagedamini viiruse läbimurret ja neil oli väiksem tõenäosus vastata lühendatud kestusega ravi kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Üldist

INCIVO’t ei tohi manustada monoteraapiana ja seda peab välja kirjutama ainult kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist INCIVO’ga tutvuda alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Puuduvad kliinilised andmed korduvat ravi saanud patsientide kohta, kellel on ebaõnnestunud

HCV NS3-4A proteaasi inhibiitoril põhinev ravi (vt lõik 5.1).

lõppenud

 

Puudulik viroloogiline vastus

Ebapiisava viroloogilise ravivastusega patsientidel tuleb ravi lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 4.4, Laboratoorsed uuringud).

INCIVO kasutamine teiste HCV genotüüpide ravis

Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis toetaksid nende patsientide ravi, kellel esineb mõni muu HCV genotüüp kui genotüüp 1. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada INCIVO’t mitte-genotüüp-1 HCV-ga patsientidel.

Neerukahjustus

Mõõduka või raske neerukahjustusega (CrCl < 50 ml/min) patsientide ning hemodialüüsipatsientide puhul ei ole ohutus ja efektiivsus tõestatud. Vt lõik 4.4 „La or toorsed uuringud“. Vaadake ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest patsientide kohta, kellel on CrCl < 50 ml/min (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

INCIVO’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega pats ent del (Child-Pugh C, skoor ≥ 10) või dekompenseeritud maksahaiguse (astsiit, portaalhüpertens ooni verejooks, entsefalopaatia ja/või ikterus, mis ei ole tingitud Gilberti sündroomist) korral ja seda ei ole soovitatav kasutada nendes populatsioonides.

INCIVO’t ei ole uuritud HCV infektsiooniga mõõduka maksakahjustusega patsientidel

(Child-Pugh B, skoor 7…9). HCV-negatiivsetel mõõduka maksakahjustusega patsientidel on

täheldatud ekspositsiooni vähene ist telapreviirile. INCIVO sobivat annust hepatiit C infektsiooniga

mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada

INCIVO’t nendel patsie

tidel (vt müügilubalõigud 4.2 ja 5.2).

Lugege alfapeginterfer

ni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid, kuna neid ravimeid tuleb

manustada koos INCIVO’ga.

Ravimil

on

Organsiirda ise patsiendid

INCIVO, alfapeginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni hinnati 74-l HCV-1 infektsiooniga, ilma maksats rroosita aksatransplantatsioonijärgsel patsiendil, kes said kas takroliimust või tsüklosporiin A-d. INCIVO-ravi alustamisel tuleb samaaegselt manustatavaid takroliimuse või tsüklosporiin A

nnuseid märkimisväärselt vähendada ning takroliimuse puhul tuleb pikendada annustamisintervalle, et t g da immunosupressandi plasmakontsentratsioonide püsimine terapeutilisel tasemel. INCIVO- ravi lõppemisel tuleb takroliimuse või tsüklosporiin A annuseid suurendada ning takroliimuse puhul tuleb ka lühendada annustamisintervalle. Mõnel patsiendil on vajalik kasutada takroliimuse või tsüklosporiin A annuseid, mis on suuremad kui ravi alustamisel. Nende muutuste tegemisel peab aluseks olema takroliimuse või tsüklosporiin A plasmakontsentratsioonide sage mõõtmine INCIVO- ravi ajal. Täpsemaks teabeks INCIVO kasutamise kohta kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga varem ravimata ja varem ravi saanud HCV-1 infektsiooniga patsientidel, kes on maksatransplantaadi retsipiendid ja on saanud stabiilset immunosupressantravi kas takroliimuse või tsüklosporiin A-ga, vt lõigud 4.2, 4.5, Immunosupressandid, 4.8 ja 5.1

Puuduvad kliinilised andmed INCIVO ja alfapeginterferooni pluss ribaviriini kombinatsiooni kasutamisest (maksa või muu organi) pre- või peri-transplantatsioonipatsientidel.

HCV/HIV koinfektsioon

Telapreviiri ja HIV retroviirusevastaste ainete vahel esineb tihti koostoimeid ja seepärast tuleb hoolikalt kinni pidada tabelis 2 (lõik 4.5) esitatud soovitustest.

Kasutatavate HIV raviskeemide puhul (ei piirdu vaid allpool kirjeldatutega) tuleb meeles pidada järgmist:

Atasanaviir/ritonaviir: seda kombinatsiooni on seostatud hüperbilirubineemia/ikteruse kõrge esinemissagedusega. Uuringus HPC3008 (vt lõigud 4.8 ja 5.1) täheldati INCIVO-ravi jooksul mööduvat 3. astme (2,5 kuni ≤ 5 x ULN) ja 4. astme (> 5 x ULN) bilirubiinitaseme suure emist vastavalt 39%-l ja 22%-l atasanaviiri/ritonaviiriga ravitud 59 patsiendist.

Efavirens: selle kombinatsiooni kasutamisel tuleb telapreviiri annust suurendada kuni 1125 mg-ni kolm korda ööpäevas (iga 8 h järel).

HCV/HBV (hepatiit B viirus) koinfektsioon

Puuduvad andmed INCIVO kasutamisest HCV/HBV koinfektsiooniga patsientidel.

Lapsed

lõppenud

 

INCIVO’t ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest selles populatsioonis ei

ole tõestatud ohutus ja efektiivsus.

 

Kilpnäärmehaigus

INCIVO kombineeritud ravi ajal võib esineda türeost mu eeriva hormooni (TSH) taseme tõusu, mis võib viidata olemasoleva või varasema hüpotüreoosi halvenemisele või retsidiivile või värskele hüpotüreoosile (vt lõik 4.8). Enne INCIVO kombineeritud ravikuuri ja selle ajal tuleb määrata TSH taset ja vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb rakendada ravi, sh võimalik kilpnäärme asendusravi kohandamine olemasoleva hüpotüreoosiga patsientidel (vt lõik 4.4 laboratoorsed uuringud).

Koostoimed ravimpreparaatidega

 

Telapreviir on ravimite metabolis

is osaleva tähtsa ensüümi CYP3A4 tugev inhibiitor. Telapreviiri

kombineerimisel ravimitega, mis

etaboliseeruvad ülekaalukalt selle ensüümi vahendusel, on oodata

süsteemsete ekspositsioo ide tõusu.müügilubaVt lõik 4.3 ravimpreparaatide loetelu, mis on vastunäidustatud

kasutamiseks koos INCIVO’ga võimalike eluohtlike kõrvaltoimete tõttu või INCIVO ravitoime

võimaliku kadumise tõttu. Vt lõik 4.5, kindlakstehtud ja teised potentsiaalselt olulised ravimite

vastastikused koosto med.

 

on

 

RavimilOluline infor atsioon mõningate INCIVO koostisainete kohta

See rav preparaat sisaldab 2,3 mg naatriumi igas tabletis, millega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Telapreviir metaboliseerub osaliselt maksas CYP3A vahendusel ja on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Metabolismis osalevad ka teised ensüümid (vt lõik 5.2). INCIVO manustamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A ja/või P-gp, võib oluliselt vähendada telapreviiri kontsentratsiooni plasmas. INCIVO manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A ja/või P-gp, võib suurendada telapreviiri kontsentratsiooni plasmas.

INCIVO on tugev, ajaliselt sõltuv CYP3A4 inhibiitor, mis inhibeerib oluliselt ka P-gp’d. Ajaline seos tähendab, et CYP3A4 inhibeerimine võib esimese kahe ravinädala jooksul tugevneda. Ravi lõpetamise järel kulub ligikaudu üks nädal, et inhibeeriv toime kaoks täielikult. INCIVO manustamine võib suurendada süsteemset ekspositsiooni ravimitele, mis on CYP3A substraadid, mis võib suurendada

Koostoime uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Ravimitevaheliste koostoimete kliiniliste uuringute tulemuste alusel (nt estsitalopraam, zolpideem, etünüülöstradiool) ei saa välistada metaboolsete ensüümide indutseerimist telapreviiri poolt.

Telapreviir inhibeerib orgaanilisi anioontransportpolüpeptiide (OATP-d) OATP1B1 ja OATP2B1. INCIVO samaaegne manustamine koos ravimitega, mille transport toimub nende transportvalkude abil (nt fluvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, pitavastiin, bosentaan ja repagliniid), peab toimuma ettevaatusega (vt tabel 2). Simvastatiini kasutamine on vastunäidustatud, sest eeldatav on ekspositsiooni oluline suurenemine mitmete toimemehhanismide tõttu.

In vitro uuringute alusel võib arvata, et telapreviir suurendab plasmas nende ravimite kontsentratsioone, mille eritumine sõltub multidrug and toxin extrusion (MATE)-1 ja MATE2-K transporteritest (vt tabel 2).

Vastunäidustused samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.3)

INCIVO’t ei tohi manustada samaaegselt toimeainetega, mille kliirens on tugevalt sõltuv CYP3A-st ning mille puhul plasma kontsentratsiooni suurenemisega kaasnevad tõsised ja/v i eluohtlikud juhud

nagu südame rütmihäire (st amiodaroon, astemisool, bepridiil, tsisapriid, pimosiid, kinidiin,

lõppenud

terfenadiin) või perifeerne vasospasm või isheemia (st dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin) või müopaatia,müügilubash rabdomüolüüs (st lovastatiin, simv statiin, atorvastatiin) või

sedatsiooni tugevnemine, pikenemine või hingamise pärssimine (st kveti piin, suukaudselt manustatav midasolaam või triasolaam) või hüpotensioon ja südame rütmihäire (st alfusosiin ja sildenafiil kopsuarteri hüpertensiooni raviks).

INCIVO’t ei tohi manustada samaaegselt Ia või III k assi antiarütmikumidega, välja arvatud intravenoosne lidokaiin.

INCIVO’t tuleb kasutada ettevaatusega Ic klassi antiarütmikumide propafenooni ja flekainiidiga, rakendades sobivat kliinilist ja EKG jälgimist (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin

Rifampitsiin vähendab telapreviiri plas a AUC-d ligikaudu 92% võrra. Seetõttu ei tohi INCIVO’t

manustada koos rifampitsii

iga.

Naistepuna ürt (Hypericum perforatum)

Telapreviiri kontsentratsi

ni plasmas võib vähendada naistepunaürdi (Hypericum perforatum)

samaaegne kasutam ne. Seetõttu ei tohi naistepunaürti sisaldavaid taimseid ravimeid kombineerida

INCIVO’ga.

on

 

 

Karba asep

n, fenütoiin ja fenobarbitaal

Samaaegne

anustamine koos indutseerijatega võib viia ekspositsiooni vähenemiseni telapreviirile

koos riskiga toime vähenemiseks. Tugevad CYP3A indutseerijad nagu karbamasepiin, fenütoiin ja

fenob rbitaal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

RavimilNõrgad ja mõõdukad CYP3A indutseerijad

Nõrku ja mõõdukaid CYP3A indutseerijaid peab vältima, eriti patsientidel, kellel on eelnev ravi ebaõnnestunud (osaline ravivastus või ravile mitteallumine alfapeginterferoon/ribaviriin-ravi puhul), välja arvatud juhul kui on antud spetsiifilised annustamissoovitused (vt tabel 2).

Muud kombinatsioonid

Tabelis 2 on antud annustamissoovitused vastavalt ravimite koostoimetele INCIVO’ga. Need soovitused põhinevad kas ravimi koostoimete uuringutel (tähistatud *) või ennustatavatel koostoimetel vastavalt koostoime oodatavale ulatusele ja võimalikule tõsisele kõrvaltoimele või toime kaotusele. Enamus ravimitevaheliste koostoimete uuringuid viidi läbi telapreviiri annusega 750 mg

iga 8 h järel. Et 1125 mg kaks korda ööpäevas annustamisskeemi korral on ekspositsioon telapreviirile samaväärne, on ka eeldatavasti tekkivad ravimite koostoimed samasugused.

Noole suund (↑ = suurenemine, = vähenemine, = muutus puudub) iga farmakokineetilise omaduse juures põhineb geomeetrilise keskmise väärtuse 90% usaldusintervallil, olles kas vahemikus 80…125% (↔), vähem (↓) või rohkem (↑).

 

Tabel 2: KOOSTOIMED TEISTE RAVIMITEGA JA ANNUSTAMISSOOVITUSED

 

 

Ravimid vastavalt terapeutilisele

Mõju INCIVO või samaaegselt

Kliiniline kommentaar

 

 

jaotusele

 

 

kasutatava ravimi

 

 

 

 

 

 

kontsentratsioonile ja võimalik

 

 

 

 

 

 

mehhanism

 

 

 

ANALGEETIKUMID

 

 

 

 

 

alfentaniil

 

 

↑ alfentaniil

Telapreviiri manustamisel koos

 

 

fentanüül

 

 

↑ fentanüül

alfentaniili või f ntanüüliga on

 

 

 

 

 

 

soovitatav patsienti hoolikalt

 

 

 

 

 

 

jälgida ravi- ja kõrvaltoim te

 

 

 

 

 

 

suhtes (sh res iratoorne

 

 

 

 

 

 

depressioon), sh suukaudsete,

 

 

 

 

 

 

p ske manustatavate, nasaalsete ja

 

 

 

 

 

 

toimeainet prolongeeritult

 

 

 

 

 

 

vabastavate transdermaalsete ja

 

 

 

 

 

 

tr nsmukoossete fentanüüli

 

 

 

 

 

 

preplõppenudraatide puhul, eriti ravi

 

 

 

 

 

 

lust misel. Võimalik, et tuleb

 

 

 

 

 

 

kohandada fentanüüli või

 

 

 

 

 

 

alfentaniili annust. Kõige rohkem

 

 

 

 

 

 

väljendunud toimeid on oodata

 

 

 

 

 

 

fentanüüli suukaudsete, nasaalsete

 

 

 

 

 

 

ja põske/keele alla manustatavate

 

 

 

 

 

 

fentanüüli ravimvormide

 

 

 

 

 

 

kasutamisel.

 

 

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

 

 

 

lidokaiin

 

 

↑ lidokaiin

Intravenoosse lidokaiini

 

 

(intravenoosne)

 

 

CYP3A pärssimine

manustamisel ägeda ventrikulaarse

 

 

 

 

 

müügiluba

arütmia raviks on nõutav

 

 

 

 

 

ettevaatus ja soovitatav on

 

 

 

 

 

kliiniline jälgimine.

 

 

digoksiin*

on

 

↑ digoksiin

Algul tuleb välja kirjutada

 

 

 

 

AUC 1,85 (1,70…2,00)

väikseim digoksiini annus. Tuleb

 

 

 

 

Cmax 1,50 (1,36…1,65)

jälgida digoksiini sisaldust

 

 

 

 

toime P-gp transpordile

seerumis ja kasutada seda

 

 

 

 

soolestikus

digoksiini annuse tiitrimisel

 

 

 

 

 

 

soovitud kliinilise toime

 

 

 

 

 

 

saavutamiseni.

 

 

ANTIBIOOTIKUMID

 

 

 

 

 

klar tromütsi n

 

 

↑ telapreviir

Samaaegsel manustamisel koos

 

 

erütromütsiin

 

 

↑ antibiootikumid

INCIVO’ga on nõutav ettevaatus

 

 

telitromütsiin

 

 

CYP3A pärssimine

ja soovitatav kliiniline jälgimine.

 

 

trole ndomütsiin

 

 

 

Klaritromütsiini ja

 

 

Ravimil

 

 

 

erütromütsiiniga on teatatud QT

 

 

 

 

 

intervalli pikenemisest ja Torsade

 

 

 

 

 

de Pointes’ist. Telitromütsiiniga

 

 

 

 

 

on teatatud QT intervalli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pikenemisest (vt lõik 4.4).

 

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

 

 

 

 

Varfariin

 

 

↑ või ↓ varfariin

 

Varfariini ja telapreviiri

 

 

 

 

 

ainevahetusensüümide

 

samaaegsel manustamisel on

 

 

 

 

 

moduleerimine

 

soovitatav jälgida rahvusvahelise

 

 

 

 

 

 

 

normaliseeritud suhte (INR)

 

 

 

 

 

 

 

väärtust.

 

 

Dabigatraan

 

 

dabigatraan

 

Nõutav on ettevaatus, soovitatav

 

 

 

 

 

telapreviir

 

on laboratoorne ja kliiniline

 

 

 

 

 

toime P-gp transpordile

 

jälgimine

 

 

 

 

 

soolestikus

 

 

 

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

 

 

 

 

 

karbamasepiin*

 

 

↓ telapreviir

 

Karbamasepiiniga samaaegne

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,58…0,79)

 

manustamine on vastunäid stat d.

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70…0,90)

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44…0,65)

 

 

 

 

 

 

 

↔ karbamasepiin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,10 (0,99…1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98…1,21)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,10 (0,97…1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A indutseerimine

 

 

 

 

 

 

 

 

karbamasepiini poolt ja CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibeerimine telapreviiri poolt

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSANDID

 

müügiluba

 

Fenütoiiniga samaaegne

 

 

fenütoiin*

 

 

↓ telapreviir

 

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,47…0,60)

 

m nustamine on vastunäidustatud.

 

 

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60…0,77)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,32 (0,25…0,42)

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ fenütoiin

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,15…1,49)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09…1,47)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21…1,53)

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A indutseerimine fenütoiini

 

 

 

 

 

 

 

 

poolt ja CYP3A inhibeerimine

 

 

 

 

 

 

 

 

telapreviiri poolt

 

 

 

 

 

fenobarbitaal

 

 

↓ telapreviir

 

Fenobarbitaaliga samaaegne

 

 

 

 

 

↑ või ↓ fenobarbitaal

 

manustamine on vastunäidustatud.

 

 

 

 

 

CYP3A indutseerimine

 

 

 

 

 

 

 

 

fenobarbitaali poolt ja CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibeerimine telapreviiri poolt

 

 

 

 

 

estsitalopraam*

on

 

↔ telapreviir

 

Kliiniline tähtsus teadmata.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ estsitalopraam

 

Annuseid tuleb võib-olla

 

 

Ravimil

 

 

AUC 0,65 (0,60…0,70)

 

suurendada, kui seda

 

 

 

 

Cmax 0,70 (0,65…0,76)

 

kombineeritakse telapreviiriga.

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52…0,64)

 

 

 

 

 

 

 

 

mehhanism teadmata

 

 

 

 

 

Trazodoon

 

 

↑ trazodoon

 

Samaaegne kasutamine võib viia

 

 

 

 

 

CYP3A pärssimine

 

kõrvaltoimete tekkeni nagu

 

 

 

 

 

 

 

iiveldus, pearinglus, hüpotensioon

 

 

 

 

 

 

 

ja sünkoop. Kui trazodooni

 

 

 

 

 

 

 

kasutatakse koos telapreviiriga,

 

 

 

 

 

 

 

tuleb kombinatsiooni kasutamisel

 

 

 

 

 

 

 

olla ettevaatlik ja kaaluda

 

 

 

 

 

 

 

trazodooni vähima annuse

 

 

 

 

 

 

 

kasutamist.

 

 

ANTIEMEETIKUMID

 

 

 

 

 

 

 

domperidoon

 

 

↑ domperidoon

 

Domperidooni ja INCIVO

 

 

 

 

 

CYP3A pärssimine

 

samaaegset manustamist tuleb

 

 

 

 

 

 

 

vältida (vt lõik 4.4).

 

DIABEEDIVASTASED RAVIMID

Metformiin

↑ metformiin

Kui metformiini saavatel

 

MATE-1 ja MATE2-K pärssimine

patsientidel alustatakse või

 

 

lõpetatakse ravi INCIVO’ga, on

 

 

soovitatav patsienti hoolikalt

 

 

jälgida metformiini efektiivsuse ja

 

 

ohutuse suhtes. Võimalik, et

 

 

metformiini annuseid on vaja

 

 

kohandada.

SEENTEVASTASED AINED

ketokonasool* itrakonasool posakonasool vorikonasool

PODAGRAVASTANE AINE

Kolhitsiin

on

RavimilMÜKOBAKTERITE VASTANE

Rifabut n

rifampitsiin*

 

↑ ketokonasool (200 mg)

 

lõppenud

 

 

Kui samaaegne manustamine on

 

AUC 2,25 (1,93...2,61)

 

vajalik, ei ole soovitatav kas ta a

 

Cmax 1,75 (1,51...2,03)

 

suurtes annustes itrakonasooli

 

 

 

(> 200 mg/ööpäevas) või

 

↑ ketokonasool (400 mg)

 

ketokonasooli

 

AUC 1,46 (1,35...1,58)

 

(> 200 mg/ööpä vas).

 

Cmax 1,23 (1,14...1,33)

 

Itrakonasooli, osakonasooli ja

 

 

 

vorikonasooli kasutamisel on

 

↑ telapreviir (koos 400 mg

 

vajalik ettevaatus ja soovitatav

 

ketokonasooliga)

 

kliiniline jälgimine.

 

AUC 1,62 (1,45…1,81)

 

Vorikonasooli ja osakonasooliga

 

Cmax 1,24 (1,10…1,41)

 

on teatatud QT intervalli

 

müügiluba

 

pikenemisest ja Torsade de

 

↑ itrakonasool

 

Pointes’ist. Ketokonasooliga on

 

↑ posakonasool

 

te t tud QT intervalli pikenemisest

 

↑ või ↓ vorikonasool

 

(vt lõik 4.4).

 

 

 

Vorikonasooli ei tohi manustada

 

CYP3A pärssimine.

 

patsientidele, kes saavad

 

Kuna vorikonasoo metabo ismis

 

telapreviiri, välja arvatud juhul kui

 

osalevad paljud ensüüm d, on

 

selle kasutamine leiab õigustust

 

raske ennustada koostoimeid

 

kasu/riski suhte hindamisel.

 

telapreviiri a.

 

 

 

↑ kolhitsiin

 

Neeru- või maksakahjustusega

 

 

 

CYP3A pärssimine.

 

patsientidele ei tohi manustada

 

 

 

kolhitsiini koos INCIVO’ga, sest

 

 

 

esineb risk kolhitsiini toksilisuse

 

 

 

tekkeks.

 

 

 

Normaalse neeru- ja

 

 

 

maksafunktsiooniga patsientidel

 

 

 

on soovitatav katkestada

 

 

 

kolhitsiinravi või kasutada

 

 

 

lühendatud kolhitsiinravikuuri

 

 

 

koos kolhitsiini annuse

 

AINE

 

vähendamisega.

 

 

 

 

↓ telapreviir

 

Telapreviir võib olla vähem

 

↑ rifabutiin

 

efektiivne kontsentratsiooni

 

CYP3A indutseerimine rifabutiini

 

vähenemise tõttu. Rifabutiini ja

 

poolt, CYP3A pärssimine

 

telapreviiri ei ole soovitatav

 

telapreviiri poolt

 

samaaegselt kasutada.

 

↓ telapreviir

 

Rifampitsiini manustamine koos

 

AUC 0,08 (0,07...0,11)

 

telapreviiriga on vastunäidustatud.

 

Cmax 0,14 (0,11...0,18)

 

 

 

↑ rifampitsiin

 

 

 

CYP3A indutseerimine

 

 

 

rifampitsiini poolt, CYP3A

 

 

 

pärssimine telapreviiri poolt

 

 

diltiaseem
felodipiinon nikardipiin
nifedipiin
nisoldipiin Ravimilverapamiil
CCR5 ANTAGONISTID
marav rok*
KORTIKOSTEROIDID süsteemne deksametasoon

ANTIPSÜHHOOTIKUMID

 

 

 

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsioonid

Samaaegne INCIVO ja kvetiapiini

 

 

eeldatavasti suurenevad CYP3A

manustamine on vastunäidustatud,

 

inhibeerimise tõttu telapreviiri

sest see võib suurendada

 

poolt.

kvetiapiiniga seotud toksilisust.

 

 

Suurenenud kvetiapiini

 

 

kontsentratsioonid võivad viia

 

 

koomani.

BENSODIASEPIINID

 

 

 

alprasolaam*

↑ alprasolaam

Kliiniline tähendus on teadmata.

 

 

AUC 1,35 (1,23…1,49)

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92…1,03)

 

 

parenteraalselt manustatud

↑ midasolaam (intravenoosne)

Samaaegne manustamine võib

 

midasolaam*

AUC 3,40 (3,04…3,79)

toimuda tingimustes, kus on

 

Cmax 1,02 (0,80…1,31)

kindlustatud kliiniline jälgimi e ja

 

 

sobiv arstiabi respiratoorse

suukaudne midasolaam*

↑ midasolaam (p.o.)

depressiooni ja/või ik n nud

 

AUC 8,96 (7,75…10,35)

sedatsiooni uhuks.

 

Cmax 2,86 (2,52…3,25)

Tuleks kaaluda arenteraalselt

 

 

manustatava midasolaami annuse

suukaudne triasolaam

↑ triasolaam

vähendamist, eriti juhul kui

 

 

manustatakse rohkem kui üks

 

CYP3A pärssimine

midaso aami annus.

 

 

lõppenud

 

 

Suukaudse midasolaami või

 

 

tri solaami ja telapreviiri

 

 

samaaegne manustamine on

 

 

vastunäidustatud.

zolpideem

↓ zolpideem

Kliiniline tähendus on teadmata.

 

(mitte-bensodiasepiinrahusti)*

AUC 0,53 (0,45…0,64)

Toime säilitamiseks võivad olla

 

Cmax 0,58 (0,52…0,66)

vajalikud suuremad zolpideemi

 

mehhanism teadmata

annused.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

 

 

amlodipiin*

↑ amlodipiin

Tuleb rakendada ettevaatust ja

 

 

AUC 2,79 (2,58…3,01)

kaaluda amlodipiini annuse

 

C ax 1,27 (1,21…1,33)

vähendamist. Soovitatav on

 

CYP3A pärssimine

kliiniline jälgimine.

 

↑ kaltsiu ikanali blokaatorid

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

 

 

CYP3A pärssimine ja/või toime

on patsientide kliiniline jälgimine.

 

müügiluba

 

 

 

P-gp transpordile soolestikus

 

 

 

 

 

 

↑ maravirok

AUC12 9,49 (7,94…11,34) Cmax 7,81 (5,92…10,32) C12 10,17 (8,73…11,85) Samaaegne maraviroki manustamine ei mõjuta tõenäoliselt telapreviiri kontsentratsioone (lähtudes

kogutud andmetest ja telapreviiri eliminatsioonirajast).

150 mg maraviroki kaks korda päevas, kui manustatakse koos telapreviiriga.

 

↓ telapreviir

Samaaegne kasutamine võib

 

CYP3A indutseerimine

põhjustada telapreviiri ravitoime

 

 

kadumise. Seetõttu tuleb antud

 

 

kombinatsiooni kasutada

 

 

ettevaatusega või kaaluda

 

 

alternatiive.

 

 

inhaleeritavad/nasaalsed

 

↑ flutikasoon

Flutikasooni või budesoniidi

 

 

flutikasoon

 

 

↑ budesoniid

manustamine koos telapreviiriga ei

 

 

budesoniid

 

 

CYP3A pärssimine

ole soovitatav, välja arvatud juhul

 

 

 

 

 

 

kui potentsiaalne kasu patsiendile

 

 

 

 

 

 

kaalub üles riski süsteemsete

 

 

 

 

 

 

kortikosteroidide kõrvaltoimete

 

 

 

 

 

 

tekkeks.

 

 

ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID

 

 

 

Bosentaan

 

 

↑ bosentaan

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

 

 

 

 

 

↓ telapreviir

on kliiniline jälgimine.

 

 

 

 

 

CYP3A indutseerimine bosentaani

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poolt, CYP3A ja orgaaniliste

 

 

 

 

 

 

anioontrasnportpolüpeptiidide

 

 

 

 

 

 

(OATP-de) pärssimine telapreviiri

 

 

 

 

 

 

poolt

 

 

 

HIV VIIRUSE VASTASED AINED: HIV-PROTEAASI INHIBIITORID (PI-d)

 

 

atasanaviir/ritonaviir*

 

 

↓ telapreviir

Selle kombinatsiooni kasutamisel

 

 

 

 

 

AUC 0,80 (0,76…0,85)

esineb tihti hü erbilirubineemia.

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,74…0,84)

Soovitatav on kliiniline ja

 

 

 

 

 

Cmin 0,85 (0,75…0,98)

laboratoorne jälgimine

 

 

 

 

 

↑ atasanaviir

hüperbi irubineemia suhtes (vt

 

 

 

 

 

AUC 1,17 (0,97…1,43)

õigud 4.4 ja 4.8).

 

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,73…0,98)

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,85 (1,40…2,44)

 

 

 

 

 

 

CYP3A pärssimine telapreviiri

 

 

 

 

 

 

poolt

 

 

 

darunaviir/ritonaviir*

 

 

↓ telapreviir

Darunaviir/ritonaviiri ja

 

 

 

 

 

AUC 0,65 (0,61…0,69)

telapreviiri ei ole soovitatav koos

 

 

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61…0,67)

manustada (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63…0,74)

 

 

 

 

 

 

↓ darunaviir

 

 

 

 

 

 

AUC 0,60 (0,57…0,63)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,60 (0,56…0,64)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52…0,63)

 

 

 

 

 

 

mehhanism teadmata

 

 

 

fosamprenaviir/ritonaviir*

 

↓ telapreviir

Fosamprenaviir/ritonaviiri ja

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63...0,72)

telapreviiri ei ole soovitatav koos

 

 

 

on

 

C ax 0,67 (0,63...0,71)

manustada (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64...0,77)

 

 

 

 

 

 

↓ amprenaviir

 

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,49...0,58)

 

 

 

Ravimil

 

 

Cmax 0,65 (0,59...0,70)

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40...0,50)

 

 

 

 

 

 

mehhanism teadmata

 

 

 

lopinaviir/ritonaviir*

 

 

telapreviir

Lopinaviir/ritonaviiri ja

 

 

 

 

 

AUC 0,46 (0,41...0,52)

telapreviiri ei ole soovitatav koos

 

 

 

 

 

Cmax 0,47 (0,41...0,52)

manustada (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

 

Cmin 0,48 (0,40...0,56)

 

 

 

 

 

 

↔ lopinaviir

 

 

 

 

 

 

AUC 1,06 (0,96...1,17)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87...1,05)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96...1,36)

 

 

 

 

 

 

mehhanism teadmata

 

 

 

HIV VIIRUSE VASTASED AINED: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID

 

 

efavirens*

 

 

↓ telapreviir 1 125 mg iga 8h järel

Samaaegsel manustamisel tuleb

 

 

 

 

 

(vastab 750 mg iga 8h järel)

kasutada telapreviiri annust

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,73...0,92)

1 125 mg iga 8h järel (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

 

Cmax 0,86 (0,76...0,97)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,66...0,86)

 

 

 

 

 

 

↓ efavirens (+ TVR 1 125 mg iga

 

 

 

 

 

 

8h järel)

 

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,74...0,90)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,76 (0,68...0,85)

lõppenud

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81...1,01)

 

 

 

 

 

CYP3A indutseerimine efavirensi

 

 

 

 

 

 

poolt

 

 

 

tenofoviir disoproksiil fumaraat*

 

↔ telapreviir

Vajalik on tugevdatud klii ili e ja

 

 

 

 

 

AUC 1,00 (0,94...1,07)

laboratoorne jälgimine (vt

 

 

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96...1,05)

lõik 4.4).

 

 

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93...1,14)

 

 

 

 

 

 

↑ tenofoviir

 

 

 

 

 

 

AUC 1,30 (1,22...1,39)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16...1,45)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29...1,54)

 

 

 

 

 

 

toime P-gp transpordile

 

 

 

 

 

 

soolestikus

 

 

 

abakaviir

 

 

müügilubaAUC 0,95 (0,76…1,18)

annust vaja kohandada.

 

 

 

 

Ei ole uuritud.

Tel previiri toimet UDP-

 

 

zidovudiin

 

 

 

glükuronüültransferaasidele ei saa

 

 

 

 

 

 

välistada, see võib mõjutada

 

 

 

 

 

 

abakaviiri või zidovudiini

 

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni plasmas.

 

 

etraviriin*

 

 

↓ telapreviir 750 mg ga 8h järel

Samaaegsel manustamisel ei ole

 

 

 

 

 

AUC 0,84 (0,71…0,98)

annust vaja kohandada.

 

 

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79…1,02)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61…0,92)

 

 

 

 

 

 

↔ etraviriin (+ TVR 750 mg iga

 

 

 

 

 

 

8h järel)

 

 

 

 

 

 

AUC 0,94 (0,85…1,04)

 

 

 

 

 

 

C ax 0,93 (0,84…1,03)

 

 

 

 

 

 

C in 0,97 (0,86…1,10)

 

 

 

rilpiviriin*

on

 

↓ telapreviir 750 mg iga 8h järel

Samaaegsel manustamisel ei ole

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79…1,21)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67…1,18)

 

 

 

Ravimil

 

 

↑ rilpiviriin (+ TVR 750 mg iga 8h

 

 

 

 

 

järel)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,78 (1,44…2,20)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20…1,84)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55…2,41)

 

 

 

INTEGRAASI INHIBIITORID

 

 

 

 

 

raltegra iir*

 

 

↔ telapreviir

Samaaegsel manustamisel ei ole

 

 

 

 

 

AUC 1,07 (1,00...1,15)

annust vaja kohandada.

 

 

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98...1,16)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04...1,26)

 

 

 

 

 

 

↑ raltegraviir

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,03...1,67)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97...1,62)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26...2,53)

 

 

 

HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID

 

 

 

atorvastatiin*

 

 

↑ atorvastatiin

Atorvastatiini ja telapreviiri

 

 

 

 

 

AUC 7,88 (6,82...9,07)

samaaegne manustamine on

 

 

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74...12,85)

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

 

 

 

CYP3A ja OATP-de pärssimine

 

 

 

 

 

 

telapreviiri poolt

 

 

 

fluvastatiin

 

 

↑statiin

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

 

 

pitavastiin

 

 

CYP3A ja OATP-de pärssimine

on kliiniline jälgimine.

 

 

pravastatiin

 

 

telapreviiri poolt

 

 

 

rosuvastatiin

 

 

 

Vt lõik 4.3, HMG-CoA reduktaasi

 

 

 

 

 

 

inhibiitorid, mille kasutamine koos

 

 

 

 

 

 

INCIVO’ga on vastunäidustatud

 

 

HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED AINED/ÖSTROGEEN

 

 

etinüülöstradiool*

 

 

↓ etinüülöstradiool

Hormonaalsete rasestumisvastaste

 

 

noretindroon*

 

 

AUC 0,72 (0,69...0,75)

vahendite manustamisel koos

 

 

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68...0,80)

lõppenud

 

 

 

 

 

telapreviiriga tuleb kasutada

 

 

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63...0,71)

täiendavaid mittehormonaalseid

 

 

 

 

 

↔ noretindroon

rasestumisvastaseid meetodeid.

 

 

 

 

 

AUC 0,89 (0,86...0,93)

Patsiente, kes kasutavad

 

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81...0,89)

östrogeene hormoonase d sravi a,

 

 

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87...1,00)

tuleb kliiniliselt jälgida

 

 

 

 

 

mehhanism teadmata

östrogeenipuuduse nähtude suhtes.

 

 

 

 

 

 

Vt lõigud 4.4 ja 4.6.

 

 

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

 

 

 

tsüklosporiin*

 

 

↑ tsüklosporiin

Vajalik võib olla märkimisväärne

 

 

takroliimus*

 

 

AUC 4,64 (3,90...5,51)

immunosu ressandi annuste

 

 

siroliimus

 

 

Cmax 1,32 (1,08...1,60)

vähendamine koos

 

 

 

 

 

↑ takroliimus

annustamisintervalli

 

 

 

 

 

müügiluba

riski salmeterooli

 

 

 

 

 

AUC 70,3 (52,9...93,4)

pikendamisega või ilma.

 

 

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73...13,0)

S m aegsel manustamisel koos

 

 

 

 

 

↑ siroliimus

tel previiriga on soovitatav

 

 

 

 

 

 

hoolikalt jälgida

 

 

 

 

 

↑ telapreviir

immunosupressandi taset veres ja

 

 

 

 

 

 

neerufunktsiooni ning

 

 

 

 

 

**arvestuse aluseks on andmed,

immunosupressandi kõrvaltoimeid.

 

 

 

 

 

mis on saadud vähendatud

Takroliimus võib pikendada QT

 

 

 

 

 

annusega

intervalli (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

 

CYP3A pärssimine

 

 

 

 

 

 

transportvalkude pärssimine

 

 

 

INHALEEERITAV BEETA-AGONIST

 

 

 

Salmeterool

 

 

↑ sal eterool

Salmeterooli ja telapreviiri ei ole

 

 

 

 

 

CYP3A pärssimine

soovitatav koos manustada.

 

 

 

on

 

 

Kombinatsioon võib suurendada

 

 

 

 

 

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tekkeks, sh QT intervalli

 

 

Ravimil

 

 

 

pikenemine, palpitatsioonid ja

 

 

 

 

 

siinustahhükardia (vt lõik 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

INSULIINI SEKRETSIOONI SOODUSTAVAD AINED

 

 

 

Repagliniid

 

 

↑ repagliniid

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

 

 

 

 

 

OATP-de pärssimine telapreviiri

on kliiniline jälgimine.

 

 

 

 

 

poolt

 

 

 

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID

 

 

 

met doon*

 

 

R-metadoon

Telapreviiri samaaegse

 

 

 

 

 

AUC 0,71 (0,66...0,76)

manustamise alustamisel ei ole

 

 

 

 

 

Cmax 0,71 (0,66...0,76)

vaja metadooni annust kohandada.

 

 

 

 

 

Cmin 0,69 (0,64...0,75)

Siiski on soovitatav kliiniline

 

 

 

 

 

 

jälgimine, sest metadooni annus

 

 

 

 

 

Puudub toime seondumata

võib mõnedel patsientidel vajada

 

 

 

 

 

R-metadooni

säilitusravi ajal kohandamist.

 

 

 

 

 

kontsentratsioonidele.

Metadooniga on teatatud QT

 

 

 

 

 

 

intervalli pikenemisest ja Torsade

 

 

 

 

 

Metadooni väljatõrjumine plasma

de Pointes’ist (vt lõik 4.4). EKG

 

 

 

 

 

valkudelt,

tuleb hinnata ravieelselt ja

 

 

 

 

 

 

regulaarselt telapreviir-ravi joksul.

 

buprenorfiin*

buprenorfiin

Manustamisel koos telapreviiriga

 

 

AUC 0,96 (0,84...1,10)

ei ole buprenorfiini annust vaja

 

 

Cmax 0,80 (0,69...0,93)

kohandada.

 

 

Cmin 1,06 (0,87...1,30)

 

 

PDE-5 INHIBIITORID

 

 

 

sildenafiil

PDE-5 inhibiitorid

Sildenafiili või vardenafiili ei ole

 

tadalafiil

CYP3A pärssimine

soovitatav manustada koos

 

vardenafiil

 

telapreviiriga. Tadalafiili võib

 

 

 

erektsioonihäire raviks kasutada

 

 

 

ettevaatusega, nii et üksikannus ei

 

 

 

ületa 10 mg 72 tunni jooksul,

 

 

 

jälgides tugevdatult tadalafiiliga

 

 

 

seotud kõrvaltoimete suhtes.

 

 

 

Sildenafiili või tadalafiili ja

 

 

 

telapreviiri samaaegne

 

 

 

manustamine kopsuart ri

 

 

 

hüpertensiooni raviks on

 

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

 

 

 

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

 

esomeprasool*

↔ telapreviir

Prooton umba inhibiitoreid saab

 

 

AUC 0,98 (0,91...1,05)

kasutada ilma annust

 

 

Cmax 0,95 (0,86...1,06)

kohandamata.

 

 

 

lõppenud

 

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetaminemüügiluba

Rasedus

Puuduvad andmed INCIVO kasutamisest rasedatel na stel. Loomkatsed on ebapiisavad, et hinnata reproduktsioonitoksilisust inimesel (vt lõik 5.3). INCIVO ei ole soovitatav raseduse ajal ning fertiilses eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahende d.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna INCIVO’t peab kasutama kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, kehtivad nende ravimite vastunäidustused ja hoiatused ka kombineeritud ravi puhul.

Alfapeginterferooni ja ribaviriini ko bineeritud ravi tõttu peavad naissoost fertiilses eas patsiendid ja

 

on

nende meespartnerid, samuti meespatsiendid ja nende naispartnerid INCIVO ravi ajal kasutama

kontratseptsiooni alaseid s vitusi, mis on esitatud ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes ning

Ravimil

kirjeldatud allpool.

 

2 efektiivset rasestumisvastast vahendit. Pärast INCIVO ravi lõpetamist tuleb järgida

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist võib jätkata, kuid need ei pruugi olla usaldusväärsed INCIVO annustamise ajal ning kuni kahe kuu jooksul pärast INCIVO ravi lõpetamist (vt lõ k 4.5). Selle aja jooksul peavad fertiilses eas naispatsiendid kasutama kahte efektiivset mittehor onaalset rasestumisvastast meetodit. Kaks kuud pärast INCIVO ravi lõpetamist sobivad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid taas kasutamiseks ühena kahest nõutavast efektiivsest

r sestumis astasest vahendist.

Lisainfo saamiseks vaadake ribaviriini ja alfapeginterferooni ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Imetamine

Telapreviir ja selle peamine metaboliit erituvad rottide rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas telapreviir eritub inimese rinnapiima. INCIVO kombineeritud raviga alfapeginterferooni ja ribaviriiniga tekkivate võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetud lastel tuleb imetamine enne ravi alustamist lõpetada. Vaadake ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Fertiilsus

INCIVO ei omanud katsetes toimet rottide fertiilsusele või viljakusele.

sage

4.7Toime reaktsioonikiirusele

INCIVO ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. INCIVO toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnedel INCIVO’t võtnud patsientidel on teatatud minestusest ja retinopaatiast, millega tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel. Lugege täiendava info saamiseks ka alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

INCIVO üldine ohutusprofiil tugineb teise ja kolmanda faasi uuringute koondandmet le ( ii kontrolluuringutest kui ka ilma kontrollita uuringutest) 3441 patsiendi kohta, kes said INCIVO kombineeritud ravi ning spontaansetele turuletulekujärgsetele teadetele.

INCIVO’t peab manustama koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Nende ravimitega kaasnevate kõrvaltoimete kohta lugege vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

lõppenud

Vähemalt mõõduka tugevusega (≥ aste 2) kõrvaltoimete esinemissagedus o i INCIVO rühmas suurem kui platseeborühmas.müügiluba

INCIVO/platseebo ravifaasi jooksul olid INCIVO rühmas kõige sagedamini teatatud (esinemissagedus ≥ 5,0%) vähemalt 2. astme tugevusega kõrvaltoimeteks aneemia, lööve, kihelus, iiveldus ja kõhulahtisus.

INCIVO/platseebo ravifaasi jooksul olid INCIVO rühmas kõige sagedamini teatatud (esinemissagedus ≥ 1,0%) vähemalt 3. astme tugevusega kõrvaltoimeteks aneemia, lööve, trombotsütopeenia, lümfopeenia, kihelus ja iiveldus.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

INCIVO kõrvaltoimed on esitatud tabelis 3.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile (OSK) ja esinemissagedusele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 ku i < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

Tabel 3: INCIVO kõrvaltoimed (võetuna kombinatsioonis alfapeginterferooni ja

 

ribaviriin ga) HCVoninfektsiooniga patsientidel kliinilistes uuringutesa ja turuletulekujärgsel

 

 

perioodil

 

 

Organsüstee i klass (OSK)

Esinemissageduse

INCIVO, alfapeginterferooni ja

 

 

kategooria

ribaviriini kombineeritud ravi

 

 

 

kõrvaltoimed

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

sage

suu kandidiaas

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

väga sage

aneemia

 

 

sage

trombotsütopeeniab, lümfopeeniab

 

Endokriinsed häired

sage

hüpotüreoidism

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

sage

hüperurikeemiab, hüpokaleemiab

Ravimil

 

 

aeg-ajalt

podagra

 

 

 

Närvisüsteemi häired

sage

düsgeusia, sünkoop

 

Silma kahjustused

aeg-ajalt

retinopaatia

 

Seedetrakti häired

väga sage

iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine,

 

 

 

hemorroidid, proktalgia

 

 

 

anaalpiirkonna kihelus, rektaalne

 

 

 

verejooks, anaalfisuur

 

 

aeg-ajalt

proktiit, pankreatiit

 

Maksa ja sapiteede häired

sage

hüperbilirubineemiab

 

Naha ja nahaaluskoe

väga sage

kihelus, lööve

 

kahjustused

sage

ekseem, paistes nägu, eksfoliatiivne lööve

 

 

 

aeg-ajalt

ravimlööve koos eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete sümptomitega (DRESS),

 

 

 

 

urtikaaria

 

 

 

harv

SJS, TEN, multiformne erüteem

 

Neerude ja kuseteede häired

aeg-ajalt

kreatiniini taseme tõus veresb, pre-renaalne

 

 

 

 

asoteemia koos ägeda

 

 

 

 

neerupuudulikkusega või ilma

 

Üldised häired ja

sage

perifeerne turse, ravimi ebatavaline maitse

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

a

platseebokontrolliga II ja III faasi uuringud (koondandmed), mis hõlmasid 1346 HCV infektsiooniga patsi ti

b

esinemissageduse määra aluseks on kõrvaltoimetest teatamise sagedus (vt lisaks allpool „Laboratoors d

 

 

kõrvalekalded“)

 

lõppenud

 

 

 

Ühe täiendava uuringu (Uuring C211) analüüsimisel leiti, et patsientidel, kes said kombinatsioonravi

INCIVO annusega 1125 mg kaks korda ööpäevas ja patsientidel, kes said kombinatsioonravi INCIVO annusega 750 mg iga 8 h järel, olid ohutusprofiilid ühesugused. Uusi ohutusa aseid leide ei tuvastatud.

Laboratoorsed kõrvalekalded

HCV-infektsiooniga patsientidel, müügilubakes said INCIVO kombineeritud ravi, esinenud valitud, vähemalt mõõduka tugevusega (≥ aste 2) laboratoorsed kõrva eka ded, mis peegeldavad halvenemist võrreldes

ravieelsega ja mida loetakse kõrvaltoimeteks, pärinevad te se ja kolmanda faasi platseebokontrolliga uuringute koondandmestikust ja on esitatud alljärgnevas tabelis:

Tabel 4: Valitud laboratoorsed kõrvalekalded (DAIDSa aste ≥ 2), mis esindavad halvenemist võrreldes ravieelsega ja mida loeti kõrvaltoimeteks HCV-infektsiooniga patsientidel, kes said INCIVO kombineeritud ravi, platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringute koondandmete alusel

 

 

 

 

Aste 2

Aste 3

Aste 4

 

Suurenemineb

 

 

 

 

 

 

kusihape

17,9%

4,6%

1,1%

 

 

 

 

(10,1...12,0 mg/dl)

(12,1...15,0 mg/dl)

(> 15,0 mg/dl)

 

 

bilirubiin

13,6%

3,6%

0,3%

 

 

 

 

(1,6...2,5 x ULN)

(2,6...5,0 x ULN)

(> 5,0 x ULN)

 

 

ü dko esterool

15,4%

2,0%

NA

 

 

 

on

(6,20...7,77 mmol/l

(> 7,77 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

240 ... 300 mg/dl)

> 300 mg/dl)

 

 

 

adala

6,9%

2,5%

NA

 

 

tihedusega

(4,13...4,90 mmol/l

(≥ 4,91 mmol/l

 

 

 

lipoproteiin

160...190 mg/dl)

≥ 191 mg/dl)

 

 

 

kreatiniin

0,9%

0,2%

0%

 

 

 

 

(1,4...1,8 x ULN)

(1,9...3,4 x ULN)

(> 3,4 x ULN)

 

Vähenemineb

 

 

 

 

Ravimil

hemoglobiin

27,0%

51,1%

1,1%

 

 

(9,0...9,9 g/dl

(7,0...8,9 g/dl või

(< 7,0 g/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

või igasugune

igasugune

 

 

 

 

 

vähenemine

vähenemine

 

 

 

 

 

3,5...4,4 g/dl)

≥ 4,5 g/dl)

 

 

 

trombotsüütide

24,4%

2,8%

0,2%

 

 

arv

 

(50 000...99 999/mm3

(25 000...49 999/mm3

(< 25 000/mm3

 

 

 

 

)

)

 

 

lümfotsüütide

13,1%

11,8%

4,8%

 

absoluutarv

(500...599/mm3)

(350...499/mm3)

(< 350/mm3)

 

kaalium

1,6%

0%

0%

 

 

(2,5...2,9 mEq/l)

(2,0...2,4 mEq/l)

(< 2,0 mEq/l)

NA = ei ole rakendatav

aLabori koondandmestikus kasutati AIDS’iga täiskasvanute ja lapspatsientide kõrvaltoimete raskusastme tabeljaotust -

The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events (DAIDS, versioon 1.0, detsember 2004).

bEsinemissagedus arvestati iga parameetri puhul patsientide arvu järgi.

Valitud kõrvaltoimete kirjelduslõppenud

Enamik laboriväärtustest taastus tasemele, mida on täheldatud alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, 24. nädalaks, välja arvatud vereliistakute hulk, mis püsis madalamal tasemel kui on täheldatud alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kuni nädalani 48 (vt lõik 4.4).

INCIVO kombineeritud ravi ajal alfapeginterferooni ja ribaviriiniga esineb väga sag li kusihappe

sisalduse suurenemist seerumis. Pärast INCIVO ravi lõpetamist vähenevad kusiha

väärtus d

tüüpiliselt järgmise 8 nädala jooksul ja on võrreldavad tasemega, mida on täheldatud

atsientidel, kes

saavad ravi ainult alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

 

Lööve

INCIVO kombinatsioonravi ajal on teatatud rasketest, potentsi lselt e uoht ikest ja surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sh DRESS, SJS ja TEN (vt lõik 4.4). Pl tseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes suurenes lööbe üldine esinemissagedus ja tugevus, kui INCIVO’t manustati koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. INCIVO ravi jooks l teatati lööbest (kõik astmed) 55% patsientidest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 33% patsientidest, kes said alfapeginterferooni ja ribaviriini.

Rohkem kui 90% löövetest olid raskusastmelt ker ed kuni mõõdukad. INCIVO kombineeritud ravi jooksul teatatud lööbevormideks olid tüüpiliselt kihelus ja eksematoosne lööve, mis haarasid vähem

kui 30% kehapinnast. Pooltel juhtudel algas lööve esimese 4 nädala jooksul, kuid lööve võib tekkida igal ajal INCIVO kombineeritud ravi jooksul. Kerge ja mõõduka lööbe korral pole INCIVO kombineeritud ravi vaja katkestada.

müügiluba

Lööbe jälgimise ning INCIVO, ribaviriini ja alfapeginterferoon-ravi lõpetamise kohta vt soovitusi lõigus 4.4. Kerge kuni mõõduka lööbega patsiente tuleb jälgida nähtude progresseerumise suhtes; progresseerumist esines siiski harva (vähem kui 10%). Kliinilistes uuringutes manustati enamikule

patsientidest antihistamiinikume ja lokaalseid kortikosteroide. Lööbe paranemine esineb pärast

INCIVO annustam se õpetamist või katkestamist; lööbe paranemiseks võib kuluda mitmeid nädalaid.

Aneemia

on

 

Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes teatati aneemiast (kõik astmed) 32,1%

pats ent dest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 14,8% patsientidest, kes said alfapeginterferooni

ja riba

r n . Aneemia raviks kasutati ribaviriini annuse vähendamist. 21,6% INCIVO kombineeritud

r

i s

 

atest patsientidest oli tarvis vähendada ribaviriini annust aneemia tõttu, võrreldes 9,4%

p

tsientidest, kes said ainult alfapeginterferooni ja ribaviriini. Erütropoeesi stimuleerivaid aineid

(ESA-d) reeglina ei rakendatud ja neid kasutati ainult 1% patsientidest teise ja kolmanda faasi

kliinilistes uuringutes. Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes teatati vereülekannetest

INCIVO/platseebo ravifaasi jooksul 2,5% patsientidest, kes said INCIVO kombineeritud ravi ja 0,7%

Ravimil

patsientidest, kes said ainult alfapeginterferooni ja ribaviriini. Kogu uuringuperioodi jooksul oli

vereülekannete esinemissagedus vastavalt 4,6% ja 1,6%. Platseebokontrolliga teise ja kolmanda faasi uuringutes katkestas aneemia tõttu ainult INCIVO ravi 1,9% patsientidest ning INCIVO kombineeritud ravi 0,9% patsientidest võrreldes 0,5% patsientidega, kes said alfapeginterferooni ja ribaviriini (vt lõik 4.4).

Anorektaalsed nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes oli enamik neist nähtudest (nt hemorroidid, anorektaalpiirkonna düskomfort, anaalpiirkonna kihelus ja põletustunne pärakus) kerged kuni mõõdukad, väga vähesed viisid ravi katkestamiseni ja lahenesid pärast INCIVO annustamise lõpetamist.

Kaasneva HIV-1 infektsiooniga patsiendid

INCIVO üldine ohutusprofiil HCV/HIV-1 koinfektsiooniga patsientidel (kes kas ei saanud retroviirusevastast ravi või said retroviirusevastast ravi), oli sarnane ohutusprofiiliga HCV

monoinfektsiooniga patsientidel, välja arvatud patsiendid, kes said atasanaviiri/ritonaviiri; neil lõppenud

täheldati tihti indirektse bilirubiini taseme (sh 3. kuni 4. raskusastme) mööduvat tõusu 2. nädalal, mis taandus peaaegu ravieelsele tasemele 12. nädalaks (vt lõik 4.4).

Maksatransplantaadiga, ilma maksatsirroosita patsiendid

INCIVO üldine ohutusprofiil varem ravimata ja varem ravi saanud HCV-1 infektsiooniga patsi tidel,

kes olid maksatransplantaadi retsipiendid ja said stabiilset immunosupressantravi kas takroliimuse või tsüklosporiin A-ga, oli üldiselt sarnane INCIVO ohutusprofiiliga patsientidel, kellel i olnud

anamneesis maksatransplantatsiooni; siiski teatati INCIVO ravifaasi ajal sagedamini aneemiast

(55,4% versus 32,1% II ja III faasi ohutuse koondandmed). Aneemia kontrolli all hoidmiseks kasutati

INCIVO-ravi alustamisel ribaviriini väiksemat algannust (600 mg ööpäevas); kogu ravifaasi jooksul

vähendati veelgi ribaviriini annust 36,5%-l patsientidest, 41,9% said erütropoeesi stimuleerivaid

aineid ja 21,6% said vereülekandeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5, Immunosupressandid). müügiluba

Lapsed

INCIVO ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teav tada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamiss steemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Suurim dokumenteeritud INCIVO anustatud annus on 1 875 mg iga 8 tunni järel 4 päeva jooksul

 

 

 

on

manustatud tervetele vabatahtlikele. Selles uuringus teatati järgmistest sageli esinevatest

kõrvaltoimetest sagedami i raviskeemi puhul 1 875 mg iga 8 tunni järel võrreldes raviskeemiga

750 mg iga 8 tunni järel: iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, vähenenud söögiisu, düsgeusia ja

oksendamine.

 

Ravimil

 

INCIVO üleannustam sele puudub spetsiifiline antidoot. INCIVO üleannustamise ravi seisneb üldiste

toetavate

eet ete rakendamises, sh eluliste näitajate monitoorimises ja patsiendi kliinilise seisundi

jälgim ses. Näidustuse olemasolul võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kasutada

oksenda

se esilekutsumist või maoloputust. Maoloputust tehakse vaid juhul kui ravimi

sisse

õtmisest on möödunud vähem kui üks tund. Samuti võib kasutada aktiivsöe manustamist

eesmärgiga eemaldada organismist imendumata toimeaine.

Ei ole teada, kas telapreviir on dialüüsitav peritoneaal- või hemodialüüsil.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusevastased ained, ATC-kood: J05AE11.

Toimemehhanism

Telapreviir on HCV NS3•4A seriinproteaasi inhibiitor. HCV NS3•4A seriinproteaas on vajalik viiruse replikatsiooniks.

In vitro uuringud

Telapreviiri toime HCV suhtes

Ühes HCV alatüüp 1b replikatsiooniuuringus oli telapreviiri IC50 väärtus metsikut tüüpi HCV suhtes 0,354 µM sarnaselt alatüübi 1a infektsioosse viirusuuringu IC50 väärtusega 0,28 µM.

Resistentsus

HCV variatsioone, mis kaasnesid raviaegse viroloogilise ebaõnnestumisega või retsidiiviga, hinnati replikatsiooniuuringus sihtsuunatud mutageneesi alusel. Variandid V36A/M, T54A/S, R155K/T ja

A156S andsid telapreviiri in vitro resistentsuse madalamaid tasemeid (telapreviiri IC50 3- ku i 25-kordne suurenemine) ja A156V/T ning V36M+R155K variandid andsid telapreviiri in vitro resistentsuse kõrgemaid tasemeid (telapreviiri IC50 > 25-kordne suurenemine). Replikoni variandid, mis tekkisid patsiendist tingitud järjestuses, näitasid samasuguseid tulemusi.

In vitro replikatsioonide maht oli telapreviir-resistentsetel variantidel väiksem kui metsikut tüüpi viirusel.

Ristuv resistentsus

lõppenud

Telapreviir-resistentseid variante müügilubatestiti ristuva resistentsuse suhtes esinduslikele proteaasi inhibiitoritele HCV replikoni süsteemis. Replikonid üksikasendustega positsioonis 155 või 156 ja

topeltvariandid asendustega jääk 36 ja 155-s näitasid ristuvat resistentsust kõigile proteaasi inhibiitoritele, mida testiti suure hulga sensitiividega. Kõik rit d telapreviir-resistentsed variandid säilitasid täieliku tundlikkuse alfainterferooni, ribav ri n ja esinduslike HCV nukleosiid- ja mitte-nukleosiidpolümeraasinhibiitorite suhtes replikoni süsteemis. Puuduvad kliinilised andmed korduvalt ravitud patsientidega, kelle on ebaõnnestunud HCV NS3-4A proteaasi inhibiitori põhine ravi, nt telapreviiriga, samuti andmed korduvate telapreviir-ravi kuuride kohta.

Kliinilised viroloogilised uuringud

Telapreviiri teise ja kolmanda faasi kliinilistes uuringutes oli vähe varem ravi mitte saanud ja eelnevalt ravile mitte allunud patsiente, kellel oli ravieelselt predominantne telapreviir-resistentne variatsioon (V36M, T54A ja R155K < 1% ja T54S 2,7%). Predominantne ravieelne resistentsus telapreviiri suhtes ei välistaonedukat ravi telapreviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Tõenäoliselt on patsientidel, kellel on halb ravivastus interferoonile (nt ravile allumatud patsiendid), predominantsete telapreviir-resistentsete variantide ravieelne mõju suurem.

Ravimil215 patsiend l 1 169-st T12/PR raviskeemiga ravitud patsiendist kolmanda faasi kliinilises uuringus esines viroloog ne ebaõnnestumine ravi ajal (n = 125) või retsidiiv (n = 90). Tuginedes HCV populatsiooni järjestuse analüüsile neil 215 patsiendil, tuvastati telapreviir-resistentse HCV

variats oon de teke 105-l (84%) viroloogilisel ebaõnnestujal ja 55-l (61%) retsidiiviga patsiendil ning mets kut tüüpi viirus tuvastati 15-l (12%) viroloogilisel ebaõnnestujal ja 24-l (27%) retsidiiviga patsiendil. HCV järjestuse andmeid ei saadud 16 (7%) patsiendilt. Telapreviir-resistentsete

ri tsioonide järjestuse analüüsil identifitseeriti asendused 4 positsioonis NS3-4A proteaasi piirkonnas, mis on kooskõlas telapreviiri toimemehhanismiga (V36A/M, T54A/S, R155K/T ja A156S/T/V). III faasi kliinilises uuringus C211 ei leitud erinevusi eristuvate variatsioonide osas patsientide vahel, kes said telapreviiri 1125 mg kaks korda ööpäevas või 750 mg iga 8 h järel. Ravi ebaõnnestumise hetkel oli telapreviir-resistentse variatsiooniga patsientide osakaal mõlemas ravirühmas ühesugune. Raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine telapreviir-ravi jooksul oli predominantselt seotud kõrgema astme resistentsuse variantidega ning retsidiiv oli peamiselt seotud madala astme resistentsuse variantidega või metsikut tüüpi viirusega.

HCV genotüübiga 1a patsientidel olid peamiselt V36M ja R155K üksik- ja kombineeritud variandid, samas kui HCV genotüübiga 1b patsientidel olid peamiselt V36A, T54A/S ja A156S/T/V variandid. Selle erinevuse tingib tõenäoliselt genotüüp 1b kõrgem geneetiline barjäär V36M ja R155K

asendustele võrreldes genotüübiga 1a. Telapreviiriga ravitud patsientide seas esines raviaegset viroloogilist ebaõnnestumist sagedamini nendel patsientidel, kellel oli genotüüp 1a, võrreldes genotüübiga 1b, ning palju sagedamini eelnevalt ravile mitte allunutel võrreldes teiste populatsioonidega (eelnevalt ravi mitte saanud, eelnev retsidiiv, eelnev osaline ravivastus; vt lõik 5.1, Kliiniline efektiivsus, Efektiivsus eelnevalt ravi saanud täiskasvanutel).

Uuringus HPC3008 täheldatud resistentsuse profiil HCV/HIV-1 koinfektsiooniga patsientidel oli samasugune nagu resistentsuse profiil HCV monoinfitseeritud patsientidel.

Jätkuanalüüs INCIVO-ravi saanud patsientidel, kes ei olnud saavutanud SVR,lõppenudnäitas, t m tsikut tüüpi viiruse populatsioon suurenes ja telapreviir-resistentsete variantide populatsioon muutus aja jooksul

Uuringus HPC3006 täheldatud resistentsuse profiil varem ravimata ja varem ravi saanud HCV-1 infektsiooniga maksatransplantaadi retsipientidel, kes olid stabiilsel immunosupressantravil kas takroliimuse või tsüklosporiin A-ga, oli samasugune nagu resistentsuse profiil HCV-infektsiooniga, ilma maksatransplantaadita patsientidel.

allpool määramispiiri olevaks pärast telapreviir-ravi lõppu. 3. faasi uuringutes 108, 111 ja C216 osalenud 255 varem ravi mitte saanud ja varem ravitud patsiendist, kellel tekkisid ravi jooksul telapreviir-resistentsed variandid, 152 (60%) patsiendil ei tuvastatud enam resistentseid variante

populatsiooni järjestamisel (keskmine jälgimisperiood 10 kuud). 255-

patsiendil tuvastatud 393-st

resistentsest variandist ei tuvastatud enam 68% NS3-36, 84% NS3-54,

59% NS3-155, 86% NS3-156

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

müügiluba

 

ja 52% NS3-36M+NS3-155K variantidest.

 

Jälgimisuuringus 98-l varem ravi mitte saanud ja varem ravile mitte allunud patsiendil, keda raviti INCIVO raviskeemiga teise või kolmanda faasi uuring s ja kes ei olnud saavutanud SVR, ei tuvastatud enam telapreviir-resistentseid variante 85% (83/98) patsientidest (keskmine jälgimisperiood 27,5 kuud). Klooniline järjestusana üüs patsientide alarühmas, kellel oli populatsiooni järjestamise järgi metsikut tüüpi HCV, (n = 20), näitas resistentsete variantide esinemissageduse võrdlemisel enne telapreviir-ravi ja jäl imisperioodil, et HCV variantide populatsioonid olid kõigil patsientidel taastunud ravieelsele tasemele. Telapreviir-resistentsete variantide määramatuks muutumise keskmine aeg populatsiooni järjestamisel oli pikem NS3-36 (6 kuud), NS3-155 (9 kuud) ja NS3-36M+NS3-155K (12 kuud) variantide puhul, mida peamiselt

täheldati patsientidel, kellel esines genotüüp 1a, võrreldes variantidega NS3-54 (2 kuud) ja NS3-156 (3 kuud), mida täheldati peamiselt patsientidel, kellel esines genotüüp 1b.

INCIVO ohutust ja efektiivsustonkroonilise hepatiit C 1. genotüübiga patsientidel hinnati neljas

kolmanda faasi uuringus: 3 eelnevalt ravi mitte saanud patsiendil ja 1 varem ravitud patsiendil Ravimil(retsidiiv, osal ne rav vastus, ravivastuse puudumine). Nendes uuringutes (108, 111 ja C216) osalenud patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus, määratav HCV RNA ja maksa histopatoloogia

vastavuses kroonilise hepatiit C-ga. Kui ei olnud teisiti näidustatud, manustati INCIVO’t annustes 750 mg ga 8 tunni järel; alfa-2a-peginterferooni annus oli 180 µg nädalas ja ribaviriini annus oli 1 000 g ööpäevas (patsientide kehakaal < 75 kg) või 1 200 mg ööpäevas (patsientide kehakaal

≥ 75 kg). Plasma HCV RNA väärtusi määrati COBAS® TaqMan® HCV testi (versioon 2.0) abil, mis on mõeldud kasutamiseks koos High Pure System’iga. Nimetatud analüüsil oli madalaimaks

määr t vaks piirväärtuseks 25 IU/ml.

Kolmanda faasi uuringute 108, 111 ja C216 tulemuste kirjelduses defineeriti püsiv ravivastus, mida loetakse viroloogiliseks paranemiseks, HCV RNA analüüsi alusel 72. uuringunädala visiidil, kasutades viimast määramist. Juhul kui 72. nädala lahtris puudusid andmed, kasutati edaspidisel jälgimisel viimast HCV RNA analüüsi tulemust nädalal 12. Lisaks kasutati püsiva ravivastuse määramisel kvantitatiivset piirmäära 25 IU/ml.

III faasi uuringute C211, HPC3008 ja HPC3006 tulemuste kirjelduses defineeriti püsiv ravivastus, mida loetakse viroloogiliseks paranemiseks, HCV RNA analüüsi alusel allpool kvantitatiivset

27
”Muud” tähistab patsiente, kellel plaanilise ravi lõppemisel esines määratav HCV RNA tase, kuid puudus viiruse läbilöök ning patsiente, kellel plaanilise jälgimise ajal SVR ei hinnatud.

piirmäära (25 IU/ml), kasutades viimast mõõtmist visiidilahtris, mis vastas 12 nädalale pärast plaanilise ravi lõppu.

Efektiivsus eelnevalt ravi mitte saanud täiskasvanutel Uuring C211

Uuring C211 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel, kes jagati juhuvaliku alusel ühte kahest ravirühmast: INCIVO 750 mg iga 8 h järel [T12(q8h)/PR] või INCIVO 1125 mg kaks korda ööpäevas [T12(b.i.d.)/PR] kombineeritult alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga. Peamiseks eesmärgiks oli tõestada T12(b.i.d.)/PR mittehalvemus võrreldes T12(q8h)/PR’ga. Kõik patsiendid said 12 nädala jooksul raviks INCIVO’t kombineeritult alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriiniga. Nädalal 12 lõpetati INCIVO annustamine ja patsiendid jätkasid ravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga. Ravi kogukestus määrati vastavalt patsiendi individuaalsele raviaegsele viirusvastusele. Kui patsient saavutas määramatu HCV RNA taseme (sihtväärtus määramatu) 4. nädalal, oli ravi kestus kokku 24 nädalat. Vastasel korral kestis ravi kokku 48 ädalat.

740 uuritava patsiendi vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemikus 18 kuni 70); 60% atsi ntid st olid meessoost; 21% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 5% olid mustanahalised; 2% kuulusid aasia rassi; 85% uuritavatest oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 IU/ml; 15%-l oli sildfibroos; 14%-l oli tsirroos; 57%-l oli HCV genotüüp 1a ja 43%-l oli HCV genotüüp 1b.

SVR12 määrad olid järgmised: T12(b.i.d.)/PR rühmas 74% (274/369) ja T12(q8h)/PR rühmas 73%

(270/371), kusjuures 95% erinevuse usaldusintervallid olid -4,9%; 12,0%. 95% usaldusintervalli

 

 

 

 

 

lõppenud

alumine väärtus (-4,9%) oli suurem kui eelnevalt määratud mitteh lvemuse piirväärtus -11%, seega

leidis tõestust T12(b.i.d.)/PR mittehalvemus võrreldes T12(q8h)/PR rühmaga. Tabelis 5 on esitatud

ravivastuse määrad rühmades T12(b.i.d.)/PR ja T12(q8h)/PR.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 5: Ravivastuse määrad: Uuring C211

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR

 

T12(q8h)/PR

 

 

 

 

N = 369

 

N = 371

 

Ravitulemus

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

SVR12

 

 

74%

(274/369)

 

73%

(270/371)

 

Allpool määramispiiri olev HCV RNA

 

69%

(256/369)

 

67%

(250/371)

 

(sihtväärtus määramatu) nädalal 4a

 

 

 

Allpool määramispiiri olev HCV RNA

 

66%

(244/369)

 

63%

(234/371)

 

(sihtväärtus määramatu) ädalatel 4 ja 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

SVR allpool määramispiiri oleva HCV

 

 

 

 

 

 

RNA’ga (sihtväärtus määramatu) patsientidel

89%

(218/244)

 

89%

(209/234)

 

nädalatel 4 ja 12

 

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

SVR patsient de , ke el ei saavutatud allpool

 

 

 

 

 

 

määramispi ri olevat HCV RNA’d (sihtväärtus

45% (56/125)

 

45% (61/137)

 

määra atu) nädalatel 4 ja 12

 

 

 

 

 

 

 

 

Ilma SVR’ta patsiendid

 

 

26% (95/369)

 

27%

(101/371)

 

Viroloog l ne ebaõnnestumine ravi ajalb

10% (38/369)

 

10% (36/371)

 

Retsidiivc

 

 

8%

(23/300)

 

6%

(19/293)

 

Muud

 

 

9%

(34/369)

 

12% (46/371)

 

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul koos alfa 2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või 48 nädala jooksul; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel 12 nädala jooksul koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või 48 nädala jooksul

a

 

RavimilPatsiendid plaanitud ravi kogukestusega 24 nädalat.

b

Viroloogiline ebaõnnestumine ravi ajal hõlmab patsiente, kes vastasid protokollis määratletud tingimustele ravi

 

katkestamiseks viroloogilise vastuse puudumise tõttu ja/või kellel esines viiruse läbilöök.

c

Retsidiivina defineeriti HCV RNA tase plaanilise ravi lõpul alla 25 IU/ml ja seejärel SVR viimase jälgimisvisiidi

 

 

lahtris ≥ 25 IU/ml. Retsidiivi määra arvutamisel kasutati nimetajana patsientide arvu, kellel esines ravi lõppemisel

d

ravivastus (HCV RNA < 25 IU/ml).

 

93% (27/29)
92% (332/361)
42% (139/332)
62% (225/361)
92% (195/212)
42% (151/363)
60% (90/151)
82% (299/363)
8% (29/361)
58% (212/363)
Pbo/PR48
N = 361 n/N (%)
46% (166/361) (41%, 51%)b
T12/PR
N = 363 n/N (%)
79% (285/363) (74%, 83%)b

Tabelis 6 on esitatud SVR määrad vastavalt IL28B genotüübile ja ravieelsele maksafibroosi staadiumile.

Tabel 6: SVR määrad patsientide alarühmades: Uuring C211

 

 

Alarühm

T12(b.i.d.)/PR

T12(q8h)/PR

 

 

N = 369

N = 371

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

IL28B genotüüp

 

 

 

CC

92% (97/105)

87% (92/106)

 

CT

67% (139/206)

68% (141/208)

 

TT

66% (38/58)

65% (37/57)

 

Ravieelne maksafibroos

 

 

 

Fibroos puudub või on minimaalne

80% (138/172)

79% (140/177)

 

Portaalfibroos

79% (75/95)

80% (68/85)

 

Sildfibroos

67% (32/48)

64% (38/59)

 

Tsirroos

54% (29/54)

49% (24/49)

 

 

 

lõppenud

 

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul koos alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriiniga

24 või 48 nädala jooksul;

 

 

 

T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel 12 nädala jooksul koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või

48 nädala jooksul

 

 

 

Uuring 108 (ADVANCE)

Uuring 108 oli randomiseeritud topeltpime paralleelrühmadega pl tseebokontrolliga kolmanda faasi uuring, mis viidi läbi eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel. INCIVO’t manustati esimesel

8 ravinädalal (T8/PR raviskeem) või esimesel 12 rav näda al (T12/PR raviskeem) kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga kas 24 või 48 näda a jooksul. Patsiendid, kellel oli nädalatel 4 ja 12 HCV RNA allpool määramispiiri (sihtväärtus määramatu), said 24 nädalat ravi alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriiniga ning patsiendid, kellel ei olnud nädalatel 4 ja 12 HCV RNA allpool määramispiiri (sihtväärtus määramatu), said 48 nädalat ravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga. Kontrollrühma raviskeemis (Pbo/PR) oli fikseeritud ravi kestuseks 48 nädalat, mis hõlmas telapreviirile vastavat platseebot esimesel 12 nädalal ja alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini ravi

48 nädala jooksul.

1 088 värvatud patsiendi kesk i e vanus oli 49 aastat (vahemikus 18 kuni 69); 58% patsientidest oli

 

 

 

meessoost; 23%-l oli kehamassi imüügilubadeks ≥ 30 kg/m ; 9% olid mustanahalised; 11% olid hispaania või

 

ladina-ameerika pärit lu; 77%-l oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 IU/ml; 15%-l oli sildfibroos;

 

6%-l oli tsirroos; 59%- li HCV genotüüp 1a ja 40%-l oli HCV genotüüp 1b.

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

SVR määr T8/PR rühmas oli 72% (261/364) (P < 0,0001 võrreldes Pbo/PR48 rühmaga). Tabelis 7 on näidatud ravivastuse määrad soovitatavas T12/PR ja Pbo/PR48 rühmas.

Tabel 7: Ravivastuse määrad: Uuring 108

R vitulemus

SVRa

Allpool määramispiiri olev HCV RNA tase (sihtväärtus määramatu) nädalatel 4 ja 12 (eRVR)

SVR määr eRVR patsientidel

Mitte-eRVR

SVR määr mitte-eRVR patsientidel

HCV RNA tase < 25 IU/ml ravi lõpus

Retsidiiv

4% (13/299)

26% (58/225)

T12/PR: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või 48 nädalat;

Pbo/PR: platseebo 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

aP < 0,0001; T12/PR võrreldes Pbo/PR48. SVR määrade erinevus (95% usaldusintervall) T12/PR ja Pbo/PR rühmade vahel oli 33 (26, 39).

b95% usaldusintervall

≥ 800 000 IU/ml) ja maksafibroosi ulatusele. Tabelis 8 on näidatud SVR määrad vastavalt patsienti e alarühmadele.

SVR määrad olid suuremad (absoluutse erinevusega vähemalt 22%) T12/PR rühmas, võrreldes Pbo/PR48 rühmaga, läbivalt kõigis alarühmades vastavalt soole, vanusele, rassile, rahvusele, kehamassi indeksile, HCV genotüübi alatüübile, ravieelsele HCV RNA väärtuselelõppenud(< 800 000,

Tabel 8: SVR määrad vastavalt patsientide alarühmadele: uuring 108

Alarühm

 

T12/PR

Pbo/PR

Mehed

 

78% (166/214)

46% (97/211)

45 kuni ≤ 65 aasta vanused

 

73% (157/214)

39% (85/216)

Mustanahalised

 

62% (16/26)

29% (8/28)

Hispaania ja ladina-ameerika päritolu

77% (27/35)

39% (15/38)

KMI ≥ 30 kg/m2

 

73% (56/77)

44% (38/87)

Ravieelne HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml

77% (215/281)

39% (109/279)

HCV genotüüp 1a

müügiluba

43% (90/210)

 

75% (162/217)

HCV genotüüp 1b

 

84% (119/142)

51% (76/149)

Ravieelne maksafibroos

 

 

 

Fibroos puudub, minimaalne fibroos või

82% (237/290)

49% (140/288)

portaalfibroos

 

 

 

Sildfibroos

 

63% (33/52)

35% (18/52)

Tsirroos

 

71% (15/21)

38% (8/21)

T12/PR: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 või 48 nädalat;

Pbo/PR: platseebo 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

Uuring 111 (ILLUMINATE)

Uuring 111 oli kolmanda faasi rando iseeritud avatud uuring, mis viidi läbi eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel. Uuring oli disainitud SVR määrade võrdlemiseks nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri oleva HCVonRNA-ga (sihtväärtus määramatu) patsientidel, kes said 12 nädalat ravi INCIVO’ga kombinatsi is alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga, viimane ravi kestis kas

24 nädalat (T12/PR24 raviskeem) või 48 nädalat (T12/PR48 raviskeem). Nädalatel 4 ja 12 allpool Ravimilmääramispiiri o eva HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu) uuritavad randomiseeriti nädalal 20 saama

kas 24 või 48 näda at ravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga. Peamiselt hinnati samaväärsust, kasutades nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri oleva HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu) pats ent de 24-nädalase ja 48-nädalase raviskeemi võrdlemisel marginaali -10,5%.

540 är atud patsiendi keskmine vanus oli 51 aastat (vahemikus 19 kuni 70); 60% patsientidest olid meessoost; 32%-l oli kehamassi indeks ≥ 30 kg/m2; 14% olid mustanahalised; 10% olid hispaania või l dina- meerika päritolu; 82%-l oli ravieelne HCV RNA tase > 800 000 IU/ml; 16%-l oli sildfibroos; 11%-l oli tsirroos; 72%-l oli HCV genotüüp 1a ja 27%-l oli HCV genotüüp 1b.

Kokku 352 (65%) patsiendil oli HCV RNA allpool määramispiiri (sihtväärtus määramatu) nädalatel 4 ja 12. Tabelis 9 on näidatud ravivastuse määrad. Nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri oleva

HCV RNA-ga (sihtväärtus määramatu) patsientidele ei toonud mingit täiendavat kasu alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriini ravi pikendamine 48 nädalani (SVR määrade erinevus 2%; 95% usaldusintervall: -4%, 8%).

Tabel 9: Ravivastuse määrad: uuring 111

 

 

 

 

Nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri

 

 

 

oleva HCV RNA-ga (sihtväärtus

 

 

 

määramatu) patsiendid

T12/PR

 

 

T12/PR24

T12/PR48

Kõik patsiendida

 

Ravitulemus

N = 162

N = 160

N = 540

 

SVR

92% (149/162)

90% (144/160)

74% (398/540)

 

 

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

HCV RNA tase < 25 IU/ml

98% (159/162)

93% (149/160)

79% (424/540)

 

Tabel 10: SVR määrad ravieelse maksafibroosi ulatuse järgi: uuringlõppenud111

 

ravi lõpus

 

 

 

 

Retsidiiv

6% (10/159)c

1% (2/149)c

4% (19/424)c

 

T12/PR24: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 nädalat;

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

a

„Kõik patsiendid“ hõlmab 322 patsienti, kellel esines nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri olev HCV RNA

 

 

(sihtväärtus määramatu) ja 218 ülejäänud selles uuringus ravi saanud patsienti (118-l ei esinenud nädalat l 4 ja 12

 

määramatu HCV RNA (sihtväärtus määramatu) ja 100 katkestas uuringu enne 20. nädalat, kui toimus ümb rjaotamine

b

juhuvaliku alusel).

95% usaldusintervall

 

SVR määr oli mustanahalistel patsientidel 62% (45/73). Tabelis 10 on näidatud SVR määrad ravieelse maksafibroosi ulatuse järgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a

müügiluba-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

 

 

Nädalatel 4 ja 12 llpool

 

 

määramispiiri oleva HCV RNA-ga

 

 

(sihtväärtus määramat ) patsiendid

T12/PR

Alarühm

T12/PR24

T12/PR48

Kõik patsiendida

Fibroos puudub, fibroos on

96% (119/124)

91% (115/127)

77% (302/391)

minimaalne või portaalfibroos

 

 

 

Sildfibroos

95% (19/20)

86% (18/21)

74% (65/88)

Tsirroos

61% (11/18)

92% (11/12)

51% (33/61)

T12/PR24: INCIVO 12 nädalat koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 24 nädalat;

a„Kõik patsiendid“ hõlmab 322 patsienti, kellel esines nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramatu) ja 218 ülejäänud selles uuringus ravi saanud patsienti (118-l ei esinenud nädalatel 4 ja 12 allpool määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramatu) ja 100 katkestas uuringu enne 20. nädalat, kui toimus ümberjaotamine juhuvaliku alusel)

on RavimilEfektiivsus eelneva t ravi saanud täiskasvanutel

Uuring C216 (REALIZE)

Uuring C216 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga kolmanda faasi uuring, mis viidi läbi pats ent del, kellel ei olnud saavutatud SVR varasema raviga alfa-2a-peginterferooni ja

ribav ri n ga või alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. Uuringusse värvati eelnevate retsidiividega pats end d ( s kud, kellel oli allpool määramispiiri olev HCV RNA ravi lõpetamisel pegüleeritud interferooni põhise raviskeemiga, kuid 24 nädala jooksul pärast ravi esines määratav HCV RNA) ja p tsiendid, kellel puudus eelnevalt ravivastus (uuritavad, kellel ei esienud vähemalt 12-nädalase

r vikuuri jooksul ja lõpus allpool määramispiiri olevat HCV RNA taset). Ravile mitte allunute populatsiooni kuulus kaks alarühma: eelneva osalise ravivastusega uuritavad (HCV RNA vähenemine 2 log10 või rohkem nädalal 12, kuid jäi saavutamata allpool määramispiiri olev HCV RNA ravi lõpus peginterferooni ja ribaviriiniga) ja eelneva ravivastuse puudumisega uuritavad (eelneval ravil peginterferooni ja ribaviriiniga oli HCV RNA vähenemine väiksem kui 2 log10 nädalal 12).

Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:2:1 ühte kolmest ravirühmast: üheaegne start (T12/PR48): INCIVO alates päevast 1 kuni nädalani 12; hilinenud start (T12(DS)/PR48): INCIVO nädalast 5 kuni

nädalani 16; Pbo/PR48: platseebo kuni nädalani 16. Kõigi raviskeemidega kaasnes 48-nädalase kestusega alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini ravi.

662 hõlmatud patsiendi keskmine vanus oli 51 aastat (vahemikus: 21 kuni 70); 70% patsientidest olid meessoost; 26% kehamassiindeks oli ≥ 30 kg/m2; 5% olid mustanahalised; 11% olid hispaania või ladina-ameerika päritolu; 89% olid ravieelsed HCV RNA tasemed > 800 000 IU/ml; 22% oli sildfibroos; 26% oli tsirroos; 54% oli HCV genotüüp 1a ja 46% oli HCV genotüüp 1b.

SVR määrad T12(DS)/PR rühmas olid: 88% (124/141) eelneva retsidiiviga uuritavatel, 56% (27/48) eelneva osalise ravivastuse puhul ja 33% (25/75) eelneva ravivastuse puudumise puhul. Tabelis 11 on näidatud ravivastuse määrad soovitatava üheaegse stardi (T12/PR48) ja Pbo/PR48 raviharudes.

 

Tabel 11: Ravivastuse määrad: uuring C216

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48

 

 

 

Pbo/PR48

 

 

 

Ravitulemus

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

% ( /N)

 

 

 

SVR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eelnevad retsidiivida

 

 

 

84% (122/145)

 

 

 

22% (15/68)

 

 

 

 

 

 

 

 

(77%, 90%)b

 

 

 

(13%, 34%)b

 

 

 

Eelnev osaline ravivastusa

 

 

61% (30/49)

 

 

 

15% (4/27)

 

 

 

 

 

 

 

 

(46%, 75%)b

 

 

 

(4%, 34%)b

 

 

 

Eelnev ravivastuse puuduminea

 

 

31% (22/72)

 

 

 

5% (2/37)

 

 

 

 

 

 

 

 

(20%, 43%)b

 

 

 

(1%, 18%)b

 

 

 

HCV RNA < 25 IU/ml ravi lõpus

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

Eelnevad retsidiivid

 

 

 

87% (126/145)

 

63% (43/68)

 

 

 

Eelnev osaline ravivastus

 

 

73% (36/49)

 

 

 

15% (4/27)

 

 

 

Eelnev ravivastuse puudumine

 

 

39% (28/72)

 

 

 

11% (4/37)

 

 

 

Retsidiiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eelnevad retsidiivid

 

 

 

3% (4/126)

 

 

 

63% (27/43)

 

 

 

Eelnev osaline ravivastus

 

 

17% (6/36)

 

 

 

0% (0/4)

 

 

 

Eelnev ravivastuse puudumine

 

 

21% (6/28)

 

 

 

50% (2/4)

 

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat, seejärel platseebo 4 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga

 

48 nädalat;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR48: platseebo 16 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat

 

 

 

 

a

P < 0,001, T12/PR võrreldes Pbo/PR48-ga. SVR määrade erinevus (95% usaldusintervall) T12/PR ja Pbo/PR

 

 

 

 

rühmade vahel oli 63 (51, 74) eelnevate retsidiivide puhul, 46 (27, 66) eelneva osalise ravivastuse puhul ja 26 (13, 39)

 

 

eelneva ravivastuse puudumise puhul.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b

95% usaldusintervall

on

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõigis selle uuringu p pulatsi o ides (eelnevad retsidiivid, eelnev osaline ravivastus ja eelnev

 

ravivastuse puudumine) lid SVR määrad suuremad T12/PR rühmas võrreldes Pbo/PR48 rühmaga

RavimilEelnev osaline ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

läbi kõigi alarühmade vastavalt soole, vanusele, rassile, rahvusele, kehamassi indeksile,

 

HCV genotüübi a atüübile, algpunkti HCV RNA tasemele ja maksafibroosi ulatusele. Tabelis 12 on

 

näidatud SVR äärad maksafibroosi ulatuse järgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 12: SVR määrad maksafibroosi ulatuse järgi algpunktis: uuring C216

 

 

M ksafibroosi ulatus

 

 

 

T12/PR

 

Pbo/PR48

 

 

Eelnevad retsidiivid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroos või portaalfibroos on vähene või puudub

 

84% (68/81)

 

32% (12/38)

 

 

 

Sildfibroos

 

 

 

 

86% (31/36)

 

13% (2/15)

 

 

 

Tsirroos

 

 

 

 

82% (23/28)

 

7% (1/15)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroos või portaalfibroos on vähene või puudub

 

79% (19/24)

 

18% (3/17)

 

 

 

Sildfibroos

 

 

 

 

71% (5/7)

 

0 (0/5)

 

 

 

Tsirroos

 

 

 

 

33% (6/18)

 

20% (1/5)

 

 

 

Eelnev ravivastuse puudumine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroos või portaalfibroos on vähene või puudub

 

31% (9/29)

 

6% (1/18)

 

 

 

Sildfibroos

 

 

 

 

47% (8/17)

 

0 (0/9)

 

 

Tsirroos

19% (5/26)

10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat, seejärel platseebo 4 nädalat, kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat;

Pbo/PR48: platseebo 16 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga 48 nädalat.

Tabelis 13 on esitatud SVR määrad 4. nädala ravivastuse järgi (HCV RNA vähenemine < 1 log10 või ≥ 1 log10) eelneva osalise ravivastuse puhul ja eelneva ravivastuse puudumise puhul T12(DS)/PR grupis.

Tabel 13: SVR määrad 4. nädala ravivastuse järgi (HCV RNA vähenemine < 1 log10 või

 

≥ 1 log10) T12(DS)/PR48 rühmas: uuring C216

 

 

 

 

 

T12(DS)/PR

 

Eelnev ravivastus

 

% (n/N)a

 

 

HCV RNA vähenemine

 

HCV RNA vähe emi e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 1 log10 4. nädalal

 

≥ 1 log10 4. nädalal

 

Eelnev osaline ravivastus

 

56% (10/18)

 

63% (17/27)

 

Eelnev ravivastuse

 

15% (6/41)

 

54% (15/28)

 

puudumine

 

 

 

 

 

a

sisaldab andmeid ainult patsientide kohta, kelle puhul olid olemas andmed 4. nädala HCV RNA kohta

 

Uuring 106 ja uuring 107

 

 

 

 

 

Uuring 106 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga teise f

si uuring, mis hõlmas

patsiente, kellel oli ebaõnnestunud eelnev ravi alfa-2a-peginterferooni j

lõppenud

ribaviriiniga või alfa-2b-

peginterferooni ja ribaviriiniga. T12/PR24 ravirühmas oli eelnevalt korduvhaigete seas, kellel esines

allpool määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramat ) 4. ja 12. ravinädalal, SVR määr 89%

(25/28) ja retsidiivide määr oli 7%.

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Uuring 107 oli avatud üleminekuuuring patsientidel, kes said ravi kontrollgrupis (platseebo, alfa-2a- peginterferoon ja ribaviriin) telapreviiri teise faasi uurin us ja kes ei olnud saavutanud SVR teise faasi uuringus. T12/PR24 ravirühmas oli eelnevalt korduvhaigete seas, kellel esines allpool määramispiiri olev HCV RNA (sihtväärtus määramatu) 4. ja 12. ravinädalal, SVR määr 100% (24/24).

Alfa-2a- või alfa-2b-peginterferooni kasutamine

Alfapeginterferooni kahte tüüpi (2a ja 2b) uuriti teise faasi avatud randomiseeritud uuringus C208 varem ravi mitte saanud patsie tidel.

Kõik patsiendid said 12 ädalat INCIVO’t kombinatsioonis alfapeginterferoon/ribaviriin standardraviga. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast ravirühmast:

-

INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel pluss alfa-2a-peginterferoon 180 g/nädalas ja ribaviriin

 

 

on

 

1 000 või 1 200 mg/ööpäevas

-

INCIVO 750 mg iga 8 tunni järel pluss alfa-2b-peginterferoon 1,5 g/kg/nädalas ja ribaviriin

 

800 või 1 200 mg/ ööpäevas

-

INCIVO 1 125 mg iga 12 tunni järel pluss alfa-2a-peginterferoon 180 g/nädalas ja ribaviriin

 

1 000 või 1 200 mg/ ööpäevas

-

INCIVO 1 125 mg iga 12 tunni järel pluss alfa-2b-peginterferoon 1,5 g/kg/nädalas ja ribaviriin

 

800 või 1 200 mg/ ööpäevas

Ravimil

 

Alfa-2a-peginterferooni/alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kasutati vastavalt nende ravimite omaduste kokkuvõtetele.

Nädalal 12 lõppes INCIVO annustamine ja patsiendid jätkasid ainult standardraviga. Lühendatud 24- nädalase peginterferoon/ribaviriinravi kestuse puhul vastasid kriteeriumile (allpool määramispiiri olev HCV RNA tase (sihtväärtus määramatu) nädalatel 4 kuni 20) 73,8% (59/80) patsientidest alfa-2a- peginterferooni koondrühmas versus 61,7% (50/81) patsientidest alfa-2b-peginterferooni rühmas.

Tabel 14: Ravivastuse koondandmed: uuring C208

 

 

T12P(2a)R48

T12P(2b)R48

 

N = 80

N = 81

Ravitulemus

(%) n/N

(%) n/N

Püsiv ravivastusa

83,8 (67/80)

81,5 (66/81)

Viiruse läbimurre

5 (4/80)

12,3 (10/81)

Retsidiiv

8,1 (6/74b)

4,2 (3/71b)

Pikaajalised efektiivsuse andmed

Uuring 112 (EXTEND)

3-aastased jälgimisuuringud patsientidel, kes saavutasid SVR INCIVO-põhise ravisk miga, näitasid, et > 99%-l (122/123) patsientidest säilis nende SVR staatus kogu jälgimisperioodi jooksul (k skmise kestusega 22 kuud).

Efektiivsus HCV/HIV-1 koinfektsiooniga täiskasvanutel

Uuring 110

 

Uuring 110 oli II faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi

määrad olid < 36%).

müügiluba

1 genotüübi HCV/HIV kroonilise koinfektsiooniga patsientidel, kes ei olnud varem saanud hepatiit C

T12/P(2a)R48: INCIVO 12 nädalat kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga vähemalt 24 või 48 nädalat

T12/P(2b)R48: INCIVO 12 nädalat kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga vähemalt 24 või 48 nädalat

a

95% erinevuse usaldusintervall oli (-10,8; 12,1)

 

b

 

Denominaatoriks oli määramatu HCV RNA tasemega (sihtväärtus määramatu) patsientide arv ravi lõpul

 

 

 

lõppenud3

vastast ravi. Patsiendid kas ei saanud retroviirusevastast ravi (CD4 rv ≥ 500 rakku/mm ) või said

stabiilse kontrollitud HIV infektsiooni (HIV RNA < 50 koopiat/ml, CD4 arv ≥ 300 rakku/mm3) raviks efavirensi või atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis tenofoviir disoproksüül fumaraadi ja emtritsitabiini või lamivudiiniga. Patsiendid random seer ti 12 nädalaks saama kas INCIVO’t (750 mg

iga 8 tunni järel, võetuna kombinatsioonis atasanav

r /r tonaviiri, tenofoviir disoproksüül fumaraadi

ja emtritsitabiini või lamivudiiniga VÕI 1125 mg

a 8 tunni järel, võetuna kombinatsioonis

efavirensi, tenofoviir disoproksüül fumaraadi ja emtritsitabiiniga) või platseebot. Kõik patsiendid said

48 nädala jooksul alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini. Viiskümmend viis patsienti 60-st said

ribaviriini fikseeritud annuses 800 mg ööpäevas ja

lejäänud 5 patsienti said ribaviriini annuseid

kehakaalu alusel. T12/PR48 harus oli ravieelselt sildfibroos 3 uuritaval (8%) ja tsirroos 2 uuritaval

(5%). Pbo/PR harus oli ravieelselt sildfibroos 2 uuritaval (9%) ja tsirroosi ravieelselt ei esinenud.

Tabelis 15 on näidatud ravivastuse äärad uuringuharudes T12/PR48 ja Pbo/PR48. Ravivastuse määr oli Pbo/PR harus suurem kui teistes peginterferooni kaksikravi kliinilistes uuringutes (varasemad SVR

 

Tabel 15: Ravivastuse määrad: uuring 110

 

 

 

 

 

on

 

T12/PR48

Pbo/PR

 

Ravitulemus

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

 

Üldine SVR12 äär a

 

74% (28/38)

45% (10/22)

 

Efav rens-põhise raviskeemiga patsiendid

 

69% (11/16)

50% (4/8)

 

Atasana r/ritonaviir-põhise

 

80% (12/15)

50% (4/8)

 

r iskeemiga patsiendid

 

 

 

 

Retroviirusevastast ravi mitte saanud

 

71% (5/7)

33% (2/6)

 

p tsiendid

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 nädalat ja alfa-2a-peginterfoon pluss ribaviriin 48 nädalat; Pbo/PR: platseebo 12 nädalat ja alfa-

 

2a- peginterfoon pluss ribaviriin 48 nädalat

 

 

 

a

HCV RNA< 25 IU/ml 12. nädala jälgimislahtris

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Uuring HPC3008

Uuring HPC3008 oli IIIb faasi avatud uuring, mis viidi läbi 1. genotüübi HCV/HIV-1 kroonilise koinfektsiooniga patsientidel, kes ei olnud varem C-hepatiidi ravi saanud või kellel ei saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust varasema peginterferoon alfa (2a või 2b) ja ribaviriini raviga (kaasa arvatud varasema haiguse retsidiiviga, varasema osalise ravivastusega ja varasema puuduva ravivastusega patsiendid). Patsientide uuringusse kaasamisel olid nõutavad skriiningutulemused

HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml ja CD4 arv > 300 rakku/mm3. Patsientide raviks kasutati INCIVO’t annuses 750 mg iga 8 tunni järel, välja arvatud efavirens-põhise raviskeemi patsiendid, kellele manustati INCIVO’t annuses 1125 mg iga 8 tunni järel. Eelnevalt ravi mitte saanud patsiendid või varasema retsidiiviga, ilma maksatsirroosita patsiendid, kes saavutasid kestva kiire viroloogilise ravivastuse (eRVR, extended rapid virologic response), said 12 nädala jooksul raviks INCIVO’t koos peginterferoon alfa-2a ja ribaviriiniga, millele järgnes 12-nädalane ravi peginterferoon alfa-2a ja ribaviriiniga (ravi kestus kokku 24 nädalat). Eelnevalt ravi mitte saanud patsiendid ja varasema retsidiiviga patsiendid, kes eRVR ei saavutanud, eelneva osalise ravivastusega patsiendid, eelneva

puuduva ravivastusega patsiendid ja kõik maksatsirroosiga patsiendid said 12 nädala jooksul raviks INCIVO’t koos peginterferoon alfa-2a ja ribaviriiniga, millele järgnes 36-nädalane ravi peginterferoon alfa-2a ja ribaviriiniga (ravi kestus kokku 48 nädalat). Kõik patsiendid said ribaviriini

patsientidest olid meessoost; 6,8% kehamassiindeks oli ≥ 30 kg/m2; 4,3%lõppenudo id mustanahalised; 1,9% olid aasia päritolu; 87,0%-l oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 RÜ/m ; 17,3%-l oli sildfibroos;

fikseeritud annuses 800 mg ööpäevas. Retroviirusevastased raviskeemid sisaldasid efavirensi, atasanaviiri/ritonaviiri, raltegraviiri, etraviriini või darunaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis te ofoviiri või abakaviiriga ja kas lamivudiini või emtritsitabiiniga.

Uuringu põhieesmärgiks oli hinnata viirusevastast efektiivsust INCIVO, peginterferoon alfa-2a ja ribaviriini kasutamisel HCV/HIV-1 koinfektsiooniga patsientidel, mida mõõdeti SVR12 näitajaga.

Uuringus osalenud 162 patsiendi vanuse mediaan oli 46 eluaastat (vahemikus 20…67 aastat); 78,4%

13,0%-l oli maksatsirroos; 65,6%-l oli HCV 1a genotüüp; 33,8%-l oli HCV 1b genotüüp; 39,5% (n = 64) ei olnud varem HCV ravi saanud; 17,9%-l (n = 29) oli v r sem h iguse retsidiiv; 11,1% (n = 18) patsientidest oli eelnev osaline ravivastus; 31,5%-l (n = 51) eelnev ravivastus puudus.

Ravieelne CD4 rakkude arvu mediaan (vahemik) oli 651 (277…1551) rakku/mm3.

Tabelis 16 on näidatud ravivastuse määrad eelnevalt ravi mitte saanud patsientidel ja varasemalt ravi saanud patsientidel alarühmade kaupa (eelnevalt ravi m tte saanud, eelneva retsidiiviga ja eelnevalt puuduva ravivastusega patsiendid).

 

Tabel 16: Ravi tulemused 1 genot bi HCV infektsiooni ja kaasneva HIV-1 infektsiooniga

 

täiskasvanud patsientidel uuringus HPC3008

 

 

 

 

 

 

Eelnevalt ravi saanud patsiendid alarühmade

 

 

 

 

järgi

 

 

Ravi tulemus

 

Eelnevalt ravi

Eelneva retsidiiviga

Eelnevalt ilma

 

 

on

mittemüügilubasaanudN = 29

ravivastusetaa

 

 

patsiendid

% (n/N)

N = 69

 

 

N = 64

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

SVR12

 

64,1% (41/64)

62,1% (18/29)

49,3% (34/69)

 

Mittemääratav HCV

 

57,8% (37/64)

48,3% (14/29)

42,0% (29/69)

 

RNA tase (s htväärtus

 

 

 

 

määramatu) nädalatel 4

 

 

 

 

ja 12

 

 

 

 

 

SVR patsientidel, kellel

83,8% (31/37)

92,9% (13/14)

89,7% (26/29)

 

oli mittemääratav HCV

 

 

 

 

NA tase (sihtväärtus

 

 

 

 

määramatu) nädalatel 4

 

 

 

 

ja 12

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

SVR patsientidel, kellel

37,0% (10/27)

33,3% (5/15)

20,0% (8/40)

 

ei olnud mittemääratav

 

 

 

 

HCV RNA tase

 

 

 

 

 

(sihtväärtus määramatu)

 

 

 

 

nädalatel 4 and 12

 

 

 

 

 

SVR määrad maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita patsientidel

 

Ilma maksatsirroosita

65,5% (38/58)

 

61,5% (16/26)

52,6% (30/57)

 

patsiendid

 

 

 

 

 

Maksatsirroosiga

50,0% (3/6)

 

66,7% (2/3)

33,3% (4/12)

 

patsiendid

 

 

 

 

 

Tulemused patsientidel, kes ei saavutanud SVR12

 

 

 

Raviaegne viroloogiline

21,9% (14/64)

 

3,4% (1/29)

37,7% (26/69)

 

ebaõnnestumineb

 

 

 

 

 

Retsidiivc

8,9% (4/45)

 

5,3% (1/19)

8,1% (3/37)

 

Muudd

7,8% (5/64)

 

31,0% (9/29)

8,7% (6/69)

 

8 tunni järel. Kõik patsiendid alustasid ribaviriini annusega 600 mg ööpäevaslõppenudja alfa-2a-

 

a

Eelnev ravivastuse puudumine hõlmab nii eelnevat osalist ravivastust kui ka eelnevat ravivastuse täielikku puudumist.

b

Raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine tähendab vastamist viroloogilisele kriteeriumile ravi peatamiseks ja/või

c

viroloogilist läbimurret.

 

 

 

 

 

 

Retsidiivina defineeriti HCV RNA tase ≥ 25 RÜ/ml jälgimisperioodil, mis esines pärast varasemat HCV RNA taset

d

< 25 RÜ/ml ravi plaanijärgse lõpetamise ajal ja SVR12 mitte saavutamine.

 

 

 

Muud: patsiendid, kellel ravi tegeliku lõpetamise ajal oli määratav HCV RNA tase, kuid viirusläbimurr t i sin nud

 

ja patsiendid, kellel plaanilise jälgimisperioodi jooksul HCV RNA uuringut ei tehtud.

 

 

Maksatransplantaadi retsipiendid

Uuring HPC3006 oli IIIb faasi avatud uuring, mis viidi läbi varem ravimata ja varem ravi saanud kroonilise 1. genotüübi HCV infektsiooniga patsientidel, kes olid esmakordse t maksatransplantaadi retsipiendid ja said stabiilset immunosupressantravi kas takroliimuse v i tsük osporiin A-ga. Ühelgi

patsiendil ei olnud maksasiiriku tsirroosi.müügilubaPatsiendid said raviks INCIVO’t annuses 750 mg iga

peginterferooni annusega 180 mikrogrammi nädalas. Kõik patsiendid s id 12 nädala jooksul raviks INCIVO’t koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga ning seejärel 36 nädala jooksul alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriini (ravi kogukestus oli 48 näda at).

Uuringu põhieesmärgiks oli hinnata viirusevastast efekt vsust INCIVO, alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini kasutamisel HCV-infektsiooniga maksatransplantaadi retsipientidel, mida mõõdeti SVR12 näitajaga.

Uuringus osalenud 74 patsiendi vanuse mediaan oli 56 eluaastat (vahemikus 43…68 aastat); 91,9% patsientidest olid meessoost; 24,3% keha assiindeks oli ≥ 30 kg/m2; 1,4% olid mustanahalised; 95,9%-l oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 RÜ/ml; 10,8%-l oli sildfibroos; maksatsirroosi ei olnud kellelgi; 38,9%-l oli HCV 1a genotüüp; 58,3%-l oli HCV 1b genotüüp; 2,8%-l oli HCV

1d genotüüp; 21,6%-l olionIL28B genotüüüp CC; 54,1%-l oli IL28B genotüüp CT; 24,3%-l oli IL28B genotüüp TT; 28,4% (n = 21) ei ol ud varem HCV ravi saanud; 71,6% (n = 53) oli varem ravi saanud [14,9%-l (n = 11) li varasem haiguse retsidiiv; 40,5%-l (n = 30) eelnev ravivastus puudus; 16,2%

(n = 12) ei olnud võ ma ik klassifitseerida]; maksa transplantatsioonist möödunud aja mediaan oli 2,5 aastat (vahem kus 0,6 kuni 9,5 aastat); 67,6% (n = 50) said ravi takroliimusega; 32,4% (n = 24) said tsüklospor n A-d.

Tabel s 17 on näidatud üldised ravivastuse määrad ravi mittesaanud ja varasemalt ravi saanud kroon l se 1 genotüübi HCV infektsiooniga maksatransplantaadi retsipientidel alarühmade kaupa (t kroliimust või tsüklosporiin A-d saanud patsiendid).

 

Tabel 17: Ravi tulemused 1 genotüübi HCV infektsiooniga maksatransplantaadi

 

retsipientidel (Uuring HPC3006)

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Ravi tulemus

Takroliimust

Tsüklosporiin A-d saanud

Kõik patsiendid

 

 

saanud patsiendid

patsiendid

N = 74

 

 

N = 50

N = 24

% (n/N)

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

SVR12

66% (33/50)

83% (20/24)

72% (53/74)

 

Tulemused patsientidel, kes ei saavutanud SVR12

 

 

Kõik patsiendid

 

 

 

 

Raviaegne

12% (6/50)

8% (2/24)

11% (8/74)

 

viroloogiline

 

 

 

 

ebaõnnestuminea

 

 

 

 

Haiguse retsidiivb

11% (4/37)

7% (4/56)

 

Muudc

14% (7/50)

8% (2/24)

12% (9/74)

a

Raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine defineeriti kui vastamine viroloogilisele kriteeriumile ravi peatamiseks või

 

viroloogiline läbimurre. Pange tähele, et selles ravitulemuse analüüsis kasutatavad viroloogilised kriteeriumid ravi peatamiseks on ühtlasi tegelikud ravi peatamise reeglid, st lähtutakse jaotumise ja ekspositsiooni andmetest, vastupidiselt matemaatilistele ravi peatamise reeglitele, mis lähtuvad HCV RNA andmetest.

puhul 1 875 mg iga 8 tunni järel olid plasma kontsentratsioonid võrreld vlõppenudd teistes uuringutes

b

Retsidiivina defineeriti määratav HCV RNA tase plasmas pärast ravi plaanipärast lõpetamist, mis esines pärast

 

varasemat HCV RNA taset < 25 RÜ/ml ravi plaanijärgse lõpetamise ajal ja SVR12 mitte saavutamine. Ühisnimetajaks

 

on patsientide hulk, kellel oli HCV RNA tase < 25 RÜ/ml ravi plaanijärgse lõpetamise ajal või HCV RNA taset ei

c

määratud ravi plaanijärgsel lõpetamisel, kuid HCV RNA tase < 25 RÜ/ml esines pärast ravi plaanijärgset lõpetamist.

 

Muud: patsiendid, kellel ravi tegeliku lõpetamise ajal oli määratav HCV RNA tase, kuid kes ei vastanud raviaegse

 

viroloogilise ebaõnnestumise definitsioonile ning patsiendid, kellel plaanilise jälgimisperioodi jooksul HCV RNA

 

uuringut ei tehtud.

QT intervalli kliinilised uuringud

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebo- ja aktiivainekontrolliga uuringus, mis viidi läbi QT-intervallile avaldatava mõju hindamiseks, ei kaasnenud telapreviiri monoteraa iaga annuses 750 mg iga 8 tunni järel kliiniliselt olulist toimet QTcF intervallile. Ühes nendest uuringutest hinnati

HCV-infektsiooniga patsientidel täheldatutega.

telapreviiri raviskeemi 1 875 mg iga 8 tunni järel ja platseebokohandatud maksimaalne QTcF intervalli pikenemine oli 8,0 msekmüügiluba(90% UI: 5,1…10,9). Uuringus k sut tud telapreviiri raviskeemi

Lapsed

Lastel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada INCIVO’ga läbi viidud uuringute tulemused kroonilise C-hepatiidiga laste ühe või mitme alar hma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised o adused

Telapreviiri farmakokineetilisi o adusi on hinnatud täiskasvanud tervetel vabatahtlikel ja kroonilise

 

on

HCV infektsiooniga uuritavatel. Telapreviiri võib manustada suukaudselt koos toiduga 375 mg

tablettidena, 1125 mg kaks k rda ööpäevas 12 nädala jooksul kombinatsioonis alfapeginterferooni ja

ribaviriiniga. Alternatiivse võimalusena võib telapreviiri manustada suukaudselt koos toiduga

Ravimil

 

375 tablettidena, 750 mg iga 8 tunni järel 12 nädala jooksul kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Ekspos tsioon telapreviirile on võrreldes ainult telapreviiri manustamisega suurem, kui seda manustatakse koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga.

Telapre ri ekspositsioon on võrreldav nii manustamisel koos alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga kui ka alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga.

Imendumine

Telapreviir on suukaudselt manustatav; kõige tõenäolisemalt toimub imendumine peensooles, käärsooles ei ole imendumist tõendatud. Pärast telapreviiri üksikannuse manustamist saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon plasmas üldiselt 4...5 tunni pärast. In vitro uuringud inimese Caco-2 rakkudel näitasid, telapreviir on P-glükoproteiini (P-gp) substraat.

Telapreviiri ekspositsioon oli ühesugune vaatamata sellele, kas ööpäevane koguannus 2250 mg manustati 750 mg annustena iga 8 tunni järel või 1125 mg annustena kaks korda ööpäevas. Telapreviiri tasakaaluseisundi ekspositsioonide populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel olid keskmised geomeetrilise vähimruudu väärtused (90% CI) annustamisskeemide 1125 mg kaks korda

ööpäevas versus 750 mg iga 8 tunni järel järgmised: AUC24,ss 1,08 (1,02; 1,13), Ctrough,ss 0,878 (0,827; 0,930) ja Cmax,ss 1,18 (1,12; 1,24).

Telapreviiri ekspositsioon suurenes 20% võrra, kui seda võeti pärast suure rasvasisaldusega kaloririkast einet (56 g rasvu, 928 kcal) võrreldes ravimi võtmisega pärast standardset normaalse

kalorsusega einet (21 g rasvu, 533 kcal). Võrreldes manustamisega pärast standardset normaalse

kalorsusega einet, vähenes ekspositsioon (AUC) 73% võrra, kui telapreviiri manustati tühja kõhuga;

26% võrra pärast madala kalorsusega proteiinirikast einet (9 g rasvu, 260 kcal); ja 39% võrra pärast

madala kalorsusega rasvavaest einet (3,6 g rasvu, 249 kcal). Seetõttu tuleb telapreviiri võtta koos

toiduga.

lõppenud

 

Jaotumine

Plasmavalkudega seondub ligikaudu 59% kuni 76% telapreviirist. Telapreviir seondub peamiselt alfa 1 happelisele glükoproteiinile ja albumiinile.

Pärast suukaudset manustamist oli tüüpiline näiv jaotusruumala (Vd) arvestuslikult 252 l, interindividuaalse variaabelsusega 72,2%.

Biotransformatsioon

Telapreviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, läbides hüdrolüüsi, oksüdeerumise ja redutseerumise.

Mitmeid metaboliite on tuvastatud väljaheites, plasmas ja uriinis. Pärast korduvat suukaudset müügiluba

manustamist tuvastati telapreviiri peamiste metaboliitidena tel previiri R-diastereomeer (30 korda vähem aktiivne), pürasiinhape ja metaboliit, mis oli läbinud tel previiri α-ketoamiidsideme redutseerimise (mitteaktiivne).

CYP3A4 vastutab osaliselt telapreviiri metabolism eest. Metabolismis osaleb ka teisi ensüüme, nt aldo-ketoreduktaasid ja teised proteolüütilised ensüüm d. Uuringud inimese rekombinantsete tsütokroom CYP supersoomidega näitasid, et telaprev r oli CYP3A4 inhibiitor ja inimese maksa mikrosoomides täheldati aja- ja kontsentratsioonitundlikku CYP3A4 inhibeerimist telapreviiri poolt. Telapreviir ei inhibeerinud oluliselt CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1 isoensüüme in vitro. Telapreviiril ei leitud in vitro olulist indutseerivat mõju isoensüümidele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C ja CYP3A. Ravimitevaheliste koostoimete uuringute tulemuste alusel (nt estsitalopraa , zolpideem, etünüülöstradiool) ei saa välistada ainevahetuse ensüümide indutseerimist telapreviiri poolt.

In vitro uuringutes on tõestatud,on et telapreviir ei inhibeeri UGT1A9 ja UGT2B7. In vitro uuringud rekombinantse UGT1A3-ga äitasid, et telapreviir võib inhibeerida seda ensüümi. Selle leiu kliiniline

Ravimiltähendus on ebase ge, sest telapreviiri manustamine koos buprenorfiini (UGT1A3 osaline substraat) üksikannusega tervete e täiskasvanud isikutele ei põhjustanud buprenorfiini ekspositsioonide suurenemist. In v tro ei täheldatud telapreviiri olulist inhibeerimist alkoholdehüdrogenaasi poolt. Samas ei ole uuritud piisavalt suuri kontsentratsioone, et välistada intestinaalset inhibeerimist.

In itro katsetes inimese hepatotsüütidel täheldati, et telapreviir ja selle epimeer VRT-127394 pärssisid CAR, PXR ja Ah nukleaarsete retseptorite kontrolli all olevaid CYP ensüüme. Ravimite

st stikuse koostoime kliinilistes uuringutes substraatidega CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 j UGT1A1, UGT2B7 ning UGT1A3 tõestati, et in vitro esinenud supressioon ei oma erilist kliinilist tähendust. Teiste ensüümide ja transportvalkude puhul (nt CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP-d), mida reguleerivad samad tuumaretseptorid, on võimalik kliiniline tähendus teadmata.

Transporterid

In vitro uuringud on tõestanud, et telapreviir on OATP1B1 ja OATP2B1 inhibiitor.

In vitro ei täheldatud telapreviiril märkimisväärset inhibeerivat toimet orgaanilisele katioontransporterile (OCT) OCT2.

Telapreviiril on in vitro nõrk inhibeeriv toime MATE (multidrug and toxin extrusion) transporteritele MATE1 ja MATE2-K, mille IC50 väärtused on vastavalt 28,3 mikroM ja 32,5 mikroM. Selle leiu kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Eritumine

Pärast 14C-telapreviiri 750 mg üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele tuvastati 90% radioaktiivsusest väljaheites, uriinis ja väljahingatavas õhus 96 tunni jooksul pärast annustamist. Manustatud radioaktiivsest annusest leidus keskmiselt ligikaudu 82% väljaheites, 9% väljahingatavas õhus ja 1% uriinis. Muutumatu 14C – telapreviiri ja VRT-127394 osakaal kogu radioaktiivsusest väljaheites oli vastavalt 31,8% ja 18,7%.

 

lõppenud

Pärast suukaudset manustamist oli näiv kogukliirens (Cl/F) arvestuslikult 32,4 l/h interindividuaalse

variaabelsusega 27,2%. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast telapreviiri 750 mg

üksikannuse suukaudset manustamist jäi tüüpiliselt vahemikku 4,0 kuni 4,7 tundi. Tasakaalus isu dis

on efektiivne poolväärtusaeg ligikaudu 9…11 tundi.

 

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ekspositsioon (AUC) telapreviirile suurenes veidi rohkem kui proportsionaalselt annusega pärast üksikannuste 375 mg kuni 1 875 mg manutamist koos toiduga, võimalik et ainevahetusradade või väljavoolutransporterite küllastumise tõttu.

Patsientide erirühmad

müügiluba

 

Lapsed

 

Laste kohta puuduvad praegu andmed.

Annuse suurendamisel 750 mg-lt iga 8 tunni järel 1 875 mg-ni iga 8 tunni järel mitmeannuselises uuringus põhjustas vähem kui proportsionaalset telapreviiri ekspositsiooni suurenemist (st ligikaudu 40%).

Neerukahjustus

Telapreviiri farmakokineetikat hinnati pärast ksikannuse 750 mg manustamist HCV-negatiivsetele uuritavatele, kellel oli raske neerukahjustus (CrCl < 30 ml/min). Telapreviiri keskmised Cmax ja AUC olid vastavalt 10% ja 21% suure ad võrreldes tervete uuritavatega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Telapreviir metaboliseerub peamiselt maksas. Võrreldes tervete uuritavatega oli kerge

maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh klass A, skoor 5...6) 15% väiksem tasakaaluseisundi

Ravimil

ekspositsioon te apreviirile. Võrreldes tervete uuritavatega oli mõõduka maksakahjustusega

uuritavatel (Ch

d-Pugh klass B, skoor 7...9) 46% väiksem tasakaaluseisundi ekspositsioon

telapreviirile. To me seondumataon telapreviiri kontsentratsioonile on teadmata (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Sugu

 

 

Uur ta

a soo

õju telapreviiri farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika andmete

järgi, mis pärinesid INCIVO teise ja kolmanda faasi uuringutest. Ei ole kindlaks tehtud, et uuritava

sugu

aldaks olulist toimet.

ass

INCIVO populatsiooni farmakokineetika analüüs HCV-infektsiooniga uuritavatel näitas, et telapreviiri ekspositsioonid olid sarnased mustanahalistel/afroameeriklastel ja kaukaasia rassi kuuluvatel isikutel.

Eakad

INCIVO kasutamise kohta ≥ 65-aastastel HCV patsientidel on olemas piiratud farmakokineetilised andmed ning > 70-aastaste uuritavate kohta andmed puuduvad.

Fertiilsuse kahjustus
Telapreviir ei omanud toimet rottide fertiilsusele ega viljakusele.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia ja/või farmakoloogia loomadel

Rottidel ja koertel seostus telapreviiriga punaste vererakkude parameetrite pöörduv vähenemine koos regeneratiivse vastusega. Nii rottidel kui koertel täheldati enamikus uuringutes ASAT/ALAT taseme tõusu, kusjuures rottidel ASAT tase ei normaliseerunud pärast paranemist. Histopatoloogilised leiud maksas olid sarnased nii rottide kui koerte uuringutes, kusjuures mitte kõigil uuritavatel ei kadunud muutused pärast paranemist. Rottidel (kuid mitte koertel) põhjustas telapreviir degeneratiivseid

muutusi testistes, mis olid pöörduvad ja ei mõjutanud fertiilsust. Üldiselt olid loomade lõppenud

farmakoloogilistes ja toksikoloogilistes uuringutes ekspositsiooni tasemed inimese vastavate väärtustega võrreldes madalad.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Telapreviiri kartsinogeensust ei ole uuritud. Standardsetes mutageensuse uuringuseeriat s katsetamisel ei põhjustanud telapreviir ja selle peamine metaboliit DNA kahjustusi nii m taboolse aktivatsiooni tingimustes kui ka ilma selleta.

Embrüo-fetaalne areng

müügiluba

Telapreviir läbib täielikult platsentat nii rottidel kui ka hiirtel eeldusel et loote/emaslooma

ekspositsioon on 19…50%. Telapreviir ei omanud mingit teratogeenset potentsiaali rottidel ega

hiirtel. Fertiilsuse ja varajase emrüonaalse arengu uuringus rottidel täheldati mitte-elujõuliste loodete hulga kasvu. Annustamine loomadel ei ulatunud inimekspositsiooni tasemeni.

Eritumine rinnapiima

Lakteerivatele rottidele manustamise järel olid telaprev ri ja selle peamise metaboliidi tasemed rinnapiimas kõrgemad kui plasmas. Emakasiseselt telapreviiriga kokku puutunud rotiloodetel oli normaalne sünnikaal. Kuid telapreviiriga ravitud emasloomade piimaga toitmisel jäi rotipoegade kaaluiive normaalsest väiksemaks (tõenäoliselt piima maitseomaduste muutumise tõttu). Rotipoegade kaaluiive normaliseerus pärast võõrutamist.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete l etelu

Ravimil

Tableti sisuon hüpromelloosatsetaatsuktsinaat kaltsiu vesinikfosfaat (veevaba) mikrokr stall line tselluloos

kollo dne eevaba ränidioksiid naatriumlaurüülsulfaat

krosk rmelloosnaatrium n triumstearüülfumaraat

Tableti kate polüvinüülalkohol makrogool

talk

titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

7. MÜÜGILOA HOIDJA

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Mitte eemaldada kuivatusainet.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

 

 

lõppenud

Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel sisaldab 42 õhukese polümeerikattega tabl tti ja on

varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga ja avamiskindla sulguriga. Lisatud on

kuivatusaine (üks või kaks pakikest).

 

INCIVO on saadaval 1 pudelit (kokku 42 õhukese polümeerikattega tab etti) v i 4 pudelit (kokku

168 õhukese polümeerikattega tabletti) sisaldavate pakenditena.

 

Belgia

müügiluba

 

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

 

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb häv tada vastavalt kohalikele nõuetele.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

on

B-2340 Beerse

 

Ravimil

 

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/720/001 4 pudeliga pakend

EU/1/11/720/002 1 pudeliga pakend

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.09.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu