Intelence (etravirine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AG04

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 25 mg tabletid

INTELENCE 100 mg tabletid

INTELENCE 200 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

INTELENCE 25 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 25 mg etraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 40 mg laktoosi.

INTELENCE 100 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 100 mg etraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 160 mg laktoosi.

INTELENCE 200 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 200 mg etraviriini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

INTELENCE 25 mg tabletid Tablett

Valge kuni valkjas ovaalne poolitusjoonega tablett, mille ühel küljel on reljeefne märgis “TMC“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

INTELENCE 100 mg tabletid Tablett

Valge kuni valkjas ovaalne tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “T125“ ja teisel küljel on “100“.

INTELENCE 200 mg tabletid Tablett

Valge kuni valkjas kaksikkumer piklik tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “T200“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

INTELENCE on kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitori ja teiste retroviirusevastaste ravimitega näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooni raviks täiskasvanutele, kes on eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi ja 6-aastastele ning vanematele lastele, kes on eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

Näidustus täiskasvanutel kasutamiseks põhineb kahe III faasi uuringu 48. nädala analüüsil. Uuringus osalesid tugevalt eelravitud patsiendid ja uuringus hinnati INTELENCE’i kombinatsioonis optimeeritud taustravi skeemiga (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas darunaviiri/ritonaviiri. Näidustus kasutamiseks lastel põhineb eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud lastel läbi viidud ühe uuringurühmaga II faasi uuringu 48. nädala analüüsil (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-nakkuse ravi kogemusega arst.

INTELENCE’i tuleb alati manustada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Annustamine

Täiskasvanud

INTELENCE’i soovituslik annus täiskasvanutele on 200 mg (kaks 100 mg tabletti), mida võetakse suukaudselt kaks korda päevas pärast sööki (vt lõik 5.2).

Lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

INTELENCE’i soovituslik annus lastele (6-aastased kuni alla 18-aastased, kes kaaluvad vähemalt 16 kg) lähtub kehakaalust (vt alltoodud tabel). INTELENCE tablett(e) võetakse suukaudselt pärast sööki (vt lõik 5.2).

INTELENCE’i soovituslik annus 6-aastastele kuni alla 18-aastastele lastele

Vahelejäänud annus

Kui patsient on unustanud INTELENCE’i tablette võtta ja kui see meenub patsiendile 6 tunni jooksul tavalisest manustamise ajast, tuleb see manustada pärast sööki nii kiiresti kui võimalik ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi tavapärasel ajal. Kui unustatud annusest on möödunud enam kui 6 tundi, tuleb patsiendil unustatud annus vahele jätta ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi tavapärasel ajal.

Eakad

Andmed INTELENCE’i kasutamise kohta > 65-aastastel patsientidel on piiratud (vt lõik 5.2), mistõttu on vajalik ettevaatus selles vanuserühmas.

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass A või B) patsientidel ei soovitata annuseid kohandada; mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb INTELENCE’i kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole etraviriini farmakokineetikat uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksapuudulikkusega patsientidel INTELENCE’i kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei tule annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 6-aastsed)

INTELENCE’i ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel või alla 16 kg kehakaaluga lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Põhinedes piiratud andmete olemasolul, ei ole raseduse ja sünnitusjärgse aja jooksul annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Patsientidele tuleb öelda, et nad neelaksid tableti(d) alla tervena koos vedeliku, näiteks veega. Patsiendid, kes ei ole võimelised tabletti/tablette tervelt neelama, võivad lahustada tableti(d) klaasitäies vees.

Ravimpreparaadi dispergeerimise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine elbasviiri/grasopreviiriga (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Sobivaim on kombineerida INTELENCE’i teiste retroviirusevastaste ravimitega, mis toimivad patsiendi viiruse vastu (vt lõik 5.1).

Vähenenud viroloogilist vastust etraviriini suhtes täheldati patsientidel viiruse tüvede suhtes, millel esines 3 või enam alljärgnevat mutatsiooni: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ja G190A/S (vt lõik 5.1).

Järeldused, mis puudutavad konkreetsete mutatsioonide või mutatsioonimustrite asjakohasust, täienevad lisaandmetega ning resistentsuse testivastuste analüüsil on soovitatav alati arvestada kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

Puuduvad muud andmed peale andmete ravimite koostoimete kohta (vt lõik 4.5) etraviriini kombineerimisel raltegaviiri või maravirokiga.

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid

INTELENCE’i kasutamisel on kirjeldatud raskeid naha kõrvaltoimeid, harva (<0,1%) on kirjeldatud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja multiformset erüteemi. Ravi INTELENCE’iga tuleb raske nahareaktsiooni ilmnedes ära jätta.

Kliinilised andmed on piiratud ning ei saa välistada suurenenud riski nahareaktsioonide tekkeks patsientidel, kellel on varem NNRTIdega seoses tekkinud nahareaktsioonid. Selliste patsiendide korral peab olema ettevaatlik ja seda eriti juhul, kui on varem esinenud raskeid naha kõrvaltoimeid.

INTELENCE’i kasutamisel on teatatud raskete ülitundlikkusreaktsioonide juhtudest, sh DRESS (ravimist tingitud nahalööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja TEN (toksiline epidermaalne nekrolüüs), mis on mõnikord osutunud fataalseks. DRESSi sündroomi iseloomustavad nahalööve, palavik, eosinofiilia ja süsteemne haaratus (sh, kuid mitte ainult raske nahalööve või nahalööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihaste või liigeste valu, villid, suu vigastused, konjunktiviit, hepatiit ja eosinofiilia). Aeg sümptomite tekkeni on tavaliselt ligikaudu 3…6 nädalat ja tulemus on pärast ravi katkestamist ja pärast kortikosteroidravi alustamist enamikel juhtudel soodne.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et nad peavad otsima arstiabi, kui tekib raske nahalööve või ülitundlikkusreaktsioonid. Patsiendid, kellel diagnoositakse ülitundlikkusreaktsioon ravi ajal, peavad otsekohe ravi INTELENCE’iga katkestama.

Pärast raske nahalööbe tekkimist võib viivitus INTELENCE’iga teostatava ravi peatamises kaasa tuua eluohtliku reaktsiooni.

Patsiendid, kes on lõpetanud ravi ülitundlikkusreaktsioonide tõttu, ei tohi alustada uuesti ravi INTELENCE’iga.

Lööve

INTELENCE’i kasutamisel on täheldatud löövet. Kõige sagedamini oli lööve kerge kuni mõõduka raskusastmega, tekkis 2. ravinädalal ja pärast 4. ravinädalat esines seda harva. Lööve taandus tavaliselt ravi jätkudes 1 kuni 2 nädalaga iseenesest. INTELENCE’i määramisel naistele peab määraja olema teadlik, et naistel esines löövet sagedamini (vt lõik 4.8).

Eakad

Eakate ravi kogemused on piiratud. III faasi uuringus sai INTELENCE’i kuus 65-aastast või vanemat patsienti ning 53 patsienti vanuses 56...64. Kõrvaltoimete tüüp ja sagedus oli >55-aastastel patsientidel sarnane noorematega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasedus

Etraviriini suurenenud ekspositsiooni tõttu raseduse ajal on ettevaatus vajalik nende rasedatega, kes saavad samal ajal teisi ravimeid või kellel on kaasuvad haigused, mis võivad suurendada etraviriini ekspositsiooni.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Etraviriin metaboliseerub ja eritub peamiselt maksa kaudu ning seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Seondumata ravim võib avaldada toimet (seda ei ole uuritud) ja seetõttu on vajalik ettevaatus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel puhul. Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole INTELENCE’i uuritud ning seetõttu ei soovitata selle grupi patsientidel seda kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Olemasolevate andmete piiratuse tõttu peab olema ettevaatlik kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientide korral. Ei saa välistada võimalikku kõrgemat riski maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseks.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib CART-ravi alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike patogeenide suhtes, põhjustades raske kliinilise seisundi või sümptomite ägenemise. Tüüpjuhul on selliseid reaktsioone täheldatud CART-ravi esimestel nädalatel või kuudel. Vastavad näited on tsütomegaloviirus-retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalne mükobakteriaalne infektsioon ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Kõiki põletikusümptome tuleb analüüsida ning vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud

retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Koostoimed teiste ravimitega

Etraviriini ei soovitata kombineerida tipranaviiri/ritonaviiriga farmakokineetilise koostoime tõttu (etraviriini AUC vähenes 76%), mis võib oluliselt kahjustada viroloogilist vastust etraviriini suhtes.

Etraviriini kombinatsioon simepreviiri, daklatasviiri, atasanaviiri/kobitsistaadi või darunaviiri/kobitsistaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Lisainfo koostoimete kohta teiste ravimitega on toodud lõigus 4.5.

Laktoositalumatus ja laktaasi puudulikkus INTELENCE 25 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 40 mg laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

INTELENCE 100 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 160 mg laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mis mõjutavad ekspositsiooni etraviriinile

Etraviriin metaboliseerub CYP3A4, CYP2C9 ja CYP2C19 kaudu ning sellele järgneb metaboliitide glükuronidatsioon uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UDPGT) vahendusel. CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 aktiveerivad ravimid võivad suurendada etraviriini kliirensit, mille tulemusel etraviriini sisaldus plasmas langeb.

INTELENCE’i ja CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 pärssivate ravimite koosmanustamisel võib etraviriini kliirens langeda ning plasmasisaldus suureneda.

Ravimid, mida mõjutab etraviriini manustamine

Etraviriin on nõrk CYP3A4 aktiveerija. INTELENCE’i manustamine koos ravimitega, mida metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 vahendusel, võib vähendada nende ravimite sisaldust plasmas ning seetõttu võib nende ravitoime lüheneda või nõrgeneda.

Etraviriin on nõrk CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitor. Etraviriin on ka nõrk P-glükoproteiini inhibiitor. Peamiselt CYP2C9 või CYP2C19 vahendusel metaboliseeritavate või P-glükoproteiini vahendusel transporditavate ravimite koosmanustamine võib suurendada nende ravimite sisaldust plasmas, mis võib omakorda võimendada või pikendada nende ravitoimet või muuta kõrvaltoimete profiili.

Tabelis 1 on loetletud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed valitud retroviirusevastaste ning mitte-retroviirusevastaste ravimitega. Tabel ei sisalda kõiki andmeid.

Koostoimete tabel

Tabelis 1 on loetletud koostoimed etraviriini ning samaaegselt manustatavate ravimite vahel (tõus on tähistatud kui “↑”, langus kui “↓”, mõju puudumine kui “↔”, ei ole tehtud kui “ND”, usaldusintervall kui “CI”).

Fusiooni inhibiitorid

ANTIBIOOTIKUMID

MALAARIAVASTASED RAVIMID

ÖSTROGEENIL PÕHINEVAD KONTRATSEPTIIVID

SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID

aVõrdlus põhineb anamneesil.

bUuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga annuses 300 mg üks kord ööpäevas.

Märkus: ravimitevaheliste koostoimete uuringutes kasutati erinevaid etraviriini ravimvorme ja/või annuseid, mis andsid samasuguse eksopositsiooni, ning seetõttu kehtivad ühe ravimvormi koostoimed ka teise puhul.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Langetades otsust retroviirusevastaste ainete kasutamiseks HIV infektsiooni ravis rasedatel naistel, millest tulenevalt väheneb risk HIV vertikaalseks edasikandumiseks vastsündinule, tuleb ravimi ohutuse hindamisel loote seisukohast võtta üldreeglina arvesse nii loomkatsete andmeid kui kliinilist kogemust rasedatega.

Tiinetel rottidel on täheldatud platsentaarbarjääri läbimist, kuid pole teada, kas INTELENCE läbib platsentaarbarjääri ka rasedatel naistel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmete alusel on malformatsioonide risk inimesel ebatõenäoline. Olemasolevad kliinilised andmed ei anna põhjust kahelda ravimi ohutuses, kuid need andmed on väga piiratud.

Imetamine

Ei ole teada, kas etraviriin eritub inimese rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV infektsiooniga emad ei toidaks mingil tingimusel oma lapsi rinnaga, et vältida HIV ülekandumist lapsele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed etraviriini toime kohta inimese fertiilsusele. Rottidel ei mõjutanud etraviriiniravi paaritumist ega fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

INTELENCE’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Sellistest kõrvaltoimetest nagu unisus ja peapööritus teatati INTELENCE’iga ravitud isikute puhul sama sagedusega nagu platseebo puhul (vt lõik 4.8). Puuduvad tõendid, et INTELENCE mõjutaks patsiendi võimet juhtida autot või töötada masinatega, kuid arvestada tuleb kõrvaltoimetega.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutushinnang põhineb kõikidel andmetel, mis on kogutud III faasi platseebokontrollitud uuringutes DUET-1 ja DUET-2 osalenud 1203 patsiendilt, kellel oli HIV-1 infektsioon ning läbitud retroviirusevastane ravi ning kellest 599 said INTELENCE’i (200 mg 2x p) (vt lõik 5.1). Nendes ühendatud uuringutes oli INTELENCE-rühma patsientide mediaanekspositsioon 52,3 nädalat.

III faasi uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (sagedusega ≥10% INTELENCE’i rühmas) kõikide raskusastmete juures nahalööve (19,2% INTELENCE’i rühmas vs. 10,9% platseeborühmas), kõhulahtisus (18,0% INTELENCE’i rühmas vs. 23,5% platseeborühmas), iiveldus (14,9% INTELENCE’i rühmas vs. 12,7% platseeborühmas) ja peavalu (10,9% INTELENCE’i rühmas

vs. 12,7% platseeborühmas). Katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 7,2% INTELENCE’i rühmas ja 5,6% platseeborühmas. Kõige sagedamini katkestati ravi nahalööbe tõttu (2,2% INTELENCE’i rühmas vs. 0% platseeborühmas).

Nahalööve oli kõige sagedamini kerge kuni keskmine (üldiselt makulaarne kuni makulopapulaarne või erütematoosne) ning avaldus kõige sagedamini teisel ravinädalal, pärast 4. nädalat tekkis seda harvemini. Tavaliselt taandus lööve ravi jätkudes 1...2 nädalaga iseenesest (vt lõik 4.4). DUET uuringute INTELENCE’i rühmas esines naistel nahalöövet meestest sagedamini (≥ 2. astme löövet täheldati 9/60 [15,0%] naiste hulgas vs. 51/539 [9,5%] meeste hulgas; lööbest tingitud ravimi kasutamise lõpetamist täheldati 3/60 [5,0%] naiste hulgas vs. 10/539 [1,9%] meeste hulgas) (vt lõik 4.4). Lööbe raskuse ja selle tõttu ravi katkestanute seas ei täheldatud soolist erinevust. Kliinilised andmed on piiratud ning ei saa välistada suurendatud riski nahareaktsioonide tekkeks patsientidel, kellel on varem NNRTIdega seoses tekkinud nahareaktsioon (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 2 on kokkuvõtlikult toodud INTELENCE’iga seotud keskmise või raskema astme (≥2) kõrvaltoimed (taustskeem on tähistatud kui „BR“). Laborianalüüside kõrvalekalleteks peetud kõrvaltoimed on lisatud tabelile 2 järgnevas lõigus. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Harva ja väga harva esinevaid kõrvaltoimeid ei ole võimalik sellisel patsientide hulgal, kes olid kaasatud DUET uuringutesse, avastada.

Lisaks on teistes uuringutes kirjeldatud vähemalt keskmise raskusastmega järgmisi kõrvaltoimed: angioneurootiline ödeem, multiformne ödeem ja hemorraagiline insult (ühegi sagedus ei olnud suurem kui 0,5%-l patsientidest). INTELENCE’i kliinilises arendusfaasis on kirjeldatud Stevens-Johnsoni sündroomi (harv; <0,1%) ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi (väga harv; <0,01%).

Laborianalüüside muutused

Ravi ajal ilmnenud kliiniliste laborianalüüside muutused (raskusaste 3 või 4), mida peeti kõrvaltoimeteks ning millest teatati ≥2% patsientidest INTELENCE’i rühmas platseeborühmaga võrreldes, olid vastavalt amülaasi (8,9% vs. 9,4%), kreatiniini (2,0% vs. 1,7%), lipaasi (3,4% vs. 2,6%), üldkolesterooli (8,1% vs. 5,3%), madala tihedusega lipoproteiini (LDL) (7,2% vs. 6,6%), triglütseriidide (9,2% vs. 5,8%), glükoosi (3,5% vs. 2,4%), alaniini aminotransferaasi (ALAT) (3,7% vs. 2,0%), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) (3,2% vs. 2,0%) tõus ning neutrofiilide (5,0% vs. 7,4%) ja leukotsüütide (2,0% vs. 4,3%) arvu langus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase ravikombinatsiooni (CART) alustamisel avalduda põletikureaktsioon asümptomaatilisele või oportunistlikule infektsioonile. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

Ohutuse hindamised lastel ja noorukitel põhinevad ühe rühmaga II faasi PIANO uuringu 48. nädala analüüsil, kus 101 HIV-1 infektsiooniga 6-aastast kuni alla 18-aastast last kehakaaluga vähemalt 16 kg, kes olid eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi, said INTELENCE’i kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Lastel olid ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga. Naistel esines löövet meestest sagedamini (≥ 2. astme löövet täheldati 13/64 [20,3%] naiste hulgas vs. 2/37 [5,4%] meeste hulgas; lööbest tingitud ravimi kasutamise lõpetamist täheldati 4/64 [6,3%] naiste hulgas vs. 0/37 [0%] meeste hulgas) (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini oli tegu kerge kuni mõõduka makulaarset/papulaarset tüüpi lööbega, mis tekkis teisel ravinädalal. Lööve kadus enamasti iseenesest ja taandus tavaliselt ravi jätkudes 1 nädalaga.

Teised patsiendirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidiga patsiendid

DUET-1 ja DUET-2 ühisanalüüsis esines kaasuva infektsiooniga INTELENCE’iga ravitud uuritavatel võrreldes kaasuva infektsiooniga platseeborühma uuritavatega enam maksaga seotud kõrvaltoimeid. Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus INTELENCE’i kasutamisel (vt ka lõike 4.4 ja 5.2).

INTELENCE’i turustamisjärgse kogemuse käigus tuvastatud kõrvaltoimed INTELENCE’i kasutamisel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh DRESS. Neid

ülitundlikkusreaktsioone iseloomustasid nahalööve, palavik ja mõnikord elundite haaratus (sh, kuid mitte ainult raske nahalööve või nahalööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihaste või liigeste valu, villid, suu vigastused, konjunktiviit, hepatiit ja eosinofiilia) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Puuduvad andmed INTELENCE’i sümptomitega kulgenud üleannustamise kohta, kuid on võimalik, et kõige sagedamad täheldatavad sümptomid on INTELENCE’i kõige sagedamad kõrvaltoimed, so lööve, kõhulahtisus, iiveldus ja peavalu. INTELENCE’ile spetsiifiline antidoot puudub. INTELENCE’i üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Kuna aga etraviriin on suures osas valkudega seotud, ei ole seetõttu tõenäoline, et toimeainet saaks dialüüsiga olulisel määral organismist väljutada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AG04.

Toimemehhanism

Etraviriin on inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübi (HIV-1) NNRTI. Etraviriin seondub otse pöördtranskriptaasiga (RT) ning blokeerib RNA- ja DNA-sõltuva DNA polümeraasi toimeid, pärssides ensüümi aktiivsust katalüüsi kohas.

In vitro viirusevastane toime

Etraviriin toimib T-rakuliinides ja primaarsetes rakkudes metsikut tüüpi HIV-1 vastu keskmise

EC50 väärtusega vahemikus 0,9 kuni 5,5 nM. Etraviriin toimib HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, E, F ja G) ning HIV-1 rühma O primaarsete isolaatide vastu EC50 väärtusega vastavalt vahemikus

0,3 kuni 1,7 nM ja 11,5 kuni 21,7 nM. Kuigi etraviriin toimib in vitro metsikut tüüpi HIV-2 suhtes mediaanse EC50 väärtusega 5,7 kuni 7,2 µM, ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu

HIV-2 infektsiooni etraviriiniga ravida. Etraviriin säilitab aktiivsuse HIV-1 viirusetüvede suhtes, mis on resistentsed nukleosiidi pöördtranskriptaasi ja/või proteaasi inhibiitorite suhtes. Peale selle on etraviriini kordne muutus (fold change, FC) EC50 ≤ 3, võrreldes 60%-ga 6171 NNRTI-resistentsest kliinilisest isolaadist.

Resistentsus

Etraviriini tõhusust seoses NNRTI resistentsusega uuringu alguses hinnati peamiselt etraviriini manustamisel kombinatsioonis darunaviiri/ritonaviiriga (DUET-1 ja DUET-2). Võimendatud proteaasi inhibiitorid, nagu darunaviir/ritonaviir, näitasid kõrgemat resistentsuse barjääri võrreldes teiste retroviirusevastaste ravimitega. Etraviriini alanenud tõhususe korral (>2 etraviriiniga seotud mutatsiooni olemasolu uuringu alguses, vt lõiku Kliiniline kogemus) rakenduvad tundlikkuse läved juhul, kui etraviriini manustatakse kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitoritega. Tundlikkuse lävi võib olla madalam retroviirusevastaste ravimite kombinatsioonravi korral, kuhu ei kuulu võimendatud proteaasi inhibiitorid.

III faasi uuringutes DUET-1 ja DUET-2 olid INTELENCE’i sisaldanud ebaeduka raviskeemiga kõige sagedamini kaasnenud mutatsioonid V108I, V179F, V179I, Y181C jaY181I, mis tavaliselt ilmnesid mitme teise NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide taustal. Kõikides teistes uuringutes, kus osalenud HIV-1 infektsiooniga patsiendid said INTELENCE’i, tekkis kõige sagedamini järgmisi mutatsioone: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y.

Ristresistentsus

Kui etraviriini sisaldav viiruseravi on olnud ebaedukas, ei soovitata samadele patsientidele efavirensi ja/või nevirapiini.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravi saanud täiskasvanud patsiendid Pöördelised uuringud

INTELENCE’i tõhusust kinnitavad tõestusmaterjalid põhinevad 48. nädala andmetel 2 III faasi uuringust DUET-1 ja DUET-2. Need uuringud olid ülesehituselt identsed ning igas uuringus oli INTELENCE’i tõhusus sarnane. Alltoodud tulemused on kogutud kahe uuringu põhjal.

Uuringu iseloomustus

-Ülesehitus: randomiseeritud (1 : 1) platseebokontrollitud topelt-pimeuuring.

-Ravi: INTELENCE vs. platseebo, lisaks taustskeemile, mis sisaldas darunaviiri/ritonaviiri (DRV/rtv), uurija valitud N(t)RTId ja vajadusel enfuvirtiidi (ENF).

-Põhilised uuringusse valiku kriteeriumid:

HIV-1 hulk plasmas >5000 HIV-1 RNA koopiat/ml skriiningul

1 või enam NNRTI resistentsusega seotud mutatsiooni (RAMi) skriiningul või ravieelsel genotüübi analüüsil (st arhiveeritud resistentsus)

3 või enam primaarset PI mutatsiooni skriiningul

stabiilsel retroviirusevastasel režiimil vähemalt 8 nädalat.

-Stratifitseerimine. Randomiseerimine stratifitseeriti järgneva alusel: ENFi kasutamine taustskeemis, darunaviiri eelnev kasutamine ja skriiningul olnud viiruse hulk.

-Viroloogilise vastusena määratleti mittemääratava viirusehulga saavutamine (<50 HIV-1 RNA koopiat/ml).

Tõhususe tulemuste kokkuvõte

Tabel 3. DUET-1 ja DUET-2 ühendatud 48. nädala andmed

aImputeerimine vastavalt TLOVRi algoritmile (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, aeg viroloogilise vastuse kadumiseni).

bMittelõpetanu = imputeerimise viga (NC = F)

cRavi erinevused põhinevad ANCOVA mudeli vähimruutude keskmisel, mis arvestab stratifikatsioonitegureid. P-väärtus < 0,0001 HIV-1 RNA keskmise languse osas; P-väärtus = 0,0006 CD4 raku hulga keskmise muutuse suhtes.

dUsaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; logistilise regressioonimudeli P-väärtus < 0,0001, arvestab stratifikatsioonitegureid.

eUsaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; P-väärtus = 0,0408.

fUsaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; P-väärtus CMH-kontrollkatsest stratifikatsioonifaktorite puhul = 0,0199 de novo korral ja < 0,0001 mitte-de novo korral.

Ravi ja ENFi vahel oli oluline seos ning seetõttu tehti peamine analüüs 2 ENF-kihi kohta (patsiendid, kes kasutasid ENFi korduvalt või mitte üldse vs. patsiendid, kes kasutasid ENFi de novo). DUET-1 ja DUET-2 uuringute 48. nädala ühendatud analüüs näitas, et INTELENCE’i rühm ületas platseeborühma sõltumata sellest, kas ENFi kasutati de novo (p = 0,0199) või mitte (p < 0,0001). Selle analüüsi tulemused ENF-kihi järgi (48. nädala andmed) on näidatud tabelis 3.

INTELENCE’i rühmas jõudis kliinilise tulemusnäitajani (AIDSina defineeritud haigus ja/või surm) oluliselt vähem patsiente kui platseeborühmas (p = 0,0408).

Tabelis 4 on toodud viroloogilise vastuse (määratletud kui viiruse hulk <50 HIV-1 RNA koopiat/ml) alarühma analüüsi 48. nädala tulemused viiruse alghulga ning CD4 alghulga (ühendatud DUET andmed) põhjal.

Tabel 4. DUET-1 ja DUET-2 ühendatud andmed

Märkus: imputeerimine vastavalt TLOVRi algoritmile (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, aeg viroloogilise vastuse kadumiseni).

Uuringu alguses määratud genotüüp ja fenotüüp ning viroloogiliste tulemuste analüüsid

Uuringutes DUET-1 ja DUET-2 seostati kolme või enama järgneva mutatsiooni olemasolu uuringu alguses – V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ja G190S (INTELENCE’i RAMid) – langenud viroloogilise vastusega INTELENCE’i suhtes (vt tabel 5). Need individuaalsed mutatsioonid tekkisid teiste NNRTI RAMide olemasolul. V179F ei esinenud kunagi ilma mutatsioonita Y181C.

Järeldused, mis puudutavad konkreetsete mutatsioonide või mutatsioonimustrite asjakohasust, täienevad lisaandmetega ning resistentsuse testivastuste analüüsil on soovitatav alati arvestada kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

Tabel 5. Viirusehulgaga < 50 HIV-1 RNA koopiat/ml uuritavate osakaal 48. nädalal INTELENCE’i RAMide algarvu järgi edutu viiruseraviga populatsioonis DUET- 1 ja DUET-2 uuringutes

*INTELENCE’i RAMid = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Märkus: kõik patsiendid DUET uuringus said taustravi, mis sisaldas darunaviiri/rtv, uuringuarsti valitud NRTId ja vajadusel enfuvirtiidi.

K103N – kõige sagedasem NNRTI mutatsioon uuringu DUET-1 ja DUET-2 alguses – eksisteerimisel üksinda ei olnud määratletud INTELENCE’i suhtes resistentsust põhjustava mutatsioonina. Veel enam, selle mutatsiooni eksisteerimine üksinda ei mõjutanud INTELENCE’i rühma ravivastust. Lisaandmed on vajalikud, tegemaks järeldusi K103N mõju kohta selle eksisteerimisel kombinatsioonis teiste NNRTIde mutatsioonidega.

DUET uuringutest saadud andmed viitavad asjaolule, et algse etraviriini EC50 kordne muutus (FC) koos järk-järgult kahanevate ravivastustega täheldatuna üle FC 3 ja FC 13 oli viroloogilist vastusreaktsiooni prognoosivaks faktoriks.

FC alarühmad põhinevad valitud patsiendipopulatsioonidel uuringutes DUET-1 ja DUET-2 ning need pole mõeldud esitama lõplikku kliinilist tundlikkuse määra INTELENCE’i suhtes.

Otsene võrdlus proteaasi inhibiitoritega proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud patsientidel (uuring TMC125-C227)

TMC125-C227 oli esmane, randomiseeritud, aktiivse kontrolliga avatud uuring, kus hinnati INTELENCE’i ohutust ja tõhusust raviskeemis, mis ei ole käesoleva ravimi näidustuseks heaks kiidetud. TMC125-C227 uuringus manustati INTELENCE’i (N = 59) 2 uurija valitud NRTIga (st ilma ritonaviiriga võimendatud PIta) ning võrreldi uurija valitud PI ja 2 NRTI kombinatsiooniga (N = 57). Uuringu valimisse kuulusid PId varem mittesaanud, kuid NNRTId saanud patsiendid, kellel oli ilmnenud NNRTI resistentsus.

12. nädalal oli viroloogiline vastus suurem kontroll-PI rühmas (–2,2 log10 koopiat/ml alates algväärtusest; n = 53) kui INTELENCE’i rühmas (–1,4 log10 koopiast/ml alates algnäitajast; n = 40). Erinevus ravirühmade vahel oli statistiliselt oluline.

Nendele uuringutulemustele tuginedes ei soovitata INTELENCE’i kasutada kombinatsioonis N(t)RTIdega ainult patsientidel, kellel puhul NNRTId ja N(t)RTId sisaldava raviskeemi viroloogiline vastus oli ebapiisav.

Lapsed

Eelnevalt ravi saanud lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

PIANO on ühe rühmaga II faasi uuring, kus hinnati INTELENCE’i farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 101-l eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 6- aastasel kuni alla 18-aastasel lapsel, kes kaalusid vähemalt 16 kg. Uuringusse võeti patsiente, kes said stabiilset retroviirusevastast ravi, mille puhul viroloogiline vastus oli kadumas, mille kinnituseks oli HIV-1 hulk plasmas ≥ 500 HIV-1 RNA koopiat/ml. Sõelumisel nõuti viiruse tundlikkuse kontrollimist INTELENCE’i suhtes.

Algtasemel oli HIV-1 mediaanhulk plasmas ≥ 3,9 log10 HIV-1 RNA koopiat/ml ja CD4 rakkude mediaanarv oli algtasemel 385 x 106 rakku/l.

Tabel 6. Viroloogilised ravivastused (ravikavatsuse analüüs - aeg viroloogilise vastuse kadumiseni (ingl – intention to treat – time to loss of virologic response, ITT - TLOVR)), log10 viiruse hulga muutus võrreldes algtasemega (NC = F), ja CD4 osakaal ja rakkude arvu muutus võrreldes algtasemega (NC = F) 24. nädalaks uuringu TMC125-C213 ja DUET uuringute ühendatud andmete põhjal

Immunoloogilised parameetrid

N = uuringus osalejate arv, kelle kohta on andmed; n = jälgimiste arv.

48. nädalal oli 53,5%-l kõigist lastest HIV-1 hulk plasmas selline, mida ei olnud TLOVR algoritmi abil võimalik tuvastada (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml). Laste osakaal, kelle HIV-1 hulk oli

< 400 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli 63,4%. HIV-1 RNA mediaanhulga muutus algtasemest kuni 48. nädalani oli -1,53 log10 koopiat/ml, ja keskmine CD4 rakkude hulga suurenemine võrreldes algtasemega oli 156 x 106 rakku/l.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada INTELENCE’iga läbi viidud uuringute tulemused inimese immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooniga laste ühe või mitme alarühma kohta pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Uuring, milles hinnati INTELENCE’i (200 mg kaks korda ööpäevas) koos teiste retroviirusevastaste ainetega 15 rasedal raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal, näitas, et totaalse etraviriini ekspositsioon oli raseduse ajal üldiselt suurem ja seondumata etraviriini oma väiksem kui sünnitusjärgsel ajal (vt lõik 5.2). Selles uuringus ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi emadele või vastsündinutele.

5.2Farmakokineetilised omadused

Etraviriini farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel täiskasvanutel ning täiskasvanutel ja lastel, kes on HIV-1 infektsiooni tõttu eelnevalt ravi saanud. Ekspositsioon etraviriinile oli

HIV-1 infektsiooniga uuritavatel väiksem (35...50%), võrreldes tervetega.

Tabel 7. Etraviriini 200 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse hinnanguline populatsiooni farmakokineetika HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (integreeritud andmed III faasi uuringust 48. nädalal)*

ParameeterEtraviriin 200 mg kaks korda ööpäevas N = 575

*Kõik HIV-1 infektsiooniga osalejad, kes kaasati III faasi kliinilistesse uuringutesse, said osana oma tavapärasest ravist darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu on tabelis toodud farmakokineetiliste parameetrite hinnangud seotud etraviriini farmakokineetiliste parameetrite vähenemisega INTELENCE’i samaaegse

manustamise tõttu darunaviiri/ritonaviiriga.

Märkus: HIV-1/IIIB-ga nakatatud MT4 rakkude keskmine EC50 suhtes kohandatud valkudega seondumine oli in vitro = 4 ng/ml.

Imendumine

Etraviriini intravenoosset ravimvormi ei ole ning seetõttu ei ole etraviriini absoluutne biosaadavus teada. Pärast suukaudset manustamist koos toiduga saavutati etraviriini maksimaalne sisaldus plasmas üldjuhul 4 tunniga.

Tervetel ei mõjutanud samaaegne suukaudse ranitidiini või omeprasooli (st ravimite, mis teadaolevalt tõstavad mao pHd) manustamine etraviriini imendumist.

Toidu mõju imendumisele

Etraviriini süsteemne ekspositsioon (AUC) vähenes tühja kõhuga manustamisel 50%, võrreldes söögijärgse manustamisega. Seetõttu tuleks INTELENCE’i võtta pärast sööki.

Jaotumine

Etraviriin on ligikaudu 99,9% ulatuses plasmavalkudele seotud, peamiselt albumiinile (99,6%) ja α1-happe glükoproteiinile (97,66%...99,02%) in vitro. Etraviriini jaotumist on inimestel uuritud vaid plasma suhtes (mitte tserebrospinaalse vedeliku, genitaaltrakti sekreetide suhtes).

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksamikrosoomidega (HLMid) viitavad, et etraviriin läbib peamiselt oksüdatiivse metabolismi maksa tsüstokroomi CYP450 (CYP3A) süsteemi vahendusel ning väiksemas ulatuses CYP2C esindajate vahendusel, millele järgneb glükuronidatsioon.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud 14C-etraviriini annust oli väljaheitest ja uriinist sedastatav vastavalt 93,7% ja 1,2% manustatud 14C-etraviriini annusest. Muutumatul kujul etraviriini osakaal manustatud annusest oli väljaheites 81,2% kuni 86,4%. Väljaheites sedastatud muutumatul kujul etraviriin on tõenäoliselt imendumata toimeaine. Uriinist muutumatul kujul etraviriini ei avastatud. Etraviriini terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 30...40 tundi.

Patsientide erirühmad

Lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased)

101-l eelnevalt ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 6-aastastel kuni alla 18-aastastel ja vähemalt 16 kg kaaluvatel lastel läbi viidud etraviriini farmakokineetika uuringus näidati, et kehakaalule vastavate annuste manustamine andis etraviriini plasmakontsentratsiooni, mis oli võrreldav kontsentratsiooniga, mis saavutati INTELENCE’i 200 mg annuse manustamisel täiskasvanutele kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2), kui manustatud annus oli vastavalt 5,2 mg/kg kaks korda ööpäevas. Populatsioonipõhised etraviriini farmakokineetika hinnangud AUC12h ja C0h on kokku võetud alltoodud tabelis.

Tabel 8. Populatsioonipõhised etraviriini farmakokineetika hinnangud (kõikide annuste puhul kokku) eelnevalt ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 6-aastastel kuni alla 18- aastastel lastel (PIANO uuringu 48. nädala analüüs)

Lapsed (alla 6-aastased)

Etraviriini farmakokineetikat alla 6-aastastel lastel alles uuritakse. Annuste soovitamiseks alla 6- aastastele või alla 16 kg kehakaaluga lastele ei ole andmed piisavad (vt lõik 4.2).

Eakad

HIV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et etraviriini farmakokineetika ei ole eri vanuses (18 kuni 77 aastat, nende seas 6 osalejat olid vanuses 65 ja vanemad) oluliselt erinev (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Sugu

Meeste ja naiste vahel ei ole olulisi farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Uuringutesse kaasati piiratud arv naisi.

Rass

Etraviriini populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel ei näidanud veenvat erinevust etraviriini AUC osas heledanahaliste, latiinode ega mustanahaliste vahel. Teistel rassidel ei ole farmakokineetikat piisavalt uuritud.

Maksakahjustus

Etraviriin metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass A) 8 patsienti 8 sobitatud kontrolliga ning 8 mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass B) patsienti 8 sobitatud kontrolliga, jäi etraviriini mitme annuse farmakokineetiline dispositsioon muutumatuks. Siiski ei ole seondumata ravimi kontsentratsioone hinnatud. Võib eeldada ekspositsiooni suurenemist seondumata ravimile. Mõõduka maksapuudulikkusega patsientide puhul ei soovitata annust kohandada, kuid on vajalik ettevaatus. INTELENCE’i ei ole raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) uuritud ja seetõttu ei soovitata kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuv B- ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Uuringute DUET-1 ja DUET-2 populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas B- ja/või C-hepatiidiga HIV-1 infektsiooniga patsientidel INTELENCE’i kliirensi langust (mille tagajärjel on võimalik ekspositsiooni suurenemine ja ohutusprofiili muutumine). Silmas pidades piiratud teadaolevaid andmeid kaasuva B- ja/või C-hepatiidiga patsientidel tuleb nendel patsientidel INTELENCE’i kasutada erilise ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole etraviriini farmakokineetikat uuritud. Massitasakaalu uuringus radioaktiivse 14C-etraviriiniga leiti, et < 1,2% manustatud etraviriini annusest eritatakse uriiniga. Uriinis ei sedastatud muutumatul kujul ravimit, mistõttu on neerupuudulikkuse oodatav mõju etraviriini eliminatsioonile minimaalne. Etraviriin on suurel määral plasmavalkudega seondunud ning seetõttu ei ole see olulisel määral hemo- või peritoneaaldialüüsi teel eemaldatav (vt lõik 4.2).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Uuringus TMC114HIV3015 hinnati 200 mg etraviriini kaks korda ööpäevas koos teiste retroviirusevastaste ravimitega 15 rasedal raseduse teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgsel ajal. Totaalse etraviriini ekspositsioon pärast 200 mg etraviriini manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusevastase ravi skeemis oli üldiselt suurem raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga (vt tabel 9). Erinevused olid vähem väljendunud seondumata etraviriini ekspositsioonis.

Naistel, kes said 200 mg etraviriini kaks korda ööpäevas, olid sünnitusjärgse ajaga võrreldes raseduse ajal kõrgemad keskmised Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused. Teise ja kolmanda trimestri keskmised väärtused olid nendes parameetrites omavahel võrreldavad.

Tabel 9. Totaalse etraviriini farmakokineetilised tulemused pärast 200 mg etraviriini manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusevastases raviskeemis raseduse teise trimestri, kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgsel ajal.

Iga isik oli iseenda kontrolliks ja isikutevahelise võrdlusega oli totaalse etraviriini Cmin, Cmax ja AUC12h väärtused raseduse teise trimestri ajal vastavalt 1,2, 1,4 ja 1,4 korda kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid need väärtused vastavalt 1,1, 1,4 ja 1,2 korda kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilisi loomkatseid on etraviriiniga tehtud hiirtel, rottidel, küülikutel ja koertel. Hiirtel olid sihtorganid maks ja hüübimissüsteem. Hemorraagilist kardiomüopaatiat täheldati vaid isashiirtel ning see arvati olevat tekkinud sekundaarsena K-vitamiini puudusest tingitud raskele koagulopaatiale.

Rottidel olid sihtorganid maks, kilpnääre ja hüübimissüsteem. Hiirtel oli ekspositsioon samaväärne inimeste sama näitajaga, kuid rottidel väiksem kui soovitatud annuse puhul saavutatud kliiniline ekspositsioon. Koertel täheldati muutusi maksas ja sapipõies ligikaudu 8 korda suurema ekspositsiooni puhul kui inimeste ekspositsioon, mida täheldati soovitatud annuste juures (200 mg 2 korda päevas).

Rottidel tehtud uuringutes ei täheldatud mõju paaritumisele või viljakusele ekspositsiooniväärtustel, mis vastasid inimesele kliiniliselt soovitatud annuste puhul. Etraviriiniga ei täheldatud rottidel ja küülikutel teratogeensust ekspositsioonide puhul, mis vastas inimesele kliiniliselt soovitatud annuste puhustele ekspositsioonidele. Etraviriinil ei olnud mõju järeltulijate arengule laktatsiooni ajal ega selle järel, kui emaslooma ekspositsioon oli inimesele soovitatud kliinilise annuse juures täheldatuga samaväärne.

Etraviriinil ei olnud kartsinogeenset toimet rottidele ja isastele hiirtele. Emastel hiirtel täheldati hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide arvu suurenemist. Emastel hiirtel täheldatud hepatotsellulaarseid leide peetakse üldiselt närilistele spetsiifilisteks, maksaensüümide induktsiooniga seostuvateks, ja nende tähtsus inimestele on piiratud. Suurimates testitud annustes oli etraviriini süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) 0,6-kordne (hiirtel) või 0,2- kuni 0,7-kordne (rottidel), võrreldes inimestel soovitatava raviannuse juures (200 mg kaks korda ööpäevas) täheldatuga.

In vitro ja in vivo uuringud etraviriiniga ei viidanud mutageensusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

INTELENCE 25 mg tabletid

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

INTELENCE 100 mg tabletid

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

INTELENCE 200 mg tabletid

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

INTELENCE 25 mg tabletid 2 aastat, kui pudel on avamata.

8 nädalat pärast pudeli avamist.

INTELENCE 100 mg tabletid 2 aastat.

INTELENCE 200 mg tabletid 2 aastat, kui pudel on avamata. 6 nädalat pärast pudeli avamist.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis. Hoidke pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge võtke kuivatusainepakikesi purgist välja.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

INTELENCE 25 mg tabletid

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 120 tabletti ja 2 kuivatusainepakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga. Igas kartongkarbis on üks pudel.

INTELENCE 100 mg tabletid

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 120 tabletti ja 3 desikandi pakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga.

Igas kartongkarbis on üks pudel.

INTELENCE 200 mg tabletid

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 60 tabletti ja 3 desikandi pakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga.

Igas kartongkarbis on üks pudel.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Patsiendid, kes ei saa tabletti/tablette tervena neelata võivad tableti(d) klaasitäies vees dispergeerida. Patsienti tuleb järgmiselt juhendada.

-Asetage tablett/tabletid 5 ml (1 teelusikatäiesse) vette või vähemalt sellisesse kogusesse vedelikku, mis kataks kogu tableti.

-Segage hoolikalt, kuni vesi muutub piimjaks.

-Soovi korral võib lisada veel vett või ka apelsinimahla või piima (patsiendid ei tohi panna tablette apelsinimahla või piima sisse enne vee lisamist).

-Saadud segu tuleb kohe ära juua.

-Seejärel tuleb klaasi mitu korda vee, apelsinimahla või piimaga loputada ja loputamiseks kasutatud vedelik iga kord täielikult ära juua, olla kindel kogu annuse manustamises.

Soojade (> 40 °C) või karboniseeritud jookide kasutamist tuleb vältida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. august 2008

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 28. august 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.