Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invokana (canagliflozin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BX11

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusInvokana
ATC koodA10BX11
Toimeainecanagliflozin
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Invokana 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Invokana 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Invokana 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 100 mg kanagliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks tablett sisaldab 39,2 mg laktoosi.

Invokana 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 300 mg kanagliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks tablett sisaldab 117,78 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Invokana 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on kollane, kapslikujuline, ligikaudu 11 mm pikk, toimeainet kiiresti vabastav ja õhukese polümeerikattega, ühel küljel on märgistus „CFZ” ja teisel küljel „100”.

Invokana 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on valge, kapslikujuline, ligikaudu 17 mm pikk, toimeainet kiiresti vabastav ja õhukese polümeerikattega, ühel küljel on märgistus „CFZ” ja teisel küljel „300”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Invokana on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud 18-aastastele ja vanematele patsientidele vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks.

Monoteraapia

Kui dieet ja füüsiline koormus üksi ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli patsientidel, kellele metformiin ei sobi talumatuse või vastunäidustuste tõttu.

Täiendav ravi

Täiendava ravina koos teiste veresuhkrusisaldust vähendavate ravimitega, sealhulgas insuliin, kui need koos dieedi ja füüsilise koormusega ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4,5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate täiendavate ravimite kohta).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kanagliflosiini soovitatav algannus on 100 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad üks kord ööpäevas manustatavat kanagliflosiini annust 100 mg, kelle eGFR on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 või

CrCl ≥ 60 ml/min ja kes vajavad tugevamat vere glükoosisisalduse kontrolli, võib annust suurendada 300 mg kanagliflosiinini üks kord ööpäevas suukaudselt (vt allpool ja lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla, kui annust suurendatakse patsientidel vanuses ≥ 75 aasta, teadaolevalt kardiovaskulaarse haigusega patsientidel või patsientidel, kellel kanagliflosiiniga indutseeritud diurees tekitab riski (vt lõik 4.4). Vähenenud vedelikumahuga patsientidel soovitatakse see seisund korrigeerida enne ravi alustamist kanagliflosiiniga (vt lõik 4.4).

Kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga (nt sulfonüüluurea), võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Eakad (≥ 65-aastased)

Tuleb arvestada neerutalitlust ja vedelikumahu vähenemise riski (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Patsientidel, kelle eGFR on 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2 või CrCl 60 kuni < 90 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Patsientidel, kelle eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 60 ml/min, ei tohi ravi kanagliflosiiniga alustada. Patsientidel, kes taluvad kanagliflosiini, kuid kelle eGFR langeb püsivalt alla

<60 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 60 ml/min, tuleb kanagliflosiini annust kohandada või säilitada 100 mg üks kord päevas. Kanagliflosiini ravi tuleb katkestada, kui eGFR on püsivalt

<45 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 45 ml/min (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Kanagliflosiini ei tohi samuti kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel või patsientidel, kes saavad dialüüsi, sest eeldatakse, et see ei ole sellel populatsioonil efektiivne (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Kanagliflosiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja selle kasutamine ei ole sellistel patsientidel soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed

Kanagliflosiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne

Invokanat tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas, soovitatavalt enne päeva esimest söögikorda. Tabletid tuleb alla neelata tervelt.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb, siiski ei tohi samal päeval topeltannust võtta.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Invokanat ei ole uuritud 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja selle kasutamine ei ole seetõttu sellistel patsientidel soovitatav.

Invokanat ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks, sest see ei ole sellisel juhul efektiivne.

Neerukahjustus

Kanagliflosiini efektiivsus sõltub neerufunktsioonist ja selle efektiivsus on vähenenud mõõduka neerukahjustusega patsientidel, ja tõenäoliselt puudub tõsise neerukahjustusega patsientidel(vt lõik 4.2).

Patsientidel, kelle eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 60 ml/min, teatati suuremast vedelikumahu vähenemisest tingitud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) esinemisest, eriti annusega 300 mg. Veel teatati sellistel patsientidel rohkematest suurenenud kaaliumisisalduse juhtudest ja seerumi kreatiniini ning vere uurealämmastiku (BUN-i) ulatuslikumast suurenemisest (vt lõik 4.8).

Seetõttu tuleb piirduda kanagliflosiini annusega 100 mg üks kord ööpäevas nendel patsientidel, kelle eGFR on < 60 ml/min/1,73m2 või CrCl < 60 ml/min ja ravi kanagliflosiiniga ei tohi kasutada patsientidel, kelle eGFR on < 45 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 45 ml/min (vt lõik 4.2). Kanagliflosiini ei ole uuritud tõsise neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 30 ml/min) või ESRD-iga patsientidel.

Neerutalitlust soovitatakse jälgida järgmiselt:

-enne ravi alustamist kanagliflosiiniga ja seejärel vähemalt kord aastas (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);

-enne ravi alustamist teiste ravimitega, mis võivad halvendada neerutalitlust ja seejärel perioodiliselt;

-vähemalt 2…4 korda aastas patsientidel, kelle neerufunktsioon läheneb mõõdukale neerukahjustusele. Kui eGFR või CrCl langeb püsivalt vastavalt < 45 ml/min/1,73 m2 või < 45 ml/min, tuleb ravi kanagliflosiiniga katkestada.

Kasutamine patsientidel, kellel esineb vedelikumahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete risk

Oma toimemehhanismi tõttu kanagliflosiin suurendades glükoosi eritumist uriiniga (UGE) indutseerib osmootset diureesi, mis võib vähendada intravaskulaarset mahtu ja langetada vererõhku (vt lõik 5.1). Kanagliflosiini kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon või hüpotensioon) sagenemist rohkem 300 mg annusega ja need esinesid sagedamini esimese kolme kuu jooksul (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel kanagliflosiinist põhjustatud vererõhu langus võib kujutada riski, nagu patsiendidkellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus, patsiendid, kelle eGFR on

< 60 ml/min/1,73 m2, antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, patsiendid, kes saavad diureetikume või eakad patsiendid (≥ 65-aastased) (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vähenenud vedelikumahu tõttu täheldati tavaliselt väikest keskmist eGFR-i vähenemist esimese

6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kanagliflosiiniga. Patsientidel, kes on tundlikud ülalkirjeldatust suurema intravaskulaarse mahu vähenemise suhtes, täheldati mõnikord suuremaid eGFR-i vähenemisi (> 30%), mis seejärel paranesid ja nõudsid harva ravi katkestamist kanagliflosiiniga (vt lõik 4.8).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid vedelikumahu vähenemise sümptomitest. Kanagliflosiini ei soovitata lingudiureetikume saavatele patsientidele (vt lõik 4.5) või vähenenud vedelikumahuga, nt ägedast haigusest tingitud (nagu gastrointestinaalne haigus) patsientidele.

Kui kanagliflosiini saavatel patsientidel esinevad seisundid, mis võivad viia vedelikumahu vähenemisele (nagu mao-seedetrakti haigus), soovitatakse hoolikalt jälgida vedelikumahtu (nt

füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas neerutalitluse testid) ja seerumi elektrolüüte. Patsientidel, kellel väheneb ravi ajal kanagliflosiiniga veremaht, võib kaaluda ravi ajutist katkestamist kuni seisundi korrigeerimiseni. Katkestamisel tuleb kaaluda sagedasemat glükoosisisalduse jälgimist.

Diabeetiline ketoatsidoos

Harvadel juhtudel on SGLT2 inhibiitoritega (sh kanagliflosiin) ravitud patsientidel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA) (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Mitmetel juhtudel oli seisundi kliiniline pilt ebatüüpiline, veresuhkru väärtused olid tõusnud vaid mõõdukalt, jäädes alla

14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esinemise tõenäosus on suurem kanagliflosiini suuremate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Patsiente, kellel tekivad sellised sümptomid, tuleb otsekohe ketoatsidoosi suhtes hinnata, vaatamata sellele, milline on veresuhkru tase.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse või on diagnoositud DKA, tuleb kanagliflosiiniga ravi otsekohe peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud seoses suuremahulise kirurgilise operatsiooni või akuutse tõsise haigestumisega. Mõlemal juhul võib patsiendi seisundi stabiliseerumisel kanagliflosiin-ravi taas jätkata.

Enne kanagliflosiin-ravi alustamist tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mille tõttu patsiendil võib olla eelsoodumus ketoatsidoosi tekkeks.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh väikese beetarakkude funktsionaalse reserviga patsiendid (sh II tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või latentse autoimmuunse diabeediga täiskasvanud patsiendid (LADA) või pankreatiidi anamneesiga patsiendid), patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toitumist või tugevat dehüdratsiooni, patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haigestumise, kirurgilise sekkumise või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Neil patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT2 inhibiitori kasutamise ajal, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Kanagliflosiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud I tüüpi diabeediga patsientidel ning seda ei tohi kasutada I tüüpi diabeediga patsientide raviks. Vähesed kliinilistest uuringutest saadud andmed on näidanud, et DKA esinemissagedus I tüübi diabeediga patsientide seas, kes said ravi SGLT2 inhibiitoriga, oli sage.

Tõusnud hematokrit

Kanagliflosiinraviga täheldati haematokriti tõusu (vt lõik 4.8), seetõttu on vajalik ettevaatus juba tõusnud hematokritiga patsientidel.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel võib esineda vedelikumahu vähenemise suurem risk, neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega ja neil võib esineda neerutalitluse kahjustus. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat teatati vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suuremast esinemissagedusest. Veel teatati sellistel patsientidel suuremast eGFR-i vähenemisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Suguelundite seeninfektsioonid

Samalaadselt naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibeerimise mehhanismiga, mille puhul esineb suurenenud UGE, teatati kliinilistes uuringutes vulvovaginaalsest kandidiaasist naistel ja balaniidist või balanopostiidist meestel (vt lõik 4.8). Infektsiooni teke oli tõenäolisem neil mees- ja naispatsientidel, kellel oli anamneesis suguelundite seeninfektsioonid. Balaniit või balanoprostiit esines peamiselt ümberlõikamata meespatsientidel. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja mõnikord tehti ümberlõikamine. Enamikku genitaalide seeninfektsioonidest raviti toopiliste seenevastaste ravimitega, mille oli välja kirjutanud tervishoiutöötaja või oli patsient ise ravinud, jätkates samal ajal ravi Invokanaga.

Alajäseme amputatsioonid

Käimasolevates pikaajalistes kanagliflosiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on kardiovaskulaarne haigus (KVH) või suur risk KVH tekkeks, on täheldatud alajäseme (enamasti varvaste) amputatsioonijuhtude sagenemist kanagliflosiiniga ravitud patsientidel.

Kuna selle kõrvaltoime mehhanism ei ole välja selgitatud, on teadmata ka amputatsiooni riskitegurid, välja arvatud üldised riskitegurid. Ettevaatusabinõuna tuleb siiski kaaluda suure amputatsiooniriskiga patsientide hoolikat jälgimist ning patsientide nõustamist teemal, kui tähtis on rutiinne ennetav jalahooldus ning piisava hüdreerituse tagamine. Samuti tuleb kaaluda kanagliflosiinravi lõpetamist patsientidel, kellel arenevad amputatsioonieelsed seisundid nagu alajäseme nahahaavand, infektsioon, osteomüeliit või gangreen.

Südamepuudulikkus

Kogemused New York Heart Associationi (NYHA) III klassi patsientidega on piiratud ja kogemused puuduvad kanagliflosiini kliinilistest uuringutest NYHA IV klassi patsientidega.

Uriini laboratoorne hindamine

Oma toimemehhanismi tõttu on kanagliflosiini võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Laktoositalumatus

Tabletid sisaldavad laktoosi. Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Kanagliflosiin võib tugevdada diureetikumide toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, võivad põhjustada hüpoglükeemiat. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksem annus kanagliflosiiniga kombineerimisel (vt lõigus 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite mõju kanagliflosiinile

Kanagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9) ja 2B4 (UGT2B4). Kanagliflosiini transpordib P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP).

Ensüümi indutseerijad (nagu naistepuna ehk Hypericum perforatum, rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin, karbamasepiin, ritonaviir, efavirens) võivad tõsta kanagliflosiini vähenenud plasmakontsentratsiooni. Pärast kanagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) vähenemist vastavalt 51% ja 28% võrra. Kanagliflosiini ekspositsiooni vähenemine võib vähendada efektiivsust.

Kui UGT-de ja transportvalkude kombineeritud indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, on kanagliflosiinile tekkiva vastuse hindamiseks asjakohane vere glükoosisisalduse kontrolli jälgimine. Kui UGT ensüümide indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, võib annuse suurendamist 300 mg ööpäevas kaaluda patsientidel, kes juba taluvad annust 100 mg kanagliflosiini ööpäevas, kelle eGFR on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl ≥ 60 ml/min ja kes vajavad vere glükoosisisalduse lisakontrolli. Patsientidel, kelle eGFR on 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl 45 kuni < 60 ml/min ja kes võtavad kanagliflosiini 100 mg ööpäevas ning kes saavad kaasnevat ravi UGT ensüümi indutseerijaga ja vajavad vere glükoosisisalduse lisakontrolli, tuleb kaaluda teisi vere glükoosisisaldust vähendavaid ravimeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kolestüramiin võib vähendada kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni. Kanagliflosiini tuleb manustada vähemalt 1 tund enne või 4…6 tundi pärast sapphapete sekverstante, et vähendada võimalikke häireid nende imendumises.

Koostoimete uuringud viitavad, et kanagliflosiini farmakokineetikat ei mõjuta metformiin, hüdroklorotiasiid, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), tsüklosporiin ja/või probenetsiid.

Kanagliflosiini mõju muudele ravimitele

Digoksiin: Kanagliflosiini annus 300 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul kombinatsioonis digoksiini 0,5 mg üksikannusega, millele järgnes annus 0,25 mg ööpäevas 6 päeva jooksul, põhjustas digoksiini AUC 20% suurenemise ja Cmax-i 36% suurenemise, mille põhjuseks oli tõenäoliselt P-gp inhibeerimine. On täheldatud, et kanagliflosiin inhibeerib P-gp-d in vitro. Digoksiini või muid südameglükosiide (nt digitoksiin) võtvaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.

Dabigatraan: Kanagliflosiini (nõrk P-gp inhibiitor) koosmanustamise toimet dabigatraaneteksilaadile (P-gp substraat) ei ole uuritud. Kuna dabigatraani kontsentratsioonid võivad kanagliflosiini juuresolekul suureneda, tuleb jälgida veritsuse või aneemia sümptome kui dabigatraani kombineeritakse kanagliflosiiniga.

Simvastatiin: Kanagliflosiini annus 300 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul kombinatsioonis simvastatiini (CYP3A4 substraat) 40 mg üksikannusega põhjustas simvastatiini AUC 12% suurenemise ja Cmax-i 9% suurenemise ning simvastatiinhappe AUC 18% ja Cmax-i 26% suurenemise. Simvastatiini ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Rinnavähi resistentsusvalgu inhibeerimist kanagliflosiini poolt ei saa soolestiku tasandil välistada ja seetõttu võib tekkida suurenenud ekspositsioon ravimite korral, mida rinnavähi resistentsusvalk transpordib, näiteks teatud statiinid, nagu rosuvastatiin, ja mõned vähivastased ravimid.

Koostoimete uuringutes ei olnud kanagliflosiinil püsikontsentratsioonide juures olulist toimet metformiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glibenklamiidi, paratsetamooli, hüdroklorotiasiidi või varfariini farmakokineetikale.

Mõju ravimtestidele ja laboratoorsetele testidele

1,5-AG test

Invokana kasutamisel tekkiv glükoosi suurenenud eritumine uriiniga võib näidata vääralt väiksemat 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) sisaldust ja muuta 1,5-AG mõõtmise glükeemilise kontrolli hindamisel ebausaldusväärseks. Seetõttu ei tohi kanagliflosiini kasutavatel patsientidel kasutada glükeemilise kontrolli hindamiseks 1,5-AG teste. Täpsema teabe saamiseks on soovitatav võtta ühendust spetsiifilise 1,5-AG testi tootjaga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kanagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed loomadel on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Kanagliflosiini ei tohi raseduse ajal kasutada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi kanagliflosiiniga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas kanagliflosiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et kanagliflosiin/metaboliidid eritub(vad) rinnapiima, samuti on näidatud farmakoloogiliselt vahendatud toimeid rinnapiimatoidul olevatele järglastele ja noortele rottidele, kes on kanagliflosiiniga kokku puutunud (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kanagliflosiini ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Kanagliflosiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kanagliflosiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente teavitada hüpoglükeemia riskist, kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga, ja vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus) suurenenud riskist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kanagliflosiini ohutust hinnati 10 285-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 3139 patsiendil, keda raviti 100 mg kanagliflosiiniga, ja 3506 patsiendil, keda raviti 300 mg kanagliflosiiniga. Patsiendid osalesid üheksas III faasi topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus.

Peamine ohutuse ja talutavuse hindamine viidi läbi nelja 26-nädalase platseebokontrolliga kliinilise uuringu (monoteraapia ja täiendav ravi metformiiniga, metformiini ja sulfonüüluureaga ning metformiini ja pioglitasooniga) ühendatud analüüsis (n = 2313). Insuliini või sulfonüüluureaga kombineerimisel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed hüpoglükeemia, vulvovaginaalne kandidiaas, kuseteede infektsioon ja polüuuria või pollakisuuria (st sage urineerimine). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamisele ≥ 0,5%-l kõigist kanagliflosiiniga ravitud patsientidest, olid nendes uuringutes vulvovaginaalne kandidiaas (0,7%-l naispatsientidest) ja balaniit või balanopostiit (0,5%-l meespatsientidest). Ohutuse lisaanalüüsid (sealhulgas pikaajalised andmed) kogu kanagliflosiini programmist (platseebo ja aktiivse kontrolliga uuringud) pärinevate andmetega viidi läbi teatatud kõrvaltoimete hindamiseks, et tuvastada kõrvaltoimed (vt tabel 1) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed põhinevad ülalkirjeldatud nelja 26-nädalase platseebokontrolliga uuringu (n = 2313) ühendatud analüüsil. Tabelis on toodud ka kanagliflosiini kõrvaltoimed, millest on teatatud ülemaailmselt turuletulekujärgsel kasutamisel. Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed (MedDRA) platseebokontrolliga uuringutesta ja turuletulekujärgsest kogemusest tabelina

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Immuunsüsteemi häired

 

harv

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

väga sage

Hüpoglükeemia koos insuliini või

 

sulfonüüluureaga

aeg-ajalt

Dehüdratsioon*

harv

Diabeetiline ketoatsidoos**

Närvisüsteemi häired

 

aeg-ajalt

Posturaalne pearinglus*, sünkoop*

Vaskulaarsed häired

 

aeg-ajalt

Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon*

Seedetrakti häired

 

sage

Kõhukinnisus, janub, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

aeg-ajalt

Löövec, urtikaaria

harv

Angioödeemd

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

aeg-ajalt

Luumurde

Neerude ja kuseteede häired

 

sage

Polüuuria või pollakisuuriaf, kuseteede

 

infektsioon (turuletulekujärgselt on teatatud

 

püelonefriidist ja urosepsisest)

aeg-ajalt

Neerupuudulikkus (peamiselt vedelikumahu

 

vähenemise kontekstis)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme kahjustused

väga sage

Vulvovaginaalne kandidoos**,g

sage

Balaniit või balanopostiit**,h

Uuringud

 

sage

Düslipideemiai, hematokriti suurenemine**,j

aeg-ajalt

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine**,k, vere

 

uureasisalduse suurenemine **,l, vere

 

kaaliumisisalduse suurenemine**,m, vere

 

fosfaadisisalduse suurenemine n

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

 

aeg-ajalt

Alajäseme (enamasti varvaste) amputatsioonid,

 

eeskätt patsientidel, kellel on suur risk

 

südamehaiguse tekkeks

*Seotud vedelikumahu vähenemisega; vt lõik 4.4.

**Vt lõik 4.4.

aEraldiolevatest kesksetest uuringutest (sh mõõduka neerukahjustusega patsiendid; eakad patsiendid (≥ 55-aastased kuni ≤ 80-aastased); suurenenud kardiovaskulaarse riskiga patsiendid) pärit ohutusprofiile peeti üldiselt vastavaks selles tabelis näidatud kõrvaltoimetele.

bJanu hõlmab termineid „janu”, „suukuivus” ja „polüdipsia”.

cLööve hõlmab mõisteid „erütematoosne lööve”, „generaliseerunud lööve”, „makulaarne lööve”, „makulopapulaarne lööve”, „papulaarne lööve”, „sügelev lööve”, „pustulaarne lööve” ja „vesikulaarne lööve”.

dPõhineb kanagliflosiini turuletulekujärgsel kogemusel.

eLuumurrust teatati 100 mg kanagliflosiini manustamisel 0,7% juhtudest ja 300 mg manustamisel 0,6% juhtudes, platseebo manustamisel 0,3% juhtudest. Lisateabe saamiseks vt allpool lõiku luumurdude kohta.

fPolüuuria või pollakisuuria hõlmab mõisteid „polüuuria”, „pollakisuuria”, „uriinipakitsus”, „noktuuria” ja suurenenud uriinikogus”.

gVulvovaginaalne kandidoos hõlmab mõisteid „vulvovaginaalne kandidoos”, „vulvovaginaalne seeninfektsioon”, „vulvovaginiit”, „vaginaalne infektsioon”, „vulviit” ja „genitaalne seeninfektsioon”.

hBalaniit või balanopostiit hõlmab mõisteid „balaniit”, „balanopostiit”, „Candida balaniit” ja „suguelundite seeninfektsioon”.

iKeskmine protsendiline suurenemine algtasemest kanaglifosiin 100 mg ja 300 mg vs platseebo olid vastavalt totaalsel

kolesteroolil 3,4% ja 5,2% vs 0,9%; HDL-kolesteroolil 9,4% ja 10,3% vs 4,0%; LDL-kolesteroolil 5,7% ja 9,3% vs 1,3%; mitte-HDL-kolesteroolil 2,2% ja 4,4% vs 0,7%; triglütseriididel 2,4% ja 0,0% vs 7,6%.

jKeskmine muutus algtasemest hematokritis oli vastavalt 2,4% ja 2,5% kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg võrreldes 0,0% platseebol.

kKeskmine protsendiline muutus algtasemest kreatiniinis oli vastavalt 2,8% ja 4,0% kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg võrreldes 1,5% platseebol.

lKeskmine protsendiline muutus algtasemes vere uurealämmastikus oli vastavalt 17,1% ja 18,0% kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg võrreldes 2,7% platseebol.

mKeskmine protsendiline muutus algtasemes vere kaaliumisisalduses oli vastavalt 0,5% ja 1,0% kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg võrreldes 0,6% platseebol.

nKeskmine protsendiline muutus algtasemes seerumi fosfaadisisalduses oli 100 mg kanagliflosiinil 3,6% ja 300 mg kanagliflosiinil 5,1% võrreldes 1,5% platseebol.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimed

Nelja 26-nädalase platseebokontrolliga uuringu ühendatud analüüsis oli kõigi vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon, dehüdratsioon ja sünkoop) esinemissagedus 1,2% kanagliflosiin 100 mg, 1,3% kanagliflosiin 300 mg ja 1,1% platseebo puhul. Kahes aktiivse kontrolliga uuringus oli esinemissagedus kanagliflosiini rühmas sarnane võrdlusravimite puhul täheldatuga.

Kardiovaskulaarses uuringus, kus patsiendid olid üldiselt vanemad ja diabeetiliste tüsistuste esinemissagedus suurem, oli vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus 2,8% kanagliflosiin 100 mg, 4,6% kanagliflosiin 300 mg ja 1,9% platseebo puhul.

Nende kõrvaltoimete riskitegurite hindamiseks viidi läbi kaheksa kontrollitud III faasi uuringu patsientide suurem ühendatud analüüs (N = 9439), mis hõlmas mõlemat kanagliflosiini annust. Ühendatud analüüsis esines lingudiureetikume saavatel patsientidel, algse eGFR-iga 30 kuni

< 60 ml/min/1,73 m2 patsientidel ja ≥ 75 aasta vanustel patsientidel üldiselt nende kõrvaltoimete suurem esinemissagedus. Lingudiureetikume saavatel patsientidel oli esinemissagedus 3,2% kanagliflosiin 100 mg puhul ja 8,8% kanagliflosiin 300 mg puhul võrreldes 4,7%-ga kontrollrühmas. Algse eGFR-iga 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 patsientidel oli esinemissagedus 4,8% kanagliflosiin 100 mg puhul ja 8,1% kanagliflosiin 300 mg puhul võrreldes 2,6%-ga kontrollrühmas. ≥ 75 aasta vanustel patsientidel oli esinemissagedus 4,9% kanagliflosiin 100 mg puhul ja 8,7% kanagliflosiin 300 mg puhul võrreldes 2,6%-ga kontrollrühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kardiovaskulaarses uuringus ja suuremas ühendatud analüüsis ei esinenud kanagliflosiiniga sagedamini ravi katkestamist vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete tõttu ega vähenenud vedelikumahuga seotud raskeid kõrvaltoimeid.

Hüpoglükeemia kasutamisel täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ravimiga

Ravirühmades, sealhulgas platseeborühmas, oli kasutamisel monoteraapiana või täiendava ravina metformiinile hüpoglükeemia esinemissagedus väike (umbes 4%). Kui kanagliflosiin lisati insuliinravile, täheldati hüpoglükeemiat 49,3%-l, 48,2%-l ja 36,8%-l patsientidest, keda raviti vastavalt kanagliflosiin 100 mg, kanagliflosiin 300 mg ja platseeboga, ning raske hüpoglükeemia esines 1,8%-l, 2,7%-l ja 2,5%-l patsientidest, keda raviti vastavalt kanagliflosiin 100 mg, kanagliflosiin 300 mg ja platseeboga. Kui kanagliflosiin lisati ravile sulfonüüluureaga, täheldati hüpoglükeemiat 4,1%-l, 12,5%-l ja 5,8%-l patsientidest, keda raviti vastavalt kanagliflosiin 100 mg, kanagliflosiin 300 mg ja platseeboga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Vulvovaginaalsest kandidiaasist (sealhulgas vulvovaginiidist ja vulvovaginaalsest seeninfektsioonist) teatati 3,2%-l platseeboga ravitud naispatsiendil võrreldes 10,4% ja 11,4% vastavalt kanagliflosiin 100 mg ja kanagliflosiin 300 mg-ga ravitud naispatsiendiga. Enamik teateid vulvovaginaalse kandidiaasi kohta pärines esimesest neljast ravikuust kanagliflosiiniga. Kanagliflosiini võtvate naispatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,3%-l. Kokku 0,7% naispatsientidest katkestas ravi kanagliflosiiniga vulvovaginaalse kandidiaasi tõttu (vt lõik 4.4).

Candida põhjustatud balaniidist või balanopostiidist teatati 0,6%-l platseeboga ravitud meespatsiendil võrreldes 4,2% ja 3,7% vastavalt kanagliflosiin 100 mg ja kanagliflosiin 300 mg-ga ravitud meespatsiendiga. Kanagliflosiini võtvate meespatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 0,9%-l. Kokku 0,5% meespatsientidest katkestas ravi kanagliflosiiniga Candida põhjustatud balaniidi või balanopostiidi tõttu. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja mõnikord tehti ümberlõikamine (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioonidest teatati sagedamini kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg (vastavalt 5,9% ja 4,3%) kui platseebo puhul (4,0%). Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad ja raskete kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud. Uuringus osalejad allusid standardsetele ravimeetoditele, jätkates ravi kanagliflosiiniga.

Luumurd

Kardiovaskulaarses uuringus 4327-l teadaoleva või suure tekkeriskiga kardiovaskulaarse haigusega patsiendil oli luumurdude esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta kanagliflosiini annusega 100 mg, kanagliflosiini annusega 300 mg ja platseeboga vastavalt 1,6%, 1,6% ning 1,1%, kusjuures luumurdude esinemissageduse erinevust ravirühmade vahel täheldati esimese 26 ravinädala jooksul. Teises 2. tüüpi diabeedi kanagliflosiini uuringus, kuhu kaasati umbes 5800 patsienti hõlmanud diabeedi üldpopulatsioon, ei leitud luumurru riski esinemises erinevusi võrreldes kontrollpopulatsiooniga. 104 ravinädala järel ei mõjutanud kanagliflosiin negatiivselt luu mineraalset tihedust.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Kaheksa platseebokontrolliga ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsis peeti eakate patsientide ohutusprofiili üldiselt vastavaks nooremate patsientide omale. Patsientidel vanuses

≥ 75 aastat esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem esinemissagedus: 4,9%, 8,7% ja 2,6% vastavalt kanagliflosiin 100 mg, kanagliflosiin 300 mg ning kontrollrühmas. eGFR-i vähenemisest teatati kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg rühmas (vastavalt –3,6% ja–5,2%) võrreldes kontrollrühmaga

(−3,0%) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 60 ml/min)

Patsientidel, kelle esialgne eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 60 ml/min, esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem esinemissagedus: 4,7% kanagliflosiin 100 mg, 8,1% kanagliflosiin 300 mg ja 1,5% platseeboga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Seerumi kaaliumisisalduse suurenemise üldine esinemissagedus oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel 7,5%, 12,3% ja 8,1% vastavalt kanagliflosiin 100 mg, kanagliflosiin 300 mg ja platseeboga. Üldiselt oli suurenemine mööduv ega vajanud spetsiifilist ravi.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist 10…11% ja BUN-i suurenemist 12% võrra täheldati mõlema kanagliflosiini annusega. Patsientide osakaal, kellel ükskõik millal ravi ajal esines eGFR-i suur vähenemine (> 30%), oli 9,3% kanagliflosiin 100 mg rühmas, 12,2% kanagliflosiin 300 mg rühmas ja 4,9% platseeborühmas. Uuringu lõpp-punktis esines selline vähenemine 3,0%-l kanagliflosiin 100 mg, 4,0%-l kanagliflosiin 300 mg ja 3,3%-l platseeboga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kanagliflosiini üksikannused kuni 1600 mg tervetel isikutel ja 300 mg kaks korda päevas 12 nädala jooksul olid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt hästi talutavad.

Ravi

Üleannustamise korral on mõistlik võtta tavapärased kasutusele toetavad meetmed, nt eemaldada imendumata materjal seedetraktist, kasutada kliinilist jälgimist ja alustada vajaduse korral kliinilisi mõõtmisi. 4-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati ebaolulisel määral kanagliflosiini. Eeldatavalt ei saa kanagliflosiini dialüüsida peritoneaaldialüüsiga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained; teised vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid. ATC-kood: A10BX11.

Toimemehhanism

SGLT2 transporter, mis on ekspresseeritud proksimaalsetes neerutorukestes, vastutab suurema osa filtreerunud glükoosi reabsorptsiooni eest torukese valendikust. Suhkurtõvega patsientidel on suurenenud renaalne glükoosi reabsorptsioon, mis võib soodustada püsivat suurenenud veresuhkrusisaldust. Suukaudselt manustatav kanagliflosiin on aktiivne SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimisel vähendab kanagliflosiin filtreeritud glükoosi reabsorptsiooni ja langetab renaalset läve glükoosi jaoks (RTG). Sellega suurendab kanagliflosiin UGE-d, vähendades selle insuliinist sõltumatu mehhanismiga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel plasma glükoosisisaldust. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga SGLT2 inhibeerimisel põhjustab ka osmootset diureesi ja diureetiline toime viib süstoolse vererõhu languseni; glükoosi suurenenud eritumine uriiniga põhjustab kalorite kaotust ja seetõttu kehakaalu langust, nagu on näidatud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringutes.

Kanagliflosiini toime suurendada glükoosi eritumist uriiniga, mis otseselt vähendab plasma glükoosisisaldust, ei sõltu insuliinist. Kliinilistes uuringutes kanagliflosiiniga on täheldatud homöostaasi mudeliga hinnatava beetarakkude talitluse (HOMA beeta-rakud) paranemist ja paranenud beetarakkude insuliini sekretsiooni vastusena toidusegu manustamise testile.

III faasi uuringutes andis 300 mg kanagliflosiini manustamine enne sööki suurema postprandiaalse glükoosi vähenemise kui 100 mg annuse puhul. 300 mg kanagliflosiini toime võib osaliselt olla põhjustatud intestinaalse SGLT1 (oluline intestinaalne glükoosi transporter) lokaalsest inhibeerimisest seoses kanagliflosiini mööduvate suurte kontsentratsioonidega soolevalendikus enne ravimi

imendumist (kanagliflosiin on SGLT1 transporteri nõrk inhibiitor). Uuringud ei ole näidanud kanagliflosiini puhul glükoosi malabsorptsiooni.

Farmakodünaamilised omadused

Pärast kanagliflosiini suukaudsete üksik- ja korduvannuste manustamist 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele täheldati annusest sõltuvat RTG vähenemist ja UGE suurenemist. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel täheldati I faasi uuringutes 300 mg ööpäevase annusega RTG algväärtusest 13 mmol/l 24-tunnise keskmise RTG supressiooni umbes 4…5 mmol/l, mis viitab ravist indutseeritud hüpoglükeemia väiksele riskile. RTG vähenemine põhjustas 1. faasi uuringutes glükoosi suurenenud eritumist uriiniga vahemikus 77…119 g ööpäevas 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, keda raviti

100 mg või 300 mg kanagliflosiiniga; täheldatud UGE tähendab 308…476 kcal kaotust ööpäevas. RTG vähenemine ja UGE suurenemine oli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 26-nädalase annustamisperioodi jooksul püsiv. Täheldati mõõdukat ööpäevase uriinikoguse suurenemist (üldiselt < 400…500 ml), mis vähenes mõne annustamispäeva jooksul. Kanagliflosiin suurendas põgusalt kusihappe eritumist uriiniga (19% suurenemine võrreldes esialgsega 1. päeval, mis seejärel vähenes 6%-ni 2. päeval ja 1%-ni 13. päeval). Sellega kaasnes seerumi kusihappe kontsentratsiooni püsiv vähenemine umbes 20% võrra.

Üksikannuse uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel pidurdas 300 mg annus enne toidusegu manustamist glükoosi imendumist soolest ja vähendas postprandiaalset glükoosi nii renaalse kui ka mitterenaalse mehhanismiga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kokku 10 285 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti osales üheksas topeltpimedas kontrollitud kliinilises efektiivsuse ja ohutuse uuringus Invokana toime hindamiseks glükeemilisele kontrollile. Rassiline jaotus: 72% valgenahalised, 16% Aasia päritolu, 4% mustanahalised ja 8% muud rühmad. 16% patsientidest oli Ladina-Ameerika päritolu. Umbes 58% patsientidest olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 59,6 aastat (vahemik 21…96 aastat), neist 3082 patsienti olid ≥ 65-aastased ja 510 patsienti ≥ 75-aastased. 58% patsientidest oli kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2. Kliinilises arendusprogrammis hinnati 1085 patsienti, kelle esialgne eGFR oli 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2.

Platseebokontrolliga uuringud

Kanagliflosiini uuriti monoteraapiana, kaksikravina koos metformiiniga, kaksikravina koos sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja pioglitasooniga ning täiendava ravina insuliinile (tabel 2). Üldiselt põhjustas kanagliflosiin võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulisi (p < 0,001) tulemusi glükeemilises kontrollis, sealhulgas HbA1c, patsientide protsent, kes saavutas HbA1c < 7%, tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (FPG) muutus võrreldes esialgsega ja glükoosisisaldus 2 tundi pärast sööki (PPG). Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu langust võrreldes platseeboga.

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga kliinilistest uuringutesta

Monoteraapia (26 nädalat)

 

Kanagliflosiin

Platseebo

 

100 mg

300 mg

 

(N = 195)

(N = 197)

(N = 192)

HbA1c (%)

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,06

8,01

7,97

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,77

–1,03

0,14

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,91b

–1,16b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–1,09; –0,73)

(–1,34; –0,98)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

44,5b

62,4b

20,6

< 7%

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

85,9

86,9

87,5

%-line muutus võrreldes

–2,8

–3,9

–0,6

algväärtusega (kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–2,2b

–3,3b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–2,9; –1,6)

(–4,0; –2,6)

N/A

 

Kaksikravi koos metformiiniga (26 nädalat)

 

 

Kanagliflosiin + metformiin

Platseebo +

 

100 mg

300 mg

metformiin

 

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

7,94

7,95

7,96

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,79

–0,94

–0,17

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,62b

–0,77b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,76; –0,48)

(–0,91; –0,64)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

45,5b

57,8b

29,8

< 7%

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

88,7

85,4

86,7

%-line muutus võrreldes

–3,7

–4,2

–1,2

algväärtusega (kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–2,5b

–2,9b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–3,1; –1,9)

(–3,5; –2,3)

N/A

 

Kolmikravi koos metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat)

 

Kanagliflosiin + metformiin

Platseebo +

 

ja sulfonüüluurea

metformiin ja

 

100 mg

300 mg

sulfonüüluurea

 

(N = 157)

(N = 156)

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,13

8,13

8,12

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,85

–1,06

–0,13

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,71b

–0,92b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,90; –0,52)

(–1,11; –0,73)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

43,2b

56,6b

18,0

< 7%

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

93,5

93,5

90,8

%-line muutus võrreldes

–2,1

–2,6

–0,7

algväärtusega (kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–1,4b

–2,0b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–2,1; –0,7)

(–2,7; –1,3)

N/A

 

Täiendav ravi

koos insuliinigad (18 nädalat)

 

 

Kanagliflosiin + insuliin

Platseebo +

 

100 mg

300 mg

insuliin

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,33

8,27

8,20

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,63

–0,72

0,01

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,65b

–0,73b

N/Ac

(kohandatud keskmine)

(97,5% CI)

(–0,73; –0,56)

(–0,82; –0,65)

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

19,8b

24,7b

7,7

< 7%

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

96,9

96,7

97,7

%-line muutus võrreldes

–1,8

–2,3

0,1

algväärtusega (kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–1,9b

–2,4b

c

(kohandatud keskmine) (97,5% CI)

(–2,2; –1,5)

(–2,8; –2,0)

N/A

 

aRavikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi.

bp < 0,001 võrreldes platseeboga.

cEi kohaldata.

dKanagliflosiin täiendava ravina insuliinile (koos muude veresuhkrusisaldust vähendavate ravimitega või ilma nendeta).

Peale ülaltoodud uuringute olid glükeemilise efektiivsuse tulemused, mida täheldati 18-nädalases kaksikravi alluuringus sulfonüüluureaga ning 26-nädalases kolmikravi uuringus metformiini ja pioglitasooniga, üldiselt võrreldavad nendega, mida täheldati teistes uuringutes.

Aktiivse kontrolliga uuringud

Kanagliflosiini võrreldi glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga ning sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (tabel 3). Kanagliflosiin 100 mg kaksikravina koos metformiiniga põhjustas sarnase HbA1c vähenemise võrreldes algse väärtusega ja 300 mg põhjustas parema (p < 0,05) HbA1c vähenemise võrreldes glimepiriidiga, näidates sellega mittehalvemust. Väiksemal hulgal patsientidel, keda raviti kanagliflosiin 100 mg annusega (5,6%) ja kanagliflosiin 300 mg annusega (4,9%), esines vähemalt üks hüpoglükeemia episood/juht 52-nädalase ravi jooksul võrreldes glimepiriidiga ravitud rühmaga (34,2%). Uuringus, mis võrdles kanagliflosiini 300 mg sitagliptiini 100 mg-ga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga, näitas kanagliflosiin mittehalvemust (p < 0,05) ja paremust (p < 0,05) HbA1c vähenemise osas võrreldes sitagliptiiniga. Hüpoglükeemia episoode/juhte kanagliflosiini 300 mg ja sitagliptiini 100 mg annuse korral oli vastavalt 40,7% ja 43,2%. Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu olulist langust võrreldes nii glimepiriidi kui ka sitagliptiiniga.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused aktiivse kontrolliga kliinilistest uuringutesta

Võrdlus glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga (52 nädalat)

 

Kanagliflosiin + metformiin

Glimepiriid

 

 

 

(tiitritud) +

 

100 mg

300 mg

metformiin

 

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

7,78

7,79

7,83

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,82

–0,93

–0,81

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes glimepiriidiga

–0,01b

–0,12b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(−0,11, 0,09)

(−0,22, −0,02)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

53,6

60,1

55,8

< 7%

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

86,8

86,6

86,6

%-line muutus võrreldes algväärtusega

 

 

 

(kohandatud keskmine)

–4,2

–4,7

1,0

Erinevus võrreldes glimepiriidiga

–5,2b

–5,7b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(−5,7; −4,7)

(−6,2; −5,1)

N/A

 

Võrdlus sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat)

 

 

Sitagliptiin

 

 

100 mg +

 

Kanagliflosiin 300 mg +

metformiin ja

 

metformiin ja sulfonüüluurea

sulfonüüluurea

 

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,12

8,13

Muutus võrreldes algväärtusega

–1,03

–0,66

(kohandatud keskmine)

 

 

Erinevus võrreldes sitagliptiiniga

–0,37b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,50; –0,25)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

47,6

35,3

< 7%

 

 

Kehakaal

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

87,6

89,6

%-line muutus võrreldes algväärtusega

 

 

(kohandatud keskmine)

–2,5

0,3

Erinevus võrreldes sitagliptiiniga

–2,8d

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–3,3; –2,2)

N/A

 

aRavikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi.

bp < 0,05.

cEi kohaldata.

dp < 0,001.

Patsientide eripopulatsioonid

Eripopulatsioonides (eakad patsiendid, patsiendid, kelle eGFR oli 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2, ja kardiovaskulaarse haiguse või selle suure riskiga patsiendid) läbi viidud kolmes uuringus lisati kanagliflosiin patsientide olemasolevale stabiilsele suhkurtõve ravile (dieet, monoteraapia või kombineeritud ravi).

Eakad patsiendid

Kokku 714 patsienti vanuses ≥ 55 kuni ≤ 80 aastat (227 patsienti vanuses 65 kuni < 75 ja 46 patsienti vanuses 75 kuni ≤ 80 aastat), kelle vere glükoosisisalduse kontroll oli suhkurtõve raviga (veresuhkrusisaldust vähendavad ravimid ja/või dieet ja füüsiline koormus) ebaadekvaatne, osales 26 nädala jooksul topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Statistiliselt olulisi (p < 0,001)

muutusi võrreldes algse HbA1c väärtusega –0,57% ja –0,70% võrreldes platseeboga täheldati vastavalt 100 mg ja 300 mg annuse puhul. (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsiendid, kelle eGFR oli 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2

Nende patsientide ühendatud analüüsis (N = 721), kelle esialgne eGFR oli 45 kuni

< 60 ml/min/1,73 m2, põhjustas kanagliflosiin kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga: –0,47% kanagliflosiin 100 mg puhul ja –0,52% kanagliflosiin 300 mg puhul. Patsientidel esialgse eGFR–iga 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, keda raviti kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg–ga, esines keskmine protsentuaalne kehakaalu muutus võrreldes platseeboga vastavalt –1,8% ja –2,0%

Enamik patsiente, kelle esialgne eGFR oli 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, said insuliini ja/või sulfonüüluureat [85% (614/721)]. Sobivalt eeldatava hüpoglükeemia suurenemisega, kui hüpoglükeemiaga mitteseotud ravim lisatakse insuliinile ja/või sulfonüüluureale, täheldati hüpoglükeemia episoodide/juhtude esinemise suurenemist kanagliflosiini lisamisel insuliinile ja/või sulfonüüluureale (vt lõik 4.8).

Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus

Neljas platseebokontrolliga uuringus põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga esialgse FPG keskmisi muutusi võrreldes platseeboga –1,2 mmol/l kuni –1,9 mmol/l kanagliflosiin 100 mg puhul ja

−1,9 mmol/l kuni –2,4 mmol/l kanagliflosiin 300 mg puhul. Need vähenemised püsisid raviperioodi jooksul ja peaaegu maksimaalsena pärast esimest ravipäeva.

Postprandiaalne glükoos

Kasutades toidusegu manustamise testi, põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga postprandiaalse glükoosisisalduse (PPG) vähenemist esialgsest väärtusest võrreldes platseeboga–1,5 mmol/l kuni −2,7 mmol/l kanagliflosiin 100 mg puhul ja–2,1 mmol/l kuni–3,5 mmol/l kanagliflosiin 300 mg puhul söögieelse glükoosikontsentratsiooni vähenemise ning postprandiaalse glükoosi liikumise vähenemise tõttu.

Kehakaal

Kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg monoteraapiana ning kaksik- või kolmikravina põhjustas 26. nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulist protsentuaalset kehakaalu langust.

Kahes 52-nädalases aktiivse kontrolliga uuringus, mis võrdlesid kanagliflosiini glimepiriidi ja sitagliptiiniga, oli püsiv ja statistiliselt oluline keskmine protsentuaalne kehakaalu langus kanagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile–4,2% kanagliflosiin 100 mg ja–4,7% kanagliflosiin 300 mg puhul võrreldes glimepiriidi ja metformiini kombinatsiooniga (1,0%) ning−2,5% kanagliflosiin 300 mg puhul kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga võrreldes sitagliptiiniga kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (0,3%).

Patsientide alarühmas (N = 208) aktiivse kontrolliga kaksikravi uuringust metformiiniga, kellele tehti kahekordse energiaga densitomeetria (DXA) ja kõhu kompuutertomograafia (KT) uuring keha koostise uurimiseks, näidati, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu langusest kanagliflosiini toimel oli põhjustatud rasvkoe kaotusest, mille korral kaotati samas koguses vistseraalset ja abdominaalset nahaalust rasva. Kakssada üksteist (211) patsienti eakate patsientide kliinilisest uuringust osales keha koostise alluuringus, kus kasutati DXA keha koostise analüüsi. See näitas, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu kaotusest kanagliflosiini tõttu võrreldes platseeboga oli põhjustatud rasvkoe kaotusest. Olulisi muutusi luutiheduses trabekulaarses ja kortikaalses piirkonnas ei esinenud.

Kardiovaskulaarne ohutus

II ja III faasi kliinilistes uuringutes, milles osales 9632 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, sealhulgas 4327 (44,9%) kardiovaskulaarse haiguse või kardiovaskulaarse haiguse suure riskiga patsienti, kes osalevad käimasolevas kardiovaskulaarses uuringus, viidi läbi peamiste kardiovaskulaarsete sündmuste varem kindlaksmääratud vahepealne metaanalüüs. Kombineeritud esmase tulemusnäitaja (aeg kardiovaskulaarse surma sündmuseni, mittefataalse insuldi, mittefataalse müokardiinfarkti ja hospitaliseerimist nõudva ebastabiilse stenokardiani kombinatsiooni puhul) riskisuhe kanagliflosiini jaoks (mõlemad annused ühendatud) võrreldes võrdlusravimite ja platseeboga oli 0,91 (95% CI: 0,68; 1,22); seetõttu ei esinenud tõendeid kardiovaskulaarse riski suurenemise kohta kanagliflosiini manustamisel võrreldes võrdlusravimitega. 100 mg ja 300 mg annuste riskisuhted olid sarnased.

Vererõhk

Platseebokontrolliga uuringutes põhjustas ravi kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg-ga keskmist süstoolse vererõhu langust vastavalt–3,9 mmHg ja–5,3 mmHg võrreldes platseeboga (-0,1 mmHg). Väiksem oli mõju diastoolsele vererõhule, mille osas olid kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg puhul keskmised muutused vastavalt–2,1 mmHg ja–2,5 mmHg võrreldes platseeboga (-0,3 mmHg). Südame löögisageduses ei esinenud olulist muutust.

Patsiendid, kelle esialgne HbA1c oli > 10 kuni ≤ 12%

Esialgse HbA1c näitajatega > 10 kuni ≤ 12% patsientide alluuring kanagliflosiini monoteraapiaga andis tulemuseks HbA1c vähenemise (ei ole kohandatud platseebo suhtes) võrreldes esialgse väärtusega −2,13% kanagliflosiin 100 mg ja –2,56% kanagliflosiin 300 mg puhul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada kanagliflosiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt

lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Kanagliflosiini farmakokineetika on olemuselt samasugune tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast suukaudsete 100 mg ja 300 mg üksikannuse manustamist tervetele katseisikutele imendus kanagliflosiin kiiresti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Tmax mediaan) saavutamisega 1…2 tundi pärast annustamist. Kanagliflosiini plasma Cmax ja AUC suurenesid annusega proportsionaalselt vahemikus 50…300 mg. Näiv terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) (väljendatuna keskmine ± standardhälve) oli 10,6 ±2,13 tundi ja 13,1 ±3,28 tundi vastavalt 100 mg ja 300 mg annuse puhul. Kanagliflosiini 100…300 mg manustamisel üks kord päevas saavutati

tasakaalukontsentratsioon 4…5 päeva jooksul. Kanagliflosiini farmakokineetika ei sõltu ajast ja see akumuleerus plasmas kuni 36% pärast 100 mg ja 300 mg korduvannuseid.

Imendumine

Kanagliflosiini keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on umbes 65%. Suure rasvasisaldusega toidu manustamine koos kanagliflosiiniga ei mõjutanud kanagliflosiini farmakokineetikat, mistõttu Invokanat võib võtta koos toiduga või ilma. Võime tõttu vähendada postprandiaalset plasma glükoosisisalduse kõikumist soolest glükoosi imendumise viivituse tõttu soovitatakse Invokanat võtta enne päeva esimest söögikorda (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Jaotumine

Kanagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis pärast ühekordset intravenoosset infusiooni tervetele vabatahtlikele oli 83,5 liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. Kanagliflosiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Valkudega seondumine ei sõltu kanagliflosiini plasmakontsentratsioonist. Valkudega seondumine ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel muutunud.

Biotransformatsioon

O-glükuroonimine on kanagliflosiini peamine metaboolne eritumistee. Kanagliflosiin glükuroonitakse UGT1A9 ja UGT2B4 poolt kaheks inaktiivseks O-glükuroniidmetaboliidiks.

Kanagliflosiini CYP3A4 poolt vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (umbes 7%).

In vitro uuringutes ei inhibeerinud kanagliflosiin suuremates annustes kui terapeutilised annused tsütokroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 või CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 isoensüüme, samuti ei indutseerinud CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 isoensüüme. In vivo ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid CYP3A4-le (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast suukaudse [14C]kanagliflosiini üksikannuse manustamist tervetele isikutele leiti 41,5%, 7,0% ja 3,2% manustatud radioaktiivsest annusest väljaheitest vastavalt kanagliflosiini, hüdroksüülmetaboliidi ja O-glükuroniidmetaboliidina. Kanagliflosiini enterohepaatiline ringe oli ebaoluline.

Umbes 33% manustatud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga peamiselt O-glükuroniidmetaboliitidena (30,5%). Alla 1% annusest eritus muutumatu kanagliflosiinina uriinis. 100 mg ja 300 mg annuse renaalne kliirens oli vahemikus 1,30…1,55 ml/min.

Kanagliflosiin on väikese kliirensiga aine, selle keskmine süsteemne kliirens tervetel isikutel pärast intravenoosset manustamist on 192 ml/min.

Omadused eripopulatsioonides

Neerukahjustus

Avatud üksikannuse uuringus hinnati kanagliflosiini 200 mg annuse farmakokineetikat erineva neerukahjustuse astmega osalejatel [klassifitseeritud, kasutades CrCl Cockroft-Gaulti valemi alusel] võrreldes tervete isikutega. Uuring hõlmas 8 normaalse neerutalitlusega (CrCl ≥ 80 ml/min) isikut,

8 kerge neerukahjustusega (CrCl 50 kuni < 80 ml/min) isikut, 8 mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30 kuni < 50 ml/min) isikut, 8 raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) isikut ja 8 ESRD-ga hemolüüsi saavat isikut.

Kanagliflosiini Cmax oli mõõdukalt suurenenud 13%, 29% ja 29% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse korral, kuid mitte hemodialüüsi saavatel osalejatel. Võrreldes tervete isikutega oli kanagliflosiini AUC suurenenud umbes 17%, 63% ja 50% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral, kuid see oli samasugune ESRD-ga osalejatel ning tervetel isikutel.

Hemodialüüs eemaldas kanagliflosiini ebaolulisel määral.

Maksakahjustus

Võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega olid Cmax-i ja AUCgeomeetrilised keskmised suhted pärast 300 mg kanagliflosiini üksikannuse manustamist vastavalt 107% ja 110% Child-Pugh’ klassi A (kerge maksakahjustus) kuuluvatel isikutel ning vastavalt 96% ja 111% Child-Pugh’ klassi B (mõõdukas maksakahjustus) kuuluvatel isikutel.

Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) puudub.

Eakad (≥ 65-aastased)

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus vanusel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Lapsed

I faasi laste uuringus hinnati kanagliflosiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat II tüüpi suhkurtõvega lastel ja noorukitel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid kooskõlas täiskasvanud isikutel täheldatutega.

Omadused teistes eripopulatsioonides

Farmakogeneetika

Nii UGT1A9 kui ka UGT2B4 on geneetilise polümorfismi subjektid. Kliiniliste andmete koondanalüüsis täheldati kanagliflosiini AUC suurenemist (26% ja 18%) isikutel, kellel esines vastavalt UGT1A9*1/*3 alleel ja UGT2B4*2/*2 alleel. Seda kanagliflosiini ekspositsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Toime homosügootidel (UGT1A9*3/*3, esinemissagedus < 0,1%) on tõenäoliselt tugevam, kuid seda ei ole uuritud.

Soo, rassi/rahvuse või kehamassiindeksi alusel puudus neil omadustel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kanagliflosiinil ei olnud toimeid fertiilsusele ja varasele embrüonaalsele arengule rottidel annustes, mis kuni 19 korda ületasid maksimaalse soovitatava annuse inimesele (MRHD).

Loote arengu uuringutes rottidel täheldati metatarsaalsete luude luustumise hilinemist plasmakontsentratsiooni juures, mis oli 73 ja 19 korda suurem kui 100 mg ja 300 mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. Ei ole teada, kas luustumise hilinemist saab panna kanagliflosiini toime arvele kaltsiumi homeostaasile, mida on täheldatud täiskasvanud rottidel. Kanagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni ning kanagliflosiini ekspositsioonid olid 43 ja 12 korda suuremad kui 100 mg ja 300 mg kliinilised ekspositsioonid, täheldati ka luustumise hilinemist, mis oli enam väljendunud kui ainult metformiini kasutamisel.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus põhjustas emasloomadele manustatud kanagliflosiin (manustatuna 6. gestatsioonipäevast kuni 20. laktatsioonipäevani) väiksemaid kehakaale isastel ja emastel järglastel emasloomale toksiliste annuste (> 30 mg/kg päevas) juures (plasmakontsentratsioonid ületasid ≥ 5,9 korda plasmakontsentratsioonid inimestel maksimaalse soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisus piirdus kaalutõusu pidurdumisega.

Noorrottide uuringus, kellele manustati kanagliflosiini 1. kuni 90. postnataalsel päeval, ei ilmnenud suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud rottidel täheldatud toimetega. Kuid neeruvaagna laienemist tuvastati täheldatava toimeta annuse plasmakontsentratsioonide juures, mis olid 2,4 ja 0,6 korda suuremad kui 100 mg ja 300 mg kliinilised plasmakontsentratsioonid, ning see ei olnud

täielikult pöörduv umbes 1-kuulise taastumisperioodi jooksul. Püsivaid leide noorrottide neerudes võib tõenäoliselt seostada roti arenevate neerude vähenenud võimega tulla toime kanagliflosiinist

põhjustatud uriinihulga suurenemisega, sest roti neerude funktsionaalne küpsemine kestab kuni 6. elunädalani.

Kanagliflosiin ei suurendanud isas- ja emashiirtel kasvajate esinemissagedust 2-aastases uuringus annustega 10, 30 ja 100 mg/kg. Suurim annus 100 mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel kuni 14 korda suurem300 mg kliinilisest annusest. Kanagliflosiin suurendas testikulaarse Leydigi rakkude kasvaja esinemissagedust isastel rottidel kõikides testitud annustes (10, 30 ja 100 mg/kg); väikseim annus

10 mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel umbes 1,5 korda suurem 300 mg kliinilisest annusest. Suuremad kanagliflosiini annused (100 mg/kg) suurendasid isastel ja emastel rottidel feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate esinemissagedust; AUC ekspositsiooni alusel on 30 mg/kg päevas feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate korral umbes 4,5 korda suurem kui ekspositsioon ööpäevase kliinilise annuse 300 mg korral. Prekliiniliste ja kliiniliste mehhanitsistlike uuringute alusel peetakse Leydigi rakkude kasvajaid, neeru tubulaarseid kasvajaid ja feokromotsütoome rottidele spetsiifiliseks. Kanagliflosiinist indutseeritud neerutorukeste kasvajad ja feokromotsütoomid rottidel näivad olevat põhjustatud süsivesikute malabsorptsiooni poolt kanagliflosiini intestinaalset SGLT1 inhibeeriva toime tõttu rottide sooles; mehhanitsistlikud kliinilised uuringud ei ole näidanud süsivesikute malabsorptsiooni inimestel kanagliflosiini annuste korral, mis kuni 2 korda ületavad inimestele soovitatava kliinilise annuse. Leydigi rakkude kasvajad on seotud luteiniseeriva hormooni (LH) sisalduse suurenemisega, mis on rottidel teadaolev Leydigi rakkude kasvajate tekkemehhanism. 12-nädalases kliinilises uuringus ei suurenenud kanagliflosiiniga ravitud meespatsientidel stimuleerimata luteiniseeriva hormooni sisaldus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Veevaba laktoos

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Invokana 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Invokana 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid/alumiinium (PVC/Alu) perforeeritud üksikannuseline blister. Pakendi suurused 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Invokana 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/884/001 (10 tabletti)

EU/1/13/884/002 (30 tabletti)

EU/1/13/884/003 (90 tabletti)

EU/1/13/884/004 (100 tabletti)

Invokana 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/884/005 (10 tabletti)

EU/1/13/884/006 (30 tabletti)

EU/1/13/884/007 (90 tabletti)

EU/1/13/884/008 (100 tabletti)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu