Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Methylthioninium chloride Proveblue (methylthioninium chloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - V03AB17

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusMethylthioninium chloride Proveblue
ATC koodV03AB17
Toimeainemethylthioninium chloride
TootjaProvepharm SAS

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 5 mg metüültioniinkloriidi.

Üks 10 ml ampull sisaldab 50 mg metüültioniinkloriidi. Üks 2 ml ampull sisaldab 10 mg metüültioniinkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süste).

Selge tumesinine lahus, mille pH on vahemikus 3,0 ja 4,5.

Osmolaalsus on tavaliselt vahemikus 10 ja 15 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ravimitest ja kemikaalidest põhjustatud methemoglobineemia lühiaegne sümptomaatiline ravi. Methylthioninium chloride Proveblue on näidustatud täiskasvanutel, lastel ja kuni 17-aastastel noorukitel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Methylthioninium chloride Proveblue’d võib manustada üksnes tervishoiutöötaja.

Annustamine

Täiskasvanud

Tavaline annus on 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,2...0,4 ml/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse 5 minuti vältel.

Üks tund pärast esimest annust võib manustada korduva annuse (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,2...0,4 ml/kg kehakaalu kohta), kui methemoglobineemia sümptomid püsivad või tekivad uuesti või kui methemoglobiini sisaldus veres on oluliselt üle kliinilise normaalvahemiku.

Ravi ei kesta tavaliselt üle ühe päeva.

Maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ühe ravikuuri kohta on 7 mg/kg kehakaalu kohta ja seda ei tohi ületada, sest maksimaalsest soovitatavast annusest suuremate annuste korral võib metüültioniinkloriid põhjustada tundlikel patsientidel methemoglobineemiat.

Aniliinist või dapsoonist põhjustatud methemoglobineemia korral on maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ühe ravikuuri kohta 4 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 4.4).

Pidevinfusiooniks sobiva annuse soovitamiseks on olemasolevad andmed liiga piiratud.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerupuudulikkus

Mõõduka kuni raske neeruhaigusega patsientidel tuleb metüültioniinkloriidi kasutamisel olla ettevaatlik, sest vastavad andmed on piiratud ja metüültioniinkloriid eritub peamiselt neerude kaudu. Võib olla vajalik väiksemate annuste (< 1 mg/kg kehakaalu kohta) kasutamine.

Maksapuudulikkus

Ravimi kasutamise kogemus raske maksapuudulikkusega patsientidel puudub.

Lapsed

Üle 3-kuused imikud, lapsed ja noorukid: Annustatakse samamoodi nagu täiskasvanutele.

Kuni 3-kuused imikud ja vastsündinud:

Soovitatav annus on 0,3...0,5 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,06...0,1 ml/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse 5 minuti vältel.

Üks tund pärast esimest annust võib manustada korduva annuse (0,3...0,5 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,06...0,1 ml/kg kehakaalu kohta), kui methemoglobineemia sümptomid püsivad või tekivad uuesti või kui methemoglobiini sisaldus veres on oluliselt üle kliinilise normaalvahemiku (vt lõik 4.4 oluline ohutusteave).

Ravi ei kesta tavaliselt üle ühe ööpäeva.

Manustamisviis

Intravenoosne

Methylthioninium chloride Proveblue lahus on hüpotooniline, seetõttu võib seda enne manustamist lahjendada 50 ml 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega, et vältida paikset valulikkust süstimisel, eriti laste ravimisel.

Ravimit tuleb süstida väga aeglaselt 5 minuti vältel.

Ravimit ei tohi manustada subkutaanse ega intratekaalse süstena.

Juhiseid ravimpreparaadi käsitsemiseks ja lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või mis tahes tiasiinvärvaine suhtes.

Glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusega patsiendid hemolüütilise aneemia tekkeriski tõttu.

Nitritist põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid tsüaniidimürgistuse ravi ajal.

Kloraatide mürgistusest põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid.

NADPH (nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi) reduktaasi puudulikkus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Methylthioninium chloride Proveblue’d tuleb süstida väga aeglaselt 5 minuti vältel, et vältida toimeaine suure paikse kontsentratsiooni teket, sest see soodustab methemoglobiini täiendavat tootmist.

Methylthioninium chloride Proveblue annab uriinile ja väljaheitele sinakasrohelise värvuse ning nahale sinaka värvuse, mis võib takistada tsüanoosi diagnoosimist.

Aniliinidest põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid võivad vajada metüültioniinkloriidi korduvaid annuseid. Ravi ajal metüültioniinkloriidiga tuleb olla ettevaatlik, sest see võib soodustada Heinzi kehakeste moodustumist ja hemolüütilise aneemia teket. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksema annuse kasutamist ja üldine kumulatiivne annus ei tohi ületada 4 mg/kg kehakaalu kohta.

Methylthioninium chloride Proveblue võib ägestada dapsoonist põhjustatud hemolüütilist aneemiat dapsooni reaktiivse metaboliidi hüdroksüülamiini moodustumise tõttu, mis oksüdeerib hemoglobiini. Dapsoonist põhjustatud methemoglobineemiaga patsientidel ei ole ühe ravikuuri korral soovitatav ületada üldist kumulatiivset annust 4 mg/kg kehakaalu kohta.

Methemoglobineemia kahtlustamisel on võimaluse korral soovitatav kontrollida vere hapnikuga küllastatust CO-oksümeetri abil, sest pulssoksümeeter võib anda metüültioniinkloriidi manustamise ajal hapnikuga küllastatuse kohta vale tulemuse.

Anestesioloogid peavad jälgima dapsoonravi saavaid patsiente hoolikalt methemoglobineemia suhtes ning arvestama, et Methylthioninium chloride Proveblue manustamine võib segada bispektraalse indeksi (BIS) kasutamist anesteesia sügavuse hindamiseks.

Methylthioninium chloride Proveblue manustamise ajal ja järel tuleb jälgida elektrokardiogrammi (EKG) tulemusi ning vererõhku, sest kõrvaltoimetena võivad tekkida hüpotensioon ja südame rütmihäire (vt lõik 4.8).

Kui haige ei reageeri ravile metüültioniinkloriidiga, võib olla tegemist tsütokroom b5 reduktaasi puudulikkuse, glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkuse või sulfhemoglobineemiaga. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Hüperglükeemia või diabeediga patsiendid

Metüültioniinkloriidi lahjendamisel 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega tuleb olla ettevaatlik hüperglükeemia või diabeediga patsientide korral, sest glükoosi manustamine võib neid seisundeid halvendada.

Lapsed

Methylthioninium chloride Proveblue manustamisel vastsündinutele ja kuni 3-kuustele imikutele tuleb olla äärmiselt ettevaatlik, sest nendel patsientidel on NADPH-methemoglobiini reduktaasi kontsentratsioon tavaliselt väiksem. NADPH-methemoglobiini reduktaas on vajalik methemoglobiini muutmiseks hemoglobiiniks. Seetõttu on imikud tundlikumad metüültioniinkloriidi suurtest annustest põhjustatud methemoglobineemia suhtes.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüültioniinkloriidi ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad ravi serotonergilist ülekannet suurendavate ravimitega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSTId), bupropioon, buspiroon, klomipramiin, mirtasapiin ja venlafaksiin. Kui metüültioniinkloriidi intravenoosset

manustamist ei saa serotonergilist ravimit kasutaval patsiendil vältida, tuleb valida väikseim võimalik annus ning patsienti kuni 4 tunni vältel pärast manustamist kesknärvisüsteemi toimete suhtes hoolikalt jälgida.

Metüültioniinkloriid on in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4/5 inhibiitor. Ei saa välistada ravimite, mis on CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A tundlikud substraadid, samaaegsel kasutamisel esinevast plasmakontsentratsiooni tõusust põhjustatud kliinilisi tagajärgi.

Metüültioniinkloriid on in vitro CYP1A2 indutseerija. Kliinilised tagajärjed ei ole teada.

Methylthioninium chloride Proveblue võib põhjustada eeskätt nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite kliirensi mööduvat tõusu või langust. Kuna Methylthioninium chloride Proveblue’d kasutatakse sageli ainult ühekordselt ning erakorralises situatsioonis, arvestatakse, et kliinilised tagajärgjed on siiski minimaalsed.

Metüültioniinkloriid on transporterite OCT2, MATE1 ja MATE2-K potentne inhibiitor. Inhibeerimise kliinilised tagajärjed ei ole teada. Methylthioninium chloride Proveblue võib potentsiaalselt põhjustada eeskätt OCT2/MATE renaalset transporti hõlmavate radade kaudu eritatavate ravimite, sealhulgas tsimetidiin, metformiin ja atsikloviir, ekspositsiooni mööduvat suurenemist.

Metüültioniinkloriid on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Tavapäraselt erakorralises situatsioonis esineva lühiaegse ning ühekordse kasutamise tõttu arvestatakse, et kliinilised tagajärjed on tõenäoliselt minimaalsed.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüültioniinkloriidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Methylthioninium chloride Proveblue’d ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik, näiteks eluohtliku methemoglobineemia korral.

Imetamine

Ei ole teada kas metüültioniinkloriid eritub inimese rinnapiima. Metüültioniinkloriidi eritumist loomade piima ei ole uuritud. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Farmakokineetilistele andmetele tuginedes tuleb imetamine pärast ravi Methylthioninium chloride Proveblue’ga katkestada kuni 8 päevaks.

Fertiilsus

In vitro uuringutes on näidatud, et metüültioniinkloriid vähendab annusest sõltuvalt inimese spermatosoidide liikuvust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Metüültioniinkloriid omab mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimise võimet võivad mõjutada segasusseisund, peapööritus ja võimalikud nägemishäired. Siiski on see risk vähene, sest ravim on mõeldud üksnes lühiaegseks kasutamiseks erakorralises olukorras haigla tingimustes.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kliiniliste uuringute käigus on olnud pearinglus, paresteesia, düsgeusia, iiveldus, naha värvuse muutus, uriini värvuse muutus, higistamine, valu süstekohas ja valu jäsemetes.

Metüültioniinkloriidi intravenoossel manustamisel on mõningatel juhtudel täheldatud hüpotensiooni ja südame rütmihäireid, mis harvadel juhtudel võivad lõppeda surmaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud metüültioniinkloriidi intravenoossel manustamisel täiskasvanutele, lastele ja noorukitele (vanuses 0…17 aastat), välja arvatud hüperbilirubineemia, mida on täheldatud üksnes imikutel. Kõrvaltoimete esinemissagedused on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kus need on välja toodud, põhinevad sagedused väga väikse suurusega valimil.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Sagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Methemoglobineemia

Teadmata

 

Hüperbilirubineemia1

Teadmata

 

Hemolüütiline aneemia

Teadmata

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

Psühhiaatrilised häired

Segasusseisund

Teadmata

 

Erutus

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Pearinglus

Väga sage

 

Peavalu

Sage

 

Ärevus

Sage

 

Treemor

Teadmata

 

Palavik

Teadmata

 

Afaasia

Teadmata

 

Paresteesia

Väga sage

 

Düsgeusia

Väga sage

Silma kahjustused

Müdriaas

Teadmata

Südame häired

Südame rütmihäire

Teadmata

 

Tahhükardia

Teadmata

Vaskulaarsed häired

Hüpertensioon

Teadmata

 

Hüpotensioon

Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Teadmata

mediastiinumi häired

Tahhüpnoe

Teadmata

 

 

Hüpoksia

Teadmata

Seedetrakti häired

Iiveldus

Väga sage

 

Oksendamine

Sage

 

 

Kõhuvalu

Sage

 

 

Väljaheite värvuse muutus

Teadmata

 

 

(sinakasroheline)

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Naha värvuse muutus (sinakas)

Väga sage

 

 

Higistamine

Väga sage

 

 

Urtikaaria

Teadmata

 

Neerude ja kuseteede häired

Kromatuuria (sinakasroheline)

Väga sage

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Valu rindkeres

Sage

 

reaktsioonid

Paikne koenekroos süstekohas

Teadmata

 

 

 

 

Valu süstekohas

Sage

 

Uuringud

Hemoglobiinisisalduse vähenemine

Teadmata

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Valu jäsemetes

Väga sage

kahjustused

 

 

Täheldati üksnes imikutel.

 

 

Lapsed

Kõrvaltoimed lastel on samasugused nagu täiskasvanutel, välja arvatud hüperbilirubineemia, mida on täheldatud üksnes imikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Methemoglobineemiata isikud

Methylthioninium chloride Proveblue suure intravenoosse annuse (≥ 7 mg/kg kehakaalu kohta) manustamine methemoglobineemiata isikutele võib põhjustada iivelduse ja oksendamise, survetunde rindkeres, valu rindkeres, tahhükardia, kartlikkuse, rohke higistamise, treemori, müdriaasi, uriini värvumise sinakasroheliseks, naha ja limaskestade värvumise sinakaks, kõhuvalu, peapöörituse, paresteesia, peavalu, segasusseisundi, hüpertensiooni, kerge methemoglobineemia (kuni 7%) ja elektrokardiograafia tulemuste muutused (T-saki lamenemine või negatiivne T-sakk). Need nähud mööduvad tavaliselt 2-12 tunni jooksul pärast manustamist.

Methemoglobineemiaga isikud

Metüültioniinkloriidi kumulatiivsed annused võivad põhjustada düspnoe ja tahhüpnoe (seotud arvatavasti hapniku vaegusega, mida põhjustab methemoglobineemia), valu rindkeres, treemori, tsüanoosi ja hemolüütilise aneemia.

Hemolüütilist aneemiat on raske üleannustamise korral (20…30 mg/kg kehakaalu kohta) täheldatud ka aniliini- või kloraadimürgistusest põhjustatud methemoglobineemiaga imikutel ja täiskasvanutel. Raske hemolüüsiga patsientidel võib kasutada hemodialüüsi.

Lapsed

Imikutel on pärast metüültioniinkloriidi annuse 20 mg/kg kehakaalu kohta manustamist täheldatud hüperbilirubineemiat.

Kaks imikut surid pärast metüültioniinkloriidi manustamist annuses 20 mg/kg kehakaalu kohta. Mõlemal korral oli tegu raske meditsiinilise patoloogiaga, mida vaid osaliselt põhjustas metüültioniinkloriid.

Ravi ajal peab patsient olema järelevalve all, tuleb jälgida vere methemoglobiinisisaldust ja vajaduse korral võtta asjakohaseid toetavaid ravimeetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, antidoodid, ATC-kood: V03AB17

In vivo kiirendab väikses kontsentratsioonis metüültioniinkloriid methemoglobiini muutmist hemoglobiiniks.

On leitud, et Methylthioninium chloride Proveblue värvib kudesid erinevalt. Selle kasutamine kõrvalkilpnäärme operatsioonidel (ei ole näidustatud) on põhjustanud kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, kui seda on manustatud samal ajal koos serotonergiliste ravimitega (4.5).

Lapsed

Metüültioniinkloriidi efektiivsus laste methemoglobineemia ravis on tõendatud kahes retrospektiivses uuringus ja ühes avatud randomiseeritud kliinilises uuringus. Andmed efektiivsuse kohta üksikjuhtude puhul on kättesaadavad ka kirjanduses.

Vt olulist ohutusteavet lõik 4.4..

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast Methylthioninium chloride Proveblue intravenoosset manustamist jaotub see kiiresti kudedesse. Samuti imendub metüültioniinkloriid hästi suukaudsel manustamisel. Suurem osa manustatud annusest eritub uriiniga, enamasti leukometüültioniinkloriidina.

Metüültioniinkloriidi hinnanguline lõplik poolväärtusaeg intravenoossel manustamisel on 26,7 tundi.

Methylthioninium chloride Proveblue ei ole in vitro CYP2B6 ega CYP3A4 indutseerija.

Methylthioninium chloride Proveblue on in vitro P-gp inhibiitor.

Methylthioninium chloride Proveblue ei ole in vitro BCRP ega OCT2 substraat ning ei ole in vitro BCRP, OAT1 ega OAT3 inhibiitor.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Ühe kuu kestnud kroonilise toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud makroskoopilisi toksilisi toimeid.

Kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilisele ekspositsioonitasemele lähedase ekspositsiooni korral ja mis võivad olla kliinilise kasutamise kontekstis olulised, olid mõõdukas regeneratiivne aneemia koos trombotsüütide keskmise sisalduse ja fibrinogeenisisalduse suurenemisega, vere üldbilirubiinisisalduse minimaalne suurenemine ja uriini mõõduka bilirubiinisisalduse sagedamad juhud.

Genotoksilisus

Bakterite ja hiire lümfoomirakkude geenimutatsiooni uuringutes osutus metüültioniinkloriid mutageenseks, samas ei täheldatud mutageenset toimet hiire mikronukleuse in vivo uuringus, milles metüültioniinkloriidi manustati intravenoosselt annuses 62 mg/kg kehakaalu kohta.

Kartsinogeensus

Isashiirtel ja isasrottidel tehtud metüültioniinkloriidi uuringutes leiti kartsinogeense toime märke. Sarnast kartsinogeenset toimet on täheldatud ka emashiirtel. Samas ei ole emasrottidel tehtud uuringutes kartsinogeenset toimet leitud.

Reproduktiivtoksilisus

In vitro uuringutes on näidatud, et metüültioniinkloriid vähendab annusest sõltuvalt inimese spermatosoidide liikuvust. Samuti on näidatud, et metüültioniinkloriid pärsib kaherakuliste hiireembrüote koekultuuri kasvu ja progesterooni tootmist inimese kollakeha rakkude koekultuuris. Rottidel ja küülikutel on täheldatud teratogeenseid toimeid, mille väljenduseks oli toksiline toime lootele ning emasloomale. Rottidel on veel leitud loodete suurenenud resorptsiooni.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kindlasti ei tohi segada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, sest on tõendatud, et kloriid vähendab metüültioniinkloriidi lahustuvust.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast avamist või lahjendamist:kui pakendi avamise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest ravimi kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas.

Hoida ampullid originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasampullid.

Iga karp sisaldab blistrilehte viie 10 ml ampulliga.

Iga karp sisaldab blistrilehte viie või kahekümne 2 ml ampulliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks.

Methylthioninium chloride Proveblue’d võib lahjendada 50 ml 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega, et vältida paikset valulikkust süstimisel, eriti laste ravimisel.

Enne manustamist on soovitatav visuaalselt kontrollida, et infusioonilahuses ei oleks lahustumata osakesi. Ärge kasutage Methylthioninium chloride Proveblue’d, kui lahus on värvi muutnud või hägune või kui see sisaldab hõljumit või sadet.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PROVEPHARM SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6 maist 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8 veebruar 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu