Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusNuedexta
ATC koodN07XX59
Toimeainedextromethorphan / quinidine
TootjaJenson Pharmaceutical Services Limited

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab dekstrometorfaanvesinikbromiidmonohüdraati, mis vastab 15,41 mg dekstrometorfaanile, ja kinidiinsulfaatdihüdraati, mis vastab 8,69 mg kinidiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks kõvakapsel sisaldab 119,1 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

lõppenud

 

Telliskivipunane želatiinkapsel, suurus 1, millele on valge tindiga trükitud „DMQ / 20-10”,.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NUEDEXTA on näidustatud pseudobulbaarse afekti (PBA) sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel (vt lõik 4.4). Efektiivsust on uuritud ainult patsientidel, kellel kaasneb amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

 

on

müügiluba

Annustamine

 

1. nädal (1.–7.Ravimilpäev)

Patsient peab esimesel 7 päeval võtma ühe NUEDEXTA 15 mg / 9 mg kapsli üks kord ööpäevas hommikul.

2.–4. nädal (8.–28. päev)

Patsient peab 21 päeva võtma ühe NUEDEXTA 15 mg / 9 mg kapsli kaks korda ööpäevas 12- tunnise vahega, üks hommikul ja teine õhtul.

Alates 4. nädalast

Kui NUEDEXTAga 15 mg /9 mg saavutatakse rahuldav kliiniline vastus, siis jätkatakse 2.–4. nädalal võetud annusega.

Kui NUEDEXTAga 15 mg /9 mg saavutatakse ebarahuldav kliiniline vastus, määratakse NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, mida võetakse kaks korda ööpäevas 12-tunnise vahega, üks kapsel hommikul ja teine õhtul.

Alates 4. nädalast on NUEDEXTA maksimaalne annus 23 mg / 9 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsiendid võtta lisaannust, vaid peavad järgmise ettenähtud annuse võtma tavalisel ajal. 24 tunni jooksul ei tohi võtta üle 2 kapsli, mille võtmise vahele peab jääma 12 tundi.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei osalenud piisaval hulgal 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha järeldusi nende ravivastuse efektiivsuse ja ohutuse kohta. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kinnitas ühesugust farmakokineetikat < 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel patsientidel (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.4). Samas on soovitatav kõrvaltoimete täiendav jälgimine patsientidel, kellel mõõduka maksakahjustuse tõttu täheldati kalduvust kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisele. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens

annuse kohandamise skeemi.

lõppenud

< 30 ml/min/1,73 m2) peab hindama selle ravimi kasutamisega seotud riske ja ravivajadust (vt lõik 5.2).

CYP2D6 genotüüp

Aeglaste metaboliseerijatena tuntud mittefunktsionaalse CYP2D6 ensüümiga patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Ülikiirete metaboliseerijatena tuntud CYP2D6 suurenenud aktiivsusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Sobimatu kliinilise vastuse korral vaadake soovitatavat

Lapsed

Puudub NUEDEXTA asjakohane kasutus lastel pseudobulbaarse afekti sümptomaatiliseks ravimiseks. Manustamisviis

Kapsleid võetakse suu kaudu iga päev u bes samal ajal. Kui võetakse kaks kapslit 24 tunni jooksul,

on soovitatav jätta annuste vahele 12 tu di.müügilubaKapsleid tohib võtta koos toiduga või ilma.

4.3

Vastunäidustused

on

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

 

Ravimil

 

Patsiendid, kellel on n mneesis kinidiinist, kiniinist või meflokiinist põhjustatud trombotsütopeenia, hepatiit, luuüdi depressioon või luupuselaadne sündroom (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes kasutavad samal ajal kinidiini, kiniini või meflokiini (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on QT-intervalli pikenemine, kaasasündinud pika QT sündroom või kellel on anamneesis viiteid torsade de pointes’i ventrikulaarsele tahhükardiale (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes saavad samal ajal tioridasiini, mis pikendab oluliselt QT-intervalli ja mida metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Koostoimel NUEDEXTAga võib esineda tugevam toime QT- intervallile (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Täieliku atrioventrikulaarse blokaadiga patsiendid, kellele ei ole paigaldatud südamestimulaatorit, või patsiendid, kellel on suur risk täieliku atrioventrikulaarse blokaadi tekkeks (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes võtavad monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid või kes on eelneva 14 päeva jooksul võtnud monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid, sest esineb raskete ja surmaga lõppeda võivate koostoimete, sealhulgas serotoniinisündroomi, risk. Ravi monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega ei tohi alustada enne, kui ravist NUEDEXTAga on möödunud vähemalt 14 päeva (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nuedexta sobib ainult pseudobulbaarse afekti, mitte emotsionaalse labiilsuse muude põhjuste raviks. Pseudobulbaarne afekt tuleneb neuroloogilistest haigustest, mis mõjutavad aju, või ajuvigastusest. Seda iseloomustavad tahtmatud, kontrollimatu naeru ja/või nutuga kulgevad emotsionaalsed tundepursked, mis ei ole kooskõlas ega vastavuses patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga. Enne ravi alustamist Nuedextaga peab patsiente pseudobulbaarse afekti diagnoosi kinnitamiseks põhjalikult uurima. Diagnoosimisel on kesksel kohal teadaolevalt pseudobulbaarset afekti tekitava neuroloogilise haiguse olemasolu ja kinnitus, et emotsioonide väljendamine ei ole kooskõlas ega vastavuses patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Trombotsütopeenia

Kinidiin suuremates annustes kui NUEDEXTAs võib põhjustada immunoloogiliselt vahendatud trombotsütopeeniat, mis võib olla raskekujuline või lõppeda surmaga. Trombotsütopeenia esinemise risk NUEDEXTAs sisalduva kinidiini väiksemate annustega ei ole teada. Trombotsütopeeniale võivad eelneda või sellega kaasneda mittespetsiifilised haigusnähud, nagu minestamistunne, külmavärinad, palavik, iiveldus ja oksendamine. Trombotsütopeenia tekkimisel tuleb NUEDEXTA võtmine kohe lõpetada, kui trombotsütopeenia ei ole selgelt tekkinud ravimiga mitteseotud põhj stel. Samuti ei tohi seda ravimit uuesti võtta sensibiliseerunud patsiendid, sest võib tekkida esialgsest episoodist palju kiirem ja oluliselt raskem trombotsütopeenia. Ravimit ei tohi kasutada, kui kahtlustatakse immunoloogiliselt vahendatud trombotsütopeenia teket struktuurilt sarnaste toimeainete, sealhulgas kiniini ja meflokiini tõttu, sest tekkida võib risttundlikkus. Kinidiiniga seotud trombotsütopeenia

möödub harilikult mõni päev pärast sensibiliseeriva ravimi võtmise lõpetamist, aga mitte alati.

 

müügiluba

lõppenud

Muud ülitundlikkusreaktsioonid

 

Suurtes annustes kinidiini seostatakse ka luupuselaadse sündroomiga, sealhulgas polüartriidiga, vahel ka positiivse tuumavastase antikeha testiga. Muude nähtude hulka kuuluvad lööve, bronhospasm, lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia, vaskuliit, uveiit, angioödeem, agranulotsütoos, kuiv sündroom, lihasvalu, skeletilihasensüümide sisalduse suurenemine seerumis ja pneumoniit. Dekstrometorfaani võib seostada ka ülitundlikkusreaktsioonidega, sealhulgas nõgestõve, angioödeemi ja hingeldusega.

Hepatotoksilisuson

Hepatiiti, sealhulgasRavimilgranulomatoosset hepatiiti, on registreeritud kinidiini saavatel patsientidel üldiselt esimeste ravinädalate jooksul. Avalduda võivad palavik või trombotsütopeenia või muud ülitundlikkusega seotud nähud. Hepatiidi tekkimisel peab ravi NUEDEXTAga lõpetama, v.a kui ravim ei ole selgelt haigusega seotud. Enamik juhtudest möödub kinidiini võtmise lõpetamisel.

Toimed südamele

NUEDEXTA võib tekitada QTc-intervalli pikenemist ja seega torsades de pointes’i tüüpi ventrikulaarset tahhükardiat. Enne ravi alustamist tuleb korrigeerida hüpokaleemia ja hüpomagneseemia ning kliinilise näidustuse korral peab ravi ajal jälgima seerumi kaaliumi- ja magneesiumisisaldust. Ravi alustamisel NUEDEXTAga peab QT-intervalli pikenemise riskiga patsientidel elektrokardiograafiliselt (EKG) hindama QT-intervalli nii algtasemel kui ka 2 tundi pärast esimese annuse manustamist tühja kõhuga (vastab ligikaudu kinidiini Tmax-le). See hõlmab patsiente, kellel esineb perekondlikus anamneesis QT patoloogia, ja neid, kes võtavad samal ajal QT-intervalli pikendavaid ravimeid, samuti patsiente, kellel on vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) ja/või vasaku vatsakese düsfunktsioon (LVD). Vasaku vatsakese hüpertroofia ja vasaku vatsakese düsfunktsioon esinevad kõige tõenäolisemalt patsientidel, kellel on krooniline hüpertensioon, teadaolev pärgarterite haigus või insult anamneesis.

Eriti ohtlikud võivad olla ravimid, mis pikendavad QT-intervalli ja mida peamiselt metaboliseerib CYP2D6 (vt allpool). Tioridasiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). NUEDEXTAt tuleb ettevaatlikult manustada kombinatsioonis flekainiidi, kloorpromasiini ja

haloperidooliga. Kombinatsiooni toimet patsiendi QTc-intervallile tuleb hinnata annuseeelse ja -järgse EKGga.

EKGd peab uuesti hindama, kui ravi ajal NUEDEXTAga muutuvad oluliselt QTc-intervalli pikenemisega seotud riskitegurid. Kui patsientidel tekivad haigusnähud, mis võivad viidata südame rütmihäirele, nt minestamine või südamepekslemine, siis peab ravi NUEDEXTAga lõpetama, kuni patsienti täiendavalt uuritakse.

CYP2D6 substraatide/inhibiitorite samaaegne kasutamine

NUEDEXTAs sisalduv kinidiin inhibeerib CYP2D6 patsientidel, kellel CYP2D6 geneetiliselt ei puudu või ei ole madala aktiivsusega (CYP2D6 aeglased metaboliseerijad vt alalõik 5.2 „Farmakogenoomika”). Sellest CYP2D6 toimest tingituna võivad CYP2D6 kaudu metaboliseeritavate ravimite toimeained kuhjuda ja/või aktiivsete metaboliitide moodustumine häiruda ning seetõttu võib nende ravimite ohutus ja/või efektiivsus muutuda, kui neid manustatakse koos NUEDEXTAga (vt lõik 4.5). CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate, eriti suhteliselt kitsa terapeutilise laiusega ravimite võtmist NUEDEXTAga samal ajal peab üldiselt vältima ja patsiente peab vastavalt juhendama. Kui

CYP2D6 substraatravimi samaaegne kasutamine on vajalik, peab CYP2D6 substraadi annust vastaval lõppenud

määral vähendama, lähtudes substraadi farmakokineetikast (vt lõik 4.5). Patsienti e kasutatavate ravimite ülevaatamine on oluline osa nende patsientide uurimisest, kellele soovitatakse ravi NUEDEXTAga.

Serotoniinisündroom

Kui NUEDEXTAt kasutatakse koos teiste serotoninergiliste ravimitega, võib serotoniinisündroomi

risk farmakodünaamilise koostoime tõttu suureneda. Serotoniinisündroomi haigusnähud hõlmavad vaimse seisundi häireid, kõrget vererõhku,müügilubarahutust, müokloonust, hüpertermiat, hüperrefleksiat,

higistamist, külmavärinaid ja treemorit. Nende haigusnähtude tekkimisel peab ravi katkestama. Kombineerimine monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2D6 metaboliseerib tritsüklilisi antidepressante (TTAd, nt desipramiini, nortriptüliini, imipramiini, amitriptüliini) ja seega võivad need anda farmakokineetilisi koostoimeid kinidiiniga. Lähtudes farmakodünaamilistest ja farmakokineetilistest koostoimetest, ei ole NUEDEXTA ja tritsükliliste antidepressantide samaaegne kasutamine soovitatav, sest esineb serotoniinisündroomi tekkerisk (vt lõik 4.5). Patsientide samaaegsel ravimisel selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) tuleb olla ettevaatlik.

Pearinglus

Ravimil

on

 

NUEDEXTA võib tekitada pearinglust (vt lõik 4.8). Kukkumisohu vältimiseks peab tarvitusele võtma ettevaatusabinõud, eriti koordinatsiooni häiriva motoorse kahjustuse või kukkumiste anamneesiga patsientide puhul.

Kinidiini antikolinergilised toimed

Patsiente tuleb jälgida myasthenia gravis’e halveneva kliinilise seisundi ja teiste seisundite suhtes, mida antikolinergilised toimed võivad negatiivselt mõjutada.

Ravimite liigtarvitamine ja sõltuvus

Dekstrometorfaan on vähese afiinsusega mitte-konkureeriv NMDA antagonist ja sigma-1 retseptori agonist, ravimit ei ole selle võimaliku kuritarvitamise, taluvuse või füüsilise sõltuvuse tekkimise tõttu süsteemselt uuritud loomadel ega inimestel. Samas on peamiselt teismelistel teatatud dekstrometorfaani kuritarvitamise juhtumitest.

Dekstrometorfaani kuritarvitamise võimaluse tõttu peavad arstid hindama patsientide anamneesi narkootikumide kuritarvitamise osas ja jälgima selliseid patsiente hoolikalt väärkasutamise või kuritarvitamise suhtes (nt tolerantsuse teke, annuse suurendamine, sõltuvuskäitumine).

Et tagada NUEDEXTA jätkuv toime, peab pikaajaliselt pidevalt jälgima, kas ravimi kliiniline toime on patsiendil säilinud või on ravimi suhtes tekkinud taluvus.

Laktoosisisalduse hoiatus

NUEDEXTA sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on sellised harvaesinevad pärilikud haigused nagu galaktoosi talumatus, Lapi laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid

NUEDEXTAt ei tohi kasutada koos monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega, nagu fenelsiin ja moklobemiid, ega patsientidel, kes on võtnud monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid eelmise 14 päeva jooksul, sest võib tekkida serotoniinisündroom (vt lõik 4.3).

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. CYP3A4 inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada kinidiinisisaldust plasmas, mis võib suurendada QTc-intervalli pikenemisega seotud riski. Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite võtmist tuleb ravi ajal NUEDEXTAga vältida. Nende hulka kuuluvad, aga mitte ainult, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, greibimahl ja verapamiil. Kui ravi tugevate ja mõõdukate

CYP3A4 inhibiitoritega peetakse vajalikuks, siis on soovitatav enne NUEDEXTA manustamist ja

järgnevalt korduvalt hinnata elektrokardiograafiliselt QT-intervalli.

Maksaensüümide indutseerijad

lõppenud

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. TugevadmüügilubaCYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, fenütoiin,

fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepunaürt ehk Hyperic m perforatum) võivad kinidiini metabolismi kiirendada, mille tulemuseks on väiksemad plasmakontsentratsioonid ja seetõttu ka vähenenud CYP2D6 inhibeerimine. See võib viia dekstrometorfaani väiksemate, võimalike subterapeutiliste plasmakontsentratsioonideni ja NUEDEXTA vähenenud efektiivsuseni.

CYP2D6 substraadid

Kinidiin on tugev CYP2D6 inhibiitor.onSeega võib ravi NUEDEXTAga põhjustada nende samal ajal kasutatud ravimite suurenenud plasmakontsentratsiooni ja kuhjumist, mis läbivad enamjaolt CYP2D6 metabolismi. CYP2D6Ravimilsubstraat de hulka kuuluvad mõned beetablokaatorid, nagu metoprolool; antipsühhootikumid, nagu haloperidool, perfenasiin ja aripiprasool; antidepressandid, nagu nortriptüliin, imipramiin, a itriptüliin ja desipramiin; keemiaravim tamoksifeen ning noradrenaliini transporteri inhibiitor atomoksetiin. CYP2D6 substraat tioridasiin, mis samuti pikendab QT-intervalli, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). QT-intervall pikendavate CYP2D6 substraatide flekainiidi, kloorpromasiini või haloperidooli samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Eelravimite kasutamisel, mille toimet vahendavad CYP2D6 abil moodustunud metaboliidid (nt kodeiin või hüdrokodoon, mille valuvaigistavat ja köhavastast toimet vahendavad vastavalt morfiin ja hüdromorfoon), võib nende toime NUEDEXTA tõttu oluliselt nõrgeneda, sest CYP2D6 inhibeeritakse ja seega häirub aktiivsete metaboliitide moodustumine.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on uuritud koostoimet desipramiini ja paroksetiiniga, kasutades suuremaid dekstrometorfaani/kinidiini annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg), kui NUEDEXTA sisaldab. Uuringu tulemusi kirjeldatakse allpool. Teisi ravimite koostoimeid CYP2D6 substraatidega ei ole süsteemselt uuritud.

Desipramiin (CYP2D6 substraat)

Tritsüklilist antidepressanti desipramiini metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Ravimite koostoimeuuringus uuriti dekstrometorfaani/kinidiini suuremaid kombineeritud annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) ja desipramiini 25 mg. Dekstrometorfaani/kinidiini

kombineeritud annus suurendas desipramiini tasakaalukontsentratsiooni 8 korda. NUEDEXTA ja tritsükliliste antidepressantide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Paroksetiin (CYP2D6 inhibiitor ja substraat)

Selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit paroksetiini metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ja see on ka tugev CYP2D6 inhibiitor. Ravimite koostoimeuuringus lisati dekstrometorfaani/kinidiini kombineeritud annus (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) paroksetiinile (tasakaalukontsentratsioonid). Paroksetiini plasmakontsentratsioon (AUC0–24 ) suurenes 1,7 korda ja Cmax suurenes 1,5 korda. Kui NUEDEXTA ja paroksetiin määratakse korraga, peab paroksetiini algannust vähendama. Seejärel võib paroksetiini annust kohandada kliinilise toime alusel, kuid annus üle 35 mg ööpäevas ei ole soovitatav.

NMDA retseptori antagonistid (memantiin)

Dekstrometorfaan ja memantiin on mõlemad N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonistid, mis teoreetiliselt põhjustavad lisatoime NMDA retseptoritele. Võimalik on kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine. Ravimite koostoimeuuringus uuriti dekstrometorfaani/kinidiini

suuremaid kombineeritud annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) ja memantiini 20 mg

lõppenud

ööpäevas. Dekstrometorfaani ja dekstrorfaani plasmakontsentratsioonid ei erinenud oluliselt enne ega

pärast memantiini manustamist ning memantiini plasmakontsentratsioon ei m

t nud enne ega pärast

dekstrometorfaani/kinidiini manustamist. Memantiini lisamisel suurenesid ki

idiini

plasmakontsentratsioonid 20…30%. Mingeid farmakodünaamilisi koostoim id ei täheldatud.

Digoksiin ja teised P-glükoproteiini substraadid

Kinidiin on P-glükoproteiini inhibiitor. Kinidiini ja P-glükoproteiini substraadi digoksiini samaaegne kasutamine võib põhjustada digoksiinisisalduse kahekordse tõusu seerumis. Patsientidel, kes kasutavad koos NUEDEXTAga digoksiini, peab digoksiinikontsentratsiooni hoolikalt jälgima ja vajaduse korral digoksiini annust vähendama. Teised P-gp substraadid, mille puhul peab kaaluma annuste vähendamist, on tikagreloor ja dabigatraaneteksilaat.

Alkohol

Selle ravimi võtmisel koos alkoholi või teiste tsentraalse toimega ravimitega peab olema ettevaatlik,

sest võib suureneda selliste kõrvaltoimete tekkerisk nagu unisus ja pearinglus.

 

 

 

müügiluba

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

Rasedus

Ravimil

on

 

 

 

NUEDEXTA kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid või need puuduvad. Loomkatsetes (rottidel ja küülikutel) on täheld tud arengutoksilisust, sealhulgas teratogeensust ja embrüode letaalsust (vt lõik 5.3).

Et ravim võib kahjustada loodet, siis ei soovitata seda kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kinidiin eritub inimese rinnapiima, kuid ei ole teada, kas dekstrometorfaan eritub inimese rinnapiima Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine, hoiduda ravist NUEDEXTAga või see üldse lõpetada, tuleb teha, arvestades imetamise kasulikku mõju lapsele ja ravi kasulikku toimet naisele.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

NUEDEXTA-l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb hoiatada, et esineda võivad kesknärvisüsteemiga seotud toimed, nagu unisus, pearinglus ja

minestamine või ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Neile peab soovitama, et nad ei juhiks mootorsõidukeid ega töötaks masinatega, kui tekivad sellised haigusnähud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

NUEDEXTA ohutust uuriti 12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus, milles osales 326 pseudobulbaarse afektiga patsienti, kellel põhihaigusena oli amüotroofiline lateraalskeroos (60%) või hulgiskleroos (40%), ja 84-päevases avatud jätku-uuringus, milles osales selle uuringu patsientide alarühm (253 patsienti).

Kõige sagedamad registreeritud kõrvaltoimed on seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus), närvisüsteemi häired (nt pearinglus, peavalu, unisus) ja väsimus.

NUEDEXTA kasutamisega seoses on teatatud rasketest kõrvaltoimetest, nagu lihaste spastilisus, hingamise aeglustumine ja vere hapnikusisalduse vähenemine.

10 patsienti lõpetas kõrvaltoimete tõttu uuringu, 1 neist raske kõrvaltoime tõttu (süvenev lihaste spastilisus).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Allpool on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi esitatud kõrvaltoimed, mille puhul

esines kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele NUEDEXTAga ülalnimetatud kliinilise uuringu

platseebokontrolliga ja avatud jätku-uuringus.

lõppenud

 

väga sage (≥ 1/10)

 

 

 

 

 

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

 

 

 

 

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

 

 

 

harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

 

 

 

väga harv (< 1/10 000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

 

Sagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Aeg-

müügiluba

 

toitumishäired

 

ajalt

 

Söögiisu vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv

Anoreksia

 

 

 

 

 

on

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Aeg-

Ärevus

 

 

ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksism, segasusseisund, depressiivne meeleolu,

 

 

 

Harv

depressioon, desorientatsioon, varane hommikune ärkamine,

 

 

 

emotsionaalne nüristumine, hallutsinatsioonid, impulsiivne

 

Ravimil

 

 

 

käitumine, ükskõiksus, unetus, rahutus, unehäired

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus, peavalu, unisus

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-

Maitsetundlikkuse häired, hüpersomnia, lihaste spastilisus,

 

 

 

ajalt

 

minestamine, kukkumine

 

 

 

Harv

Tasakaaluhäired, ebanormaalne koordinatsioon, düsartria,

 

 

 

motoorne düsfunktsioon, paresteesia, paraparees, sedatsioon

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

Harv

Kahelinägemine, ähmane nägemine

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

Aeg-

Merehaigus, tinnitus

 

kahjustused

ajalt

 

 

 

 

 

Südame häired

Aeg-

Esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, pikenenud QT-

ajalt

 

intervalliga elektrokardiogramm

 

 

 

 

 

 

 

Harv

Müokardiinfarkt, südamepekslemine, ventrikulaarsed

 

 

 

ekstrasüstolid

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Harv

Ninaverejooks, farüngolarüngaalne valu, hingamise

mediastiinumi häired

aeglustumine, rinorröa, haigutamine

 

 

Seedetrakti häired

Sage

 

 

Kõhulahtisus, iiveldus

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-

 

 

Kõhuvalu, kõhukinnisus, suukuivus, kõhupuhitus,

 

ajalt

 

 

 

ebamugavustunne maos, oksendamine

 

Harv

 

 

Ebanormaalne roe, düspepsia, gastriit, suu hüpesteesia, suu

 

 

 

paresteesia, proktalgia, keele kuivus

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-

 

 

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (GGT, ASAT,

ajalt

 

 

 

ALAT)

 

 

 

 

 

 

 

Harv

 

 

Sapikivitõbi, vere bilirubiinisisalduse suurenemine,

 

 

 

kõrvalekalded maksatalitluse analüüsides

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-

 

 

Lööve

 

kahjustused

ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv

 

 

Nahapunetus, liighigistamine, näo hüpesteesia, öine

 

 

 

higistamine

 

 

 

 

 

 

 

Skeletilihaste ja sidekoe

Aeg-

 

 

Lihasspasmid

 

kahjustused

ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv

 

 

Skeletilihaste jäikus, lihasvalu, kaelavalu, jäsemevalu

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

Harv

 

 

Pollakisuuria

lõppenud

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Harv

 

 

Seksuaalfunktsiooni häire

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Sage

 

 

Väsimus

 

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-

 

 

müügiluba

 

 

ajalt

 

 

 

Asteenia, ärrituvus

 

 

 

 

 

 

Ebamugavust nne rinnus, valu rinnus, külmavärinad,

 

Harv

 

 

kuumatunne, koordinatsioonihäired, gripilaadne haigus,

 

 

 

 

 

püreksia, vähenenud hapnikusaturatsioon

Vigastus, mürgistus ja

Harv

 

 

Skeletivigastus

 

protseduuri tüsistused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitami e

 

 

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest

n oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

Ravimil

 

 

 

 

 

võimaldab jätkuvalt hinnata rav mi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise hindamine ja ravi põhineb kogemusel üksikkomponentide dekstrometorfaani ja kinidiiniga. Kinidiin inhibeerib dekstrometorfaani metabolismi, nii et NUEDEXTA üleannustamisest tingitud kõrvaltoimed võivad olla raskemad või püsivamad võrreldes ainult dekstrometorfaani üleannustamisega.

Ravimi väljatöötamise ajal uuriti dekstrometorfaani/kinidiini kombineeritud annuseid, milles dekstrometorfaani annus oli 6 korda suurem ja kinidiini annus 12 korda suurem. Kõige levinumad kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõdukas iiveldus, pearinglus ja peavalu.

Dekstrometorfaan

Dekstrometorfaani üleannustamise kõrvaltoimed on iiveldus, oksendamine, stuupor, kooma, hingamise aeglustumine, krambihood, tahhükardia, üleerutuvus ja toksiline psühhoos. Teised kõrvaltoimed on ataksia, nüstagmid, düstoonia, ähmane nägemine ja lihasreflekside muutused. Dekstrometorfaan võib suurendada serotoniinisündroomi tekkeriski, mis suureneb ka üleannustamisega, eriti juhul, kui ravimit võetakse koos teiste serotoninergiliste ravimite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantidega.

Kinidiin

Kõige olulisemad ägeda üleannustamise nähud on ventrikulaarsed rütmihäired ja vererõhu alanemine. Muud üleannustamise nähud ja sümptomid võivad olla oksendamine, kõhulahtisus, tinnitus, kõrgsageduslike helide kuulmise kaotus, peapööritus, ähmane nägemine, kahelinägemine, valguskartus, peavalu, segasus ja deliirium.

Kuigi südame rütmihäirete või malaaria ravimiseks kasutatakse ≥ 10 korra suuremaid kinidiini annuseid võrreldes kinidiini annusega selles ravimis, võib NUEDEXTA üleannustamisest tingitud kinidiinikogus põhjustada ohtlikke surmaga lõppevaid rütmihäireid, sealhulgas torsade de pointes’i.

Üleannustamise ravi

Kinidiin

Kardiaalsete nähtude ravi (hemodünaamiliselt ebastabiilne polümorfne ventrikulaarne tahhükardia, sh torsades de pointes) on kas viivitamatu kardioversioon või kohene elektriline ülestimuleerimine. Teisi I klassi (prokaiinamiid) või III klassi arütmikume peab (võimaluse korral) vältima. Madala vererõhu ja muude haigusnähtude ning sümptomite raviks peab kasutama sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.

Aktiivsöe tavalise annuse 1 g/kg segamisel 8 ml/kg kraaniveega saadud massi manustamine iga 2…6 tunni järel võib parandada kinidiini süsteemset eritumist. Soolesulgusega patsiendil peab neid ravimeetodeid vältima. Uriini happeliseks muutmine ja dialüüsi meetodid ei toimi. Kinidiini eritumist vähendavate ravimite (tsimetidiin, karboanhüdraasi inhibiitorid, tiasiiddiur tikumid) võtmine tuleb peatada, kui need ei ole tingimata vajalikud.

Dekstrometorfaan

 

lõppenud

 

 

 

Dekstrometorfaani üleannustamise raviks peab kasutama sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Teha

võib maoloputust.

 

 

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

 

 

 

müügiluba

 

Farmakoterapeutiline rühm: teised ärvisüsteemile toimivad ained; ATC-kood: N07XX59

Dekstrometorfaanvesinikbrom d onon farmakoloogiliselt aktiivne aine, mis toimib kesknärvisüsteemile.

 

Ravimil

 

 

Kinidiinsulfaat on CYP2D6-sõltuva oksüdatiivse metabolismi spetsiifiline inhibiitor, mida kasutatakse dekstrometorfaani süstee se biosaadavuse suurendamiseks.

Toimemehhanism

Dekstrometorfaani täpne mehhanism ravitoime saavutamiseks pseudobulbaarse afektiga patsientidel on teadmata. Kinidiin suurendab dekstrometorfaani plasmakontsentratsioone, inhibeerides konkureerivalt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6), mis katalüüsib dekstrometorfaani peamisi biotransformatsiooni radu.

Farmakodünaamilised toimed

Dekstrometorfaan on sigma-1 retseptori agonist ja mitte-konkureeriv NMDA retseptori antagonist. Lisaks on kirjeldatud afiinsust serotoniini transporteri (SERT) ja 5-HT1B/D retseptori suhtes. Et dekstrometorfaan seondub NMDA, sigma-1, SERT ja 5-HT1B/D retseptoritega, arvatakse dekstrometorfaanil olevat moduleeriv toime närviimpulsiülekannetele, milles osalevad glutamaat, monoamiinid (sealhulgas serotoniin), aga ka ioonkanalite talitlusele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pseudobulbaarse afekti ravi efektiivsust dekstrometorfaani/kinidiiniga näidati kolmes randomiseeritud kontrollitud topeltpimedas mitmekeskuselises kliinilises uuringus, kus osalesid pseudobulbaarse afektiga patsiendid, kellel kaasnes amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos. Uuringusse valiti patsiendid, kellel diagnoositi pseudobulbaarne afekt, mida iseloomustavad tahtmatud, kontrollimatud,

naeru ja/või nutuga kulgevad emotsionaalsed seisundid, mis ei ole kooskõlas ega proportsioonis patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Kõigis uuringutes olid efektiivsuse tulemusnäitajad naermise ja nutmise episoodide arv (pseudobulbaarse afekti episoodid) ja patsiendi punktisumma Neuroloogiliste Uuringute Keskuse labiilsusskaalal (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS). See on valideeritud 7- osaline isetäidetav küsimustik, mis mõõdab kvantitatiivselt pseudobulbaarse afekti sagedust ja raskust. CNS-LSi punktiskaala ulatub 7st (nähtudeta) kuni maksimaalselt 35ni.

Alusuuring (07-AVR-123)

Platseebokontrollitud 12-nädalasse uuringusse randomiseeriti 326 pseudobulbaarse afektiga patsienti, kellel põhihaigustena esinesid amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos, ja neile manustati 12 nädala jooksul NUEDEXTAt 15 mg / 9 mg (n=107), NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg (n=110) või platseebot (n=109).

Osalejad olid vanuses 25…80 eluaastat, keskmine vanus oli ligikaudu 51 aastat. Umbes 74% olid valged, 4% mustanahalised, 1% asiaadid ja 19% Hispaania päritolu. 60%-l patsienti est kaasnes amüotroofiline lateraalskleroos ja 40%-l patsientidest hulgiskleroos. Kõigil osalejatel esinesid kliiniliselt olulised pseudobulbaarse afekti haigusnähud, mille punktisumma CNS-LSi skaalal oli 13 või rohkem.

Keskmine pseudobulbaarse afekti episoodide arv päevas ravi a guses (arvutatud ravile eelneva 7 päeva

jooksul esinenud episoodide koguarvu alusel) oli NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas 4,7,

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas 6,8 ja platseeborühmas 4,5.

lõppenud

 

CNS-LSi keskmine punktisumma ravi alguses oli NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas 19,8, NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas 21,0 ja platseeborühmas 19,9.

Pikaajaliste andmete hindamiseks oli 253 patsiendil võimalus pärast topeltpimeda uuringufaasi lõppu

jätkata avatud jätku-uuringus, saades järg ise 84 päeva jooksul NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg.

 

 

müügiluba

Pseudobulbaarse afekti episoodide arv, mida mõõdeti „episoodide arvuna”, vähenes mõlemas

NUEDEXTA ravirühmas kogu uuringu vältel oluliselt, vastavalt 47% ja 49% võrreldes

 

on

 

platseeborühmaga (p < 0,0001 mõ ema võrdluse puhul).

Ravimil

 

 

CNS-LSi punktisummade vähi ruutude keskmine vähenes mõlemas ravirühmas võrreldes platseeborühmaga r i lõpus oluliselt (8,2-punktine vähenemine NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas, 7,5-punktine vähenemine NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas, 5,7-punktine vähenemine platseeborühmas). NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühma p-väärtus platseeborühmaga võrreldes oli p=0,0002 ja NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühma p-väärtus platseeborühmaga võrreldes oli p=0,008.

Uuringu 12-nädalane avatud jätku-uuring (sel ajal said kõik uuritavad NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg) näitas platseebokontrollitud faasis saavutatud toime püsimist.

Uuringud dekstrometorfaani/kinidiini kombinatsiooni suuremate annustega

Kaks täiendavat III faasi uuringut tehti suurema kombineeritud annusega: dekstrometorfaani 23 mg ja kinidiini 26 mg. Nendes uuringutes kasutatud suurem kinidiini annus oleks andnud ligikaudu

1,6 korda suurema dekstrometorfaanisisalduse võrreldes ravimiga NUEDEXTA 23 mg / 9 mg.

Esimene oli 4-nädalane uuring, kus osalesid pseudobulbaarse afektiga ja kaasneva amüotroofilise lateraalskeroosiga patsiendid, teine oli 12-nädalane uuring, kus osalesid kaasneva hulgiskleroosiga patsiendid. Mõlemas uuringus vähenesid nii esmane tulemusnäitaja (CNS-LS) kui ka teisene

tulemusnäitaja (naermise ja nutmise episoodide arv) dekstrometorfaani/kinidiini kombinatsiooni puhul statistiliselt oluliselt.

12-kuulises avatud ohutusuuringus, milles samuti kasutati suures annuses dekstrometorfaani (23 mg) ja kinidiini (26 mg) kombinatsiooni, osales 553 patsienti, kellel pseudobulbaarne afekt oli seotud 34 erineva neuroloogilise seisundiga. Ligikaudu 30%-l uuringus osalejatest kaasus muu haigus kui amüotroofiline lateraalskeroos või hulgiskleroos, sealhulgas insult, traumaatiline ajuvigastus, Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi ja muu dementsus, primaarne lateraalne skleroos, progresseeruv bulbaarparalüüs ja progresseeruv supranukleaarparalüüs. Selles uuringus koguti ainult ohutusandmeid, kusjuures ühtegi uut ohutussignaali ei tuvastatud.

Südamega seotud toimete hindamise uuringud

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (7 järjestikust annust) mõju QTc-intervalli pikenemisele hinnati randomiseeritud topeltpimedas (välja arvatud moksifloksatsiini suhtes) platseebo- ja aktiivselt kontrollitud (400 mg moksifloksatsiini) ristuva disainiga QT uuringus, milles osales 50 tervet meest ja naist, kellel esines CYP2D6 kiire metaboliseerija genotüüp. QTcFi keskmine muutus oli 6,8 ms

7 järjestikust annust) mõju QTc-intervalli pikenemisele hinnati randomiseeritudlõppenudplatseebokontrollitud topeltpimedas ristuva disainiga uuringus koos täiendava av tud positiivse kontrollrühmaga (400 mg moksifloksatsiini), kuhu kuulus 36 tervet vabatahtlikku. Maksimaalne keskmine (95%

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas ja 9,1 ms positiivse kontrolliga võrdlusrühmas (moksifloksatsiin).

Maksimaalne keskmine (95% usaldusvahemiku ülempiir) erinevus platseebost oli pärast algtaseme

suhtes korrigeerimist 10,2 (12,6) ms. Uuringus kasutatud annus kirjeldab ravimi püsikontsentratsioone CYP2D6 kiire metaboliseerija fenotüübiga patsientidel.

Raviannust ületavates annustes dekstrometorfaani/kinidiini (23 mg / 26 mg ja 46 mg / 53 mg,

usaldusvahemiku ülempiir) erinevus platseebost oli pärast algtaseme suhtes korrigeerimist

10,2 (14,6) ms ja 18,4 (22,7) ms pärast dekstrometorfaani/kinidiini annuseid vastavalt 23 mg / 26 mg ja 46 mg / 53 mg. Antud uuringus kasutatud terapeutilistest annustest suuremad annused kirjeldavad

Imendumine

võimalikku QT-intervalli pikenemist ka ravimite koostoimetest tingitud kinidiini plasmatasemete

suurenemise korral või organpuudulikkusega patsientidel.

 

 

on

müügiluba

Lapsed

 

 

 

 

 

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama NUEDEXTAga läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta pseudobulbaarse afekti puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

 

 

Ravimil

 

 

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg üksikute ja korduvate kombineeritud annuste võtmise järel suurenes dekstrometorfaani sisaldus plasmas ligikaudu 20 korda võrreldes patsientidega, kellele manustati dekstrometorfaani ilma kinidiinita.

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg ja NUEDEXTA 15 mg / 9 mg korduvate annuste manustamise järel saavutatakse dekstrometorfaani maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax ) umbes 3…4 tunni jooksul ning kinidiini maksimaalne plasmakontsentratsioon umbes 2 tunni jooksul .

Kiiretel metaboliseerijatel suurenes dekstrometorfaani ja dekstrorfaani keskmine Cmax ja AUC0–12 väärtus, kui dekstrorfaani annus suurenes 15…23 mg ning kinidiini keskmise Cmax ja AUC0–12 väärtused olid sarnased.

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg annuse võtmisel kaks korda ööpäevas oli pseudobulbaarse afektiga patsientidel kinidiini keskmine Cmax 1…3% kontsentratsioonist, mida seostatakse arütmiavastase toimega (2…5 µg/ml).

NUEDEXTA võtmisel ei ole toidukorrad tähtsad, sest toit ei mõjuta oluliselt dekstrometorfaani- ja kinidiini imendumist.

Jaotumine

Pärast kombinatsioonravimi võtmist jääb seondumine valkudega sisuliselt samaks nagu pärast üksikute toimeainete võtmist, kusjuures dekstrometorfaan seondub umbes 60…70% ulatuses ja kinidiin ligikaudu 80…89% ulatuses valkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

CYP2D6 metaboliseerib dekstrometorfaani kiiresti selle metaboliidiks dekstrorfaaniks, mis kiiresti glükuroonitakse ja eritatakse neerude kaudu. NUEDEXTA kinidiinkomponent inhibeerib valikuliselt dekstrometorfaani CYP2D6-sõltuvat oksüdatiivset metabolismi, suurendades seega dekstrometorfaani plasmakontsentratsiooni. Arvatakse, et kinidiini juuresolekul mängib CYP3A4-sõltuv oksüdatiivne metabolism dekstrometorfaani eritumisel suuremat osa.

Pärast NUEDEXTA 23 mg / 9 mg andmist 14 CYP2D6 kiirele metaboliseerijale oli dekstrometorfaani

eritumise poolväärtusaeg 18,8 tundi ja kinidiini eritumise poolväärtusaeg 9,6 tundi.

 

lõppenud

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. Kinidiinil on mitu hüdroksüülitud metaboliiti. Olulisim metaboliit

on 3-hüdroksükinidiin, mille farmakoloogiline aktiivsus arvatakse olevat südamega seotud toime

puhul (nagu QT-intervalli pikendamine) kinidiiniga võrreldes vähemalt

oole väiksem. CYP3A4

inhibiitorite mõju kinidiini ja selle metaboliitide farmakokineetilistele

arameetritele, sealhulgas

võimalikku kuhjumist tasakaaluseisundis, on praegu veel vähe uuritud.

 

müügiluba

 

 

Kui uriini pH on alla 7, siis umbes 20% manustatud kinidiinist on uriinis muutumatul kujul, aga see

fraktsioon langeb 5%-le, kui uriin on aluselisem. Neerukliirens hõlmab glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivset tubulaarsekretsiooni, mida moduleerib (pH-sõ t v) tubulaarne tagasiimendumine.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Dekstrometorfaani ja dekstrorfaani plasmakontsentratsioonid on proportsionaalsed dekstrometorfaani

annusega, kui kinidiin on fikseeritud annuses nagu NUEDEXTAs. Kinidiini plasmakontsentratsioon

sõltub annusest.

 

 

CYP P450 koostoime uuringud in vitro

 

 

on

Dekstrometorfaani ja kinidiini võ met inhibeerida või indutseerida P450 tsütokroomi in vitro hinnati

 

Ravimil

 

inimese mikrosoomides. Dekstrometorfaan kontsentratsioonides kuni 5 µM ei inhibeerinud inimese maksa mikrosoomides ( nh beerimine < 20%) ühtegi uuritud isoensüümi – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kinidiin kontsentratsioonides kuni 5 µM ei inhibeerinud inimese maksa mikrosoomides (inhibeerimine < 30%) ühtegi uuritud isoensüümi – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 või CYP3A4. Kinidiin inhibeeris CYP2D6 kontsentratsioonis 0,05 µM, mis on pool maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (IC50). Dekstrometorfaan ja kinidiin kontsentratsioonis kuni 4,8 µM ei indutseerinud inimese maksarakkudes CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4.

Transporteri koostoime uuringud in vitro

Lähtudes vastavate uuringute tulemustest, ei ole alust eeldada ravi ajal NUEDEXTAga ravimitevahelisi koostoimeid, mis on seotud dekstrometorfaani inhibeeriva toimega P-gp-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le, OCT2-le, OAT1-le, OAT3-le või BSEP-le. Dekstrometorfaan on osutunud transporteri OCT1 nõrga/mõõduka tugevusega inhibiitoriks in vitro. Selle leiu kliiniline olulisus seoses ravimitega, mis on OCT1 substraadid nagu metformiin, ei ole teada.

Kirjandusviidete alusel ei ole eeldada, et OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 ja MATE2-K inhibeerimine kinidiini poolt põhjustab ravimitevahelisi koostoimeid.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikat ei ole eakatel (vähemalt 65-aastased) süstemaatiliselt uuritud, kuigi sellised patsiendid osalesid kliinilises programmis (14% ≥ 65-aastaseid, 2% ≥ 75- aastased).

Dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg saanud 170 patsiendi populatsiooni farmakokineetiline analüüs (148 isikut < 65-aastased ja 22 isikut ≥ 65-aastased) kinnitas ühesugust farmakokineetikat < 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel isikutel.

Sugu

109 patsiendi andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs (75 meest, 34 naist) ei näidanud soolisi erinevusi dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikas.

Rass

109 patsiendil põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs (21 valget ja 71 Hispaania päritolu, 18 mustanahalist) ei näidanud rassilisi erinevusi dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikas.

Neerukahjustus

Kombineeritud annuses dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg kaks korda ööpäevas manustamise uuringus, kus osales 12 isikut, kellel oli kerge (CLCR 50…80 ml/min) või mõõdukas (CLCR

30…50 ml/min) neerukahjustus (6 mõlemas rühmas) ja keda võrreldi 9 terve isikuga (sobitatud soo,

Maksakahjustus

vanuse ja kaalu järgi), ilmnes neerukahjustusega isikutel võrre des tervetega väike erinevus kinidiini ja

 

 

lõppenud

dekstrometorfaani farmakokineetikas. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole seega

vaja annust kohandada. Dekstrometorfaani/kinidiini ei ole raske neerukahjustusega patsientidel

uuritud.

müügiluba

 

 

 

Kombineeritud annuses dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg kaks korda ööpäevas manustamise

uuringus, kus osales 12 isikut, kellel oli kerge või mõõdukas maksakahjustus (hinnatud Childi-Pugh’

skoori alusel, 6 mõlemas rühmas) ja keda võrreldi 9 terve isikuga (sobitatud soo, vanuse ja kaalu

 

on

järgi), ilmnes mõõduka maksakahjustusega isikutel võrreldes tervetega samasugune dekstrometorfaani

AUC, Cmax ning kliirens. Kerge kuni mõõdukas maksakahjustus avaldab nõrka mõju kinidiini

Ravimil

 

farmakokineetikale. Kinidiini k rensile mõju pole, kuigi esineb suurem jaotusruumala, mis põhjustab eritumise poolväärtusaja pikenemist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli suurem kõrvaltoimete sagedus. Seega ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada, kuigi mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab kaaluma kõrvaltoimete täiendavat jälgimist. Kui nendel p tsientidel on annuse suurendamine vältimatu, peab seda tegema ettevaatlikult. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole dekstrometorfaani monoteraapiat ega dekstrometorfaani/kinidiini toimet uuritud.

Farmakogenoomika

NUEDEXTA kinidiinkomponent on ette nähtud CYP2D6 inhibeerimiseks, et saavutataks suurem dekstrometorfaani plasmakontsentratsioon võrreldes dekstrometorfaani monoteraapiaga. Ligikaudu 7…8%-l valgetest Euroopa päritolu isikutest, 3…6%-l Aafrika päritolu isikutest, 2…3%-l Araabia päritolu isikutest ja 1…2%-l Aasia päritolu isikutest puudub tavaliselt võime metaboliseerida CYP2D6 substraate ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Eeldatavalt ei paranda kinidiin NUEDEXTA efektiivsust aeglastel metaboliseerijatel, aga kinidiiniga seotud kõrvaltoimed on siiski võimalikud.

Ligikaudu 1…10%-l valgetest, 5…30%-l Aafrika päritolu isikutest, 12…40%-l Araabia päritolu isikutest ja 1%-l Aasia päritolu isikutest esineb CYP2D6 substraatide osas suurenenud metaboolne aktiivsus ning neid nimetatakse ülikiireteks metaboliseerijateks. Sellistel patsientidel metaboliseeritakse dekstrometorfaan kiiresti, mis põhjustab väiksemaid, potentsiaalselt subterapeutilisi kontsentratsioone.

Lapsed

Lastel ei ole dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakushäirete uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Dekstrometorfaanhüdrobromiidi/kinidiinsulfaadi embrüofetaalse ja arengutoksilisuse uuringutes (rottidel ja küülikutel) leiti rottidel keskmiste ning suurte annuste korral väärarenguid koos vähenenud luustumisega väikseima annuse korral, mis on vastavalt ligikaudu 1 ja 50 korda suurem inimannusest 30/18 mg päevas, arvutatuna mg/m2 kohta. Küülikutel on toimeta annus 2 ja 60 korda suurem RHD-st.

Pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus ilmnes keskmiste ning suurte annuste manustamisel järglaste nõrk arengu mahajäämus. Poegade elulemus ja kaal veidi vähenesid alates väikseimast annusest, mis oli vastavalt dekstrometorfaanvesinikbromiidmonohüdraadilõppenudja kini iinsulfaadi korral 1 ja 50 korda suurem inimestel kasutatavast annusest 30/18 mg päevas, arvutat na mg/m2 kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

Trükivärv:

6.1 Abiainete loetelu

 

 

Kapsli sisu:

 

müügiluba

naatriumkroskarmelloos

 

mikrokristalliline tselluloos

 

kolloidne ränidioksiid, veevaba

 

laktoosmonohüdraat

 

magneesiumstearaat

 

Kapsli kest:

on

želatiin

 

titaandioksiid (E171)

 

punane raudoksiid (E172)

 

Ravimil

 

 

šellaki glasuur (20% ul tuses esterdatud) propüleenglükool

titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lastekindel polüpropüleenist kork. Iga pudel on pakitud pappkarpi.

Pakendi suurus: 60 kapslit

Alumiiniumfooliumkattega läbipaistva PVC-kilega blister. Iga blister on pakitud ümbrisesse. Pakendi suurus: 13 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

 

N3 3LF London

 

 

 

 

Ühendkuningriik

 

 

müügiluba

 

EU/1/13/833/001

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/13/833/002

 

 

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.

 

 

on

 

 

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

{KK-AAAA}

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab dekstrometorfaanvesinikbromiidmonohüdraati, mis vastab 23,11 mg dekstrometorfaanile, ja kinidiinsulfaatdihüdraati, mis vastab 8,69 mg kinidiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks kõvakapsel sisaldab 109,2 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Kõvakapsel

4. KLIINILISED ANDMED

lõppenud

Telliskivipunane želatiinkapsel, suurus 1, millele on valge tindiga trükitud „DMQ / 30-10”, ümbritsetud kolme valge triibuga,.

4.1Näidustused

NUEDEXTA on näidustatud pseudobulbaarsemüügilubaafekti (PBA) sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel (vt lõik 4.4). Efektiivsust on uuritud ainult patsientidel, kellel kaasneb amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviison

1. nädal (1.–7.Ravimilpäev)

Patsient peab esimesel 7 päeval võtma ühe NUEDEXTA 15 mg / 9 mg kapsli üks kord ööpäevas hommikul.

2.–4. nädal (8.–28. päev)

Patsient peab 21 päeva võtma ühe NUEDEXTA 15 mg / 9 mg kapsli kaks korda ööpäevas 12- tunnise vahega, üks hommikul ja teine õhtul.

Alates 4. nädalast

Kui NUEDEXTAga 15 mg /9 mg saavutatakse rahuldav kliiniline vastus, siis jätkatakse 2.–4. nädalal võetud annusega.

Kui NUEDEXTAga 15 mg /9 mg saavutatakse ebarahuldav kliiniline vastus, määratakse NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, mida võetakse kaks korda ööpäevas 12-tunnise vahega, üks kapsel hommikul ja teine õhtul.

Alates 4. nädalast on NUEDEXTA maksimaalne annus 23 mg / 9 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsiendid võtta lisaannust, vaid peavad järgmise ettenähtud annuse võtma tavalisel ajal. 24 tunni jooksul ei tohi võtta üle 2 kapsli, mille võtmise vahele peab jääma 12 tundi.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei osalenud piisaval hulgal 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha järeldusi nende ravivastuse efektiivsuse ja ohutuse kohta. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kinnitas ühesugust farmakokineetikat < 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel patsientidel (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.4). Samas on soovitatav kõrvaltoimete täiendav jälgimine patsientidel, kellel mõõduka maksakahjustuse tõttu täheldati kalduvust kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisele. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) või raske neerukahjustusega lõppenudpatsientidel (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min/1,73 m2) peab hindama selle ravimi kasutamisega seotud riske ja ravivajadust (vt lõik 5.2).

CYP2D6 genotüüp

Aeglaste metaboliseerijatena tuntud mittefunktsionaalse CYP2D6 ensüümiga patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Ülikiirete metaboliseerijatena tuntud CYP2D6 suurenenud aktiivsusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Sobimatu kliinilise v stuse korral vaadake soovitatavat annuse kohandamise skeemi.

Lapsed

Puudub NUEDEXTA asjakohane kasutus lastel pseudobulbaarse afekti sümptomaatiliseks ravimiseks.

Manustamisviis

müügiluba

 

 

on

Kapsleid võetakse suu kaudu iga päev umbes samal ajal. Kui võetakse kaks kapslit 24 tunni jooksul,

on soovitatav jätta annuste vahele 12 tu di. Kapsleid tohib võtta koos toiduga või ilma.

4.3

Ravimil

 

Vastunäidustused

 

Ülitundlikkus toimeaine õi lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Patsiendid, kellel on anamneesis kinidiinist, kiniinist või meflokiinist põhjustatud trombotsütopeenia, hepatiit, luuüdi depressioon või luupuselaadne sündroom (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes kasutavad samal ajal kinidiini, kiniini või meflokiini (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on QT-intervalli pikenemine, kaasasündinud pika QT sündroom või kellel on anamneesis viiteid torsade de pointes’i ventrikulaarsele tahhükardiale (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes saavad samal ajal tioridasiini, mis pikendab oluliselt QT-intervalli ja mida metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Koostoimel NUEDEXTAga võib esineda tugevam toime QT- intervallile (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Täieliku atrioventrikulaarse blokaadiga patsiendid, kellele ei ole paigaldatud südamestimulaatorit, või patsiendid, kellel on suur risk täieliku atrioventrikulaarse blokaadi tekkeks (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes võtavad monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid või kes on eelneva 14 päeva jooksul võtnud monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid, sest esineb raskete ja surmaga lõppeda võivate koostoimete,

sealhulgas serotoniinisündroomi, risk. Ravi monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega ei tohi alustada enne, kui ravist NUEDEXTAga on möödunud vähemalt 14 päeva (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nuedexta sobib ainult pseudobulbaarse afekti, mitte emotsionaalse labiilsuse muude põhjuste raviks. Pseudobulbaarne afekt tuleneb neuroloogilistest haigustest, mis mõjutavad aju, või ajuvigastusest. Seda iseloomustavad tahtmatud, kontrollimatu naeru ja/või nutuga kulgevad emotsionaalsed tundepursked, mis ei ole kooskõlas ega vastavuses patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga. Enne ravi alustamist Nuedextaga peab patsiente pseudobulbaarse afekti diagnoosi kinnitamiseks põhjalikult uurima. Diagnoosimisel on kesksel kohal teadaolevalt pseudobulbaarset afekti tekitava neuroloogilise haiguse olemasolu ja kinnitus, et emotsioonide väljendamine ei ole kooskõlas ega vastavuses patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Trombotsütopeenia

Kinidiin suuremates annustes kui NUEDEXTAs võib põhjustada immunoloogiliselt vahendatud

trombotsütopeeniat, mis võib olla raskekujuline või lõppeda surmaga. Trombotsütopeenia esinemise

immunoloogiliselt vahendatud trombotsütopeenia teket struktuurilõppenudt sarnaste toimeainete, sealhulgas kiniini ja meflokiini tõttu, sest tekkida võib risttundlikkus. Kinidiiniga seotud trombotsütopeenia möödub harilikult mõni päev pärast sensibiliseeriva ravimi võtmise lõpetamist, aga mitte alati.

risk NUEDEXTAs sisalduva kinidiini väiksemate annustega ei ole teada. Trombotsütopeeniale võivad

eelneda või sellega kaasneda mittespetsiifilised haigusnähud, nagu minestamist nne, külmavärinad,

palavik, iiveldus ja oksendamine. Trombotsütopeenia tekkimisel tuleb NUEDEXTA võtmine kohe

lõpetada, kui trombotsütopeenia ei ole selgelt tekkinud ravimiga mittes otud põhjustel. Samuti ei tohi

seda ravimit uuesti võtta sensibiliseerunud patsiendid, sest võib tekkida esialgsest episoodist palju

kiirem ja oluliselt raskem trombotsütopeenia. Ravimit ei tohi kasutada, kui kahtlustatakse

Muud ülitundlikkusreaktsioonid

Suurtes annustes kinidiini seostatakse ka luupuselaadse sündroomiga, sealhulgas polüartriidiga, vahel ka positiivse tuumavastase antikeha testiga. Muude nähtude hulka kuuluvad lööve, bronhospasm,

lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia, vaskuliit, uveiit, angioödeem, agranulotsütoos, kuiv

sündroom, lihasvalu, skeletilihasensüü ide sisalduse suurenemine seerumis ja pneumoniit.

 

 

 

müügiluba

Dekstrometorfaani võib seostada ka ülitundlikkusreaktsioonidega, sealhulgas nõgestõve, angioödeemi

ja hingeldusega.

Ravimil

on

 

Hepatotoksilisus

 

 

 

Hepatiiti, sealhulgas granulo atoosset hepatiiti, on registreeritud kinidiini saavatel patsientidel üldiselt esimeste ravinädalate jooksul. Avalduda võivad palavik või trombotsütopeenia või muud ülitundlikkusega seotud nähud. Hepatiidi tekkimisel peab ravi NUEDEXTAga lõpetama, v.a kui ravim ei ole selgelt haigusega seotud. Enamik juhtudest möödub kinidiini võtmise lõpetamisel.

Toimed südamele

NUEDEXTA võib tekitada QTc-intervalli pikenemist ja seega torsades de pointes’i tüüpi ventrikulaarset tahhükardiat. Enne ravi alustamist tuleb korrigeerida hüpokaleemia ja hüpomagneseemia ning kliinilise näidustuse korral peab ravi ajal jälgima seerumi kaaliumi- ja magneesiumisisaldust. Ravi alustamisel NUEDEXTAga peab QT-intervalli pikenemise riskiga patsientidel elektrokardiograafiliselt (EKG) hindama QT-intervalli nii algtasemel kui ka 2 tundi pärast esimese annuse manustamist tühja kõhuga (vastab ligikaudu kinidiini Tmax-le). See hõlmab patsiente, kellel esineb perekondlikus anamneesis QT patoloogia, ja neid, kes võtavad samal ajal QT-intervalli pikendavaid ravimeid, samuti patsiente, kellel on vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) ja/või vasaku vatsakese düsfunktsioon (LVD). Vasaku vatsakese hüpertroofia ja vasaku vatsakese düsfunktsioon esinevad kõige tõenäolisemalt patsientidel, kellel on krooniline hüpertensioon, teadaolev pärgarterite haigus või insult anamneesis.

Eriti ohtlikud võivad olla ravimid, mis pikendavad QT-intervalli ja mida peamiselt metaboliseerib CYP2D6 (vt allpool). Tioridasiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

NUEDEXTAt tuleb ettevaatlikult manustada kombinatsioonis flekainiidi, kloorpromasiini ja haloperidooliga. Kombinatsiooni toimet patsiendi QTc-intervallile tuleb hinnata annuseeelse ja -järgse EKGga.

EKGd peab uuesti hindama, kui ravi ajal NUEDEXTAga muutuvad oluliselt QTc-intervalli pikenemisega seotud riskitegurid. Kui patsientidel tekivad haigusnähud, mis võivad viidata südame rütmihäirele, nt minestamine või südamepekslemine, siis peab ravi NUEDEXTAga lõpetama, kuni patsienti täiendavalt uuritakse.

CYP2D6 substraatide/inhibiitorite samaaegne kasutamine

NUEDEXTAs sisalduv kinidiin inhibeerib CYP2D6 patsientidel, kellel CYP2D6 geneetiliselt ei puudu või ei ole madala aktiivsusega (CYP2D6 aeglased metaboliseerijad vt alalõik 5.2 „Farmakogenoomika”). Sellest CYP2D6 toimest tingituna võivad CYP2D6 kaudu metaboliseeritavate ravimite toimeained kuhjuda ja/või aktiivsete metaboliitide moodustumine häiruda ning seetõttu võib nende ravimite ohutus ja/või efektiivsus muutuda, kui neid manustatakse koos NUEDEXTAga (vt lõik 4.5). CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate, eriti suhteliselt kitsa terapeutilise laiusega ravimite

võtmist NUEDEXTAga samal ajal peab üldiselt vältima ja patsiente peab vastavalt juhendama. Kui

Kui NUEDEXTAt kasutatakse koos teiste serotoninergiliste ravimitega,lõppenudvõib serotoniinisündroomi risk farmakodünaamilise koostoime tõttu suureneda. Serotoniinisündroomi haigusnähud hõlmavad

CYP2D6 substraatravimi samaaegne kasutamine on vajalik, peab CYP2D6 substraa i annust vastaval

määral vähendama, lähtudes substraadi farmakokineetikast (vt lõik 4.5). Patsientide kasutatavate ravimite ülevaatamine on oluline osa nende patsientide uurimisest, kellele soovitatakse ravi NUEDEXTAga.

Serotoniinisündroom

vaimse seisundi häireid, kõrget vererõhku, rahutust, müokloonust, hüpertermiat, hüperrefleksiat, higistamist, külmavärinaid ja treemorit. Nende haigusnäht de tekkimisel peab ravi katkestama. Kombineerimine monoamiinoksüdaasi inhibiitorite a on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2D6 metaboliseerib tritsüklilisi antidepressante (TTAd, nt desipramiini, nortriptüliini, imipramiini, amitriptüliini) ja seega võivad need anda farmakokineetilisi koostoimeid kinidiiniga. Lähtudes farmakodünaamilistest ja farmakokineetilistest koostoimetest, ei ole NUEDEXTA ja tritsükliliste

NUEDEXTA võib tekitada pearinglust (vt lõik 4.8). Kukkumisohu vältimiseks peab tarvitusele võtma ettevaatusabinõud, eriti koordinatsiooni häiriva motoorse kahjustuse või kukkumiste anamneesiga patsientide puhul.

antidepressantide samaaegne kasutamine soovitatav, sest esineb serotoniinisündroomi tekkerisk (vt

 

 

 

müügiluba

lõik 4.5). Patsientide samaaegsel ravimisel selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI)

tuleb olla ettevaatlik.

on

 

Pearinglus

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Kinidiini antikolinergilised toimed

Patsiente tuleb jälgida myasthenia gravis’e halveneva kliinilise seisundi ja teiste seisundite suhtes, mida antikolinergilised toimed võivad negatiivselt mõjutada.

Ravimite liigtarvitamine ja sõltuvus

Dekstrometorfaan on vähese afiinsusega mitte-konkureeriv NMDA antagonist ja sigma-1 retseptori agonist, ravimit ei ole selle võimaliku kuritarvitamise, taluvuse või füüsilise sõltuvuse tekkimise tõttu süsteemselt uuritud loomadel ega inimestel. Samas on peamiselt teismelistel teatatud dekstrometorfaani kuritarvitamise juhtumitest.

Dekstrometorfaani kuritarvitamise võimaluse tõttu peavad arstid hindama patsientide anamneesi narkootikumide kuritarvitamise osas ja jälgima selliseid patsiente hoolikalt väärkasutamise või kuritarvitamise suhtes (nt tolerantsuse teke, annuse suurendamine, sõltuvuskäitumine).

Et tagada NUEDEXTA jätkuv toime, peab pikaajaliselt pidevalt jälgima, kas ravimi kliiniline toime on patsiendil säilinud või on ravimi suhtes tekkinud taluvus.

Laktoosisisalduse hoiatus

NUEDEXTA sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on sellised harvaesinevad pärilikud haigused nagu galaktoosi talumatus, Lapi laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid

NUEDEXTAt ei tohi kasutada koos monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega, nagu fenelsiin ja moklobemiid, ega patsientidel, kes on võtnud monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid eelmise 14 päeva jooksul, sest võib tekkida serotoniinisündroom (vt lõik 4.3).

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. CYP3A4 inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada kinidiinisisaldust plasmas, mis võib suurendada QTc-intervalli pikenemisega seotud riski. Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite võtmist tuleb ravi ajal NUEDEXTAga vältida. Nende hulka kuuluvad, aga mitte ainult, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrako asool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, greibimahl ja verapamiil. Kui ravi tugevate ja mõõdukate

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. Tugevad CYP3A4 ind tseerijad (nt rifampitsiin, fenütoiin,

CYP3A4 inhibiitoritega peetakse vajalikuks, siis on soovitatav enne NUEDEXTA manustamist ja

järgnevalt korduvalt hinnata elektrokardiograafiliselt QT-interva i.

Maksaensüümide indutseerijad

müügiluba

lõppenud

 

 

 

fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepunaürt ehk Hyper cum perforatum) võivad kinidiini metabolismi kiirendada, mille tulemuseks on väiksemad plasmakontsentratsioonid ja seetõttu ka vähenenud

CYP2D6 inhibeerimine. See võib viia dekstrometorfaani väiksemate, võimalike subterapeutiliste plasmakontsentratsioonideni ja NUEDEXTA vähenenud efektiivsuseni.

CYP2D6 substraadid

Kinidiin on tugev CYP2D6 inhibiit r. Seega võib ravi NUEDEXTAga põhjustada nende samal ajal

Ravimil

 

kasutatud ravimite suurenenud p asmakontsentratsioonion

ja kuhjumist, mis läbivad enamjaolt CYP2D6

metabolismi. CYP2D6 substraatide hulka kuuluvad mõned beetablokaatorid, nagu metoprolool; antipsühhootikumid, nagu haloperidool, perfenasiin ja aripiprasool; antidepressandid, nagu nortriptüliin, imipramiin, amitriptüliin ja desipramiin; keemiaravim tamoksifeen ning noradrenaliini transporteri inhibiitor tomoksetiin. CYP2D6 substraat tioridasiin, mis samuti pikendab QT-intervalli, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). QT-intervall pikendavate CYP2D6 substraatide flekainiidi, kloorpromasiini või haloperidooli samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Eelravimite kasutamisel, mille toimet vahendavad CYP2D6 abil moodustunud metaboliidid (nt kodeiin või hüdrokodoon, mille valuvaigistavat ja köhavastast toimet vahendavad vastavalt morfiin ja hüdromorfoon), võib nende toime NUEDEXTA tõttu oluliselt nõrgeneda, sest CYP2D6 inhibeeritakse ja seega häirub aktiivsete metaboliitide moodustumine.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on uuritud koostoimet desipramiini ja paroksetiiniga, kasutades suuremaid dekstrometorfaani/kinidiini annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg), kui NUEDEXTA sisaldab. Uuringu tulemusi kirjeldatakse allpool. Teisi ravimite koostoimeid CYP2D6 substraatidega ei ole süsteemselt uuritud.

Desipramiin (CYP2D6 substraat)

Tritsüklilist antidepressanti desipramiini metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Ravimite koostoimeuuringus uuriti dekstrometorfaani/kinidiini suuremaid kombineeritud annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) ja desipramiini 25 mg. Dekstrometorfaani/kinidiini

kombineeritud annus suurendas desipramiini tasakaalukontsentratsiooni 8 korda. NUEDEXTA ja tritsükliliste antidepressantide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Paroksetiin (CYP2D6 inhibiitor ja substraat)

Selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit paroksetiini metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ja see on ka tugev CYP2D6 inhibiitor. Ravimite koostoimeuuringus lisati dekstrometorfaani/kinidiini kombineeritud annus (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) paroksetiinile (tasakaalukontsentratsioonid). Paroksetiini plasmakontsentratsioon (AUC0–24 ) suurenes 1,7 korda ja Cmax suurenes 1,5 korda. Kui NUEDEXTA ja paroksetiin määratakse korraga, peab paroksetiini algannust vähendama. Seejärel võib paroksetiini annust kohandada kliinilise toime alusel, kuid annus üle 35 mg ööpäevas ei ole soovitatav.

NMDA retseptori antagonistid (memantiin)

Dekstrometorfaan ja memantiin on mõlemad N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonistid, mis teoreetiliselt põhjustavad lisatoime NMDA retseptoritele. Võimalik on kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine. Ravimite koostoimeuuringus uuriti dekstrometorfaani/kinidiini

suuremaid kombineeritud annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) ja memantiini 20 mg

lõppenud

ööpäevas. Dekstrometorfaani ja dekstrorfaani plasmakontsentratsioonid ei erinenud oluliselt enne ega

pärast memantiini manustamist ning memantiini plasmakontsentratsioon ei m

t nud enne ega pärast

dekstrometorfaani/kinidiini manustamist. Memantiini lisamisel suurenesid ki

idiini

plasmakontsentratsioonid 20…30%. Mingeid farmakodünaamilisi koostoim id ei täheldatud.

Digoksiin ja teised P-glükoproteiini substraadid

Kinidiin on P-glükoproteiini inhibiitor. Kinidiini ja P-glükoproteiini substraadi digoksiini samaaegne kasutamine võib põhjustada digoksiinisisalduse kahekordse tõusu seerumis. Patsientidel, kes kasutavad koos NUEDEXTAga digoksiini, peab digoksiinikontsentratsiooni hoolikalt jälgima ja vajaduse korral digoksiini annust vähendama. Teised P-gp substraadid, mille puhul peab kaaluma annuste vähendamist, on tikagreloor ja dabigatraaneteksilaat.

Alkohol

Selle ravimi võtmisel koos alkoholi või teiste tsentraalse toimega ravimitega peab olema ettevaatlik,

sest võib suureneda selliste kõrvaltoimete tekkerisk nagu unisus ja pearinglus.

 

 

 

müügiluba

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

Rasedus

Ravimil

on

 

 

 

NUEDEXTA kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid või need puuduvad. Loomkatsetes (rottidel ja küülikutel) on täheld tud arengutoksilisust, sealhulgas teratogeensust ja embrüode letaalsust (vt lõik 5.3).

Et ravim võib kahjustada loodet, siis ei soovitata seda kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kinidiin eritub inimese rinnapiima, kuid ei ole teada, kas dekstrometorfaan eritub inimese rinnapiima Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine, hoiduda ravist NUEDEXTAga või see üldse lõpetada, tuleb teha, arvestades imetamise kasulikku mõju lapsele ja ravi kasulikku toimet naisele.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

NUEDEXTA-l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb hoiatada, et esineda võivad kesknärvisüsteemiga seotud toimed, nagu unisus, pearinglus ja

minestamine või ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Neile peab soovitama, et nad ei juhiks mootorsõidukeid ega töötaks masinatega, kui tekivad sellised haigusnähud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

NUEDEXTA ohutust uuriti 12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus, milles osales 326 pseudobulbaarse afektiga patsienti, kellel põhihaigusena oli amüotroofiline lateraalskeroos (60%) või hulgiskleroos (40%), ja 84-päevases avatud jätku-uuringus, milles osales selle uuringu patsientide alarühm (253 patsienti).

Kõige sagedamad registreeritud kõrvaltoimed on seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus), närvisüsteemi häired (nt pearinglus, peavalu, unisus) ja väsimus.

NUEDEXTA kasutamisega seoses on teatatud rasketest kõrvaltoimetest, nagu lihaste spastilisus, hingamise aeglustumine ja vere hapnikusisalduse vähenemine.

10 patsienti lõpetas kõrvaltoimete tõttu uuringu, 1 neist raske kõrvaltoime tõttu (süvenev lihaste spastilisus).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Allpool on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi esitatud kõrvaltoimed, mille puhul

esines kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele NUEDEXTAga ülalnimetatud kliinilise uuringu

platseebokontrolliga ja avatud jätku-uuringus.

lõppenud

 

väga sage (≥ 1/10)

 

 

 

 

 

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

 

 

 

 

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

 

 

 

harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

 

 

 

väga harv (< 1/10 000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

 

Sagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Aeg-

müügiluba

 

toitumishäired

 

ajalt

 

Söögiisu vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv

Anoreksia

 

 

 

 

 

on

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Aeg-

Ärevus

 

 

ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksism, segasusseisund, depressiivne meeleolu,

 

 

 

Harv

depressioon, desorientatsioon, varane hommikune ärkamine,

 

 

 

emotsionaalne nüristumine, hallutsinatsioonid, impulsiivne

 

Ravimil

 

 

 

käitumine, ükskõiksus, unetus, rahutus, unehäired

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus, peavalu, unisus

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-

Maitsetundlikkuse häired, hüpersomnia, lihaste spastilisus,

 

 

 

ajalt

 

minestamine, kukkumine

 

 

 

Harv

Tasakaaluhäired, ebanormaalne koordinatsioon, düsartria,

 

 

 

motoorne düsfunktsioon, paresteesia, paraparees, sedatsioon

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

Harv

Kahelinägemine, ähmane nägemine

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

Aeg-

Merehaigus, tinnitus

 

kahjustused

ajalt

 

 

 

 

 

Südame häired

Aeg-

Esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, pikenenud QT-

ajalt

 

intervalliga elektrokardiogramm

 

 

 

 

 

 

 

Harv

Müokardiinfarkt, südamepekslemine, ventrikulaarsed

 

 

 

ekstrasüstolid

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Harv

Ninaverejooks, farüngolarüngaalne valu, hingamise

mediastiinumi häired

aeglustumine, rinorröa, haigutamine

 

 

Seedetrakti häired

Sage

 

 

Kõhulahtisus, iiveldus

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-

 

 

Kõhuvalu, kõhukinnisus, suukuivus, kõhupuhitus,

 

ajalt

 

 

 

ebamugavustunne maos, oksendamine

 

Harv

 

 

Ebanormaalne roe, düspepsia, gastriit, suu hüpesteesia, suu

 

 

 

paresteesia, proktalgia, keele kuivus

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-

 

 

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (GGT, ASAT,

ajalt

 

 

 

ALAT)

 

 

 

 

 

 

 

Harv

 

 

Sapikivitõbi, vere bilirubiinisisalduse suurenemine,

 

 

 

kõrvalekalded maksatalitluse analüüsides

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-

 

 

Lööve

 

kahjustused

ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv

 

 

Nahapunetus, liighigistamine, näo hüpesteesia, öine

 

 

 

higistamine

 

 

 

 

 

 

 

Skeletilihaste ja sidekoe

Aeg-

 

 

Lihasspasmid

 

kahjustused

ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv

 

 

Skeletilihaste jäikus, lihasvalu, kaelavalu, jäsemevalu

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

Harv

 

 

Pollakisuuria

lõppenud

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Harv

 

 

Seksuaalfunktsiooni häire

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Sage

 

 

Väsimus

 

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-

 

 

müügiluba

 

 

ajalt

 

 

 

Asteenia, ärrituvus

 

 

 

 

 

 

Ebamugavust nne rinnus, valu rinnus, külmavärinad,

 

Harv

 

 

kuumatunne, koordinatsioonihäired, gripilaadne haigus,

 

 

 

 

 

püreksia, vähenenud hapnikusaturatsioon

Vigastus, mürgistus ja

Harv

 

 

Skeletivigastus

 

protseduuri tüsistused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitami e

 

 

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest

n oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

Ravimil

 

 

 

 

 

võimaldab jätkuvalt hinnata rav mi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise hindamine ja ravi põhineb kogemusel üksikkomponentide dekstrometorfaani ja kinidiiniga. Kinidiin inhibeerib dekstrometorfaani metabolismi, nii et NUEDEXTA üleannustamisest tingitud kõrvaltoimed võivad olla raskemad või püsivamad võrreldes ainult dekstrometorfaani üleannustamisega.

Ravimi väljatöötamise ajal uuriti dekstrometorfaani/kinidiini kombineeritud annuseid, milles dekstrometorfaani annus oli 6 korda suurem ja kinidiini annus 12 korda suurem. Kõige levinumad kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõdukas iiveldus, pearinglus ja peavalu.

Dekstrometorfaan

Dekstrometorfaani üleannustamise kõrvaltoimed on iiveldus, oksendamine, stuupor, kooma, hingamise aeglustumine, krambihood, tahhükardia, üleerutuvus ja toksiline psühhoos. Teised kõrvaltoimed on ataksia, nüstagmid, düstoonia, ähmane nägemine ja lihasreflekside muutused. Dekstrometorfaan võib suurendada serotoniinisündroomi tekkeriski, mis suureneb ka üleannustamisega, eriti juhul, kui ravimit võetakse koos teiste serotoninergiliste ravimite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantidega.

Kinidiin

Kõige olulisemad ägeda üleannustamise nähud on ventrikulaarsed rütmihäired ja vererõhu alanemine. Muud üleannustamise nähud ja sümptomid võivad olla oksendamine, kõhulahtisus, tinnitus, kõrgsageduslike helide kuulmise kaotus, peapööritus, ähmane nägemine, kahelinägemine, valguskartus, peavalu, segasus ja deliirium.

Kuigi südame rütmihäirete või malaaria ravimiseks kasutatakse ≥ 10 korra suuremaid kinidiini annuseid võrreldes kinidiini annusega selles ravimis, võib NUEDEXTA üleannustamisest tingitud kinidiinikogus põhjustada ohtlikke surmaga lõppevaid rütmihäireid, sealhulgas torsade de pointes’i.

Üleannustamise ravi

Kinidiin

Kardiaalsete nähtude ravi (hemodünaamiliselt ebastabiilne polümorfne ventrikulaarne tahhükardia, sh torsades de pointes) on kas viivitamatu kardioversioon või kohene elektriline ülestimuleerimine. Teisi I klassi (prokaiinamiid) või III klassi arütmikume peab (võimaluse korral) vältima. Madala vererõhu ja muude haigusnähtude ning sümptomite raviks peab kasutama sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.

Aktiivsöe tavalise annuse 1 g/kg segamisel 8 ml/kg kraaniveega saadud massi manustamine iga 2…6 tunni järel võib parandada kinidiini süsteemset eritumist. Soolesulgusega patsiendil peab neid ravimeetodeid vältima. Uriini happeliseks muutmine ja dialüüsi meetodid ei toimi. Kinidiini eritumist vähendavate ravimite (tsimetidiin, karboanhüdraasi inhibiitorid, tiasiiddiur tikumid) võtmine tuleb peatada, kui need ei ole tingimata vajalikud.

Dekstrometorfaan

 

lõppenud

 

 

 

Dekstrometorfaani üleannustamise raviks peab kasutama sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Teha

võib maoloputust.

 

 

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

 

 

 

müügiluba

 

Farmakoterapeutiline rühm: teised ärvisüsteemile toimivad ained; ATC-kood: N07XX59

Dekstrometorfaanvesinikbrom d onon farmakoloogiliselt aktiivne aine, mis toimib kesknärvisüsteemile.

 

Ravimil

 

 

Kinidiinsulfaat on CYP2D6-sõltuva oksüdatiivse metabolismi spetsiifiline inhibiitor, mida kasutatakse dekstrometorfaani süstee se biosaadavuse suurendamiseks.

Toimemehhanism

Dekstrometorfaani täpne mehhanism ravitoime saavutamiseks pseudobulbaarse afektiga patsientidel on teadmata. Kinidiin suurendab dekstrometorfaani plasmakontsentratsioone, inhibeerides konkureerivalt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6), mis katalüüsib dekstrometorfaani peamisi biotransformatsiooni radu.

Farmakodünaamilised toimed

Dekstrometorfaan on sigma-1 retseptori agonist ja mitte-konkureeriv NMDA retseptori antagonist. Lisaks on kirjeldatud afiinsust serotoniini transporteri (SERT) ja 5-HT1B/D retseptori suhtes. Et dekstrometorfaan seondub NMDA, sigma-1, SERT ja 5-HT1B/D retseptoritega, arvatakse dekstrometorfaanil olevat moduleeriv toime närviimpulsiülekannetele, milles osalevad glutamaat, monoamiinid (sealhulgas serotoniin), aga ka ioonkanalite talitlusele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pseudobulbaarse afekti ravi efektiivsust dekstrometorfaani/kinidiiniga näidati kolmes randomiseeritud kontrollitud topeltpimedas mitmekeskuselises kliinilises uuringus, kus osalesid pseudobulbaarse afektiga patsiendid, kellel kaasnes amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos. Uuringusse valiti patsiendid, kellel diagnoositi pseudobulbaarne afekt, mida iseloomustavad tahtmatud, kontrollimatud,

naeru ja/või nutuga kulgevad emotsionaalsed seisundid, mis ei ole kooskõlas ega proportsioonis patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Kõigis uuringutes olid efektiivsuse tulemusnäitajad naermise ja nutmise episoodide arv (pseudobulbaarse afekti episoodid) ja patsiendi punktisumma Neuroloogiliste Uuringute Keskuse labiilsusskaalal (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS). See on valideeritud 7- osaline isetäidetav küsimustik, mis mõõdab kvantitatiivselt pseudobulbaarse afekti sagedust ja raskust. CNS-LSi punktiskaala ulatub 7st (nähtudeta) kuni maksimaalselt 35ni.

Alusuuring (07-AVR-123)

Platseebokontrollitud 12-nädalasse uuringusse randomiseeriti 326 pseudobulbaarse afektiga patsienti, kellel põhihaigustena esinesid amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos, ja neile manustati 12 nädala jooksul NUEDEXTAt 15 mg / 9 mg (n=107), NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg (n=110) või platseebot (n=109).

Osalejad olid vanuses 25…80 eluaastat, keskmine vanus oli ligikaudu 51 aastat. Umbes 74% olid valged, 4% mustanahalised, 1% asiaadid ja 19% Hispaania päritolu. 60%-l patsienti est kaasnes amüotroofiline lateraalskleroos ja 40%-l patsientidest hulgiskleroos. Kõigil osalejatel esinesid kliiniliselt olulised pseudobulbaarse afekti haigusnähud, mille punktisumma CNS-LSi skaalal oli 13 või rohkem.

Keskmine pseudobulbaarse afekti episoodide arv päevas ravi a guses (arvutatud ravile eelneva 7 päeva

jooksul esinenud episoodide koguarvu alusel) oli NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas 4,7,

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas 6,8 ja platseeborühmas 4,5.

lõppenud

 

CNS-LSi keskmine punktisumma ravi alguses oli NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas 19,8, NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas 21,0 ja platseeborühmas 19,9.

Pikaajaliste andmete hindamiseks oli 253 patsiendil võimalus pärast topeltpimeda uuringufaasi lõppu

jätkata avatud jätku-uuringus, saades järg ise 84 päeva jooksul NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg.

 

 

müügiluba

Pseudobulbaarse afekti episoodide arv, mida mõõdeti „episoodide arvuna”, vähenes mõlemas

NUEDEXTA ravirühmas kogu uuringu vältel oluliselt, vastavalt 47% ja 49% võrreldes

 

on

 

platseeborühmaga (p < 0,0001 mõ ema võrdluse puhul).

Ravimil

 

 

CNS-LSi punktisummade vähi ruutude keskmine vähenes mõlemas ravirühmas võrreldes platseeborühmaga r i lõpus oluliselt (8,2-punktine vähenemine NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas, 7,5-punktine vähenemine NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas, 5,7-punktine vähenemine platseeborühmas). NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühma p-väärtus platseeborühmaga võrreldes oli p=0,0002 ja NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühma p-väärtus platseeborühmaga võrreldes oli p=0,008.

Uuringu 12-nädalane avatud jätku-uuring (sel ajal said kõik uuritavad NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg) näitas platseebokontrollitud faasis saavutatud toime püsimist.

Uuringud dekstrometorfaani/kinidiini kombinatsiooni suuremate annustega

Kaks täiendavat III faasi uuringut tehti suurema kombineeritud annusega: dekstrometorfaani 23 mg ja kinidiini 26 mg. Nendes uuringutes kasutatud suurem kinidiini annus oleks andnud ligikaudu

1,6 korda suurema dekstrometorfaanisisalduse võrreldes ravimiga NUEDEXTA 23 mg / 9 mg.

Esimene oli 4-nädalane uuring, kus osalesid pseudobulbaarse afektiga ja kaasneva amüotroofilise lateraalskeroosiga patsiendid, teine oli 12-nädalane uuring, kus osalesid kaasneva hulgiskleroosiga patsiendid. Mõlemas uuringus vähenesid nii esmane tulemusnäitaja (CNS-LS) kui ka teisene

tulemusnäitaja (naermise ja nutmise episoodide arv) dekstrometorfaani/kinidiini kombinatsiooni puhul statistiliselt oluliselt.

12-kuulises avatud ohutusuuringus, milles samuti kasutati suures annuses dekstrometorfaani (23 mg) ja kinidiini (26 mg) kombinatsiooni, osales 553 patsienti, kellel pseudobulbaarne afekt oli seotud 34 erineva neuroloogilise seisundiga. Ligikaudu 30%-l uuringus osalejatest kaasus muu haigus kui amüotroofiline lateraalskeroos või hulgiskleroos, sealhulgas insult, traumaatiline ajuvigastus, Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi ja muu dementsus, primaarne lateraalne skleroos, progresseeruv bulbaarparalüüs ja progresseeruv supranukleaarparalüüs. Selles uuringus koguti ainult ohutusandmeid, kusjuures ühtegi uut ohutussignaali ei tuvastatud.

Südamega seotud toimete hindamise uuringud

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (7 järjestikust annust) mõju QTc-intervalli pikenemisele hinnati randomiseeritud topeltpimedas (välja arvatud moksifloksatsiini suhtes) platseebo- ja aktiivselt kontrollitud (400 mg moksifloksatsiini) ristuva disainiga QT uuringus, milles osales 50 tervet meest ja naist, kellel esines CYP2D6 kiire metaboliseerija genotüüp. QTcFi keskmine muutus oli 6,8 ms

7 järjestikust annust) mõju QTc-intervalli pikenemisele hinnati randomiseeritudlõppenudplatseebokontrollitud topeltpimedas ristuva disainiga uuringus koos täiendava av tud positiivse kontrollrühmaga (400 mg moksifloksatsiini), kuhu kuulus 36 tervet vabatahtlikku. Maksimaalne keskmine (95%

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas ja 9,1 ms positiivse kontrolliga võrdlusrühmas (moksifloksatsiin).

Maksimaalne keskmine (95% usaldusvahemiku ülempiir) erinevus platseebost oli pärast algtaseme

suhtes korrigeerimist 10,2 (12,6) ms. Uuringus kasutatud annus kirjeldab ravimi püsikontsentratsioone CYP2D6 kiire metaboliseerija fenotüübiga patsientidel.

Raviannust ületavates annustes dekstrometorfaani/kinidiini (23 mg / 26 mg ja 46 mg / 53 mg,

usaldusvahemiku ülempiir) erinevus platseebost oli pärast algtaseme suhtes korrigeerimist

10,2 (14,6) ms ja 18,4 (22,7) ms pärast dekstrometorfaani/kinidiini annuseid vastavalt 23 mg / 26 mg ja 46 mg / 53 mg. Antud uuringus kasutatud terapeutilistest annustest suuremad annused kirjeldavad

Imendumine

võimalikku QT-intervalli pikenemist ka ravimite koostoimetest tingitud kinidiini plasmatasemete

suurenemise korral või organpuudulikkusega patsientidel.

 

 

on

müügiluba

Lapsed

 

 

 

 

 

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama NUEDEXTAga läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta pseudobulbaarse afekti puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

 

 

Ravimil

 

 

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg üksikute ja korduvate kombineeritud annuste võtmise järel suurenes dekstrometorfaani sisaldus plasmas ligikaudu 20 korda võrreldes patsientidega, kellele manustati dekstrometorfaani ilma kinidiinita.

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg ja NUEDEXTA 15 mg / 9 mg korduvate annuste manustamise järel saavutatakse dekstrometorfaani maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax ) umbes 3…4 tunni jooksul ning kinidiini maksimaalne plasmakontsentratsioon umbes 2 tunni jooksul .

Kiiretel metaboliseerijatel suurenes dekstrometorfaani ja dekstrorfaani keskmine Cmax ja AUC0–12 väärtus, kui dekstrorfaani annus suurenes 15…23 mg ning kinidiini keskmise Cmax ja AUC0–12 väärtused olid sarnased.

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg annuse võtmisel kaks korda ööpäevas oli pseudobulbaarse afektiga patsientidel kinidiini keskmine Cmax 1…3% kontsentratsioonist, mida seostatakse arütmiavastase toimega (2…5 µg/ml).

NUEDEXTA võtmisel ei ole toidukorrad tähtsad, sest toit ei mõjuta oluliselt dekstrometorfaani- ja kinidiini imendumist.

Jaotumine

Pärast kombinatsioonravimi võtmist jääb seondumine valkudega sisuliselt samaks nagu pärast üksikute toimeainete võtmist, kusjuures dekstrometorfaan seondub umbes 60…70% ulatuses ja kinidiin ligikaudu 80…89% ulatuses valkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

CYP2D6 metaboliseerib dekstrometorfaani kiiresti selle metaboliidiks dekstrorfaaniks, mis kiiresti glükuroonitakse ja eritatakse neerude kaudu. NUEDEXTA kinidiinkomponent inhibeerib valikuliselt dekstrometorfaani CYP2D6-sõltuvat oksüdatiivset metabolismi, suurendades seega dekstrometorfaani plasmakontsentratsiooni. Arvatakse, et kinidiini juuresolekul mängib CYP3A4-sõltuv oksüdatiivne metabolism dekstrometorfaani eritumisel suuremat osa.

Pärast NUEDEXTA 23 mg / 9 mg andmist 14 CYP2D6 kiirele metaboliseerijale oli dekstrometorfaani

eritumise poolväärtusaeg 18,8 tundi ja kinidiini eritumise poolväärtusaeg 9,6 tundi.

 

lõppenud

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. Kinidiinil on mitu hüdroksüülitud metaboliiti. Olulisim metaboliit

on 3-hüdroksükinidiin, mille farmakoloogiline aktiivsus arvatakse olevat südamega seotud toime

puhul (nagu QT-intervalli pikendamine) kinidiiniga võrreldes vähemalt

oole väiksem. CYP3A4

inhibiitorite mõju kinidiini ja selle metaboliitide farmakokineetilistele

arameetritele, sealhulgas

võimalikku kuhjumist tasakaaluseisundis, on praegu veel vähe uuritud.

 

müügiluba

 

 

Kui uriini pH on alla 7, siis umbes 20% manustatud kinidiinist on uriinis muutumatul kujul, aga see

fraktsioon langeb 5%-le, kui uriin on aluselisem. Neerukliirens hõlmab glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivset tubulaarsekretsiooni, mida moduleerib (pH-sõ t v) tubulaarne tagasiimendumine.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Dekstrometorfaani ja dekstrorfaani plasmakontsentratsioonid on proportsionaalsed dekstrometorfaani

annusega, kui kinidiin on fikseeritud annuses nagu NUEDEXTAs. Kinidiini plasmakontsentratsioon

sõltub annusest.

 

 

CYP P450 koostoime uuringud in vitro

 

 

on

Dekstrometorfaani ja kinidiini võ met inhibeerida või indutseerida P450 tsütokroomi in vitro hinnati

 

Ravimil

 

inimese mikrosoomides. Dekstrometorfaan kontsentratsioonides kuni 5 µM ei inhibeerinud inimese maksa mikrosoomides ( nh beerimine < 20%) ühtegi uuritud isoensüümi – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kinidiin kontsentratsioonides kuni 5 µM ei inhibeerinud inimese maksa mikrosoomides (inhibeerimine < 30%) ühtegi uuritud isoensüümi – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 või CYP3A4. Kinidiin inhibeeris CYP2D6 kontsentratsioonis 0,05 µM, mis on pool maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (IC50). Dekstrometorfaan ja kinidiin kontsentratsioonis kuni 4,8 µM ei indutseerinud inimese maksarakkudes CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4.

Transporteri koostoime uuringud in vitro

Lähtudes vastavate uuringute tulemustest, ei ole alust eeldada ravi ajal NUEDEXTAga ravimitevahelisi koostoimeid, mis on seotud dekstrometorfaani inhibeeriva toimega P-gp-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le, OCT2-le, OAT1-le, OAT3-le või BSEP-le. Dekstrometorfaan on osutunud transporteri OCT1 nõrga/mõõduka tugevusega inhibiitoriks in vitro. Selle leiu kliiniline olulisus seoses ravimitega, mis on OCT1 substraadid nagu metformiin, ei ole teada.

Kirjandusviidete alusel ei ole eeldada, et OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 ja MATE2-K inhibeerimine kinidiini poolt põhjustab ravimitevahelisi koostoimeid.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikat ei ole eakatel (vähemalt 65-aastased) süstemaatiliselt uuritud, kuigi sellised patsiendid osalesid kliinilises programmis (14% ≥ 65-aastaseid, 2% ≥ 75- aastased).

Dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg saanud 170 patsiendi populatsiooni farmakokineetiline analüüs (148 isikut < 65-aastased ja 22 isikut ≥ 65-aastased) kinnitas ühesugust farmakokineetikat < 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel isikutel.

Sugu

109 patsiendi andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs (75 meest, 34 naist) ei näidanud soolisi erinevusi dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikas.

Rass

109 patsiendil põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs (21 valget ja 71 Hispaania päritolu, 18 mustanahalist) ei näidanud rassilisi erinevusi dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikas.

Neerukahjustus

Kombineeritud annuses dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg kaks korda ööpäevas manustamise uuringus, kus osales 12 isikut, kellel oli kerge (CLCR 50…80 ml/min) või mõõdukas (CLCR

30…50 ml/min) neerukahjustus (6 mõlemas rühmas) ja keda võrreldi 9 terve isikuga (sobitatud soo,

Maksakahjustus

vanuse ja kaalu järgi), ilmnes neerukahjustusega isikutel võrre des tervetega väike erinevus kinidiini ja

 

 

lõppenud

dekstrometorfaani farmakokineetikas. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole seega

vaja annust kohandada. Dekstrometorfaani/kinidiini ei ole raske neerukahjustusega patsientidel

uuritud.

müügiluba

 

 

 

Kombineeritud annuses dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg kaks korda ööpäevas manustamise

uuringus, kus osales 12 isikut, kellel oli kerge või mõõdukas maksakahjustus (hinnatud Childi-Pugh’

skoori alusel, 6 mõlemas rühmas) ja keda võrreldi 9 terve isikuga (sobitatud soo, vanuse ja kaalu

 

on

järgi), ilmnes mõõduka maksakahjustusega isikutel võrreldes tervetega samasugune dekstrometorfaani

AUC, Cmax ning kliirens. Kerge kuni mõõdukas maksakahjustus avaldab nõrka mõju kinidiini

Ravimil

 

farmakokineetikale. Kinidiin k rensile mõju pole, kuigi esineb suurem jaotusruumala, mis põhjustab eritumise poolväärtusaja pikenemist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli suurem kõrvaltoimete sagedus. Seega ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada, kuigi mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab kaaluma kõrvaltoimete täiendavat jälgimist. Kui nendel p tsientidel on annuse suurendamine vältimatu, peab seda tegema ettevaatlikult. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole dekstrometorfaani monoteraapiat ega dekstrometorfaani/kinidiini toimet uuritud.

Farmakogenoomika

NUEDEXTA kinidiinkomponent on ette nähtud CYP2D6 inhibeerimiseks, et saavutataks suurem dekstrometorfaani plasmakontsentratsioon võrreldes dekstrometorfaani monoteraapiaga. Ligikaudu 7…8%-l valgetest Euroopa päritolu isikutest, 3…6%-l Aafrika päritolu isikutest, 2…3%-l Araabia päritolu isikutest ja 1…2%-l Aasia päritolu isikutest puudub tavaliselt võime metaboliseerida CYP2D6 substraate ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Eeldatavalt ei paranda kinidiin NUEDEXTA efektiivsust aeglastel metaboliseerijatel, aga kinidiiniga seotud kõrvaltoimed on siiski võimalikud.

Ligikaudu 1…10%-l valgetest, 5…30%-l Aafrika päritolu isikutest, 12…40%-l Araabia päritolu isikutest ja 1%-l Aasia päritolu isikutest esineb CYP2D6 substraatide osas suurenenud metaboolne aktiivsus ning neid nimetatakse ülikiireteks metaboliseerijateks. Sellistel patsientidel metaboliseeritakse dekstrometorfaan kiiresti, mis põhjustab väiksemaid, potentsiaalselt subterapeutilisi kontsentratsioone.

Lapsed

Lastel ei ole dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakushäirete uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Dekstrometorfaanhüdrobromiidi/kinidiinsulfaadi embrüofetaalse ja arengutoksilisuse uuringutes (rottidel ja küülikutel) leiti rottidel keskmiste ning suurte annuste korral väärarenguid koos vähenenud luustumisega väikseima annuse korral, mis on vastavalt ligikaudu 1 ja 50 korda suurem inimannusest 30/18 mg päevas, arvutatuna mg/m2 kohta. Küülikutel on toimeta annus 2 ja 60 korda suurem RHD-st.

Pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus ilmnes keskmiste ning suurte annuste manustamisel järglaste nõrk arengu mahajäämus. Poegade elulemus ja kaal veidi vähenesid alates väikseimast annusest, mis oli vastavalt dekstrometorfaanvesinikbromiidmonohüdraadi ja kinidiinsulfaadi korral 1 ja 50 korda suurem inimestel kasutatavast annusest 30/18 mg päevas, arvutatuna mg/m2 kohta.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

lõppenud

6.1

Abiainete loetelu

 

 

Kapsli sisu:

 

 

müügiluba

naatriumkroskarmelloos

 

 

 

mikrokristalliline tselluloos

 

 

kolloidne ränidioksiid, veevaba

 

 

laktoosmonohüdraat

 

 

magneesiumstearaat

 

 

Kapsli kest:

 

 

 

želatiin

 

on

 

titaandioksiid (E171)

 

 

 

punane raudoksiid (E172)

 

 

 

 

 

 

 

Trükivärv:

 

 

 

 

šellaki glasuur (20% ulatuses esterdatud)

 

 

propüleenglükool

 

 

 

titaandioksiid (E171)

 

 

 

6.2

 

Ravimil

 

 

 

Sobimatus

 

 

 

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lastekindel polüpropüleenist kork. Iga pudel on pakitud pappkarpi.

Pakendi suurus: 60 kapslit

Alumiiniumfooliumkattega läbipaistva PVC-kilega blister. Iga blister on pakitud ümbrisesse. Pakendi suurus: 13 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

 

N3 3LF London

 

 

 

 

Ühendkuningriik

 

 

müügiluba

 

EU/1/13/833/003

 

 

 

 

 

 

 

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

{KK-AAAA}

Ravimil

on

 

 

 

 

 

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu