Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

NutropinAq (somatropin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - H01AC01

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusNutropinAq
ATC koodH01AC01
Toimeainesomatropin
TootjaIpsen Pharma

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 RÜ), süstelahus.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 5 mg somatropiini*

Üks kolbampull sisaldab 10 mg (30 RÜ) somatropiini*.

* somatropiin on inimese kasvuhormoon, mida toodetakse Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge ja värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lapsed

-Kasvuhormooni endogeense puudulikkusega seotud kasvupeetuse pikaajaline ravi lastel.

-Turneri sündroomiga seotud kasvupeetuse pikaajaline ravi üle kahe aasta vanustel tüdrukutel.

-Kroonilisest neerupuudulikkusest (kuni neeru siirdamiseni) tingitud kasvupeetuse ravi prepuberteedis lastel.

Täiskasvanud

-Kasvuhormooni puudulikkuse asendusravi täiskasvanutel, mis on tingitud kasvuhormooni puudulikkusest lapseeas või haiguse algus täiskasvanueas. Kasvuhormooni puudulikkus peab olema ravieelselt kinnitust leidnud.

Kasvuhormooni puudulikkusega täiskasvanutel tuleb diagnoos panna sõltuvalt etioloogiast: haiguse algus täiskasvanueas: patsiendil peab kasvuhormooni puudulikkuse teke olema seotud hüpotaalamuse või hüpofüüsi haigusega ja lisaks diagnoositud veel vähemalt ühe hormooni puudulikkus (väljarvatud prolaktiin). Kasvuhormooni puudulikkuse testi teha mitte enne, kui on määratud teiste hormoonide adekvaatne asendusravi.

haiguse algus lapseeas: patsientidel, kellel kasvuhormooni puudulikkus on diagnoositud lapseeas, tuleb enne NutropinAq asendusravi alustamist täiskasvanueas kasvuhormooni puuduse olemasolu üle kontrollida.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Kasvuhormooni puudulikkust peavad diagnoosima ja somatropiini ravi määrama ja jälgima arstid, kellel on vastav kvalifikatsioon ja kogemused niisuguse näidustusega patsientide ravimisel.

Annustamine

NutropinAq annustamine ja raviskeem peab olema individuaalne iga patsiendi jaoks.

Lapsed

Kasvuhormooni puudulikkusest tingitud kasvupeetuse korral lastel:

0,02...0,035 mg/kg kehakaalu kohta päevas nahaaluse süstena. Somatropiinravi tuleb lastel ja alaealistel jätkata kuni epifüüsi sulgumiseni.

Turneri sündroomiga seotud kasvupeetus:

Kuni 0,05 mg/kg kehakaalu kohta päevas nahaaluse süstena.

Somatropiinravi tuleb lastel ja alaealistel jätkata kuni epifüüsi sulgumiseni.

Kroonilise neerupuudulikkusega seotud kasvupeetus:

Kuni 0,05 mg/kg kehakaalu kohta päevas nahaaluse süstena.

Somatropiinravi tuleb lastel ja alaealistel jätkata kuni epifüüsi sulgumiseni neeru siirdamiseni.

Täiskasvanud

Kasvuhormooni puudulikkus täiskasvanutel:

Somatropiinravi algul soovitatakse väikseid algannuseid: 0,15...0,3 mg päevas nahaaluse süstena. Annust tuleb kohandada järk-järgult, kontrollides seerumis insuliinilaadse kasvufaktor- 1 (IGF-1) kontsentratsiooni. Soovitatav lõplik annus ületab harva 1,0 mg päevas. Üldjuhul tuleks kasutada minimaalset toimivat annust. Vanemaealistel või ülekaalulistel patsientidel on vajalikud väiksemad annused.

Manustamisviis

Süstelahust tuleb manustada nahaaluselt iga päev. Süstekohta tuleb vahetada.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

NutropinAq on pakendatud mitmeannuselise lahusena. Kui pärast külmkapist võtmist on lahus hägune, ei tohi seda kasutada. Loksutada õrnalt. Mitte tugevasti raputada, kuna see võib valgu denatureerida. NutropinAq on ette nähtud kasutamiseks ainult koos NutropinAq Pen´iga.

Ravimi kasutusjuhend vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Somatropiini ei tohi kasvu soodustamiseks kasutada sulgunud epifüüsiga patsientidel.

Somatropiini ei tohi kasutada ühelgi juhul, kui esineb aktiivne kasvajaline haigus. Koljusisesed kasvajad ei tohi olla aktiivsed ja kasvajavastane ravi peab olema lõpetatud enne kasvuhormooniga ravi alustamist. Ravi tuleb lõpetada, kui on tõendeid kasvaja kasvu kohta.

Kasvuhormoonravi ei tohi alustada patsientidel, kes põevad avatud südame- või abdominaalkirurgiale või hulgitraumadele järgnevatest komplikatsioonidest tingitud ägedaid ohtlikke haigusi, või ägeda hingamispuudulikkusega patsientidele.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksimaalset soovitatavat päevast annust ei tohi ületada (vt lõik 4.2).

Kasvajad

Patsientidel, kellel on esinenud pahaloomulisi kasvajaid, tuleb erilist tähelepanu pöörata retsidiivide võimalikele nähtudele ja sümptomitele.

Olemasolevate kasvajatega või ajusisesest koldest tingitud sekundaarse kasvuhormooni puudulikkusega patsiente tuleb jälgida haiguse võimaliku taastekke suhtes. Laste ja täiskasvanute kliiniliste uuringute andmetes ning kirjanduse ülevaates ei ole ilmnenud tõendeid kas on/ei ole seost somatropiini asendusravi ja kesknärvisüsteemi (KNS) kasvajate taastekke või uute ekstrakraniaalsete

kasvajate vahel. Lapsepõlves vähi üleelanud patsientidel, keda raviti somatropiiniga esimese kasvaja korral, on risk uue kasvaja tekkeks olemas. Ajusisesed kasvajad, eriti meningioomid olid kõige sagedasemad uusmoodustised patsientidel, kes said esmase kasvaja korral kraniaalset kiiritusravi.

Praderi-Willi sündroom

NutropinAq ei ole näidustatud pikaajaliseks raviks pediaatrilistel patsientidel, kelle kasvu peetumine on tingitud geneetiliselt tõestatud Praderi-Willi sündroomist, välja arvatud juhul, kui neil patsientidel lisandub veel ka kasvuhormooni puudulikkuse diagnoos. Pärast ravi alustamist kasvuhormooniga on esinenud uneapnoe ja äkksurma juhtumeid Praderi-Willi sündroomiga pediaatrilistel patsientidel, kellel esines üks või mitu alljärgnevat riskitegurit: äge rasvumine, ülemiste hingamisteede obstruktsioon anamneesis või uneapnoe, või tundmatu hingamisteede infektsioon.

Ägedad ohtlikud haigused

Kasvuhormooni mõju paranemisele uuriti kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus, mis hõlmasid kokku 522 täiskasvanud patsienti, kes põdesid avatud südame- või abdominaalkirurgiale või hulgitraumadele järgnevatest komplikatsioonidest tingitud ägedaid ohtlikke haigusi või ägedat hingamispuudulikkust. Suremus oli suurem (41,9 % vs 19,3 %) kasvuhormooni saanud patsientidel (annustes 5,3...8 mg/päevas) võrreldes platseebot saanutega.

Kasvuhormooni manustamise ohutus patsientidele, kes põevad avatud südame- või abdominaalkirurgiale või hulgitraumadele järgnevatest komplikatsioonidest tingitud ägedaid ohtlikke haigusi või ägedat hingamispuudulikkust, ei ole tõestatud. Seetõttu tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet.

Krooniline neerupuudulikkus

Kroonilise neerupuudulikkuse foonil kujunenud kasvupeetusega patsiente tuleb renaalse osteodüstroofia progresseerumise suhtes regulaarselt jälgida. Kaugelearenenud renaalse osteodüstroofia ja kasvuhormooni puudulikkusega lastel võib esineda reieluupea epifüüsi nihestust või reieluupea aseptilist nekroosi. Ei ole teada, kas kasvuhormoonravil on mingisugust toimet nimetatud nähtudele. Arstid ja lapsevanemad peavad olema valvel, et uurida kõiki NutropinAq ravi saavaid patsiente, kellel tekib ravi ajal lonkamine, põlve-või puusavalu.

Skolioos

Kiire kasvuga võib igal lapsel progresseeruda skolioos. Ravi jooksul tuleb jälgida skolioosi sümptomeid. Siiski ei ole ravi kasvuhormooniga näidanud suurenemist skolioosijuhtude arvus ega tõsiduses.

Glükoosisisalduse kontroll

Kuna somatropiin võib vähendada tundlikkust insuliinile, tuleb patsiente jälgida glükoosi talumatuse ilmingute suhtes. Diabeedihaigetel võib osutuda vajalikuks insuliini annuse kohandamine pärast NutropinAq ravi alustamist. Diabeedihaigeid või glükoosi talumatusega patsiente tuleb jälgida kogu somatropiinravi kestel. Somatropiinravi ei ole näidustatud diabeedihaigetele, kellel on äge proliferatiivne või tõsine mitte-proliferatiivne retinopaatia.

Koljusisese rõhu tõus

Vähesel arvul somatropiiniga ravitud patsientidel, on täheldatud koljusisese rõhu tõusu koos papilliödeemiga, nägemishäireid, peavalu, iiveldust ja/või oksendamist. Tavaliselt ilmnevad sümptomid NutropinAq esimese kaheksa ravinädala jooksul. Kõikidel juhtudel vähenesid koljusisese hüpertensiooniga seotud haigustunnused ja sümptomid pärast somatropiini annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Soovitatakse teha põhjalik uuring enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi kestel.

Hüpotüreoidism

Somatropiinravi ajal võib areneda hüpotüreoidism; ravimata hüpotüreoidism võib vähendada NutropinAq optimaalset ravivastust. Seega tuleb patsientidel perioodiliselt uurida kilpnäärme funktsiooni ja vajadusel manustada kilpnäärme hormooni. Raske hüpotüreoidismiga patsiente tuleb enne NutropinAq ravi alustamist vastavalt ravida.

Neerusiirdamine

Kuna somatropiinravi pärast neeru siirdamist pole adekvaatselt uuritud, tuleb ravi NutropinAq´ga pärast seda operatsiooni lõpetada.

Glükokortikoidide kasutamine

Glükokortikoididega kooskasutamisel inhibeeritakse NutropinAq kasvu soodustav toime. AKTH puudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt kohandada nende glükokortikoid-asendusravi annuseid, et

vältida inhibeerivat toimet kasvule. Uuritud ei ole NutropinAq kasutamist kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad glükokortikoid-asendusravi.

Leukeemia

Vähestel kasvuhormooni saanud patsientidel on teatatud leukeemiast. Põhjuslik seos somatropiiniraviga on siiski ebatõenäoline.

Pankreatiit lastel

Lastel, keda ravitakse somatropiiniga on suurenenud oht pankreatiidi tekkeks võrreldes somatropiinravi saavate täiskasvanutega. Kuigi pankreatiidi teke on harvaesinev kõrvaltoime, tuleb seda võimalust kaaluda somatropiinravi saavatel lastel, kellel tekib kõhuvalu.

Abiained

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmool naatriumi (23 mg) kolbampullis, s.t. on praktiliselt "naatriumi vaba".

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vähesed avaldatud andmed viitavad sellele, et kasvuhormoonravi suurendab tsütokroom P450 poolt soodustatud antipüriini kliirensit inimesel. On soovitatav tähelepanelikult jälgida patsiente, kellele manustatakse koos somatropiiniga preparaate, mis metaboliseeritakse maksas CYP450 vahendusel, nagu glükokortikoidid, suguhormoonid, krambivastased ravimid ja tsüklosporiin.

Eelnevalt mittediagnoositud tsentraalse (sekundaarse) hüpoadrenalismiga patsientidel, keda ravitakse somatropiiniga, võib hüpoadrenalism jääda märkamatuks ning nad võivad vajada glükokortikoid- asendusravi. Glükokortikoid-asendusravi saavatel patsientidel, kellel eelnevalt on diagnoositud hüpoadrenalism, võivad vajada säilitavate või stressiannuste suurendamist somatropiinraviga alustamise järgselt (vt lõik 4.4).

Insuliinravi vajavatel suhkurtõve patsientidel võib olla vajalik insuliini annuse ja/või suukaudsete veresuhkrut alandavate ravimite annuse kohandamine pärast somatropiinraviga alustamist (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Somatropiini kasutamise kohta rasedatel ei ole või on piiratud kliinilised andmed. Seega ei ole risk inimesele teada. Loomkatsed on reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks ebapiisavad (vt lõik 5.3). Somatropiini ei soovitata kasutada raseduse ajal ja rasestumise korral tuleb selle manustamine lõpetada. Raseduse ajal asendatakse ema somatropiin suures osas platsenta kasvuhormooniga.

Imetamine

Ei ole teada, kas somatropiin/ainevahetusproduktid imenduvad rinnapiima. Puuduvad loomkatsete andmeid. NutropinAq ravi ajal tuleb rinnaga toitmisse suhtuda ettevaatlikkusega.

Fertiilsus

NutropinAq toimet ei ole fertiilsusele uuritud tavalistes loomkatsetes (vt lõik 5.3) ega kliinilistes uuringutes.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Somatropiinil ei ole teadaolevat toimet autojuhtimisele või masinate käsitsemisvõimele.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Allolevasse tabelisse on kogutud kõrvaltoimed, mis esinevad nii täiskasvanutel kui ka lastel Nutropin´i, NutropinAq´ga, Nutropin Depot või Protropiniga (somatrem) ravimisel ja mis põhinevad kliinilistel uuringutel kõikidel registreeritud näidustustel (642 patsiendil) ja turuletulekujärgse jälgimisprogrammi andmetel (National Cooperative Growth Study [NCGS] 35 344 patsiendil). Ligikaudu 2,5% patsientidest esines NCGS uuringu põhjal kõrvaltoimeid.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid hüpotüreoidism, glükoosi taluvuse häired, peavalu, hüpertoonia, artralgia, müalgia, perifeerne turse, turse, asteenia, süstekoha reaktsioonid ja ravimi spetsiifiliste antikehade teke.

Kõige tõsisem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes oli kasvaja teke ja koljusisene hüpertensioon.

Kasvajate (pahaloomulised ja healoomulised) teke esines nii kliinilistes uuringutes kui ka

turuletuleku-

järgsetes andmetes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Enamus tekkinud kasvajatest olid olemasolevate kasvajate taasteke ja sekundaarsed kasvajad.

Koljusisest hüpertensiooni esines turuletulekujärgsetes andmetes. Tavaliselt oli see seotud papilliödeemi, nägemishäirete, peavalu, iivelduse, ja/või oksendamisega ning sümptomid ilmnesid tavaliselt kaheksa nädala jooksul pärast NutropinAq ravi alustamist.

NutropinAq vähendab insuliini tundlikkust; glükoosi taluvuse häireid esines nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt. Suhkurtõbe ja hüperglükeemiat esines turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioone nagu verejooks, atroofia, nõgestõbi ja kihelus esines nii kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgselt. Nimetatud kõrvalnähte saab vältida õige süstetehnika ja süstekohtade vahetamisega.

Väikesel protsendil patsientidest võivad tekkida antikehad somatropiini valgule.

Uuritud NutropinAq patsientidel oli antikehade sidumisvõime väiksem kui 2 mg/l-s ning kasvu kiirusele see mõju ei avaldanud.

Allolevas tabelis on esitatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Tabel 1 sisaldab kõrvaltoimeid, mis tekkisid kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt. Organsüsteeme puudutavad kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse alusel järgmistes kategooriates: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Igas kõrvaltoimete grupis on toimed loetletud raskusastme vähenevas järjekorras.

Teised kõrvaltoimed on esinenud turuletulekujärgsel NutropinAq kasutamisel. Kuna andmed on edastatud vabatahtlikult määratlemata arvuga populatsioonilt, ei ole võimalik nende alusel usaldusväärselt hinnata esinemissagedust.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed, mis esinesid

Turuletulekujärgselt esinenud

 

kliinilistes uuringutes (642

kõrvaltoimed

 

patsienti)

 

 

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised

Aeg-ajalt: pahaloomuline kasvaja,

Harv: pahaloomulise kasvaja

ja täpsustamata

healoomuline kasvaja

taasteke, melanotsüütne sünnimärk

kasvajad

 

 

(kaasaarvatud tsüstid

 

 

ja polüübid)

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Aeg-ajalt: aneemia

 

häired

 

 

Endokriinsüsteemi

Sage: hüpotüreoidism

Harv: hüpotüreoidism

häired

 

 

Ainevahetus-ja

Sage: glükoosi taluvuse häired Aeg-

Harv: suhkurtõbi, hüperglükeemia,

toitumishäired

ajalt: hüpoglükeemia,

hüpoglükeemia, glükoosi taluvuse

 

hüperfosfateemia

häired

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: isiksuse häired

Harv: ebanormaalne käitumine,

 

 

depressioon, unetus

 

 

 

Närvisüsteemihäired

Sage: peavalu, hüpertoonia,

Aeg-ajalt: peavalu

 

Aeg-ajalt: randmekanali sündroom,

Harv: healoomuline koljusisene

 

unisus, nüstagm

hüpertensioon, koljusisese rõhu

 

 

tõus, migreen, randmekanali

 

 

sündroom, paresteesia, peapööritus

Silmakahjustused

Aeg-ajalt: papillödeem,

Harv: papillödeem, hägune

 

kahelinägemine

nägemine

Kõrva ja labürindi

Aeg-ajalt: tasakaaluhäired

 

kahjustused

 

 

Südamehäired

Aeg-ajalt: tahhükardia

 

Vereringe häired

Aeg-ajalt: hüpertensioon

Harv: hüpertensioon

Respiratoorsed,

 

Harv: tonsillaarne hüpertroofia

rindkere ja

 

Teadmata sagedus: adenoidne

mediastiinumi häired

 

hüpertroofia

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: kõhuvalu, oksendamine,

Harv: kõhuvalu, kõhulahtisus,

 

iiveldus, puhitus

iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt: eksfoliatiivne dermatiit,

Harv: üldine sügelus, nõgestõbi,

kahjustused

naha atroofia, naha hüpertroofia,

lööve

 

hirsutism, lipodüstroofia, nõgestõbi

 

Lihas-skeleti ja

Väga sage täiskasvanutel, sage lastel:

Aeg-ajalt: epifüsiolüüs, skolioosi

sidekoe kahjustused

artralgia, müalgia

progresseerumine, artralgia

 

Aeg-ajalt: lihasatroofia, luuvalu

Harv: ebanormaalne luude areng,

 

 

osteokondroos, lihasnõrkus, valu

 

 

jäsemetes

Neerude ja kuseteede

Aeg-ajalt: kusepidamatus,

 

häired

pollakisuuria, polüuuria,

 

 

uriinianalüüsi kõrvalekalded

 

Reproduktiivsüsteemi

Aeg-ajalt: emakaverejooks, voolus

Harv: günekomastia

ja rinnanäärme häired

suguelunditest

 

Üldised häired ja

Väga sage täiskasvanutel, sage lastel:

Aeg-ajalt: perifeerne turse, turse,

manustamiskoha

perifeerne turse, turse

süstekoha reaktsioonid (ärritus,

reaktsioonid

Sage: asteenia, süstekoha

valu)

 

reaktsioonid

Harv: asteenia, näoturse, väsimus,

 

Aeg-ajalt: verejooks süstekohal,

ärrituvus, valu, palavik, süstekoha

 

süstekoha atroofia, süstekoha

reaktsioonid (verejooks, hematoom,

 

tihenemine, hüpertroofia

atroofia, nõgestõbi, kihelus,

 

 

pundumine, erüteem)

 

 

 

 

 

Uuringud

Sage: ravimi spetsiifiliste antikehade

Harv: vere glükoosisisalduse tõus,

 

teke

kehakaalu tõus

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kasvajad

Ravi ajal kasvuhormooniga on oht kasvajate tekkeks. Potentsiaalne oht varieerub sõltuvalt kasvuhormooni puudulikkuse põhjustest (nagu koljusisene sekundaarne kasvaja), kaasuvatest haigustest ja läbiviidud ravikuuridest. NutropinAq raviga ei tohi alustada juhul kui ilmneb kasvaja aktiivsus. Olemasolevate kasvajatega või kasvuhormooni puudulikkusest tingitud koljusiseste sekundaarsete kasvajatega patsiente tuleb rutiinselt jälgida kasvaja-protsessi progresseerumise või kasvaja taastekke suhtes. Ravi tuleb lõpetada, kui kasvaja hakkab suurenema.

Koljusisene hüpertensioon

Kõikidel kõrvaltoimete juhtudel kaovad koljusisese hüpertensiooni nähud ja sümptomid pärast NutropinAq annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Ravi alguses ja perioodiliselt ravi ajal soovitatakse patsiendile funduskoopilist uuringut.

Hüpotüreoidism

Hüpotüreoidism võib areneda ravi ajal NutropinAq´ga ning ravimata hüpotüreoidism võib takistada optimaalset ravivastust NutropinAq´le. Patsientidele tuleb teha perioodiliselt kilpnäärme funktsiooni uuringuid ja neid ravida kilpnäärme hormooniga kui see osutub vajalikuks. Eelneva hüpotüreoidismiga patsientidel tuleb enne ravi alustamist NutropinAq´ga ravida kilpnäärme haigust.

Glükoosisisalduse kontroll

Kuna NutropinAq võib vähendada insuliini tundlikkust, tuleb patsiente jälgida glükoosi talumatuse nähtude suhtes . Suhkurtõve patsientidel võib pärast NutropinAq´ga ravi alustamist olla vajalik insuliini annuse kohandamine. Diabeedi või glükoosi talumatusega patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida kogu somatropiiniravi jooksul.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioone saab vältida õige süstetehnika ja süstekohtade vahetamisega.

Epifüsiolüüs

Endokrinoloogiliste häiretega patsientidel on suurem tõenäosus epifüsiolüüsi tekkeks.

Näidustuse-spetsiifilised kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest

Lapsed:

 

Kasvuhormooni puudulikkusega laste

( n = 236)

kõrvaltoimed:

 

Sage: kesknärvisüsteemi kasvaja (2 patsiendil esines korduv medulloblastoom, 1 patsiendil histiotsütoom). Vaata ka lõik 4.4

Turneri sündroomiga seotud kasvupeetusega tüdrukute (n=

108)

kõrvaltoimed:

 

Sage:

 

menorraagia.

 

Kroonilise neerupuudulikkusega seotud kasvupeetusega lastel

(n= 171) esinenud

kõrvaltoimed:

 

Sage: neerupuudulikkus, peritoniit, luunekroos, vere kreatiniinitaseme tõus.

NutropinAq ravi saavatel kroonilise neerupuudulikkusega lastel on suurem tõenäosus intrakraniaalse hüpertensiooni tekkele, kuigi kõrgemat riski omavad ka kaasasündinud kasvuhormooni puudulikkuse ja Turneri sündroomiga lapsed. Risk on suurim ravi algul.

Täiskasvanud:

Kasvuhormooni puudulikkusega täiskasvanud patsiendid (n= 127):

Väga sage: paresteesia.

Sage: hüperglükeemia, hüperlipideemia, unetus, sünoviaalsed häired, artroos, lihasnõrkus, seljavalu, rindade valu, günekomastia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamin e

Sümptomi d

Äge üleannustamine võib põhjustada hüperglükeemiat. Pikaajalise üleannustamise tagajärjeks võivad olla gigantismi ja/või akromegaalia nähud ja sümptomid, mis vastab teadaolevalt inimese kasvuhormooni liigsuse toimetele.

Ravi

Ravi on sümptomaatiline ja toetav. Somatropiinile ei ole antidooti. Üleannustamise järgselt soovitatakse jälgida kilpnäärme funktsiooni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Hüpofüüsi ja hüpotaalamuse hormoonid ja nende analoogid.Somatotropiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01AC01

Toimemehhanism

Somatropiin stimuleerib kasvu kiirust ja suurendab täiskasvanu kasvu lastel, kellel on kasvuhormooni ebapiisav endogeenne produktsioon ja lastel, kellel on kasvuhormooni puudulikkus tingitud Turneri sündroomist või kroonilisest neerupuudulikkusest. Täiskasvanute ravimine kasvuhormooniga vähendab rasva massi, suurendab keha lihasmassi ja selgroo mineraalset tihedust. Nendel patsientidel on ainevahetuslikud muutused seotud IGF-I vereseerumi taseme normaliseerumisega.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro ja in vivo prekliinilised ja kliinilised uuringud tõestavad, et somatropiin on terapeutiliselt samaväärne inimese hüpofüüsi poolt toodetava kasvuhormooniga.

Inimese kasvuhormooni tõestatud toimed on:

Kudede kasv

1.Luustiku areng: kasvuhormoon ja tema mediaator IGF-I stimuleerivad luustiku kasvu kasvuhormooni puudulikkusega lastel, toimides pikiluude epifüsaalplaatidele. See toob kaasa mõõdetava kehapikkuse suurenemise kuni kasvuplaadid puberteediea lõpul kaovad.

2.Raku kasv: Somatropiiniga ravimine toob kaasa9nii skeletilihasrakkude arvu kui ka nende mõõtmete

kasvu.

3. Elundite kasv: Kasvuhormoon suurendab siseorganite mõõtmeid, kaasa arvatud neerud, ja suurendab punaste vereliblede rakumassi.

Valkude ainevahetus

Lineaarset kasvu hõlbustab osaliselt kasvuhormooni poolt soodustatud valgu süntees. See peegeldub lämmastiku peetuses, mis on tõestatud uriini lämmastiku eritumise ja vere kusiaine (uurea) lämmastiku sisalduse vähenemises kasvuhormoon-ravi jooksul.

Süsivesikute ainevahetus

Kasvuhormooni puuduliku sekretsiooniga patsiendid võivad vahetevahel kogeda paastumisele omast hüpoglükeemiat, mida saab vähendada somatropiinraviga. Kasvuhormoon-ravi võib vähendada tundlikkust insuliinile ja halvendada glükoosi taluvust.

Mineraalide ainevahetus

Somatropiin mõjutab naatriumi, kaaliumi ja fosfori retentsiooni. Anorgaanilise fosfori kontsentratsioon suureneb vereseerumis kasvuhormooni puudulikkusega patsientidel pärast NutropinAq ravi, see on seotud metaboolise toimega - luukasvuga ja tubulaarse tagasiimendumise suurenemisega neerudest. Vereseerumi kaltsiumisisaldus ei muutu somatropiini kasutamisel märkimisväärselt. Kasvuhormooni puudulikkusega täiskasvanutel on luukoe mineraalne tihedus vähenenud ja lapseeas alanud kasvuhormooni puudulikkusega patsientidel on NutropinAq kasutamisel täheldatud annusest sõltuvat selgroo mineraalse tiheduse suurenemist.

Sidekoe metabolism

Somatropiin stimuleerib kondroitiinsulfaadi ja kollageeni sünteesi, samuti hüdroksüproliini eritumist uriiniga.

Kehaehitus

Kasvuhormooni puudulikkusega täiskasvanud patsientidel, keda raviti somatropiiniga keskmiselt annustes 0,014 mg/k/päevas, väheneb rasvkoe mass ja suurenes lihaskoe mass.

Kui need muudatused on ühendatud keha üldise vee- ja luumassi suurendamisega, on kogu somatropiinravi eesmärk modifitseerida kehaehitust - toime, mis saavutatakse jätkatava raviga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kasvuhormooni puudulikkus lastel

On läbi viidud kaks avatud, mittekontrollitud, multitsentrilist kliinilist uuringut, üks eranditult varem mitte ravitud patsientidel (n=67) ja teine varem mitte ravitud patsientidel (n=63) ning varem somatropiiniga ravitud lastel (n=9). Mõlemas uuringus kasutatud annus oli 0,043 mg/kg/kohta päevas subkutaanselt. Annused mida kasutati nendes USA-s tehtud uuringutes, vastasid USA-s heakskiidetud päevasele annusele. 139-st uuringus olnud patsiendist lõpetasid 128 patsienti esimesed 12 ravikuud, keskmine ravikuuri kestus 3,2 ja 4,6 aastat, kokku 542 patsiendi aastat. Mõlema uuringu puhul oli oluline paranemine kasvu kiiruses ravi mittesaanud patsientide puhul, mis suurenes 12 kuu jooksul 4,2 -lt 10,9 cm-ni/aastas ühes uuringus ja 4,8 -lt 11,2 cm-ni/aastas teises uuringus. Kasvu kiirus vähenes pärast esimest aastat mõlema uuringu puhul, kuid oli jätkuvalt suurem ravieelsest tasemest kuni 48 kuud kestnud ravi korral (7,1 cm/aastas). Pikkus - SDS paranes igal aastal, suurenedes -3,0-lt... -2,7 ravieelselt tasemelt kuni -1,0 ...-0,8-ni 36 kuu pärast. Kasvu paranemine ei toonud kaasa enneaegset luulist vanust, mis võiks ohustada edasist kasvu. Ennustatav täiskasvanu pikkus (PAH) suurenes 157,7…161,0 cm -lt kuni 161,4…167,4 cm-ni 12 kuu pärast ja 166,2…171,1 cm -ni 36 kuu pärast.

On toetavaid andmeid veel kahe uuringu kohta, mille käigus süstiti patsientidele 0,3 või 0,6 mg/kg/nädalas päevase annusena või 3 korda nädalas, või 0,029 mg/kg/päevas. Andmed kasvu suurenemise kohta ja pikkus – SDS olid suuresti sarnased neile, mida täheldati kliinilistes uuringutes.

51 patsiendil, kes saavutasid täiskasvanu-lähedase kasvu keskmiselt 6 aastase ravi järel meeste puhul ja 5 aastase ravi järel naiste puhul, oli keskmine täiskasvanu-lähedane pikkus - SDS -0,7 meestel ja - 1,2 naistel.

IGF-I tasemed suurenesid 43 ng/ml -lt algtasemelt kuni 252 ng/ml –ni 36 kuu pärast, mis on ligilähedane normaalsele tasemele selleealiste laste puhul.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed uuringutes olid infektsioon, peavalu, keskkõrvapõletik, palavik, farüngiit, riniit ning gastroenteriit ja oksendamine.

Kroonilisest neerupuudulikkusest tingitud kasvuhormooni puudulikkus

Kaks multitsentrilist, kontrollitud kliinilist uuringut viidi läbi patsientidel, kellel oli neerupuudulikkusest tingitud kasvuhormooni puudulikkus. Iga uuring koosnes kaheaastasest raviperioodist, sisaldades ka platseebo rühma, millele järgnes avatud mittekontrollitud laiendatud etapp mille käigus kõik patsiendid said somatropiini. Annus oli mõlemas uuringus 0,05 mg/kg/päevas subkutaanselt. Mõlema uuringu tulemused olid sarnased.

Kokku said 128 patsienti somatropiini üle 24 kuu kestnud kontrollitud II faasi kahes uuringus ja 139 patsienti raviti somatropiiniga avatud laiendatud faasis. Üldse kokku said 171 patsienti somatropiini keskmiselt 3,5 või 2,8 aastat.

Mõlemas uuringus oli näha statistiliselt olulist kasvukiiruse suurenemist esimese aasta jooksul võrreldes platseeboga (9,1…10,9 cm/ vs 6,2 …6,6 cm/aastas ), mis vähenes pisut teisel aastal (7,4 …7,9 cm/aastas vs 5,5 …6,6 cm/aastas ). Somatropiiniga ravitud patsientidel oli näha ka märkimisväärset pikkus-SDS suurenemist, -2,9-2,7 ravieelselt kuni -1,6 …1,4-ni 24 kuu pärast. Kasvu kiirenemine saavutati patsientidel, keda raviti 36 …48 kuu jooksul. Somatropiiniga ravitud patsientidest, kelle kasv jäi alla normaaltaseme, saavutasid normaalse kasvu 24 ravikuuks kokku 58% ja 65% patsientidest.

Nagu näitavad tulemused 60-ks ravikuuks, paranemine jätkus ja veelgi enam patsiente saavutasid pikkus-SDS normaalse taseme. Keskmine muutus pikkus –SDS-s pärast 5 aastast ravi oli lähedane kahele standardhälvele. Saavutati statistiliselt oluline tõus keskmises täiskasvanu pikkuse SDS-s: algtasemelt -1,6 või -1,7 kuni -0,7 või -0,9 24 ravikuuks. See jätkas suurenemist neil patsientidel, keda raviti 36 ja 48 kuud.

IGF-I tasemed, mis olid madalad uuringu algul, normaliseerusid somatropiiniravi käigus.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeid seostatakse nii NutropinAq kui ka platseeboga ja need olid palavik, infektsioon, oksendamine, köha ägenemine, farüngiit, riniit ja keskkõrvapõletik. Samuti olid väga sagedased kuseteede infektsioonid.

Turneri sündroomiga seotud kasvuhoormoni puudulikkus

Üks kliiniline multitsentriline, avatud ja kontrollitud uuring viidi läbi Turneri sündroomiga patsientidel.

Patsientidele süstiti 0,125 mg/kg kohta subkutaanselt 3 korda nädalas või 0,054 mg/kg/kohta päevas, mõlemad annused kokku andsid koguannuseks nädalas ligikaudu 0,375 mg/kg/kohta. Alla 11-aastased patsiendid randomiseeriti samuti östrogeenravi läbiviimiseks, kas hilises (15-aastased) või varases (12- aastased) puberteedis.

Kokku raviti somatropiiniga 117 patsienti: 36 said somatropiini 0,125 mg/kg/ kohta 3 korda nädalas ja 81 patsienti said 0,054 mg/kg/ kohta päevas. Keskmine ravi aeg oli 4,7 aastat 3 korda nädalas somatropiini rühmas ja 4,6 aastat päevase annusega somatropiini rühmas.

Kasvukiirus suurenes märgatavalt: 3,6 …4,1 cm/aastas algtasemelt 6,7 …8,1 cm/aastas 12 kuuks, 6,7 …6,8 cm/aastas 24 kuuks ja 4,5 …5,1 cm/aastas 48 kuuks.

Sellega kaasnes märgatav pikkus-SDS suurenemine -0,1 …0,5 algtasemelt kuni 0,0 …0,7 –ni 12 kuuks ja 1,6 …1,7 48 kuuks. Võrreldes sarnaste uuringute varasemate tulemustega, andis somatropiiniravi (keskmise ravi kestusega 5,6 aastat) kombineerituna östrogeen-asendusraviga 12

aastastel täiskasvanu pikkusele juurde 5,9 cm (n=26), kusjuures tüdrukud, kellel alustati östrogeenravi 15-aastaselt (keskmine somtropiinravi kestus 6,1 aastat), said täiskasvanu keskmisele pikkusele 8,3 cm

juurde (n=29). Seega, kõige suurem täiskasvanu pikkuse juurdekasv oli patsientidel, kes said varast kasvuhormoonravi ja östrogeenravi pärast 14 eluaastat.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid gripilaadsed sümptomid, infektsioon, peavalu, farüngiit, riniit ja keskkõrvapõletik. Need kõrvaltoimed esinesid lastel ja olid kerged/mõõdukad.

Kasvuhormooni puudulikkus täiskasvanutel

Viidi läbi kaks kliinilist, multitsentrilist, platseebo-kontrollitud, topeltpime uuringut kasvuhormooni puudulikkuse diagnoosiga täiskasvanud (AGHD) patsientidel, üks täiskasvanueas tekkinud (n=166) ja teine lapseeas tekkinud (n=64) patsientidele. Somatropiini annus oli 0,0125 mg/kg/kohta päevas subkutaanselt täiskasvanueas tekkinud kasvupuudulikkuse patsientidele ja 0,0125 või 0,025 mg/kg/kohta päevas lapseeas tekkinud kasvupuudulikkuse patsientidele. Mõlemas uuringus muutis somatropiiniravi oluliselt keha rasvasisalduse protsenti võrreldes platseeboga.

Kogu keha rasvasisalduse % (-6,3 kuni -3,6 vs + 0,2 kuni -0,1), kehatüve rasva% (- 7,6 kuni – 4,3 vs + 0,6 kuni 0,0) ja kogu keha lihasmassi% (+ 3,6 kuni 6,4 vs -0,2 kuni + 0,2).

Need muutused oli eriti märgatavad 12-ndal kuul mõlemas uuringus ja 24-ndal kuul lapseeas tekkinud kasvupuudulikkusega patsientide rühmas. 12-ndal kuul oli protsentuaalne muutus suurem lapseeas tekkinud kasvupuudulikkusega patsientide rühmas kui täiskasvanueas tekkinud uuringurühmas. Täiskasvanueas tekkinud kasvupeetusega rühmas ei olnud märgatavaid muutusi luu mineraalses tiheduses (BMD), aga lapseeas tekkinud kasvupeetuse rühmas suurenes kõigis gruppides luu mineraalne tihedus 24-ndaks kuuks, kuigi statistiliselt olulist annusest sõltuvust kogu keha luu mineraalse tiheduse (BMD) osas ei olnud. Nimmepiirkonna luu mineraalne tihedus suurenes statistiliselt oluliselt mõlemas ravitud rühmas ja suurenemine oli annusest sõltuv.

Toetavad andmed täiskasvanueas tekkinud kasvupeetusega patsientide uuringust olid üldiselt sarnased eelmiste uuringute andmetega ja mõningase luu mineraalse tiheduse (BMD) suurenemisega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks eelnimetatud kahes uuringus olid peavalu, turse, artralgia/artroos, tenosünoviit, paresteesia ja allergilised reaktsioonid/lööve. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli suur ka platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Sissejuhatus

NutropinAq farmakokineetilisi omadusi on uuritud ainult tervetel täiskasvanud meestel.

Üldised näitajad

Imendumine: absoluutne biosaadavus pärast inimese rekombinantse kasvuhormooni subkutaanset manustamist on umbes 80 %.

Jaotumine: loomkatsed somatropiiniga on näidanud, et kasvuhormoon lokaliseerub hea verevarustusega organites nagu maks ja neerud. Somatropiini jaotumise stabiilne maht tervetel vabatahtlikel on ligikaudu 50 ml/kg kehakaalu kohta, lähenedes seerumi mahule.

Biotransformatsioon: On näidatud, et nii maks kui neerud on kasvuhormooni jaoks tähtsad valku kataboliseerivad organid. Loomkatsete tulemustele tuginedes võib väita, et neerud on kliirensi domineerivateks organiteks. Kasvuhormoon filtreeritakse neerupäsmakestes ja tagasiimendumine toimub proksimaalsetes torukestes. Edasine lõhustumine toimub neeru rakkudes aminohapete koostisosadeks, mis lähevad tagasi süsteemsesse ringlusse.

Eritumine: Pärast nahaalust manustamist boolusena on somatropiini keskmine lõplik poolväärtusaeg t½ umbes 2,3 tundi. Pärast veenisisest somatropiini manustamist boolusena, on keskmine lõplik poolväärtusaeg t½ß või t½γ umbes 20 minutit ja keskmine kliirens vahemikus 116 - 174 ml/tunnis/kg kohta.

Olemasoleva kirjanduse andmetel võib öelda, et kliirens on täiskasvanutel ja lastel sarnane.

Patsientide erirühmad

Teave Somatropiini farmakokineetika kohta eakatel, lastel, erinevatel rassidel ja sugudel ning neeru- või maksakahjustusega patsientidel on puudulik.

Lapsed

Kirjanduse andmetel on somatropiini kliirens sarnane nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Eakad patsiendid

Piiratud andmed osutavad, et somatropiini plasma kliirens ja keskmised plasma püsikontsentratsioonid ei pruugi noortel ja eakatel patsientidel erineda.

Rass

Endogeense kasvuhormooni poolväärtusajad tervetel mustanahalistel ja valge rassi täiskasvanud meestel uuringute andmetel ei erinenud.

Teiste rasside kohta andmed puuduvad.

Kasvuhormooni puudulikkus

Somatropiini kliirens ja keskmine lõplik poolväärtusaeg t½ on täiskasvanud ja pediaatrilistel kasvuhormooni puudulikkusega patsientidel analoogne tervete vabatahtlike andmetega.

Neerukahjustus

Lastel ja täiskasvanud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ning lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel võib kliirens aeglustuda võrreldes normaalsete isikutega. Endogeenne kasvuhormooni produktsioon võib samuti suureneda mõnedel lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel. Pole täheldatud somatropiini kumuleerumist kroonilise neerupuudulikkusega või lõpp- staadiumis neeruhaigust põdevatel lastel kasutusel olevate annuste korral.

Turneri sündroom

Väheste avaldatud andmete põhjal on eksogeenselt manustatud somatropiini imendumise ja eritumise poolväärtusaeg ja maksimaalne kontsentratsioon tmax Turneri sündroomiga patsientidel analoogne nii normaalse kui ka kasvuhormooni puudulikkusega populatsiooniga.

Maksakahjustus

Ägeda maksapuudulikkusega patsientidel on täheldatud somatropiini kliirensi vähenemist. Selle nähu kliiniline tähendus pole teada.

Sugu

Soospetsiifilisi farmakokineetilisi uuringuid NutropinAq´ga ei ole läbi viidud. Kirjanduse andmed näitavad, et somatropiini farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavalistel ja korduvate annustega toksilisuse uuringutel, ei näita erilist ohtu inimestele.

Kartsinogeensus

Kartsinogeensuse ja genotoksilisuse uuringuid NutropinAq´ga ei ole läbi viidud. Genotoksilisuse uuringutes teiste rekombinantsete kasvuhormooni preparaatidega, ei ilmnenud geenimutatsioone bakterite pöördmutatsioonikatse testides, kromosoomide kahjustusi inimese lümfotsüütidele ja hiirte

luuüdi rakkudele, geenimuutusi pärmis või plaanivälises DNA sünteesis inimese kartsinoomi rakkudes. Kartsiongeensuse uuringutes bioloogiliselt rekombinantsete aktiivsete kasvuhormoonidega ei sagenenud kasvajate teke rottidel ja hiirtel.

Reproduktsiooni – ja arengutoksilisus

Ei ole läbi viidud formaalseid reproduktsioonitoksilisuse uuringuid. Teadaolevalt seostatakse somatropiini reproduktsiooni inhibeerimisega isastel ja emastel rottidel annustes 3 RÜ/kg/päevas (1 mg/kg/päevas) või rohkem, mis vähendas paaritumise ja eostumise taset, jättis ära või pikendas innatsükleid annuses 10 RÜ/kg/päevas (3,3 mg/kg/päevas). Pikaajaline uuring tiinete ja lakteerivate ahvidega ning ahvi vastsündinud poegade uurimine kuni noorukieani nende seksuaalse küpsuse ja paljunemisvõime osas ei viidanud oluliste häirete esinemisele viljakuses, tiinuses, sünnitusprotsessis, imetamises ega sigimisvõimeliseks saamises.

Keskkonnariski hindamine

Ei ole põhjust arvata, et somatropiini kasutamine esitatud näidustustel põhjustaks ohtu keskkonnale.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid veeldatud fenool polüsorbaat 20 naatriumtsitraat Veevaba sidrunhape süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi NutropinAq’d teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Keemiline ja füüsikaline kasutamisstabiilsus on tõestatud temperatuuril 2°C...8°C 28 päeva jooksul.

Mikrobioloogilisest vaatekohast lähtudes tuleb kord juba avatud pakendit säilitada maksimaalselt 28 päeva jooksul temperatuuril 2°C...8°C. NutropinAq on ette nähtud igapäevaselt määratud perioodi kestel (maksimaalselt 1 tund) toatemperatuuril (külmikust väljas) säilitamiseks.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida blister välispakendis.

Kasutuses oleva ravimi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml süstelahust kolbampullis (I tüüpi klaas), mis on suletud korgiga (butüülkummist) ja tihendiga (kummist).

Pakendi suurused: 1, 3 ja 6 kolbampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

NutropinAq´d toodetakse mitmeannuselise lahusena. Kui pärast külmkapist võtmist on lahus hägune, ei tohi seda kasutada. Loksutada õrnalt, mitte raputada, kuna see võib valgu denatureerida.

NutropinAq on ette nähtud kasutamiseks ainult koos NutropinAq Pen süstevahendiga. Puhasta kummikork alkoholiga või antiseptilise lahusega, et vältida mikroorganismide sattumist lahusesse, mis võib juhtuda korduval nõela sisestamisel. NutropinAq süstimisel on soovitatav kasutada ühekordseid steriilseid nõelu.

NutropinAq Pen võimaldab süstida minimaalselt 0,1 mg ja maksimaalselt 4,0 mg, 0,1 mg inkrementidena.

Kolbampulli, mis on Pen´i sees, ei tohi süstete vahepeal Pen´i küljest lahti võtta.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma,

65 quai Georges Gorse,

92100 Boulogne-Billancourt, Prantsusmaa.

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/00/164/003

EU/1/00/164/004

EU/1/00/164/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. veebruar 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. veebruar 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu