Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olazax Disperzi (olanzapine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N05AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusOlazax Disperzi
ATC koodN05AH03
Toimeaineolanzapine
TootjaGlenmark Pharmaceuticals s.r.o.  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olazax Disperzi 5 mg suus dispergeeruvad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg olansapiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,23 mg aspartaami

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Kollast värvi ringikujulised lamedad kaldservaga tabletid, mille ühele küljele on pressitud „2”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Täiskasvanud

Olansapiin on näidustatud skisofreenia raviks.

Olansapiin on tõhus kliinilise efekti säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Olansapiin on näidustatud mõõduka kuni raske maania episoodi raviks.

Bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel maania episood on allunud olansapiinravile, on olansapiin näidustatud retsidiivide profülaktikaks (vt. lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia: Olansapiini soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas.

Maania episood: Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral: Soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini maania episoodi raviks, jätkake retsidiivi profülaktikat sama annusega. Uue maania, segatüüpi või depressiooni episoodi esinemisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, maania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire retsidiivide profülaktilise ravi jooksul võib ööpäevast annust pärastpoole 5…20 mg piirides individuaalse kliinilise seisundi põhjal kohandada. Annuse suurendamine üle soovitatava algannuse on soovitav alles pärast vastavat kliinilise seisundi hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniliste intervallidega. Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Olazax Disperzi suus dispergeeruvad tabletid tuleb asetada suhu, kus nad kiiresti süljes lagunevad, mistõttu neid on kerge neelata. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees või mõnes muus sobivas joogis (apelsinimahlas, õunamahlas, piimas või kohvis).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg/ööpäevas) rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid

Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i klass A või B) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega.

Suitsetajad

Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes suitsetajatega. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5

Kui esineb rohkem kui üks tegur, mis võib põhjustada aeglasemat metabolismi (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmisel, kui see on näidustatud, peab nendel juhtudel olema tagasihoidlik.

Lapsed

Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanud patsientidega on noorukieas patsientide seas läbiviidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kehakaalutõusu esinemissageduse suurenemist ning lipiidide ja prolaktiini muutusi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolevalt risk kitsanurgaga glaukoomi tekkeks.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega patsientide raviks seoses suremuse ja ajuveresoonkonna juhtude riski tõusuga.

Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6…12 nädalat) esines olansapiiniga ravitud patsientidel 2-kordne suremuse tõus võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% versus 1,5%).

Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega.

Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle patsientide populatsiooni suuremat suremust, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või bensodiasepiinide samaaegne kasutamine. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus olansapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes teatati ajuveresoonkonna kõrvaltoimetest (AVKT, nt insult, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtudest. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines AVKT 3-kordne suurenemine võrreldes platseebo patsientidega (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini

või platseeboga ravitud patsientidel, kellel tekkis ajuveresoonkonna kõrvaltoime, olid riskifaktorid eelnevalt olemas. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust määratleti olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes uuringutes.

Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõvega patsientidel ei ole olansapiini kasutamine dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside ravis soovitatav.

Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemisest teatatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei olnud psühhootiliste sümptomite ravis platseebost efektiivsem. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg/ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptikumisündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik antipsühhootilise ravimiga kaasnev seisund. Seoses olansapiiniga on harvadel juhtudel teatatud MNS-na registreeritud juhtumitest. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud ja sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või eelneva diabeedi ägenemisest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat ülekaalulisust, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere suhkrusisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas olanzapiini’ga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes veresuhkru väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, nt algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord iga 5 aasta järel.

Antikolinergiline toime

Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline aktiivsus, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski, kuna olansapiini kliiniline kogemus kaasneva haigusega patsientidega on piiratud, on soovitav ettevaatus selle väljakirjutamisel eesnäärme hüpertroofia või paralüütilise iileuse ja nendega seotud seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu.

Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse nähud ja sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida.

Juhul kui on diagnoositud hepatiit (sealhulgas hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus), tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Patsientidel, kellel esineb mistahes põhjusel madal leukotsüütide ja/või neutrofiilide arv, kes saavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus, kellel on kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning hüpereosinofiilse seisundiga või müeloproliferatiivse haigusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini ja valproaadi samaaegsel kasutamisel on sageli teatatud neutropeeniast (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva ( ≥ 0,01% ja < 0,1%) teatatud ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall

Kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF < 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1% kuni 1%) olansapiiniga ravitud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb, olansapiini määramisel koos QTc intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti vanurite puhul, patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1% ja < 1%) on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine KNS toime

Olansapiini primaarsete KNS toimete tõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud krampide tekkest. Enamikul neist juhtudest on teatatud krampidest anamneesis või riskifaktoritest krampide tekkeks.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes oli olansapiin statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivdüskineesia oht ning seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui olanspiinravil patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud või sümptomid. Pärast ravi lõppu võivad need sümptomid ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Kliinilistes uuringutes täheldati vanuritel harva posturaalset hüpotensiooni. Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, soovitatakse ka Oolansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel soovitatakse perioodiliselt vererõhku mõõta

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turustusjärgsetes raportides on teatatud ühest kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

13-17 aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmesuguseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu suurenemine, muutused metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini taseme tõus. (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Fenüülalaniin

Olazax Disperzi suus dispergeeruv tablett sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad mõjutada olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Pärast fluvoksamiini manustamist suurenes olansapiini Cmax naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54% ja meessoost suitsetajatel 77%. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt 52% ja 108%. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini väiksemat algannust. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Vähenenud biosaadavus

Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60% võrra ning seda tuleks võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete

metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini manustamisel koos liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast samaaegse olansapiinravi alustamist vajaks valproaadi annus kohandamist.

Üldine KNS toime

Patsientidel, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni, tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini samaaegne kasutamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall

Olansapiini samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc intervalli pikenemist, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiinravi ajal. Sellele vaatamata, kuna kogemus inimestel on piiratud, peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tervetel, imetavatel naistel läbiviidud uuringus eritus olansapiin rinnapiima. Keskmine ekspositsioon imikul (mg/kg) tasakaaluseisundi korral oli hinnanguliselt 1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg).

Patsientidel tuleb soovitada olansapiini võtmise ajal last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus

Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa arvatud sõidukijuhtimise eest.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1% patsientidest) teatatud olansapiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed olid unisus, kehakaalu suurenemine, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv,

asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma glutamüültransferaasi, kusihappe, kreatiniinfosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

Väga sage

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

Teadmata

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Eosinofiilia

 

Trombotsütop

 

 

 

 

 

 

Leukopeenia10

 

eenia11

 

 

 

 

 

 

Neutropeenia10

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus11

 

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

Kaalutõus1

 

Kolesteroolitaseme

Suhkurtõve

Hüpotermia12

 

 

 

 

 

 

tõus 2,3

ägenemine või

 

 

 

 

 

 

 

Glükoosisisalduse

tekkimine, millega

 

 

 

 

 

 

 

tõus 4

on mõnikord

 

 

 

 

 

 

 

Triglütseriidide

kaasnenud

 

 

 

 

 

 

 

sisalduse tõus 2,5

ketoatsidoos või

 

 

 

 

 

 

 

Glükosuuria

kooma, sh mõned

 

 

 

 

 

 

 

Söögiisu

letaalse lõppega

 

 

 

 

 

 

 

suurenemine

juhud (vt lõik 4.4) 11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Unisus

 

Pearinglus

Enamikel juhtudel

Maliigne

 

 

 

 

 

 

Akatiisia6

esinesid anamneesis

neuroleptikum

 

 

 

 

 

 

Parkinsonism6

krambid või

isünd-room (vt

 

 

 

 

 

 

Düskineesia6

krampide

lõik 4.4) 12

 

 

 

 

 

 

 

riskifaktorid11

Ravi

 

 

 

 

 

 

 

 

katkestamise

 

 

 

 

 

 

 

Düstoonia (sh

sümptomid7,12

 

 

 

 

 

 

 

okulogüratsioon)11

 

 

 

 

 

 

 

 

Tardiivdüskineesia11

 

 

 

 

 

 

 

 

Amneesia9

 

 

 

 

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

Ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

QTc intervalli

tahhükardia/fibril-

 

 

 

 

 

 

pikenemine (vt lõik

latsioon, äkksurm

 

 

 

 

 

 

4.4)

(vt lõik 4.4)11

 

 

Vaskulaarsed

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Ortostaatiline

 

 

Trombemboolia (sh

 

 

 

 

hüpotensioon10

 

 

kopsuarteri emboolia

 

 

 

 

 

 

 

 

ja süvaveenide

 

 

 

 

 

 

 

 

tromboos) (vt lõik

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Epistaksis9

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

Kerged, mööduvad

Kõhuseina pingsus9

Pankreatiit11

 

 

antikoliinergilised

 

 

 

 

toimed, sh.

 

 

 

 

kõhukinnisus ja

 

 

 

 

suukuivus.

 

 

 

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

 

 

Maksa

 

Hepatiit (sh

 

 

aminotransferaasid

 

hepatotsellulaarne

 

 

e (ALAT, ASAT)

 

, kolestaatiline või

 

 

aktiivsuse

 

segatüüpi

 

 

mööduv,

 

maksakahjustus).

 

 

asümptomaatiline

 

 

 

 

 

 

 

tõus, eriti ravi

 

 

 

 

alguses (vt lõik

 

 

 

 

4.4).

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve

Valgustundlikkus

 

Eosinofiilia

 

 

Alopeetsia

 

ja

 

 

 

 

süsteemsed

 

 

 

 

sümptomid

 

 

 

 

(DRESS)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

Artralgia9

 

Rabdomüolüüs11

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

Kusepidamatus,

 

 

 

 

kusepeetus

 

 

 

 

Uriinijoa nõrkus11

 

 

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

 

 

 

 

 

 

Ravimi

 

 

 

 

ärajätusünd

 

 

 

 

room

 

 

 

 

vastsündinu

 

 

 

 

l (vt lõik

 

 

 

 

4.6)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

 

Erektsioonihäired

Amenorröa

Priapism12

 

 

meestel

Rinnanäärmete

 

 

 

Libiido langus

suurenemine

 

 

 

meestel ja naistel

Galaktorröa naistel

 

 

 

 

Günekomastia/rinna-

 

 

 

 

näärmete

 

 

 

 

suurenemine meestel

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Asteenia

 

 

 

 

Väsimus

 

 

 

 

Tursed

 

 

 

 

Püreksia10

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

Prolaktiini sisalduse

Kreatiinfosfokinaa

Kreatiinfosfokinaasi

Suurenenud

 

suurenemine

si aktiivsuse tõus10

aktiivsuse tõus

alkaliinfosfataas

 

plasmas 8

Suurenenud

Suurenenud

 

 

 

alkaalne

bilirubiini hulk

 

 

 

fosfataas11

 

 

 

 

Suurenenud

 

 

 

 

gamma

 

 

 

glutamüültransfera asi hulk10

Kõrge kusihappetase10

1Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates. Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust väga sage (22,2%), ≥ 15% esialgsest kaalust oli sage (4,2%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (0,8%). Väga sageli esines patsientide kehakaalutõusu ≥ 7%, ≥ 15% ja ≥ 25% nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4%, 31,7% ja 12,3%).

2Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kellel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.

3Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu tasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks

(≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks

(≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6Kliinilistes uuringutes oli parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel arvuliselt kõrgem, kuid ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost. Olansapiiniga ravitud patsientidel oli parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia esinemissagedus väiksem kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7Olansapiinravi järsul lõpetamisel on teatatud sellistest ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.

8Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30% olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide osakaal, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kaalutõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud

patsientidel, kes läbisid 9…12-kuulise ravi, aeglustus keskmise veresuhkru taseme tõus pärast umbes 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiini kasutamisega väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena täheldati pneumooniat, kehatemperatuuri tõusu, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravim-indutseeritud (dopamiini agonistid) psühhoosiga Parkinsoni tõvega patsientide kliinilistes uuringutes teatati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemisest ja hallutsinatsioonidest, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus bipolaarse maaniaga patsientidel põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1%-list esinemissagedust; võimalikuks soodustavaks faktoriks võis olla valproaadi kõrge tase plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu suurenemise esinemissageduse tõusu (≥ 10%). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4%-l patsientidest ≥ 7%-list kehakaalu suurenemist võrreldes esialgsega. Pikaajalise (kuni 12 kuud) olansapiinraviga retsidiivide ennetamiseks bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kaasnes 39,9%-l patsientidest ≥ 7%-line kehakaalu suurenemine võrreldes esialgsega.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega.

Järgnev tabel koondab kõrvaltoimed, millest on noortel patsientidel (vanuses13…17 aastat) teatatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on identifitseeriud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistes uuringutes.

Kliiniliselt oluline kehakaalu suurenemine (≥ 7%) näib sagedamini esinevat noorukite populatsioonis võrreldes vastava ekspositsiooniga täiskasvanutega. Kehakaalu suurenemise ulatus ning kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega noorukieas patsientide osakaal oli suurem pikaajalise ekspositsiooni korral (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ekspositsiooni korral.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Kehakaalu suurenemine 13, triglütseriidide taseme tõus 14, suurenenud söögiisu.

Sage: Kolesterooli taseme tõus 15

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Sedatsioon (sealhulgas: hüpersomnia, letargia, unisus).

Seedetrakti häired

Sage: Suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: Maksa aminotransferaaside tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: Üldbilirubiini vähenemine, GGT tõus, prolaktiini taseme tõus plasmas 16

13 Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust

(kg) väga sage (40,6%), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (2,5%). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4% kaalus juurde ≥ 7%, 55,3% võtsid kaalus juurde ≥ 15% ja 29,1% võtsid kaalus juurde ≥ 25% oma esialgsest kehakaalust.

14Täheldati esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,016 mmol/l…< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

15Sageli täheldati muutusi esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemes tühja kõhu seisundis

(< 4,39 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39…< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage.

16 Prolaktiini taseme tõusust plasmas teatati 47,4%-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus > 10%) sümptomiteks on tahhükardia, agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis ulatuvad sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate üleannustamise tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, hüpertensioon või hüpotensioon, südame arütmiad (< 2% üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine.

Letaalsest lõppest on teatatud juba 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast umbes 2 g suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Ravi

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot.Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (st maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50 kuni 60% võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on hädavajalik kardiovaskulaarne monitooring. Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood: N05AH03

Farmakodünaamilised toimed

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5HT2A/2C-, 5HT3-, 5HT6-, dopamiini D1-, D2-, D3-, D4-, D5-, kolinergiliste muskariini M1-M5, α1-adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes.

Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2-retseptorite suhtes ja suurem 5HT2- kui D2-aktiivsus in vivo mudelites.

Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendas selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopaminergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust „anksiolüütilisele“ testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuringus tervetel vabatahtlikel hõivas olansapiin rohkem 5HT2A- kui dopamiini D2-retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust (SPECT), et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile alluvate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes, milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas.

Skisofreenia, skisoafektiivsete ning nendega seotud häirete rahvusvahelises topeltpimedas võrdlevas uuringus, mis hõlmas 1481 mitmesuguse raskusastmega kaasnevate depressiooni sümptomitega patsienti (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi depressiooniskaala järgi), näitas selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust (p=0,001) versus haloperidool (-3,1).

Bipolaarse häire maania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin maania sümptomaatika vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nendel patsientidel, kellel saabus maania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kaasnev ravi liitiumi või valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast maania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana. Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii maania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0%, liitium 38,3%; p=0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus maania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitiumi või valproaadiga), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määratleti vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Lapsed

Kontrollitud efektiivsuse andmed noorukitega (vanuses 13-17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse maania I häire (3 nädalat) lühiajaliste uuringutega, mis kaasas vähem kui 200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Noorukite kehakaal suurenes olansapiinravi ajal oluliselt rohkem kui täiskasvanutel. Tühja kõhu üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini muutuste ulatus (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suurem kui täiskasvanutel. Puuduvad kontrollitud andmed tõhususe säilitamise või pikaajalise ohutuse kohta (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Andmed pikaajalise ohtuse kohta piirduvad eeskätt avatud mittekontrollitud andmetega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5 kuni 8 tunni jooksul. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine

Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli umbes 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise α1- glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Eliminatsioon

Pärast suukaudset manustamist varieerus olansapiini keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) pikenes nooremate inimestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (51,8 versus 33,8 tundi) ja aeglustus kliirens (17,5 versus 18,2 l/t). Eakatel täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevused on samades piirides nagu noorematel inimestel. 44-l üle 65-aastasel skisofreeniahaigel ei seostunud annused 5 kuni 20 mg/ööpäevas ühegi märkimisväärse kõrvaltoimete profiiliga.

Naissoost isikutel oli meestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20 mg) omab nii nais- (n = 467) kui meespatsientidel (n = 869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) ei ilmnenud tervete isikutega võrreldes mingit olulist erinevust keskmise eliminatsiooni poolväärtusaja (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensi osas (21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57% radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Suitsetajad

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 tundi) pikenenud ja kliirens (18,0 l/t) vähenenud analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 tundi ja 14,1 l/t).

Suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes oli mittesuitsetajatel keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/t).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju ulatus olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringus eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel ei ilmnenud mingit erinevust nende kolme populatsiooni farmakokineetiliste parameetrite vahel.

Pediaatriline populatsioon

Noorukid (vanuses 13 kuni 17 aastat):

Olansapiini farmakokineetika on noorukitel ja täiskasvanutel sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27% kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on väiksem keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Tõenäoliselt soodustavad need faktorid noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus

Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele: hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kaalutõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg, ilma et oleks esinenud surmajuhte. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, mioos ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile masendust ning suuremad annused – teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, olid valdavateks nähtudeks KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, sealhulgas annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel; sellegipoolest ei leitud mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei esinenud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus

Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet.

Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust.

Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus).

Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus

Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus

Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool E421

Mikrokristalne tselluloos

Aspartaam E951

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/592/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.detsember 2009

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olazax Disperzi 7,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 7,5 mg olansapiini.

Teadaolevat toimet omavad abiaine: Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,35 mg aspartaami

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Kollast värvi ringikujulised lamedad kaldservaga tabletid, mille ühele küljele on pressitud „3”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Olansapiin on näidustatud skisofreenia raviks.

Olansapiin on tõhus kliinilise efekti säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Olansapiin on näidustatud mõõduka kuni raske maania episoodi raviks.

Bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel maania episood on allunud olansapiinravile, on olansapiin näidustatud retsidiivide profülaktikaks (vt. lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia: Olansapiini soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas.

Maania episood: Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral: Soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini maania episoodi raviks, jätkake retsidiivi profülaktikat sama annusega. Uue maania, segatüüpi või depressiooni episoodi esinemisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, maania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire retsidiivide profülaktilise ravi jooksul võib ööpäevast annust pärastpoole 5…20 mg piirides individuaalse kliinilise seisundi põhjal kohandada. Annuse suurendamine üle soovitatava algannuse on soovitav alles pärast vastavat kliinilise seisundi hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniliste intervallidega. Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Olazax Disperzi suus dispergeeruvad tabletid tuleb asetada suhu, kus nad kiiresti süljes lagunevad, mistõttu neid on kerge neelata. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees või mõnes muus sobivas joogis (apelsinimahlas, õunamahlas, piimas või kohvis).

Eakad patsiendid

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg/ööpäevas) rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid

Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i klass A või B) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega.

Suitsetajad

Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes suitsetajatega. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5).

Kui esineb rohkem kui üks tegur, mis võib põhjustada aeglasemat metabolismi (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmisel, kui see on näidustatud, peab nendel juhtudel olema tagasihoidlik.

Lapsed

Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanud patsientidega on noorukieas patsientide seas läbiviidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kaalutõusu esinemissageduse suurenemist ning lipiidide ja prolaktiini muutusi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolevalt risk kitsanurgaga glaukoomi tekkeks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks seoses suremuse ja ajuveresoonkonna juhtude riski tõusuga.

Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6…12 nädalat) esines olansapiiniga ravitud patsientidel 2-kordne suremuse tõus võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% versus 1,5%).

Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega.

Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle patsientide populatsiooni suuremat suremust, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või bensodiasepiinide samaaegne kasutamine. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus olansapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes teatati ajuveresoonkonna kõrvaltoimetest (AVKT, nt insult, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtudest. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines AVKT 3-kordne suurenemine võrreldes platseebo patsientidega (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kellel tekkis ajuveresoonkonna kõrvaltoime, olid riskifaktorid eelnevalt olemas. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust määratleti

olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes uuringutes.

Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõvega patsientidel ei ole olansapiini kasutamine dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside ravis soovitatav.

Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemisest teatatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei olnud psühhootiliste sümptomite ravis platseebost efektiivsem. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg/ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptikumisündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik antipsühhootilise ravimiga kaasnev seisund. Seoses olansapiiniga on harvadel juhtudel teatatud MNS-na registreeritud juhtumitest. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud ja sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või eelneva diabeedi ägenemisest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat ülekaalulisust, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere suhkrusisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiini’ga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes veresuhkru väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiin- ravi alustamist ning seejärel kord kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele.

Antikolinergiline toime

Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline aktiivsus, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski, kuna olansapiini kliiniline kogemus kaasneva haigusega patsientidega on piiratud, on soovitav ettevaatus selle väljakirjutamisel eesnäärme hüpertroofia või paralüütilise iileuse ja nendega seotud seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu.

Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse nähud ja sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning

patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida.

Juhul kui on diagnoositud hepatiit (sealhulgas hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus), tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Patsientidel, kellel esineb mistahes põhjusel madal leukotsüütide ja/või neutrofiilide arv, kes saavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus, kellel on kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning hüpereosinofiilse seisundiga või müeloproliferatiivse haigusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini ja valproaadi samaaegsel kasutamisel on sageli teatatud neutropeeniast (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva (≥ 0,01% ja < 0,1%) teatatud ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall

Kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF

< 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1% kuni 1%) olansapiiniga ravitud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb, nagu teiste antipsühhootikumidega, ka olansapiini määramisel koos QTc intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti vanurite puhul, patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1% ja < 1%) on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine KNS toime

Olansapiini primaarsete KNS toimete tõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud krampide tekkest. Enamikul neist juhtudest on teatatud krampidest anamneesis või riskifaktoritest krampide tekkeks.

Tardiivne düskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes oli olansapiin statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivdüskineesia oht ning seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui olanspiinravil patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud või sümptomid. Pärast ravi lõppu võivad need sümptomid ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Kliinilistes uuringutes täheldati vanuritel harva posturaalset hüpotensiooni. Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, soovitatakse ka Oolansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel soovitatakse perioodiliselt vererõhku mõõta

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turustusjärgsetes raportides on teatatud ühest kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

13…17-aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmesuguseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu suurenemine, muutused metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini taseme tõus. (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Fenüülalaniin

Olazax Disperzi suus dispergeeruv tablett sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad mõjutada olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Pärast fluvoksamiini manustamist suurenes olansapiini Cmax naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54% ja meessoost suitsetajatel 77%. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt 52% ja 108%. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini väiksemat algannust. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Vähenenud biosaadavus

Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60% võrra ning seda tuleks võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete

metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini manustamisel koos liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast samaaegse olansapiinravi alustamist vajaks valproaadi annus kohandamist.

Üldine KNS toime

Patsientidel, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni, tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini samaaegne kasutamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall

Olansapiini samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc intervalli pikenemist, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiinravi ajal. Sellele vaatamata, kuna kogemus inimestel on piiratud, peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tervetel, imetavatel naistel läbiviidud uuringus eritus olansapiin rinnapiima. Keskmine ekspositsioon imikul (mg/kg) tasakaaluseisundi korral oli hinnanguliselt 1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg).

Patsientidel tuleb soovitada olansapiini võtmise ajal last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus

Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa arvatud sõidukijuhtimise eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1% patsientidest) teatatud olansapiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed olid unisus, kehakaalu suurenemine, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline

hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma glutamüültransferaasi, kusihappe, kreatiniin fosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Eosinofiilia

 

Trombotsütopeenia

 

 

 

Leukopeenia10

 

 

 

 

 

Neutropeenia10

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus11

 

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

Kaalutõus1

Kolesteroolitasem

Suhkurtõve

Hüpotermia12

 

 

 

e tõus 2,3

ägenemine või

 

 

 

 

 

Glükoosisisalduse

tekkimine, millega

 

 

 

 

 

tõus 4

on mõnikord

 

 

 

 

 

Triglütseriidide

kaasnenud

 

 

 

 

 

sisalduse tõus 2,5

ketoatsidoos või

 

 

 

 

 

Glükosuuria

kooma, sh mõned

 

 

 

 

 

Söögiisu

letaalse lõppega

 

 

 

 

 

suurenemine

juhud (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

Unisus

Pearinglus

Enamikel juhtudel

Maliigne

 

 

 

Akatiisia6

esinesid

neuroleptikumisünd

 

 

 

Parkinsonism6

anamneesis

-room (vt lõik 4.4)

 

 

 

Düskineesia6

krambid või

 

 

 

 

 

krampide

Ravi katkestamise

 

 

 

 

riskifaktorid.11

sümptomid7,12

 

 

 

 

Düstoonia (sh

 

 

 

 

 

 

okulogüratsioon)11

 

 

 

 

 

 

Tardiivdüskineesia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amneesia9

 

 

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

Ventrikulaarne

 

 

 

 

 

QTc intervalli

tahhükardia/fibril-

 

 

 

 

 

pikenemine (vt lõik

latsioon, äkksurm

 

 

 

 

 

4.4)

(vt lõik 4.4)11

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Ortostaatiline

 

Trombemboolia (sh

 

 

 

 

hüpotensioon10

 

kopsuarteri

 

 

 

 

 

 

emboolia ja

 

 

 

 

 

 

süvaveenide

 

 

 

 

 

tromboos) (vt lõik

 

 

 

 

4.4)

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

Epistaksis9

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

Kerged,

Kõhuseina pingsus9

Pankreatiit11

 

 

mööduvad

 

 

 

 

antikoliinergilised

 

 

 

 

toimed, sh.

 

 

 

 

kõhukinnisus ja

 

 

 

 

suukuivus.

 

 

 

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

 

 

Maksa

 

Hepatiit (sh

 

 

aminotransferaasi

 

hepatotsellulaarne

 

 

de (ALAT,

 

, kolestaatiline või

 

 

ASAT) aktiivsuse

 

segatüüpi

 

 

mööduv,

 

maksakahjustus).1

 

 

asümptomaatiline

 

 

 

 

 

 

 

tõus, eriti ravi

 

 

 

 

alguses (vt lõik

 

 

 

 

4.4).

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve

Valgustundlikkus

 

Eosinofiilia ja

 

 

Alopeetsia

 

süsteemsed

 

 

 

 

sümptomid

 

 

 

 

(DRESS)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

Artralgia9

 

Rabdomüolüüs11

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

Kusepidamatus,

 

 

 

 

kusepeetus

 

 

 

 

Uriinijoa nõrkus11

 

 

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Ravimi

ärajätusündroo m vastsündinul (vt lõik 4.6)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Erektsioonihäired

Amenorröa

Priapism12

 

meestel

Rinnanäärmete

 

 

Libiido langus

suurenemine

 

 

meestel ja naistel

Galaktorröa naistel

 

 

 

Günekomastia/rinn

 

 

 

a-näärmete

 

 

 

suurenemine

 

 

 

meestel

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Asteenia

 

 

 

Väsimus

 

 

 

Tursed

 

 

 

Püreksia10

 

 

Uuringud

 

 

 

Prolaktiini

Kreatiinfosfokina

Suurenenud

 

sisalduse

asi aktiivsuse

bilirubiini hulk

 

suurenemine

tõus10

 

 

plasmas 8

Suurenenud

 

 

alkaalne fosfataas11 Suurenenud gamma glutamüültransfer aasi hulk10

Kõrge kusihappe tase10

1Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates.

Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust väga sage (22,2%), ≥ 15% esialgsest kaalust oli sage (4,2%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (0,8%). Väga sageli esines patsientide kehakaalutõusu ≥ 7%, ≥ 15% ja ≥ 25% nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4%, 31,7% ja 12,3%).

2Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kellel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.

3Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu tasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks

(≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks

(≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6Kliinilistes uuringutes oli parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel arvuliselt kõrgem, kuid ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost. Olansapiiniga ravitud patsientidel oli parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia esinemissagedus väiksem kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7Olansapiinravi järsul lõpetamisel on teatatud sellistest ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.

8Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30% olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlask olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide osakaal, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kaalutõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9…12-kuulise ravi, aeglustus keskmise veresuhkru taseme tõus pärast umbes 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiini kasutamisega väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena täheldati pneumooniat, kehatemperatuuri tõusu, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravim-indutseeritud (dopamiini agonistid) psühhoosiga Parkinsoni tõvega patsientide kliinilistes uuringutes teatati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemisest ja hallutsinatsioonidest, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus bipolaarse maaniaga patsientidel põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1%-list esinemissagedust; võimalikuks soodustavaks faktoriks võis olla valproaadi kõrge tase plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu suurenemise esinemissageduse tõusu (≥ 10%). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4%-l patsientidest ≥ 7%-list kehakaalu suurenemist võrreldes esialgsega. Pikaajalise (kuni 12 kuud) olansapiinraviga retsidiivide ennetamiseks bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kaasnes 39,9%-l patsientidest ≥ 7%-line kehakaalu suurenemine võrreldes esialgsega.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega.

Järgnev tabel koondab kõrvaltoimed, millest on noortel patsientidel (vanuses13…17 aastat) teatatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on identifitseeriud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistes uuringutes.

Kliiniliselt oluline kehakaalu suurenemine (≥ 7%) näib sagedamini esinevat noorukite populatsioonis võrreldes vastava ekspositsiooniga täiskasvanutega. Kehakaalu suurenemise ulatus ning kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega noorukieas patsientide osakaal oli suurem pikaajalise ekspositsiooni korral (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ekspositsiooni korral.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Kehakaalu suurenemine 13, triglütseriidide taseme tõus 14, suurenenud söögiisu.

Sage: Kolesterooli taseme tõus 15

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Sedatsioon (sealhulgas: hüpersomnia, letargia, unisus).

Seedetrakti häired

Sage: Suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: Maksa aminotransferaaside tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: Üldbilirubiini vähenemine, GGT tõus, prolaktiini taseme tõus plasmas 16

13Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust

(kg) väga sage (40,6%), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (2,5%). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4% kaalus juurde ≥ 7%, 55,3% võtsid kaalus juurde ≥ 15% ja 29,1% võtsid kaalus juurde ≥ 25% oma esialgsest kehakaalust.

14Täheldati esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgeks

(≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,016 mmol/l…< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

15 Sageli täheldati muutusi esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemes tühja kõhu seisundis

(< 4,39 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39…< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage.

16 Prolaktiini taseme tõusust plasmas teatati 47,4%-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus > 10%) sümptomiteks on tahhükardia, agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis ulatuvad sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate üleannustamise tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, hüpertensioon või hüpotensioon, südame arütmiad (< 2% üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine.

Letaalsest lõppest on teatatud juba 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast umbes 2 g suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Ravi

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (st maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50 kuni 60% võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate

avastamiseks on hädavajalik kardiovaskulaarne monitooring. Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood: N05AH03

Farmakodünaamilised toimed

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5HT2A/2C-, 5HT3-, 5HT6-, dopamiini D1-, D2-, D3-, D4-, D5-, kolinergiliste muskariini M1-M5, α1-adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes.

Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2-retseptorite suhtes ja suurem 5HT2- kui D2-aktiivsus in vivo mudelites.

Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendas selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopaminergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust „anksiolüütilisele“ testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuringus tervetel vabatahtlikel hõivas olansapiin rohkem 5HT2A- kui dopamiini D2-retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust (SPECT), et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile alluvate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes, milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas.

Skisofreenia, skisoafektiivsete ning nendega seotud häirete rahvusvahelises topeltpimedas võrdlevas uuringus, mis hõlmas 1481 mitmesuguse raskusastmega kaasnevate depressiooni sümptomitega patsienti (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi depressiooniskaala järgi), näitas selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust (p=0,001) versus haloperidool (-3,1).

Bipolaarse häire maania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin maania sümptomaatika vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nendel patsientidel, kellel saabus maania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kaasnev ravi liitiumi või

valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast maania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana. Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii maania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0%, liitium 38,3%; p=0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus maania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitiumi või valproaadiga), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määratleti vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Pediaatriline populatsioon Lapsed

Kontrollitud efektiivsuse andmed Kogemus noorukitega (vanuses 13-17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse maania I häire (3 nädalat) lühiajaliste efektiivsuse uuringutega tulemuste põhjal, mis hõlmasid vähem kui 200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Noorukite kehakaal suurenes olansapiinravi ajal oluliselt rohkem kui täiskasvanutel. Tühja kõhu üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini muutuste ulatus (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suurem kui täiskasvanutel. Puuduvad kontrollitud andmed tõhususe säilitamise osas võining andmed pikaajalise ohutuse kohta on piiratud (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Andmed pikaajalise ohtuse kohta piirduvad eeskätt avatud mittekontrollitud andmetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5 kuni 8 tunni jooksul. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine

Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli umbes 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise α1- glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Eliminatsioon

Pärast suukaudset manustamist varieerus olansapiini keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) pikenes nooremate inimestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (51,8 versus 33,8 tundi) ja aeglustus kliirens (17,5 versus 18,2 l/t). Eakatel täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevused on samades piirides nagu noorematel

inimestel. 44-l üle 65-aastasel skisofreeniahaigel ei seostunud annused 5 kuni 20 mg/ööpäevas ühegi märkimisväärse kõrvaltoimete profiiliga.

Naissoost isikutel oli meestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20 mg) omab nii nais- (n = 467) kui meespatsientidel (n = 869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) ei ilmnenud tervete isikutega võrreldes mingit olulist erinevust keskmise eliminatsiooni poolväärtusaja (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensi osas (21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57% radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Suitsetajad

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 tundi) pikenenud ja kliirens (18,0 l/t) vähenenud analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 tundi ja 14,1 l/t).

Suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes oli mittesuitsetajatel keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/t).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju ulatus olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringus eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel ei ilmnenud mingit erinevust nende kolme populatsiooni farmakokineetiliste parameetrite vahel.

Pediaatriline populatsioon

Noorukid (vanuses 13 kuni 17 aastat): Olansapiini farmakokineetika on noorukitel ja täiskasvanutel sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27% kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on väiksem keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Tõenäoliselt soodustavad need faktorid noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus

Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele: hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kaalutõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg, ilma et oleks esinenud surmajuhte. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, mioos ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile masendust ning suuremad annused – teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, olid valdavateks nähtudeks KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, sealhulgas annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel; sellegipoolest ei leitud mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei esinenud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus

Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet.

Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust.

Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus).

Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus

Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus

Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool E421

Mikrokristalne tselluloos

Aspartaam E951

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/592/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olazax Disperzi 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 10 mg olansapiini

Teadaolevat toimet omavad abiaine: Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,46 mg aspartaami

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Kollast värvi ringikujulised lamedad kaldservaga tabletid, mille ühele küljele on pressitud „OL” ja teisele küljele on pressitud „4”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Olansapiin on näidustatud skisofreenia raviks.

Olansapiin on tõhus kliinilise efekti säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Olansapiin on näidustatud mõõduka kuni raske maania episoodi raviks.

Bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel maania episood on allunud olansapiinravile, on olansapiin näidustatud retsidiivide profülaktikaks (vt. lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia: Olansapiini soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas.

Maania episood: Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral: Soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini maania episoodi raviks, jätkake retsidiivi profülaktikat sama annusega. Uue maania, segatüüpi või depressiooni episoodi esinemisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, maania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire retsidiivide profülaktilise ravi jooksul võib ööpäevast annust pärastpoole 5…20 mg piirides individuaalse kliinilise seisundi põhjal kohandada. Annuse suurendamine üle soovitatava algannuse on soovitav alles pärast vastavat kliinilise seisundi hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniliste intervallidega. Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Olazax Disperzi suus dispergeeruvad tabletid tuleb asetada suhu, kus nad kiiresti süljes lagunevad, mistõttu neid on kerge neelata. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees või mõnes muus sobivas joogis (apelsinimahlas, õunamahlas, piimas või kohvis).

Eakad patsiendid

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg/ööpäevas) rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid

Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i klass A või B) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega.

Suitsetajad

Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes suitsetajatega. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5).

Kui esineb rohkem kui üks tegur, mis võib põhjustada aeglasemat metabolismi (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmisel, kui see on näidustatud, peab nendel juhtudel olema tagasihoidlik.

Lapsed

Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanud patsientidega on noorukieas patsientide seas läbiviidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kaalutõusu esinemissageduse suurenemist ning lipiidide ja prolaktiini muutusi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolevalt risk kitsanurgaga glaukoomi tekkeks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks seoses suremuse ja ajuveresoonkonna sündmuste riski suurenemisega.

Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6…12 nädalat) esines olansapiiniga ravitud patsientidel 2-kordne suremuse tõus võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% versus 1,5%).

Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega.

Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle patsientide populatsiooni suuremat suremust, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või bensodiasepiinide samaaegne kasutamine. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus olansapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes teatati ajuveresoonkonna kõrvaltoimetest (AVKT, nt insult, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtudest. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines AVKT 3-kordne suurenemine võrreldes platseebo patsientidega (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini

või platseeboga ravitud patsientidel, kellel tekkis ajuveresoonkonna kõrvaltoime, olid riskifaktorid eelnevalt olemas. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust määratleti olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes uuringutes.

Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõvega patsientidel ei ole olansapiini kasutamine dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside ravis soovitatav.

Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemisest teatatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei olnud psühhootiliste sümptomite ravis platseebost efektiivsem. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg/ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptikumisündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik antipsühhootilise ravimiga kaasnev seisund. Seoses olansapiiniga on harvadel juhtudel teatatud MNS-na registreeritud juhtumitest. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud ja sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või eelneva diabeedi ägenemisest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat ülekaalulisust, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele. , nt vere suhkrusisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiini’ga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes veresuhkru väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiin- ravi alustamist ning seejärel kord kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord iga 5 aasta järel.

Antikolinergiline toime

Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline aktiivsus, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski, kuna olansapiini kliiniline kogemus kaasneva haigusega patsientidega on piiratud, on soovitav ettevaatus selle väljakirjutamisel eesnäärme hüpertroofia või paralüütilise iileuse ja nendega seotud seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu. Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad

maksakahjustuse nähud ja sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida. Juhul kui on diagnoositud hepatiit (sealhulgas hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus), tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Patsientidel, kellel esineb mistahes põhjusel madal leukotsüütide ja/või neutrofiilide arv, kes saavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus, kellel on kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning hüpereosinofiilse seisundiga või müeloproliferatiivse haigusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini ja valproaadi samaaegsel kasutamisel on sageli teatatud neutropeeniast (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva (≥0,01% ja < 0,1%) teatatud ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall

Kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF

< 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1% kuni 1%) olansapiiniga ravitud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb, , ka olansapiini määramisel koos QTc intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti vanurite puhul, patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1% ja < 1%) on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine KNS toime

Olansapiini primaarsete KNS toimete tõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud krampide tekkest. Enamikul neist juhtudest on teatatud krampidest anamneesis või riskifaktoritest krampide tekkeks.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes oli olansapiin statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivdüskineesia oht ning seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui olanspiinravil patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud või sümptomid. Pärast ravi lõppu võivad need sümptomid ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Olansapiini kliinilistes uuringutes täheldati eakatel harva posturaalset hüpotensiooni. Nagu teiste antipsühhootikumide puhul, on üle 65-aastastel patsientidel soovitatav mõõta perioodiliselt vererõhku.

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turustusjärgsetes raportides on teatatud ühest kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

13-17 aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmesuguseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu suurenemine, muutused metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini taseme tõus. Nende juhtudega seotud pikaajalisi tulemusi ei ole uuritud ning on siiani teadmata (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Fenüülalaniin

Olazax Disperzi suus dispergeeruv tablett sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad mõjutada olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Pärast fluvoksamiini manustamist suurenes olansapiini Cmax naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54% ja meessoost suitsetajatel 77%. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt 52% ja 108%. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini väiksemat algannust. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Vähenenud biosaadavus

Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60% võrra ning seda tuleks võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini manustamisel koos liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast samaaegse olansapiinravi alustamist vajaks valproaadi annus kohandamist.

Üldine KNS toime

Patsientidel, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni, tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini samaaegne kasutamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall

Olansapiini samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc intervalli pikenemist, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiinravi ajal. Sellele vaatamata, kuna kogemus inimestel on piiratud, peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tervetel, imetavatel naistel läbiviidud uuringus eritus olansapiin rinnapiima. Keskmine ekspositsioon imikul (mg/kg) tasakaaluseisundi korral oli hinnanguliselt 1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg).

Patsientidel tuleb soovitada olansapiini võtmise ajal last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus

Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa arvatud sõidukijuhtimise eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1% patsientidest) teatatud olansapiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed olid unisus, kehakaalu suurenemine, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

Harv

Teadmata

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eosinofiilia

 

 

Trombotsütopeenia

 

 

 

Leukopeenia10

 

 

 

 

 

Neutropeenia10

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus11

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

Kaalutõus1

Kolesteroolitasem

Suhkurtõve

Hüpotermia12

 

 

 

e tõus 2,3

ägenemine või

 

 

 

 

Glükoosisisalduse

tekkimine,

 

 

 

 

tõus 4

millega on

 

 

 

 

Triglütseriidide

mõnikord

 

 

 

 

sisalduse tõus 2,5

kaasnenud

 

 

 

 

Glükosuuria

ketoatsidoos või

 

 

 

 

Söögiisu

kooma, sh mõned

 

 

 

 

suurenemine

letaalse lõppega

 

 

 

 

 

juhud (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

Unisus

Pearinglus

Enamikel juhtudel

Maliigne

 

 

 

Akatiisia6

esinesid

neuroleptikumisünd

 

 

 

Parkinsonism6

anamneesis

-room (vt lõik 4.4)

 

 

 

Düskineesia6

krambid või

 

 

 

 

krampide

 

 

 

 

 

riskifaktorid.11

Ravi katkestamise

 

 

 

 

Düstoonia (sh

sümptomid7,12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogüratsioon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tardiivdüskineesi

 

 

 

 

 

a11

 

 

 

 

 

Amneesia9

 

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

Ventrikulaarne

 

 

 

 

QTc intervalli

tahhükardia/fibril-

 

 

 

 

pikenemine (vt

latsioon, äkksurm

 

 

 

 

lõik 4.4)

(vt lõik 4.4)11

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

Ortostaatiline

 

Trombemboolia

 

 

 

hüpotensioon10

 

(sh kopsuarteri

 

 

 

 

 

emboolia ja

 

 

 

 

 

süvaveenide

 

 

 

 

 

tromboos) (vt lõik

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Epistaksis9

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

Kerged,

Kõhuseina

 

Pankreatiit11

 

 

mööduvad

pingsus9

 

 

 

 

antikoliinergilised

 

 

 

 

 

toimed, sh.

 

 

 

 

 

kõhukinnisus ja

 

 

 

 

 

suukuivus.

 

 

 

 

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

Maksa

 

 

Hepatiit (sh

 

 

aminotransferaasi

 

 

hepatotsellulaarne,

 

 

de (ALAT,

 

 

kolestaatiline või

 

 

ASAT) aktiivsuse

 

 

segatüüpi

 

 

mööduv,

 

 

maksakahjustus).11

 

 

asümptomaatiline

 

 

 

 

 

tõus, eriti ravi

 

 

 

 

 

alguses (vt lõik

 

 

 

 

 

4.4).

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

Lööve

Valgustundlikkus

 

 

Eosinofiilia ja

 

 

Alopeetsia

 

 

süsteemsed

 

 

 

 

 

sümptomid

 

 

 

 

 

(DRESS)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

Artralgia9

 

 

Rabdomüolüüs11

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

Kusepidamatus,

 

 

 

 

 

kusepeetus

 

 

 

 

 

Uriinijoa nõrkus11

 

 

 

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Ravimi

ärajätusündroom vastsündinul (vt lõik 4.6)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Erektsioonihäired

Amenorröa

Priapism12

 

meestel

Rinnanäärmete

 

 

Libiido langus

suurenemine

 

 

meestel ja naistel

Galaktorröa

 

 

 

naistel

 

 

 

Günekomastia/rin

 

 

 

na-näärmete

 

 

 

suurenemine

 

 

 

meestel

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Asteenia

 

 

 

 

Väsimus

 

 

 

 

Tursed

 

 

 

 

Püreksia10

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

Prolaktiini

Kreatiinfosfokina

Suurenenud

 

 

sisalduse

asi aktiivsuse

bilirubiini hulk

 

 

suurenemine

tõus10

 

 

 

plasmas 8

Suurenenud

 

 

 

 

alkaalne

 

 

 

fosfataas11

Suurenenud gamma glutamüültransfer aasi hulk10

Kõrge kusihappe tase10

1Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates.

Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust väga sage (22,2%), ≥ 15% esialgsest kaalust oli sage (4,2%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (0,8%). Väga sageli esines patsientide kehakaalutõusu ≥ 7%, ≥ 15% ja ≥ 25% nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4%, 31,7% ja 12,3%).

2Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kellel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.

3Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu tasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks

(≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks

(≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6Kliinilistes uuringutes oli parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel arvuliselt kõrgem, kuid ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost. Olansapiiniga ravitud patsientidel oli parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia esinemissagedus väiksem kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7Olansapiinravi järsul lõpetamisel on teatatud sellistest ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.

8Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30% olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide osakaal, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kaalutõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9…12-kuulise ravi, aeglustus keskmise veresuhkru taseme tõus pärast umbes 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiini kasutamisega väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena täheldati pneumooniat, kehatemperatuuri tõusu, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravim-indutseeritud (dopamiini agonistid) psühhoosiga Parkinsoni tõvega patsientide kliinilistes uuringutes teatati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemisest ja hallutsinatsioonidest, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus bipolaarse maaniaga patsientidel põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1%-list esinemissagedust; võimalikuks soodustavaks faktoriks võis olla valproaadi kõrge tase plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu suurenemise esinemissageduse tõusu (≥ 10%). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4%-l patsientidest ≥ 7%-list kehakaalu suurenemist võrreldes esialgsega. Pikaajalise (kuni 12 kuud) olansapiinraviga retsidiivide ennetamiseks bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kaasnes 39,9%-l patsientidest ≥ 7%-line kehakaalu suurenemine võrreldes esialgsega.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega.

Järgnev tabel koondab kõrvaltoimed, millest on noortel patsientidel (vanuses13…17 aastat) teatatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on identifitseeriud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistes uuringutes. Kliiniliselt oluline kehakaalu suurenemine (≥ 7%) näib sagedamini esinevat noorukite populatsioonis võrreldes vastava ekspositsiooniga täiskasvanutega. Kehakaalu suurenemise ulatus ning kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega noorukieas patsientide osakaal oli suurem pikaajalise ekspositsiooni korral (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ekspositsiooni korral.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Kehakaalu suurenemine 13, triglütseriidide taseme tõus 14, suurenenud söögiisu.

Sage: Kolesterooli taseme tõus 15

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Sedatsioon (sealhulgas: hüpersomnia, letargia, unisus).

Seedetrakti häired

Sage: Suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: Maksa aminotransferaaside tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: Üldbilirubiini vähenemine, GGT tõus, prolaktiini taseme tõus plasmas 16

13 Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust

(kg) väga sage (40,6%), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (2,5%).

Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4% kaalus juurde ≥ 7%, 55,3% võtsid kaalus juurde ≥ 15% ja 29,1% võtsid kaalus juurde ≥ 25% oma esialgsest kehakaalust.

14Täheldati esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,016 mmol/l…< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

15Sageli täheldati muutusi esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemes tühja kõhu seisundis

(< 4,39 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39…< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage.

16 Prolaktiini taseme tõusust plasmas teatati 47,4%-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

SümptomidÜleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus > 10%) sümptomiteks on tahhükardia, agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis ulatuvad sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate üleannustamise tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, hüpertensioon või hüpotensioon, südame arütmiad (< 2% üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine.

Letaalsest lõppest on teatatud juba 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast umbes 2 g suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Ravi

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (st maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50 kuni 60% võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on hädavajalik kardiovaskulaarne monitooring. Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood N05AH03

Farmakodünaamilised toimed

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5HT2A/2C-, 5HT3-, 5HT6-, dopamiini D1-, D2-, D3-, D4-, D5-, kolinergiliste muskariini M1-M5, α1-adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes.

Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2-retseptorite suhtes ja suurem 5HT2- kui D2-aktiivsus in vivo mudelites.

Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendas selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopaminergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust „anksiolüütilisele“ testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuringus tervetel vabatahtlikel hõivas olansapiin rohkem 5HT2A- kui dopamiini D2-retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust (SPECT), et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile alluvate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes, milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas.

Skisofreenia, skisoafektiivsete ning nendega seotud häirete rahvusvahelises topeltpimedas võrdlevas uuringus, mis hõlmas 1481 mitmesuguse raskusastmega kaasnevate depressiooni sümptomitega patsienti (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi depressiooniskaala järgi), näitas selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust (p=0,001) versus haloperidool (-3,1).

Bipolaarse häire maania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin maania sümptomaatika vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nendel patsientidel, kellel saabus maania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kaasnev ravi liitiumi või valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast maania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana. Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii maania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0%, liitium 38,3%; p=0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus maania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitiumi või valproaadiga), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määratleti vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Lapsed

Kontrollitud efektiivsuse anbdmed noorukitega (vanuses 13-17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse maania I häire (3 nädalat) lühiajaliste uuringutega, mis kaasas vähem kui 200 noorukit. , mis hõlmasid vähem kui 200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Noorukite kehakaal suurenes olansapiinravi ajal oluliselt rohkem kui täiskasvanutel. Tühja kõhu üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini muutuste ulatus (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suurem kui täiskasvanutel. Puuduvad kontrollitud andmed tõhususe säilitamise osas võining andmed pikaajalise ohutuse kohta on piiratud (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Andmed pikaajalise ohtuse kohta piirduvad eeskätt avatud mittekontrollitud andmetega

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5 kuni 8 tunni jooksul. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine

Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli umbes 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise α1- glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Eliminatsioon

Pärast suukaudset manustamist varieerus olansapiini keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) pikenes nooremate inimestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (51,8 versus 33,8 tundi) ja aeglustus kliirens (17,5 versus 18,2 l/t). Eakatel täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevused on samades piirides nagu noorematel inimestel. 44-l üle 65-aastasel skisofreeniahaigel ei seostunud annused 5 kuni 20 mg/ööpäevas ühegi märkimisväärse kõrvaltoimete profiiliga.

Naissoost isikutel oli meestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20 mg) omab nii nais- (n = 467) kui meespatsientidel (n = 869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) ei ilmnenud tervete isikutega võrreldes mingit olulist erinevust keskmise eliminatsiooni poolväärtusaja (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensi osas (21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57% radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Suitsetajad

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 tundi) pikenenud ja kliirens (18,0 l/t) vähenenud analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 tundi ja 14,1 l/t).

Suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes oli mittesuitsetajatel keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/t).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju ulatus olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringus eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel ei ilmnenud mingit erinevust nende kolme populatsiooni farmakokineetiliste parameetrite vahel.

Pediaatriline populatsioon

Noorukid (vanuses 13 kuni 17 aastat):

Olansapiini farmakokineetika on noorukitel ja täiskasvanutel sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27% kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on väiksem keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Tõenäoliselt soodustavad need faktorid noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus

Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele: hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kaalutõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg, ilma et oleks esinenud surmajuhte. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, mioos ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile masendust ning suuremad annused – teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, olid valdavateks nähtudeks KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, sealhulgas annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel; sellegipoolest ei leitud mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei esinenud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus

Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet.

Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust.

Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus).

Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus

Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus

Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool E421

Mikrokristalne tselluloos

Aspartaam E951

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/592/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olazax Disperzi 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg olansapiini.

Teadaolevat toimet omavad abiaine: Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,69 mg aspartaami

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Kollast värvi ringikujulised lamedad kaldservaga tabletid, mille ühele küljele on pressitud „OL” ja teisele küljele on pressitud „5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Olansapiin on näidustatud skisofreenia raviks.

Olansapiin on tõhus kliinilise efekti säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Olansapiin on näidustatud mõõduka kuni raske maania episoodi raviks.

Bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel maania episood on allunud olansapiinravile, on olansapiin näidustatud retsidiivide profülaktikaks (vt. lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia: Olansapiini soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas.

Maania episood: Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral: Soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini maania episoodi raviks, jätkake retsidiivi profülaktikat sama annusega. Uue maania, segatüüpi või depressiooni episoodi esinemisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, maania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire retsidiivide profülaktilise ravi jooksul võib ööpäevast annust pärastpoole 5…20 mg piirides individuaalse kliinilise seisundi põhjal kohandada. Annuse suurendamine üle soovitatava algannuse on soovitav alles pärast vastavat kliinilise seisundi hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniliste intervallidega. Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Olazax Disperzi suus dispergeeruvad tabletid tuleb asetada suhu, kus nad kiiresti süljes lagunevad, mistõttu neid on kerge neelata. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees või mõnes muus sobivas joogis (apelsinimahlas, õunamahlas, piimas või kohvis).

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg/ööpäevas) rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid

Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i klass A või B) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega.

Suitsetajad

Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes suitsetajatega. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5).

Kui esineb rohkem kui üks tegur, mis võib põhjustada aeglasemat metabolismi (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmisel, kui see on näidustatud, peab nendel juhtudel olema tagasihoidlik.

Sellistel juhtudel, kui peetakse vajalikuks annuse tõstmist 2,5 mg kaupa, tuleb kasutada olansapiini 2,5 mg tablette.

(Vt lõigud 4.5 ja 5.2)

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolevalt risk kitsanurgaga glaukoomi tekkeks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiini ei soovitata kasutada ole kinnitatud dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks, mistõttu teda ei soovitata kasutada sellel eripopulatsioonil seoses suremuse ja ajuveresoonkonna juhtude riski tõusuga.

Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6…12 nädalat) esines olansapiiniga ravitud patsientidel 2-kordne suremuse tõus võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% versus 1,5%).

Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega.

Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle patsientide populatsiooni suuremat suremust, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või bensodiasepiinide samaaegne kasutamine. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus olansapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes teatati ajuveresoonkonna kõrvaltoimetest (AVKT, nt insult, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtudest. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines AVKT

3-kordne suurenemine võrreldes platseebo patsientidega (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kellel tekkis ajuveresoonkonna kõrvaltoime, olid riskifaktorid eelnevalt olemas. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust määratleti olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes uuringutes.

Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõvega patsientidel ei ole olansapiini kasutamine dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside ravis soovitatav.

Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemisest teatatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei olnud psühhootiliste sümptomite ravis platseebost efektiivsem. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg/ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptikumisündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik antipsühhootilise ravimiga kaasnev seisund. Seoses olansapiiniga on harvadel juhtudel teatatud MNS-na registreeritud juhtumitest. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud ja sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või eelneva diabeedi ägenemisest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat ülekaalulisust, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere suhkrusisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiini’ga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes veresuhkru väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiin- ravi alustamist ning seejärel kord kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord iga 5 aasta järel.

Antikolinergiline toime

Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline aktiivsus, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski, kuna olansapiini kliiniline kogemus kaasneva haigusega patsientidega on piiratud, on soovitav ettevaatus selle väljakirjutamisel eesnäärme hüpertroofia või paralüütilise iileuse ja nendega seotud seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse mööduvat,

asümptomaatilist tõusu. Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse nähud ja sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida. Juhul kui on diagnoositud hepatiit (sealhulgas hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus), tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Patsientidel, kellel esineb mistahes põhjusel madal leukotsüütide ja/või neutrofiilide arv, kes saavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus, kellel on kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning hüpereosinofiilse seisundiga või müeloproliferatiivse haigusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini ja valproaadi samaaegsel kasutamisel on sageli teatatud neutropeeniast (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva (≥ 0,01% ja < 0,1%) teatatud ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall

Kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF

< 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1% kuni 1%) olansapiiniga ravitud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tulebka olansapiini määramisel koos QTc intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti vanurite puhul, patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1% ja < 1%) on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine KNS toime

Olansapiini primaarsete KNS toimete tõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud krampide tekkest. Enamikul neist juhtudest on teatatud krampidest anamneesis või riskifaktoritest krampide tekkeks.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes oli olansapiin statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivdüskineesia oht ning seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui olanspiinravil patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud või sümptomid. Pärast ravi lõppu võivad need sümptomid ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Olansapiini kliinilistes uuringutes täheldati eakatel harva posturaalset hüpotensiooni. Nagu teiste antipsühhootikumide puhul, on üle 65-aastastel patsientidel soovitatav mõõta perioodiliselt vererõhku.

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turustusjärgsetes raportides on teatatud ühest kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

13…17-aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmesuguseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu suurenemine, muutused metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini taseme tõus. Nende juhtudega seotud pikaajalisi tulemusi ei ole uuritud ning on siiani teadmata (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Fenüülalaniin

Olazax Disperzi suus dispergeeruv tablett sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad mõjutada olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Pärast fluvoksamiini manustamist suurenes olansapiini Cmax naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54% ja meessoost suitsetajatel 77%. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt 52% ja 108%. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini väiksemat algannust. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Vähenenud biosaadavus

Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60% võrra ning seda tuleks võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini manustamisel koos liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast samaaegse olansapiinravi alustamist vajaks valproaadi annus kohandamist.

Üldine KNS toime

Patsientidel, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni, tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini samaaegne kasutamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall

Olansapiini samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc intervalli pikenemist, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiinravi ajal. Sellele vaatamata, kuna kogemus inimestel on piiratud, peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tervetel, imetavatel naistel läbiviidud uuringus eritus olansapiin rinnapiima. Keskmine ekspositsioon imikul (mg/kg) tasakaaluseisundi korral oli hinnanguliselt 1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg).

Patsientidel tuleb soovitada olansapiini võtmise ajal last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus

Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa arvatud sõidukijuhtimise eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1% patsientidest) teatatud olansapiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed olid unisus, kehakaalu suurenemine, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma glutamüültransferaasi, kusihappe, kreatiniin fosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

Väga sage

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Eosinofiilia

 

 

Trombotsütop

 

 

 

 

Leukopeenia10

 

 

eenia11

 

 

 

 

Neutropeenia10

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus11

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

Kaalutõus1

 

Kolesteroolitas

 

Suhkurtõve

Hüpotermia12

 

 

 

 

eme tõus 2,3

 

ägenemine või

 

 

 

 

 

Glükoosisisald

 

tekkimine,

 

 

 

 

 

use tõus 4

 

millega on

 

 

 

 

 

Triglütseriidid

 

mõnikord

 

 

 

 

 

e sisalduse

 

kaasnenud

 

 

 

 

 

tõus 2,5

 

ketoatsidoos või

 

 

 

 

 

Glükosuuria

 

kooma, sh

 

 

 

 

 

Söögiisu

 

mõned letaalse

 

 

 

 

 

suurenemine

 

lõppega juhud

 

 

 

 

 

 

 

(vt lõik 4.4) 11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Unisus

 

Pearinglus

 

Enamikel

Maliigne

 

 

 

 

Akatiisia6

 

juhtudel esinesid

neuroleptikum

 

 

 

 

Parkinsonism6

 

anamneesis

isünd-room (vt

 

 

 

 

Düskineesia6

 

krambid või

lõik 4.4) 12

 

 

 

 

 

 

krampide

 

 

 

 

 

 

 

riskifaktorid11

Ravi

 

 

 

 

 

 

 

katkestamise

 

 

 

 

 

 

Düstoonia (sh

sümptomid7,12

 

 

 

 

 

 

okulogüratsioon

 

 

 

 

 

 

 

)11

 

 

 

 

 

 

 

Tardiivdüskinee

 

 

 

 

 

 

 

sia11

 

 

 

 

 

 

 

Amneesia9

 

 

 

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

Ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

QTc intervalli

tahhükardia/fib

 

 

 

 

 

 

pikenemine (vt

ril-latsioon,

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

äkksurm (vt

 

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)11

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombemboolia

 

 

 

 

 

 

 

(sh kopsuarteri

 

 

 

 

 

 

 

emboolia ja

 

 

 

 

 

 

 

süvaveenide

 

 

 

 

 

 

 

tromboos) (vt

 

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Epistaksis9

Seedetrakti häired

 

Kerged,

Kõhuseina

Pankreatiit

 

 

mööduvad

pingsus9

 

 

 

antikoliinergili

 

 

 

 

sed toimed, sh.

 

 

 

 

kõhukinnisus

 

 

 

 

ja suukuivus.

 

 

 

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

 

 

Maksa

 

Hepatiit (sh

 

 

aminotransfera

 

hepatotsellulaa

 

 

aside (ALAT,

 

rne,

 

 

ASAT)

 

kolestaatiline

 

 

aktiivsuse

 

või segatüüpi

 

 

mööduv,

 

maksakahjustu

 

 

asümptomaatil

 

s).11

 

 

ine tõus, eriti

 

 

 

 

ravi alguses

 

 

 

 

(vt lõik 4.4).

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve

Valgustundlikku

 

Eosinofiilia ja

 

 

s

 

süsteemsed

 

 

Alopeetsia

 

sümptomid

 

 

 

 

(DRESS)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

Artralgia9

 

Rabdomüolüüs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

Kusepidamatus,

 

 

 

 

kusepeetus

 

 

 

 

Uriinijoa

 

 

nõrkus11

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Ravimi

ärajätusündroom vastsündinul (vt lõik 4.6)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Erektsioonihäi

Amenorröa

Priapism12

 

 

red meestel

Rinnanäärmete

 

 

 

Libiido langus

suurenemine

 

 

 

meestel ja

Galaktorröa

 

 

 

naistel

naistel

 

 

 

 

Günekomastia/ri

 

 

 

 

nna-näärmete

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

meestel

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia

Väsimus

Tursed

Püreksia10

Uuringud

Prolaktiini sisalduse

Kreatiinfosfok

Suurenenud

 

 

suurenemine plasmas 8

inaasi

bilirubiini hulk

 

 

aktiivsuse tõus10

Suurenenud alkaalne fosfataas11 Suurenenud gamma glutamüültrans feraasi hulk10 Kõrge

kusihappe tase10

1Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates.

Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust väga sage (22,2%), ≥ 15% esialgsest kaalust oli sage (4,2%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (0,8%). Väga sageli esines patsientide kehakaalutõusu ≥ 7%, ≥ 15% ja ≥ 25% nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4%, 31,7% ja 12,3%).

2Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kellel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.

3Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu tasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks

(≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks

(≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6Kliinilistes uuringutes oli parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel arvuliselt kõrgem, kuid ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost. Olansapiiniga ravitud patsientidel oli parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia esinemissagedus väiksem kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7Olansapiinravi järsul lõpetamisel on teatatud sellistest ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.

8Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30% olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi. .

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide osakaal, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kaalutõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9…12-kuulise ravi, aeglustus keskmise veresuhkru taseme tõus pärast umbes 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiini kasutamisega väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena täheldati pneumooniat, kehatemperatuuri tõusu, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravim-indutseeritud (dopamiini agonistid) psühhoosiga Parkinsoni tõvega patsientide kliinilistes uuringutes teatati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemisest ja hallutsinatsioonidest, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus bipolaarse maaniaga patsientidel põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1%-list esinemissagedust; võimalikuks soodustavaks faktoriks võis olla valproaadi kõrge tase plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu suurenemise esinemissageduse tõusu (≥ 10%). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4%-l patsientidest ≥ 7%-list kehakaalu suurenemist võrreldes esialgsega. Pikaajalise (kuni 12 kuud) olansapiinraviga retsidiivide ennetamiseks bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kaasnes 39,9%-l patsientidest ≥ 7%-line kehakaalu suurenemine võrreldes esialgsega.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega.

Järgnev tabel koondab kõrvaltoimed, millest on noortel patsientidel (vanuses13…17 aastat) teatatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on identifitseeriud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistes uuringutes.

Kliiniliselt oluline kehakaalu suurenemine (≥ 7%) näib sagedamini esinevat noorukite populatsioonis võrreldes vastava ekspositsiooniga täiskasvanutega. Kehakaalu suurenemise ulatus ning kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega noorukieas patsientide osakaal oli suurem pikaajalise ekspositsiooni korral (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ekspositsiooni korral.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Kehakaalu suurenemine 13, triglütseriidide taseme tõus 14, suurenenud söögiisu.

Sage: Kolesterooli taseme tõus 15

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Sedatsioon (sealhulgas: hüpersomnia, letargia, unisus).

Seedetrakti häired

Sage: Suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: Maksa aminotransferaaside tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: Üldbilirubiini vähenemine, GGT tõus, prolaktiini taseme tõus plasmas 16

13Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust

(kg) väga sage (40,6%), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (2,5%). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4% kaalus juurde ≥ 7%, 55,3% võtsid kaalus juurde ≥ 15% ja 29,1% võtsid kaalus juurde ≥ 25% oma esialgsest kehakaalust.

14Täheldati esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgeks

(≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,016 mmol/l…< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

15 Sageli täheldati muutusi esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemes tühja kõhu seisundis

(< 4,39 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39…< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage.

16 Prolaktiini taseme tõusust plasmas teatati 47,4%-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus > 10%) sümptomiteks on tahhükardia, agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis ulatuvad sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate üleannustamise tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, hüpertensioon või hüpotensioon, südame arütmiad (< 2% üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine.

Letaalsest lõppest on teatatud juba 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast umbes 2 g suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Ravi

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (st maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50 kuni 60% võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate

avastamiseks on hädavajalik kardiovaskulaarne monitooring. Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood: N05AH03

Farmakodünaamilised toimed

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5HT2A/2C-, 5HT3-, 5HT6-, dopamiini D1-, D2-, D3-, D4-, D5-, kolinergiliste muskariini M1-M5, α1-adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes.

Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2-retseptorite suhtes ja suurem 5HT2- kui D2-aktiivsus in vivo mudelites.

Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendas selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopaminergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust „anksiolüütilisele“ testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuringus tervetel vabatahtlikel hõivas olansapiin rohkem 5HT2A- kui dopamiini D2-retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust (SPECT), et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile alluvate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes, milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas.

Skisofreenia, skisoafektiivsete ning nendega seotud häirete rahvusvahelises topeltpimedas võrdlevas uuringus, mis hõlmas 1481 mitmesuguse raskusastmega kaasnevate depressiooni sümptomitega patsienti (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi depressiooniskaala järgi), näitas selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust (p=0,001) versus haloperidool (-3,1).

Bipolaarse häire maania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin maania sümptomaatika vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nendel patsientidel, kellel saabus maania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kaasnev ravi liitiumi või

valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast maania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana. Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii maania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0%, liitium 38,3%; p=0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus maania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitiumi või valproaadiga), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määratleti vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Pediaatriline populatsioon

Kogemus noorukitega (vanuses 13 kuni 17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse maania I häire (3 nädalat) lühiajaliste efektiivsuse andmete põhjal, mis hõlmasid vähem kui

200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Noorukite kehakaal suurenes olansapiinravi ajal oluliselt rohkem kui täiskasvanutel. Tühja kõhu üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini muutuste ulatus (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suurem kui täiskasvanutel. Puuduvad andmed tõhususe säilitamise osas ning andmed pikaajalise ohutuse kohta on piiratud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5 kuni 8 tunni jooksul. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine

Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli umbes 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise α1- glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Eliminatsioon

Pärast suukaudset manustamist varieerus olansapiini keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) pikenes nooremate inimestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (51,8 versus 33,8 tundi) ja aeglustus kliirens (17,5 versus 18,2 l/t). Eakatel täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevused on samades piirides nagu noorematel inimestel. 44-l üle 65-aastasel skisofreeniahaigel ei seostunud annused 5 kuni 20 mg/ööpäevas ühegi märkimisväärse kõrvaltoimete profiiliga.

Naissoost isikutel oli meestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20 mg) omab nii nais- (n = 467) kui meespatsientidel (n = 869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) ei ilmnenud tervete isikutega võrreldes mingit olulist erinevust keskmise eliminatsiooni poolväärtusaja (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensi osas (21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57% radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Suitsetajad

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 tundi) pikenenud ja kliirens (18,0 l/t) vähenenud analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 tundi ja 14,1 l/t).

Suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes oli mittesuitsetajatel keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/t).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju ulatus olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringus eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel ei ilmnenud mingit erinevust nende kolme populatsiooni farmakokineetiliste parameetrite vahel.

Pediaatriline populatsioon

Noorukid (vanuses 13 kuni 17 aastat): Olansapiini farmakokineetika on noorukitel ja täiskasvanutel sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27% kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on väiksem keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Tõenäoliselt soodustavad need faktorid noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus

Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele: hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kaalutõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg, ilma et oleks esinenud surmajuhte. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, mioos ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile masendust ning suuremad annused – teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, olid valdavateks nähtudeks KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, sealhulgas annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel; sellegipoolest ei leitud mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia,

trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei esinenud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus

Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet.

Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust.

Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus).

Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus

Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus

Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool E421

Mikrokristalne tselluloos

Aspartaam E951

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/592/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olazax Disperzi 20 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 20 mg olansapiini

Teadaolevat toimet omavad abiaine: Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,92 mg aspartaami

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Kollast värvi ringikujulised lamedad kaldservaga tabletid, mille ühele küljele on pressitud „OL” ja teisele küljele on pressitud „6”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Olansapiin on näidustatud skisofreenia raviks.

Olansapiin on tõhus kliinilise efekti säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Olansapiin on näidustatud mõõduka kuni raske maania episoodi raviks.

Bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel maania episood on allunud olansapiinravile, on olansapiin näidustatud retsidiivide profülaktikaks (vt. lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia: Olansapiini soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas.

Maania episood: Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral: Soovitatav algannus on 10 mg/ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini maania episoodi raviks, jätkake retsidiivi profülaktikat sama annusega. Uue maania, segatüüpi või depressiooni episoodi esinemisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, maania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire retsidiivide profülaktilise ravi jooksul võib ööpäevast annust pärastpoole 5…20 mg piirides individuaalse kliinilise seisundi põhjal kohandada. Annuse suurendamine üle soovitatava algannuse on soovitav alles pärast vastavat kliinilise seisundi hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniliste intervallidega. Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Olazax Disperzi suus dispergeeruvad tabletid tuleb asetada suhu, kus nad kiiresti süljes lagunevad, mistõttu neid on kerge neelata. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees või mõnes muus sobivas joogis (apelsinimahlas, õunamahlas, piimas või kohvis).

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg/ööpäevas) rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid

Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i klass A või B) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega.

Suitsetajad

Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes suitsetajatega.

Kui esineb rohkem kui üks tegur, mis võib põhjustada aeglasemat metabolismi (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmisel, kui see on näidustatud, peab nendel juhtudel olema tagasihoidlik.

Lapsed

Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanud patsientidega on noorukieas patsientide seas läbiviidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kaalutõusu esinemissageduse suurenemist ning lipiidide ja prolaktiini muutusi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolevalt risk kitsanurgaga glaukoomi tekkeks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks seoses suremuse ja ajuveresoonkonna juhtude riski tõusuga.

Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6…12 nädalat) esines olansapiiniga ravitud patsientidel 2-kordne suremuse tõus võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% versus 1,5%).

Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega.

Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle patsientide populatsiooni suuremat suremust, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või bensodiasepiinide samaaegne kasutamine. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus olansapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes teatati ajuveresoonkonna kõrvaltoimetest (AVKT, nt insult, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtudest. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines AVKT 3-kordne suurenemine võrreldes platseebo patsientidega (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kellel tekkis ajuveresoonkonna kõrvaltoime, olid riskifaktorid

eelnevalt olemas. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust määratleti olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes uuringutes.

Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõvega patsientidel ei ole olansapiini kasutamine dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside ravis soovitatav.

Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemisest teatatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei olnud psühhootiliste sümptomite ravis platseebost efektiivsem. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg/ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptikumisündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik antipsühhootilise ravimiga kaasnev seisund. Seoses olansapiiniga on harvadel juhtudel teatatud MNS-na registreeritud juhtumitest. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud ja sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või eelneva diabeedi ägenemisest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat ülekaalulisust, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere suhkrusisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiin’ga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes veresuhkru väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiin- ravi alustamist ning seejärel kord kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord iga 5 aasta järel.

Antikolinergiline toime

Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline aktiivsus, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski, kuna olansapiini kliiniline kogemus kaasneva haigusega patsientidega on piiratud, on soovitav ettevaatus selle väljakirjutamisel eesnäärme hüpertroofia või paralüütilise iileuse ja nendega seotud seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu.

Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse nähud ja sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida. Juhul kui on diagnoositud hepatiit (sealhulgas hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus), tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Patsientidel, kellel esineb mistahes põhjusel madal leukotsüütide ja/või neutrofiilide arv, kes saavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus, kellel on kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning hüpereosinofiilse seisundiga või müeloproliferatiivse haigusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini ja valproaadi samaaegsel kasutamisel on sageli teatatud neutropeeniast (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva (≥0,01% ja < 0,1%) teatatud ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall

Kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF

< 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1% kuni 1%) olansapiiniga ravitud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb, ka olansapiini määramisel koos QTc intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti vanurite puhul, patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1% ja < 1%) on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine KNS toime

Olansapiini primaarsete KNS toimete tõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud krampide tekkest. Enamikul neist juhtudest on teatatud krampidest anamneesis või riskifaktoritest krampide tekkeks.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes oli olansapiin statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivdüskineesia oht ning seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui olanspiinravil patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia nähud või sümptomid. Pärast ravi lõppu võivad need sümptomid ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Kliinilistes uuringutes täheldati vanuritel harva posturaalset hüpotensiooni. Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, soovitatakse ka Oolansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel soovitatakse perioodiliselt vererõhku mõõta.

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turustusjärgsetes raportides on teatatud ühest kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. 13-17aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmesuguseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu suurenemine, muutused metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini taseme tõus. (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Fenüülalaniin

Olazax Disperzi suus dispergeeruv tablett sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad mõjutada olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Pärast fluvoksamiini manustamist suurenes olansapiini Cmax naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54% ja meessoost suitsetajatel 77%. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt 52% ja 108%. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini väiksemat algannust. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Vähenenud biosaadavus

Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60% võrra ning seda tuleks võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini manustamisel koos liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast samaaegse olansapiinravi alustamist vajaks valproaadi annus kohandamist.

Üldine KNS toime

Patsientidel, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni, tuleb rakendada ettevaatust.

Olansapiini samaaegne kasutamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall

Olansapiini samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc intervalli pikenemist, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiinravi ajal. Sellele vaatamata, kuna kogemus inimestel on piiratud, peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tervetel, imetavatel naistel läbiviidud uuringus eritus olansapiin rinnapiima. Keskmine ekspositsioon imikul (mg/kg) tasakaaluseisundi korral oli hinnanguliselt 1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg).

Patsientidel tuleb soovitada olansapiini võtmise ajal last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus

Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa arvatud sõidukijuhtimise eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1% patsientidest) teatatud olansapiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed olid unisus, kehakaalu suurenemine, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma glutamüültransferaasi, kusihappe, kreatiniin fosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

Väga sage

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Eosinofiilia

 

 

Trombotsütop

 

 

 

 

Leukopeenia10

 

 

eenia11

 

 

 

 

Neutropeenia10

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus11

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

Kaalutõus1

 

Kolesteroolitas

 

Suhkurtõve

Hüpotermia12

 

 

 

 

eme tõus 2,3

 

ägenemine või

 

 

 

 

 

Glükoosisisald

 

tekkimine,

 

 

 

 

 

use tõus 4

 

millega on

 

 

 

 

 

Triglütseriidid

 

mõnikord

 

 

 

 

 

e sisalduse

 

kaasnenud

 

 

 

 

 

tõus 2,5

 

ketoatsidoos või

 

 

 

 

 

Glükosuuria

 

kooma, sh

 

 

 

 

 

Söögiisu

 

mõned letaalse

 

 

 

 

 

suurenemine

 

lõppega juhud

 

 

 

 

 

 

 

(vt lõik 4.4) 11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Unisus

 

Pearinglus

 

Enamikel

Maliigne

 

 

 

 

Akatiisia6

 

juhtudel esinesid

neuroleptikum

 

 

 

 

Parkinsonism6

 

anamneesis

isünd-room (vt

 

 

 

 

Düskineesia6

 

krambid või

lõik 4.4) 12

 

 

 

 

 

 

krampide

 

 

 

 

 

 

 

riskifaktorid11

Ravi

 

 

 

 

 

 

 

katkestamise

 

 

 

 

 

 

Düstoonia (sh

sümptomid7,12

 

 

 

 

 

 

okulogüratsioon

 

 

 

 

 

 

 

)11

 

 

 

 

 

 

 

Tardiivdüskinee

 

 

 

 

 

 

 

sia11

 

 

 

 

 

 

 

Amneesia9

 

 

 

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

Ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

QTc intervalli

tahhükardia/fi

 

 

 

 

 

 

pikenemine (vt

bril-latsioon,

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

äkksurm (vt

 

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)11

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombemboolia

 

 

 

 

 

 

 

(sh kopsuarteri

 

 

 

 

 

 

 

emboolia ja

 

 

 

 

 

 

 

süvaveenide

 

 

 

 

 

 

 

tromboos) (vt

 

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

Epistaksis9

Seedetrakti häired

 

Kerged,

Kõhuseina

Pankreatiit

 

 

mööduvad

pingsus9

 

 

 

antikoliinergili

 

 

 

 

sed toimed, sh.

 

 

 

 

kõhukinnisus

 

 

 

 

ja suukuivus.

 

 

 

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

 

 

Maksa

 

Hepatiit (sh

 

 

aminotransfera

 

hepatotsellulaa

 

 

aside (ALAT,

 

rne,

 

 

ASAT)

 

kolestaatiline

 

 

aktiivsuse

 

või segatüüpi

 

 

mööduv,

 

maksakahjustu

 

 

asümptomaatil

 

s).11

 

 

ine tõus, eriti

 

 

 

 

ravi alguses

 

 

 

 

(vt lõik 4.4).

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve

Valgustundlikku

 

Eosinofiilia ja

 

 

s

 

süsteemsed

 

 

Alopeetsia

 

sümptomid

 

 

 

 

(DRESS)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

Artralgia9

 

Rabdomüolüüs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neeru- ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

Kusepidamatus,

 

 

 

 

kusepeetus

 

 

 

 

Uriinijoa

 

 

 

 

nõrkus11

 

 

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

 

 

 

 

 

 

Ravimi

 

 

 

 

ärajätusündroom

 

 

 

 

vastsündinul (vt

 

 

 

 

lõik 4.6)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

 

Erektsioonihäi

Amenorröa

Priapism12

 

 

red meestel

Rinnanäärmete

 

 

 

Libiido langus

suurenemine

 

 

 

meestel ja

Galaktorröa

 

 

 

naistel

naistel

 

 

 

 

Günekomastia/ri

 

 

 

 

nna-näärmete

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

meestel

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Asteenia

 

 

 

 

Väsimus

 

 

 

 

Tursed

 

 

 

 

Püreksia10

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

Prolaktiini sisalduse

Kreatiinfosfok

Suurenenud

 

 

suurenemine plasmas 8

inaasi

bilirubiini hulk

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

tõus10

Suurenenud alkaalne fosfataas11 Suurenenud gamma glutamüültrans feraasi hulk10 Kõrge

kusihappe tase10

1Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates.

Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust väga sage (22,2%), ≥ 15% esialgsest kaalust oli sage (4,2%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (0,8%). Väga sageli esines patsientide kehakaalutõusu ≥ 7%, ≥ 15% ja ≥ 25% nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4%, 31,7% ja 12,3%).

2Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kellel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.

3Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu tasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks

(≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks

(≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5Täheldati neil, kellel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6Kliinilistes uuringutes oli parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel arvuliselt kõrgem, kuid ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost. Olansapiiniga ravitud patsientidel oli parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia esinemissagedus väiksem kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7Olansapiinravi järsul lõpetamisel on teatatud sellistest ägedatest sümptomitest nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.

8Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30% olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide osakaal, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kaalutõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9…12-kuulise ravi, aeglustus keskmise veresuhkru taseme tõus pärast umbes 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiini kasutamisega väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena täheldati pneumooniat, kehatemperatuuri tõusu, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravim-indutseeritud (dopamiini agonistid) psühhoosiga Parkinsoni tõvega patsientide kliinilistes uuringutes teatati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemisest ja hallutsinatsioonidest, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus bipolaarse maaniaga patsientidel põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1%-list esinemissagedust; võimalikuks soodustavaks faktoriks võis olla valproaadi kõrge tase plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu suurenemise esinemissageduse tõusu (≥ 10%). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4%-l patsientidest ≥ 7%-list kehakaalu suurenemist võrreldes esialgsega. Pikaajalise (kuni 12 kuud) olansapiinraviga retsidiivide ennetamiseks bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kaasnes 39,9%-l patsientidest ≥ 7%-line kehakaalu suurenemine võrreldes esialgsega.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega.

Järgnev tabel koondab kõrvaltoimed, millest on noortel patsientidel (vanuses13…17 aastat) teatatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on identifitseeriud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistes uuringutes.

Kliiniliselt oluline kehakaalu suurenemine (≥ 7%) näib sagedamini esinevat noorukite populatsioonis võrreldes vastava ekspositsiooniga täiskasvanutega. Kehakaalu suurenemise ulatus ning kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega noorukieas patsientide osakaal oli suurem pikaajalise ekspositsiooni korral (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ekspositsiooni korral.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Loetletud esinemissageduse terminid on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Kehakaalu suurenemine 13, triglütseriidide taseme tõus 14, suurenenud söögiisu.

Sage: Kolesterooli taseme tõus 15

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Sedatsioon (sealhulgas: hüpersomnia, letargia, unisus).

Seedetrakti häired

Sage: Suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: Maksa aminotransferaaside tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: Üldbilirubiini vähenemine, GGT tõus, prolaktiini taseme tõus plasmas 16

13Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust

(kg) väga sage (40,6%), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (2,5%). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4% kaalus juurde ≥ 7%, 55,3% võtsid kaalus juurde ≥ 15% ja 29,1% võtsid kaalus juurde ≥ 25% oma esialgsest kehakaalust.

14Täheldati esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgeks

(≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,016 mmol/l…< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

15 Sageli täheldati muutusi esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemes tühja kõhu seisundis

(< 4,39 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39…< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage.

16 Prolaktiini taseme tõusust plasmas teatati 47,4%-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas , kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus > 10%) sümptomiteks on tahhükardia, agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis ulatuvad sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate üleannustamise tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, hüpertensioon või hüpotensioon, südame arütmiad (< 2% üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine.

Letaalsest lõppest on teatatud juba 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast umbes 2 g suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Ravi

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (st maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50 kuni 60% võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate

avastamiseks on hädavajalik kardiovaskulaarne monitooring. Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood N05AH03

Farmakodünaamilised toimed

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5HT2A/2C-, 5HT3-, 5HT6-, dopamiini D1-, D2-, D3-, D4-, D5-, kolinergiliste muskariini M1-M5-, α1-adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes.

Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2-retseptorite suhtes ja suurem 5HT2- kui D2-aktiivsus in vivo mudelites.

Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendas selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopaminergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust „anksiolüütilisele“ testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuringus tervetel vabatahtlikel hõivas olansapiin rohkem 5HT2A- kui dopamiini D2-retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust (SPECT), et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile alluvate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes, milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas.

Skisofreenia, skisoafektiivsete ning nendega seotud häirete rahvusvahelises topeltpimedas võrdlevas uuringus, mis hõlmas 1481 mitmesuguse raskusastmega kaasnevate depressiooni sümptomitega patsienti (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi depressiooniskaala järgi), näitas selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust (p=0,001) versus haloperidool (-3,1).

Bipolaarse häire maania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin maania sümptomaatika vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nendel patsientidel, kellel saabus maania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kaasnev ravi liitiumi või

valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast maania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana. Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii maania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus maania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0%, liitium 38,3%; p=0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus maania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitiumi või valproaadiga), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määratleti vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Pediaatriline populatsioon

Kogemus noorukitega (vanuses 13 kuni 17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse maania I häire (3 nädalat) lühiajaliste efektiivsuse andmete põhjal, mis hõlmasid vähem kui

200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Noorukite kehakaal suurenes olansapiinravi ajal oluliselt rohkem kui täiskasvanutel. Tühja kõhu üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini muutuste ulatus (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suurem kui täiskasvanutel. Puuduvad andmed tõhususe säilitamise osas ning andmed pikaajalise ohutuse kohta on piiratud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5 kuni 8 tunni jooksul. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine

Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli umbes 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise α1- glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist varieerus olansapiini keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) pikenes nooremate inimestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (51,8 versus 33,8 tundi) ja aeglustus kliirens (17,5 versus 18,2 l/t). Eakatel täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevused on samades piirides nagu noorematel inimestel. 44-l üle 65-aastasel skisofreeniahaigel ei seostunud annused 5 kuni 20 mg/ööpäevas ühegi märkimisväärse kõrvaltoimete profiiliga.

Naissoost isikutel oli meestega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20 mg) omab nii nais- (n = 467) kui meespatsientidel (n = 869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) ei ilmnenud tervete isikutega võrreldes mingit olulist erinevust keskmise eliminatsiooni poolväärtusaja (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensi osas (21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57% radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Suitsetajad

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 tundi) pikenenud ja kliirens (18,0 l/t) vähenenud analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 tundi ja 14,1 l/t).

Suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes oli mittesuitsetajatel keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/t).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju ulatus olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringus eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel ei ilmnenud mingit erinevust nende kolme populatsiooni farmakokineetiliste parameetrite vahel.

Pediaatriline populatsioon

Noorukid (vanuses 13 kuni 17 aastat): Olansapiini farmakokineetika on noorukitel ja täiskasvanutel sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27% kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on väiksem keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Tõenäoliselt soodustavad need faktorid noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus

Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele: hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kaalutõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg, ilma et oleks esinenud surmajuhte. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, mioos ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile masendust ning suuremad annused – teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, olid valdavateks nähtudeks KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, sealhulgas annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel; sellegipoolest ei leitud mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia,

trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei esinenud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus

Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet.

Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust.

Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus).

Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus

Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus

Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool E421

Mikrokristalne tselluloos

Aspartaam E951

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/592/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu