Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opsumit (macitentan) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusOpsumit
ATC koodC02KX04
Toimeainemacitentan
TootjaActelion Registration Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg matsitentaani.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ligikaudu 37 mg laktoosi (monohüdraadina) ja ligikaudu 0,06 mg letsitiini (soja) (E322).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

5,5 mm ümmargused kaksikkumerad valged või valkjad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „10”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Opsumit on näidustatud pikaajaliseks pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks WHO II või III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel mono- või kombinatsioonravina.

Efektiivsust on tõestatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni populatsioonis, mis hõlmab idiopaatilist ja pärilikku pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni, sidekoehaigusega seotud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni ja korrigeeritud lihtsa kaasasündinud südamehaigusega kaasnevat pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jälgida ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Opsumiti tuleb võtta suu kaudu annuses 10 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Õhukese polümeerikattega tablette ei saa poolitada ning need tuleb tervelt veega alla neelata.

Opsumiti tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal. Kui patsiendil jääb Opsumiti annus vahele, tuleb patsiendile soovitada võtta see niipea kui võimalik ning võtta siis järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Patsiendile ei tohi soovitada võtta kaks annust korraga, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2). Kliinilised kogemused üle 75 aasta vanuste patsientidega on piiratud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Opsumiti kasutamisel selles populatsioonis (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel annuse korrigeerimine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksafunktsiooni kahjustus, siiski puuduvad. Ravi Opsumitiga ei tohi alustada raske maksakahjustusega või maksa aminotransferaaside kliiniliselt oluliselt kõrgenenud tasemega patsientidel (rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri (> 3 x normi ülemine piir);

vt lõike 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustus

Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel annuse korrigeerimine vajalik. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on raske neerufunktsiooni kahjustus, puuduvad. Opsumiti kasutamine dialüüsi saavatel patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Matsitentaani ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

Rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Imetamine (vt lõik 4.6).

Raske maksakahjustusega (tsirroosiga või ilma) patsiendid (vt lõik 4.2).

Maksa aminotransferaaside (aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas (ALAT) ravieelsed väärtused > 3 x normi ülemise piiri) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maailma Terviseorganisatsiooni standardite alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni

I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel ei ole matsitentaani kasu- ja riskitegurite tasakaal kindlaks tehtud.

Maksa funktsioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja endoteliini retseptori antagonistide (ERA) kasutamisega on seostatud maksa aminotransferaaside (ASAT, ALAT) taseme tõusu. Ravi Opsumitiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus või aminotransferaaside tase kõrgenenud

(> 3 × normi ülemise piiri) (vt lõigud 4.2 ja 4.3), ning ei ole soovitatav mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Enne ravi alustamist Opsumitiga tuleb teha maksaensüümide analüüsid.

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes ja soovitatav on jälgida igakuiselt ALAT-i ja ASAT-i tasemeid. Seletamatute, kliiniliselt oluliste aminotransferaaside tasemete püsivate tõusude korral või kui nende tõusudega kaasnevad bilirubiinitaseme tõus > 2 × normi ülemise piiri või maksakahjustuse kliinilised sümptomid (nt kollatõbi), tuleb ravi Opsumitiga lõpetada.

Ravi Opsumitiga uuesti alustamist võib kaaluda pärast maksaensüümide tasemete normaliseerumist patsientidel, kellel ei ole tekkinud maksakahjustuse kliinilisi sümptomeid. Soovitatav on pidada nõu hepatoloogiga.

Hemoglobiini kontsentratsioon

Nagu teistegi ERA-de kasutamist, on ravi matsitentaaniga seostatud hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemisega (vt lõik 4.8). Platseeboga kontrollitud uuringutes ei olnud matsitentaaniga seotud hemoglobiini kontsentratsiooni langused progresseeruvad, vaid stabiliseerusid pärast esimest

4-12 ravinädalat ja püsisid pikaajalise ravi jooksul stabiilsed. Matsitentaani ja teiste ERA-de kasutamisel esines vererakkude ülekannet vajava aneemia juhtumeid. Raske aneemiaga patsientidele ei ole ravi alustamine Opsumitiga soovitatav. Enne ravi alustamist on soovitatav mõõta hemoglobiini kontsentratsioone ja korrata analüüse vastavalt kliinilisele näidustusele.

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus

Vasodilataatorite (põhiliselt prostatsükliinide) kasutamisel pulmonaalse veno-oklusiivse haigusega patsientidel on esinenud kopsuturse juhtumeid. Seega, kui pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad matsitentaani manustamisel kopsuturse nähud, tuleb kaaluda kaasuva pulmonaalse veno-oklusiivse haiguse võimalikkust.

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi Opsumitiga alustada vaid sel juhul, kui on kontrollitud raseduse puudumist, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Naised ei tohi rasestuda

1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist Opsumitiga. Ravi ajal Opsumitiga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 indutseerijatega

Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegne kasutamine võib vähendada matsitentaani efektiivsust. Matsitentaani kasutamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiin ja fenütoiin) tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega

Matsitentaani manustamisel samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja sakvinaviir) tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib ravi ajal matsitentaaniga suureneda hüpotensiooni ja aneemia tekkimise risk. Seetõttu tuleb kaaluda vererõhu ja hemoglobiinitaseme jälgimist. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kellel on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, puuduvad. Selle populatsiooni puhul tuleb olla ettevaatlik. Matsitentaani kasutamise kogemused dialüüsi saavatel patsientidel puuduvad, seetõttu ei ole Opsumiti soovitatav sellel populatsioonil kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad

Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused üle 75 aasta vanustel patsientidel on piiratud, mistõttu Opsumiti kasutamisel sellel populatsioonil tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Abiained

Opsumiti tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Opsumiti tabletid sisaldavad sojast valmistatud letsitiini. Kui patsient on soja suhtes ülitundlik, ei tohi Opsumiti kasutada (vt lõik 4.3).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud

Matsitentaani metabolismis ja selle metaboliitide moodustumises osalevad tsütokroom P450 ensüümid CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 (vt lõik 5.2). Matsitentaanil ja selle aktiivsel metaboliidil puudub kliiniliselt oluline inhibeeriv või indutseeriv mõju tsütokroom P450 ensüümidele.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt asjakohastel kontsentratsioonidel maksa ega neerude sissevoolu transportereid, sealhulgas orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide (OATP1B1 ja OATP1B3). Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 olulised substraadid, vaid sisenevad maksa passiivse difusiooni teel.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri maksa ega neerude väljavoolu pumpi kliiniliselt asjakohastel kontsentratsioonidel, sealhulgas multiravimresistentsust vahendavat valku (P-gp, MDR-1) ja multiravim- ja toksiiniekstrusiooni transportereid (MATE1 ja MATE2-K). Matsitentaan inhibeerib kliiniliselt olulistes soole kontsentratsioonides rinnavähi resistentset valku (BCRP). Matsitentaan ei ole P-gp/MDR-1 substraat.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei oma kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides koostoimet valkudega, mis osalevad maksa sapisoolade transpordis, s.t sapisoolade väljavoolu pumba (BSEP) ja naatriumist sõltuvat taurokolaati kaastransportiva polüpeptiidiga (NTCP).

In vivo uuringud

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Varfariin. Matsitentaani manustamine korduvate annustena 10 mg üks kord ööpäevas S-varfariini (CYP2C9 substraat) ega R-varfariini (CYP3A4 substraat) kontsentratsiooni pärast 25 mg varfariini ühekordset annust ei mõjutanud. Matsitentaan ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule (INR). Varfariin ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat.

Sildenafiil. Matsitentaani samaaegsel manustamisel 10 mg üks kord ööpäevas suurenes püsikontsentratsioonil sildenafiili kontsentratsioon 20 mg kolm korda ööpäevas manustamisel 15%. Sildenafiil kui CYP3A4 substraat ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikat, kuid matsitentaani aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes 15%. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised. Platseeboga kontrollitud uuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel tõestati matsitentaani efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos sildenafiiliga.

Ketokonasool. Ketokonasooli kui tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamisel 400 mg üks kord ööpäevas suurenes matsitentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordselt. Füsioloogial põhinevat farmakokineetilist modelleerimist kasutades oli prognoositav suurenemine ketokonasooli kasutamisel 200 mg kaks korda ööpäevas ligikaudu kolmekordne. Tuleb võtta arvesse sellise modelleerimisega seotud ebamäärasust. Matsitentaani aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes 26%. Matsitentaani manustamisel samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin A. Samaaegne ravi tsüklosporiin A kui ühtaegu CYP3A4 ja OATP inhibiitoriga 100 mg kaks korda ööpäevas ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi püsikontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral.

Tugevad CYP3A4 indutseerivad ained. Samaaegne ravi rifampitsiini kui tugeva CYP3A4 indutseeriva ainega 600 mg ööpäevas vähendas matsitentaani taset püsikontsentratsioonil 79%, kuid ei mõjutanud selle aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni. Tuleb võtta arvesse matsitentaani efektiivsuse vähenemist tugeva CYP3A4 indutseeriva aine nagu rifampitsiini samaaegsel kasutamisel. Matsitentaani samaaegset kasutamist tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerivate ainetega tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid. Matsitentaani kasutamine 10 mg üks kord ööpäevas suukaudse rasestumisvastase vahendi (noretisteroon 1 mg ja etünüülöstradiool 35 µg) farmakokineetikat ei mõjutanud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Matsitentaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Opsumit on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi Opsumitiga alustada vaid sel juhul, kui on kontrollitud raseduse puudumist, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Naised ei tohi rasestuda

1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist Opsumitiga. Ravi ajal Opsumitiga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Imetamine

Ei ole teada, kas matsitentaan eritub rinnapiima. Rottidel erituvad matsitentaan ja selle metaboliidid laktatsiooni ajal piima (vt lõik 5.3). Riski imetatavatele imikutele ei saa välistada. Opsumit on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Meeste fertiilsus

Pärast isasloomade ravi matsitentaaniga täheldati munandite tuubulite atroofia tekkimist (vt lõik 5.3). Selle leiu asjakohasus inimeste puhul ei ole teada, kuid spermatogeneesi halvenemist ei saa välistada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Matsitentaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võttes arvesse patsiendi kliinilist seisundit ja matsitentaani kõrvaltoimete profiili (nt peavalu, hüpotensioon), tuleb hinnata patsiendi võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on nasofarüngiit (14,0%), peavalu (13,6%) ja aneemia (13,2%, vt lõik 4.4). Enamik kõrvaltoimetest on kerge või mõõduka raskusastmega.

Kõrvaltoimete tabel

Matsitentaani ohutust hinnati pikaajalises platseeboga kontrollitud uuringus 742 patsiendil, kellel oli sümptomaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Ravi keskmine kestus oli

matsitentaani 10 mg rühmas 103,9 nädalat ja platseeborühmas 85,3 nädalat. Selles kliinilises uuringus matsitentaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on esitatud alltoodud tabelis.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Nasofarüngiit

 

 

 

 

Väga sage

Bronhiit

 

 

 

 

Sage

Farüngiit

 

 

 

 

Sage

Gripp

 

 

 

 

Sage

Kuseteede infektsioon

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

Aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkusreaktsioonid (nt

 

 

angioödeem, kihelus, lööve)*

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpotensioon**

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

Ninakinnisus*

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Turse, vedelikupeetus***

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

* Platseebokontrolliga uuringute koondandmete põhjal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

**Hüpotensiooni on seostatud ERA-de kasutamisega. Pikaajalises topeltpimedas uuringus esines pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel hüpotensiooni 7,0% ja 4,4% patsientidest, kes kasutasid vastavalt 10 mg matsitentaani ja platseebot. See vastas 3,5 nähule 100 patsiendiaasta kohta 10 mg matsitentaani rühmas võrreldes 2,7 nähuga 100 patsiendiaasta kohta platseeborühmas.

***ERA-de kasutamisega on seostatud tursete/veepeetuse tekkimist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide pikaajalises topeltpimedas uuringus esines turset kõrvaltoimena 10 mg matsitentaani ja platseeboga ravirühmades vastavalt 21,9% ja 20,5%. Idiopaatilise kopsufibroosiga patseintide topeltpimedas uuringus esines perifeerset turset kõrvaltoimena

matsitentaani ja platseebo ravirühmades vastavalt 11,8% ja 6,8%. Kahes topeltpimedas kliinilises uuringus süsteemse skleroosiga seotud sõrme- ja varbahaavanditega patsientidega esines perifeerset turset kõrvaltoimena 10 mg matsitentaani rühmades 13,4% kuni 16,1% ja platseeborühmades 6,2% kuni 4,5%.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Maksa aminotransferaasid

Topeltpimedas uuringus oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel > 3 × normi ülemise piiri tõusnud aminotransferaaside (ALAT/ASAT) esinemissagedus 10 mg matsitentaani rühmas 3,4%

ja platseeborühmas 4,5%. Tõuse > 5 × normi ülemise piiri esines 2,5% patsientidel 10 mg matsitentaani rühmas võrreldes 2%-ga platseeborühma patsientidel.

Hemoglobiin

Topeltpimedas uuringus seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

10 mg matsitentaani kasutamist hemoglobiinitaseme keskmise langusega 1 g/dl võrreldes platseeboga. Hemoglobiini kontsentratsiooni langus alla 10 g/dl võrreldes ravieelse tasemega esines

8,7% patsientidest, keda raviti 10 mg matsitentaaniga, ja 3,4% platseeboga ravitud patsientidest.

Vere valgelibled

Topeltpimedas uuringus seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

10 mg matsitentaani kasutamist leukotsüütide keskmise arvu vähenemisega 0,7 × 109/l ravieelsest tasemest võrreldes selle mittemuutumisega platseeboga ravitud patsientidel.

Trombotsüüdid

Topeltpimedas uuringus seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

10 mg matsitentaani kasutamist trombotsüütide keskmise arvu vähenemisega 17 × 109/l võrreldes keskmise vähenemisega 11 × 109/l platseeboga ravitud patsientidel.

Lapsed

Matsitentaani ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Matsitentaani manustati tervetele uuringus osalejatele ühekordse annusena kuni 600 mg. Kõrvaltoimetena täheldati peavalu, iiveldust ja oksendamist. Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele tavapäraseid toetavaid ravivõtteid. Kuna matsitentaan seondub tugevasti valkudega, ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hüpertensioonivastased ained, ATC-kood: C02KX04.

Toimemehhanism

Endoteliin (ET)-1 ja selle retseptorid (ETA ja ETB) vahendavad mitmesuguseid toimeid, näiteks vasokonstriktsiooni, fibroosi, proliferatsiooni, hüpertroofiat ja põletikku. Selliste haigusseisundite puhul nagu pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on paikne ET-süsteem üles reguleeritud ja osaleb vaskulaarses hüpertroofias ja elundite kahjustustes.

Matsitentaan on suukaudsel manustamisel aktiivne tugevatoimeline endoteliini retseptori antagonist, mis on aktiivne nii ETA kui ka ETB retseptori suhtes ja ligikaudu 100 korda selektiivsem ETA kui ETB suhtes in vitro. Matsitentaanil on suur afiinsus ja see püsib kaua inimese kopsuarterite silelihasrakkude

ET-retseptorites. See takistab teiseste sõnumikandesüsteemide aktiveerimist endoteliini vahendusel, mille tulemuseks on vasokonstriktsioon ja silelihasrakkude proliferatsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseeboga kontrollitud, paralleelrühmadega, nähtudepõhises

III faasi ravitulemuste uuringus (AC-055-302/SERAPHIN) osales 742 sümptomaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsienti, kes randomiseeriti kolme ravirühma (platseebo [N = 250],

3 mg [N = 250] või 10 mg [N = 242] matsitentaani üks kord ööpäevas) hindamaks ravi pikaajalist mõju haigestumisele või suremusele.

Ravieelselt kasutas enamik kaasatud patsientidest (64%) stabiilses annuses spetsiaalset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimit – suukaudseid fosfodiesteraasi inhibiitoreid (61%) ja/või inhaleeritavaid/suukaudseid prostanoide (6%).

Esmane tulemusnäitaja oli aeg esmakordse haigestumise või surmani, mis lõpetas topeltpimeda ravi ja mida määratleti surma või kodade septostoomia või kopsu siirdamise või intravenoosse (i.v.) või subkutaanse (s.c.) prostanoidravi alustamisena või mõne muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemisena. Muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise määratlemiseks on vajalik kõigi kolme järgmise komponendi olemasolu: 6 minuti käimistesti vahemaa püsiv lühenemine vähemalt 15% ravi algusega võrreldes; pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite süvenemine (Maailma Tervisorganisatsiooni funktsionaalse klassi halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse süvenemine); ja uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi vajadus. Kõiki nähte kinnitas sõltumatu hindamiskomitee, kes oli määratud ravi suhtes pimendatud.

Kõikide patsientide elulemust jälgiti uuringu lõpuni. Uuring tunnistati lõppenuks esmaste tulemusnäitajate eelnevalt määratletud arvu saavutamisel. Ravi lõpu ja uuringu lõpetamise vahelisel perioodil võisid patsiendid saada avatult matsitentaani 10 mg või alternatiivset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Topeltpimeda ravi üldine mediaanne kestus oli 115 nädalat (kuni maksimaalselt 188 nädalat matsitentaani kasutamist).

Kõikide patsientide keskmine vanus oli 46 aastat (vanusevahemik 12-85 aastat, sealhulgas 20 patsienti alla 18-aastased, 706 patsienti vanuses 18-74 aastat ja 16 patsienti vanuses 75 aastat ja vanemad) ja enamik uuringus osalejatest olid europiidsest rassist (55%) ja naised (77%). Maailma Tervishoiuorganisatsiooni määratluse järgi II, III ja IV funktsionaalsesse klassi kuulus vastavalt ligikaudu 52%, 46% ja 2% patsientidest.

Kõige sagedam haiguse põhjus uuringu populatsioonis oli idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (57%), millele järgnes sidekoehaigustest põhjustatud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (31%), korrigeeritud lihtsa kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (8%) ja muu etioloogiaga pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (ravimid ja toksiinid [3%] ja HIV [1%]).

Tulemusnäitajad

10 mg matsitentaaniga ravimise tulemusena vähenes kuni ravi lõpuni haigestumise-suremuse liittulemusnäitaja risk 45% (riskisuhe [HR] 0,55; 97,5% usaldusvahemik: 0,39 kuni 0,76; logaritmilise astaktesti p < 0,0001) võrreldes platseeboga [joonis 1 ja tabel 1]. Ravitoime saavutati varakult ja püsis.

10 mg matsitentaani efektiivsus esmase tulemusnäitaja suhtes oli ühesugune kõikides vanuse, soo, rahvuse, geograafilise piirkonna, etioloogia, monoteraapiana või koos muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviga ravimise ning Maailma Terviseorganisatsiooni funktsionaalsete

klasside (I/II ja III/IV) järgi moodustatud alarühmades.

Joonis 1 Esmase haigestumise/suremuse sündmuse tekkimise hindamine Kaplan-Meieri järgi SERAPHIN-is

Tabel 1 Tulemusnähtude kokkuvõte

 

Nähtudega patsiendid

 

 

Ravi võrdlus:

 

 

 

 

matsitentaan 10 mg vs platseebo

Tulemusnäitajad

Platseebo

 

 

 

Riski

HR a

 

 

 

 

suhteline

 

ja statistilised

(N = 250)

Matsitentaan

Riski

 

vähenemine

(97,5%

Logaritmilise

andmed

 

10 mg

absoluutne

 

(97,5%

usaldusvah

astaktesti p-

 

 

(N = 242)

vähenemine

 

väärtus

 

 

usaldusvahem

emik)

 

 

 

 

 

ik)

 

 

Haigestumise-

53%

37%

16%

 

45%

0,55

< 0,0001

suremuse

 

 

(24%; 61%)

(0,39; 0,76)

sündmus b

 

 

 

 

 

Surm c

19 (7,6%)

14 (5,8%)

2%

 

36%

0,64

0,20

n (%)

 

(−42%; 71%)

(0,29; 1,42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAH

93 (37,2%)

59 (24,4%)

13%

 

 

 

 

süvenemine

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

49%

0,51

 

i.v./s.c.

 

 

 

 

(27%, 65%)

< 0,0001

 

 

 

 

(0,35; 0,73)

prostanoidravi

6 (2,4%)

1 (0,4%)

2%

 

 

 

 

alustamine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

a = Coxi proportsionaalsete riskide mudeli

põhjal

 

 

 

 

 

b = patsientide %, kellel sündmus tekkis 36 kuu jooksul = 100 × (1 – KM hinnang)

 

 

 

c = surm kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni olenemata sellele eelnenud süvenemisest

 

 

Surmajuhtumite arv kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni oli 10 mg matsitentaani rühmas 35 võrreldes 44-ga platseeborühmas (HR 0,77; 97,5% usaldusvahemik: 0,46 kuni 1,28).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud surma või haiglaravi vajaduse risk vähenes kuni ravi lõpuni (HR 0,50; 97,5% usaldusvahemik: 0,34 kuni 0,75; logaritmilise astaktesti p < 0,0001)

10 mg matsitentaani rühmas 50% (50 nähtu) võrreldes platseeboga (84 nähtu). 36. kuuks oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu haiglaravile võetud või pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud põhjusel surnud 44,6% platseebot kasutanud patsientidest ja 29,4% 10 mg matsitentaani kasutanud patsientidest (riski absoluutne vähenemine = 15,2%).

Sümptomitega seotud tulemusnäitajad

Teisese tulemusnäitajana hinnati füüsilist jõudlust. 10 mg matsitentaaniga ravi tulemusena pikenes 6. kuuks 6 minuti käimistesti platseeboga korrigeeritud keskmine vahemaa 22 meetrit

(97,5% usaldusvahemik: 3 kuni 41; p = 0,0078). 6 minuti käimistesti hindamisel funktsionaalse klassi järgi oli platseeboga korrigeeritud keskmine pikenemine ravi algusest 6. kuuni III/IV funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel 37 meetrit (97,5% usaldusvahemik: 5 kuni 69) ja I/II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel 12 meetrit (97,5% usaldusvahemik: -8 kuni 33). Matsitentaaniga saavutatud 6 minuti käimistesti vahemaa püsis kogu uuringu jooksul.

10 mg matsitentaaniga ravi korral saavutati 6. kuuks 74% suurema tõenäosusega Maailma Terviseorganisatsiooni järgi määratletud funktsionaalse klassi paranemine võrreldes platseeboga (riskisuhe 1,74; 97,5% usaldusvahemik: 1,10 kuni 2,74; p = 0,0063).

10 mg matsitentaani parandas küsimustikuga SF-36 hinnatud elukvaliteeti.

Hemodünaamikaga seotud tulemusnäitajad

Hemodünaamilisi parameetreid hinnati patsientide alamrühmas (platseebo [N = 67],

10 mg matsitentaani [N = 57]) pärast 6-kuulist ravi. 10 mg matsitentaaniga ravitud patsientidel saavutati kopsude vaskulaarse resistentsuse mediaanne vähenemine 36,5%

(97,5% usaldusvahemik: 21,7 kuni 49,2%) ja südame indeksi suurenemine 0,58 l/min/m2 (97,5% usaldusvahemik: 0,28 kuni 0,93 l/min/m2) võrreldes platseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada matsitentaaniga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on dokumenteeritud peamiselt tervetel uuringus osalejatel. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli matsitentaani kontsentratsioon ligikaudu 1,2 korda suurem kui tervetel uuringus osalejatel. Matsitentaanist ligikaudu 5 korda väiksema tugevusega aktiivse metaboliidi kontsentratsioon patsientidel oli ligikaudu 1,3 korda suurem kui tervetel uuringus osalejatel. Matsitentaani farmakokineetika pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ei olenenud haiguse raskusest.

Pärast korduvat manustamist on matsitentaani farmakokineetika annusega proportsionaalne kuni annuseni 30 mg (kaasa arvatud).

Imendumine

Matsitentaani maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas saavutatakse ligikaudu 8 tunni möödumisel manustamisest. Seejärel matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid

vereplasmas aegamööda vähenevad ja nende eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt ligikaudu 16 ja 48 tundi.

Tervetel uuringus osalejatel jääb matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon toiduga manustamisel samaks, mistõttu matsitentaani võib võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit seonduvad hästi plasmavalkudega (> 99%), eelkõige albumiiniga ja vähemal määral alfa-1-happe glükoproteiiniga. Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ACT-132577 jagunevad hästi kudedesse, mida näitab matsitentaani ja ACT-132577 vastavalt ligikaudu 50 l ja 40 l suurune jaotusmaht (Vss/F).

Biotransformatsioon

Matsitentaanil on neli esmast metabolismi teed. Sulfamiidi oksüdatiivse depropülatsiooni tulemusena tekib farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit. See reaktsioon sõltub tsütokroom P450 süsteemist, põhiliselt CYP3A4-st (ligikaudu 99%) ja vähemal määral CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 osalemisest. Aktiivne metaboliit sisaldub inimese vereplasmas ja võib mõjutada farmakoloogilist toimet. Muude metabolismiteede tulemusena tekivad farmakoloogilise aktiivsuseta produktid. Nende metaboliitide moodustumises osaleb mitu CYP2C rühma ensüümi, nimelt CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19, samuti CYP3A4.

Eritumine

Matsitentaan eritub alles pärast ulatuslikku metabolismi. Põhiline eritumistee on uriiniga, millega väljub ligikaudu 50% annusest.

Erirühmad

Vanusel, sool või rahvusel puudub kliiniliselt asjakohane mõju matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikale.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Seda suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks

(vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel vähenes matsitentaani kontsentratsioon vastavalt 21%, 34% ja 6% ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vastavalt 20%, 25% ja 25%. Seda vähenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Koertel alandas matsitentaan vererõhku kontsentratsioonide puhul, mis sarnanesid inimese ravis esinevate kontsentratsioonidega. 17 korda inimesel esinevast kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni korral täheldati pärast 4- kuni 39-nädalast ravi koronaararterite intima paksenemist. Liikide erineva tundlikkuse ja ohutusvaru tõttu ei peetud seda leidu inimese suhtes asjakohaseks.

Hiirtel, rottidel ja koertel täheldati pärast ravi matsitentaaniga maksa kaalu suurenemist ja hepatotsellulaarset hüpertroofiat. Need muutused olid suures osas pöörduvad ja neid loeti maksa mittekahjulikuks kohanemiseks metabolismi suurenenud nõuetega.

Hiirte kantserogeensuse uuringutes põhjustas matsitentaan kõikide annuste puhul minimaalset või kerget limaskesta hüperplaasiat ja põletikulist infiltratsiooni ninaõõne limaskestaaluses koes. 3-kuulises hiirte toksilisuseuuringus ega rottide ja koerte uuringutes ninaõõnest leide ei olnud.

Matsitentaani genotoksilisust standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes ei täheldatud. Matsitentaan ei olnud fototoksiline in vivo pärast ühekordset annust kontsentratsioonidel, mis ületasid kuni 24-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone.

2-aastastes kantserogeensuse uuringutes ei leitud kantserogeenset potentsiaali kontsentratsioonidel, mis ületasid rottidel ja hiirtel vastavalt 18- ja 116-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone.

Isaste rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati munandite tuubulite dilatatsiooni ohutusvaruga vastavalt 11,6 ja 5,8. Tuubulite dilatatsioon oli täielikult pöörduv. Pärast 2-aastast ravi täheldati rottidel munandite tuubulite atroofiat 4-kordse inimesel esineva kontsentratsiooni korral. Hüpospermatogeneesi täheldati rottide eluaegses kantserogeensuse uuringus ja koerte korduva annuse toksilisuse uuringutes kontsentratsioonidel, mille puhul ohutusvaru on rottidel 9,7 ja koertel 23. Rottide isas- ja emasloomade fertiilsuse ohutusvaru oli isastel rottidel 18 ja emastel rottidel 44. Hiirte munandites pärast kuni 2-aastast ravi leide ei täheldatud. Inimestel ei ole teada matsitentaani toime meeste fertiilsusele (lõik 4.6).

Matsitentaan oli küülikutele ja rottidele teratogeenne kõikide testitud annuste puhul. Mõlemal liigil esines südame-veresoonkonna ja alalõua kaare fusiooni häireid.

Matsitentaani manustamine emastele rottidele alates hilisest tiinusest kuni laktatsioonini kontsentratsioonides, mis emasloomal ületasid 5-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone, põhjustas järglaste elulemuse vähenemist ja reproduktsioonivõime halvenemist pärast järglaste kokkupuudet matsitentaaniga emakasiseselt tiinuse lõppjärgus ja piima kaudu imetamisperioodil.

Noorte rottide ravi alates 4. sünnijärgsest päevast kuni 114. päevani põhjustas kaaluiibe vähenemist, mille tagajärjeks olid teisesed mõjud arengule (munandite allalaskumise vähene hilinemine, pikkade luude pöörduv lühenemine, innatsükli pikenemine). Kontsentratsioonidel, mis ületasid 7-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone, täheldati implantatsioonieelsete ja -järgsete kadude vähest suurenemist, järglaste keskmise arvu vähenemist ning munandite ja munandimanuste kaalu vähenemist. Kontsentratsioonidel, mis ületasid 3,8-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone, täheldati munandite tuubulite atroofiat ja minimaalset mõju reproduktiivsuse parameetritele ja sperma morfoloogiale.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat

mikrokristalliline tselluloos (E460i) naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) povidoon

magneesiumstearaat (E572) polüsorbaat 80 (E433)

Õhuke polümeerikate polüvinüülalkohol (E1203) titaandioksiid (E171)

talk (E553b) letsitiin, soja (E322)

ksantaankummi (E415)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC/PE/PVdC/alumiiniumfooliumist blistrid karbis, mis sisaldavad 15 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Karpidesse pakendatud valged suure tihedusega polüetüleenist pudelid koos silikageelist kuivatusainega, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actelion Registration Ltd Chiswick Tower 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. Detsember 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu