Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orencia (abatacept) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusOrencia
ATC koodL04AA24
Toimeaineabatacept
TootjaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ORENCIA 250 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 250 mg abatatsepti.

Iga ml sisaldab pärast lahustamist 25 mg abatatsepti.

Abatatsept on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstrite munasarja rakkude poolt toodetud fusioonproteiin.

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium: 0,375 mmol (8,625 mg) viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pulber moodustab valget või kreemikat värvi ümmarguse või fragmenteerunud koogikese.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Reumatoidartriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanutele, kellel varasem ravivastus ühe või mitme haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMARR), sealhulgas metotreksaadi (MTX) või tuumori nekroosi faktori (TNF)-alfa inhibiitoriga on olnud ebapiisav.

väga aktiivse ja progresseeruva haiguse raviks reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem metotreksaadiga ravitud.

Abatatsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ajal on näidatud liigeskahjustuste süvenemise vähenemist ning füüsilise funktsiooni paranemist.

Psoriaatiline artriit

ORENCIA üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi (PsA) raviks täiskasvanud patsientidele, kellel ravivastus HMARR-ravi, sealhulgas MTX-i eelneval kasutamisel on olnud ebapiisav ning kes ei vaja psoriaatiliste nahakahjustuste tõttu täiendavat süsteemset ravi.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) raviks lastele vanuses 6 aastat ja vanemad, kellel teiste HMARR, sealhulgas vähemalt ühe TNF inhibiitori kasutamisel on ravivastus olnud ebapiisav.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi või JIA diagnostikas ja ravis kogenud reumatoloog.

Kui pärast kuuekuulist kasutamist ei ole täheldatud abatatsepti ravivastust, tuleb ravi jätkamine uuesti läbi vaadata (vt lõik 5.1).

Annustamine

Reumatoidartriit Täiskasvanud

Tabelis 1 antud annus tuleb manustada 30-minutilise veeniinfusioonina. Pärast esialgset infusiooni manustatakse ORENCIA't 2 ja 4 nädalal ning seejärel jätkatakse 4 nädalase intervalliga.

Tabel 1:

ORENCIA annusa

 

Patsiendi kehakaal

Annus

Viaalide arvb

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg kuni ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1000 mg

aÜmmardatult kuni 10 mg/kg.

bAnnustamisel arvestatakse, et iga viaal sisaldab 250 mg abatatsepti.

Annuse kohandamine ei ole vajalik kui manustatakse koos teiste HMARR, glükokortikosteroidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) või analgeetikumidega.

Psoriaatiline artriit Täiskasvanud

Tabelis 1 toodud annus tuleb manustada 30-minutilise veeniinfusioonina. Pärast esialgset infusiooni manustatakse ORENCIA’t 2 ja 4 nädala möödudes ning seejärel jätkatakse 4-nädalase intervalliga.

Juveniilne idiopaatiline artriit Lapsed

ORENCIA soovitatav annus juveniilse idiopaatilise artriidi patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat kehakaaluga alla 75 kg on 10 mg/kg ning see arvutatakse igakordsel manustamisel vastavalt patsiendi kehakaalule. Pediaatrilistele patsientidele kehakaaluga üle 75 kg manustatakse ORENCIA't vastavalt täiskasvanute annustamisskeemile, mitte ületades maksimaalannust 1000 mg. ORENCIA manustatakse 30-minutilise veenisisese infusioonina. Pärast esmast manustamist tuleb ORENCIA't manustada 2 ja 4 nädalat pärast esimest infusiooni ning seejärel iga 4 nädala järel.

Lastel vanuses alla 6 aasta ei ole ORENCIA ohutust ja efektiivsust uuritud ning seetõttu ei soovitata alla 6 aastastel lastel ORENCIA't kasutada.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

ORENCIA kasutamist sellisel populatsioonil ei ole uuritud. Soovitusi annustamiseks ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Kogu lõplikult lahjendatud ORENCIA lahus tuleb manustada 30 minutilise infusioonina, kasutades steriilset mitte-pürogeenset infusioonisüsteemi proteiine vähesiduva filtriga (poori suurusega 0,2...1,2 μm). Vt lõik 6.6 lahustamine ja lahjendamine.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske või ravile mittealluv infektsioon nagu näiteks sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineerimine TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kombineerimisest TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Võrdlevates uuringutes platseeboga täheldati TNF inhibiitoreid koos abatatseptiga saanud patsientidel üldist infektsioonide ja raskete infektsioonide sagenemist võrreldes TNF inhibiitoreid ja platseebot saanud patsientidega (vt lõik 4.5). Abatatsepti kombineerimine TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav.

Kui minnakse üle ravilt TNF inhibiitoritega ravile ORENCIA'ga tuleb patsienti jälgida infektsiooni nähtude suhtes (vt lõik 5.1, uuring VII).

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes abatatseptiga, kus ei kasutatud allergia vastast premedikatsiooni, on aeg-ajalt kirjeldatud allergilisi reaktsioone (vt lõik 4.8). Anafülaksia või anafülaktoidsed reaktsioonid võivad tekkida pärast esimest infusiooni ning see võib olla eluohtlik. Turuletulekujärgselt on teatatud ORENCIA esimesele infusioonile järgnenud fataalsest anafülaksiast. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ORENCIA intravenoosne või subkutaanne manustamine koheselt katkestada ning määrata asjakohane ravi ja lõpetada alatiseks ORENCIA kasutamine.

Toimed immuunsüsteemile

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ka ORENCIA, võivad nõrgendada organismi vastust infektsioonile ja kasvajatele ning kahjustada vastust vaktsinatsioonile.

ORENCIA manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immunomoduleerivate ravimitega võib potentseerida abatatsepti toimet immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

Infektsioonid

Abatatseptiga on teatatud tõsiste infektsioonide, sealhulgas sepsis ja pneumoonia, esinemisest

(vt lõik 4.8). Mõned neist infektsioonidest on olnud fataalsed. Paljud neist tõsistest infektsioonidest on esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressiivset ravi ning koos kaasneva haigusega teeb see need patsiendid infektsioonidele vastuvõtlikumaks. Aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi ORENCIA'ga alustada enne kui infektsioon on kontrolli all. Arst peab olema ettevaatlik, kui kavandab ravi ORENCIA'ga korduva infektsiooniga või kaasneva infektsioonile predisponeeriva seisundiga patsiendil. Patsienti, kellel ravi ajal ORENCIA'ga tekib uus infektsioon, tuleb pidevalt jälgida. ORENCIA manustamine patsiendile tuleb tõsise infektsiooni tekkimisel lõpetada.

Teostatud platseebokontrolliga kesksetes uuringutes ei täheldatud tuberkuloosi sagenemist; vaatamata sellele skriiniti kõiki ORENCIA patsiente tuberkuloosi suhtes. ORENCIA ohutus latentse tuberkuloosiga isikutel ei ole teada. Tuberkuloosist on teatatud ORENCIA't saanud patsientidel (vt. lõik 4.8). Patsiente tuleks enne ORENCIA ravi alustamist kontrollida latentse tuberkuloosi suhtes. Arvestama peab ka olemasolevates ravijuhistes antud soovitustega.

Antireumaatiline ravi on seostatav B-hepatiidi reaktivatsiooniga. Seega tuleb vastavalt publitseeritud juhistele enne ravi alustamist ORENCIA'ga kontrollida patsienti viirushepatiidi suhtes.

Immunosupressiivne ravi, nagu ka ORENCIA, võib olla seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML). Kui neuroloogilised sümptomid viitavad PML võimalikule esinemisele ORENCIA ravi ajal, tuleb ORENCIA ravi katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste protseduuridega.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli abatatsepti ja platseebo rühmas maligniteedi esinemus patsientidel vastavalt 1,2% ja 0,9% (vt lõik 4.8). Patsiente teadaoleva maligniteediga nendesse uuringutesse ei kaasatud. Hiirtel teostatud kantserogeensuse uuringutes täheldati lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sagenemist. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole selge (vt lõik 5.3). Abatatsepti võimalik roll maligniteedi, sealhulgas lümfoomi tekkimises inimesel ei ole teada.

ORENCIA't saanud patsientidel on teatatud mittemelanoomse nahakasvaja esinemisest (vt lõik 4.8). Perioodiliselt tuleks nahka kontrollida kõigil patsientidel, eriti nahavähi riskifaktorite esinemisel.

Vaktsineerimised

ORENCIA'ga ravitavaid patsiente võib ravi ajal vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Ravi ajal abatatseptiga ja 3 kuu jooksul selle lõpetamisest ei tohi manustada elusvaktsiine. Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ORENCIA, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust. Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele on soovitatav teostada kõik vastavalt kehtivale immuniseerimisjuhendile vajalikud immuniseerimised enne ORENCIA'ga ravi alustamist (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid

Kokku on platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatsepti saanud 404 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 67 üle 75-aastast patsienti. Efektiivsus oli neil patsientidel noorematega võrreldes samaväärne. Abatatsepti saanud üle 65-aastastel patsientidel esines platseeboga võrreldes sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna infektsioonide ja maligniteedi esinemus on eakatel üldiselt suurem (vt lõik 4.8).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi abatatseptiga võib täiskasvanutel ja lastel tõsta autoimmuunprotsesside riski, näiteks sclerosis multiplex'i kulu halvenemist. Ravi abatatseptiga ei viinud platseeboga võrreldes suuremale autoantikehade, nagu näiteks tuuma- ja anti-dsDNA antikehade moodustumisele platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Glükoosisisalduse määramine veres

Maltoosi sisaldavad parenteraalselt manustatavad ravimid võivad mõjutada vere glükoosisisalduse testi, milles kasutatakse testribasid glükoosdehüdrogenaas-pürolokinolinokinooniga (GDH-PQQ). GDH-PQQ põhinevad glükoosisisaldust jälgivad süsteemid võivad reageerida ORENCIA's sisalduva maltoosiga ja põhjustada vale vere glükoosisisalduse suurenenud näitaja infusioonipäeval. Patsientidele, kelle vere glükoosisisaldus vajab jälgimist, tuleb ORENCIA'ga ravimisel soovitada meetodeid, mis ei reageeri maltoosile nagu näiteks glükoosdehüdrogenaas- nikotiinadenosiindinukleotiid (GDH-NAD), glükoosoksüdaas või glükoosheksokinaas testid.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieeti vajavad patsiendid

Ravim sisaldab 1,5 mmol (ehk 34,5 mg) naatriumi maksimaalse annuse, 4 viaali kohta (0,375 mmol ehk 8,625 mg naatriumi viaali kohta). Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kasutamisest kombineeritult TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Kuigi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud TNF inhibiitorid abatatsepti kliirensit, oli abatatsepti ja TNF inhibiitorite koos saanud patsientidel rohkem infektsioone ja raskeid infektsioone kui ainult TNF inhibiitoreid saanud patsientidel. Seetõttu ei ole ORENCIA ja TNF inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kombineerimine teiste ravimitega

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsil ei täheldatud metotreksaadil, MSPVR-l ja glükokortikosteroididel mingit mõju abatatsepti kliirensile (vt lõik 5.2).

Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud kui abatatsepti on kasutatud koos sulfasalasiini, hüdroksüklorokviini või leflunomiidiga.

Kombineerimine teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimite ja vaktsineerimisega. ORENCIA samaaegne manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või

immuunmoduleerivate ainetega võib potentseerida ORENCIA toimeid immuunsüsteemile. Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata abatatsepti efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis koos anakinra või rituksimabiga (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Abatatsepti kasutamise ajal ning 3 kuu jooksul pärast selle lõpetamist ei tohi kasutada elusvaktsiine. Puuduvad andmed teisesest nakkuse ülekandumisest elusvaktsiini saanud isikult ORENCIA't saanud patsiendile. Ravimid, mis mõjutavad immuunsüsteemi, sealhulgas ORENCIA, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Ettevalmistavad uuringud tervetel isikutel abatatsepti mõju hindamiseks antikehade tekkele vaktsineerimise järgselt, samuti ka antikehade tekkele reumatoidartriidi patsientidel vastusena gripi- ja pneumokokivaktsiinile osutavad, et abatatsept võib nõrgendada immuunvastuse efektiivsust, kuid ei pärsi märkimisväärselt võimet kliiniliselt olulise või positiivse immuunvastuse tekkeks.

Abatatsepti hinnati avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati 23-valentset pneumokokivaktsiini. Pärast vaktsineerimist pneumokoki vaktsiiniga oli 62 abatatseptiga ravitavat patsienti 112-st võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse tõstes pneumokoki polüsahhariidvaktsiini vastaste antikehade tiitri vähemalt kahekordseks.

Abatatsepti hinnati ka avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati hooajalist kolmevalentset gripivaktsiini. Pärast vaktsineerimist gripivaktsiiniga oli 73 abatatseptiga ravitavat patsienti 119-st, kellel kaitsvate antikehade lähtetase oli ebapiisav, võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse tõstes kolmevalentse gripivaktsiini vastaste antikehade tiitri vähemalt neljakordseks.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestuda võivad naised

Abatatsepti kasutamisest rasedatel adekvaatseid andmeid ei ole. Ebasoovitavaid toimeid ei täheldatud prekliinilistes embrüo- ja loote arengu uuringutes, kus abatatsepti manustati AUC põhjal kuni 29 korda inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust ületavas annuses. Mõõdukaid immuunfunktsiooni muutusi täheldati pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel annustega, mis AUC põhjal ületavad enam kui 11 kordselt inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust (vt lõik 5.3). ORENCIA't ei tohi rasedatel kasutada kuni see pole möödapääsmatu. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Raseduse ajal abatatseptravi saanud naistel võib abatatsept läbida platsentat ning jõuda loote vereseerumisse. Seetõttu võib vastsündinutel olla kõrgem nakkuse tekkerisk. Elusvaktsiinide manustamise ohutus imikutele, kes on abatatseptile emakasisesi enne sündi eksponeeritud, on teadmata. Elusvaktsiinide manustamist ei soovitata neile imikutele 14 nädala jooksul pärast viimast emale raseduse ajal manustatud abatatsepti annust

Imetamine

Näidatud on, et abatatsept esineb rotipiimas. Ei ole teada, kas abatatsept eritub rinnapiima inimestel. Ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust ei tohi rinnaga toita.

Fertiilsus

Uuringuid abatatsepti võimalikust mõjust inimese fertiilsusele teostatud ei ole. Rottidel ei täheldatud abatatseptil olevat ebasoovitavaid toimeid ei isas- ega emaslooma fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades toimemehhanismi ei ole abatatseptil eeldatavasti arvestatavat mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Kuna ORENCIA't saanud patsientidel on olnud sagedaseks ning aeg- ajalt esinevaks kõrvaltoimeks vastavalt pearinglus ja nägemisteravuse langus, tuleks nende nähtude esinemisel autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed täiskasvanutel

Ohutusprofiili kokkuvõte reumatoidartriidi korral

Abatatseptiga on teostatud platseebokontrolliga kliinilised uuringud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel (2653 patsienti sai abatatsepti ja 1485 platseebot).

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati kõrvaltoimetest (KT) 49,4%

patsientidest abatatsepti ja 45,8% platseebo harus. Kõige sagedasemaks ravimi kõrvaltoimeks (≥ 5%) abatatsepti saanud patsientide seas oli peavalu, iiveldus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (sh sinusiit). Patsientide osakaal, kes KT tõttu katkestasid ravi oli 3,0% abatatsepti ja 2,0% platseebot saanute rühmas.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 on kliinilistes uuringutes ning turuletuleku järgselt teatatud ravimi kõrvaltoimed esitatud organsüsteemide kaupa vastavalt sagedusele kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kõrvaltoimed

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioonid

 

 

 

(sealhulgas trahheiit, nasofarüngiit ja sinusiit)

 

 

Sage

Alumiste hingamisteede infektsioonid

 

 

 

(sealhulgas bronhiit), kuseteede

 

 

 

infektsioonid, herpes nakkused (sealhulgas

 

 

 

herpes simplex, herpes suus, herpes zoster)

 

 

 

pneumoonia, influentsa

 

 

Aeg-ajalt

Hambapõletik, onühhomükoos, sepsis, lihas-

 

 

 

skeleti infektsioon, naha abstsess,

 

 

 

püelonefriit, riniit, kõrvapõletik

 

 

Harv

Tuberkuloos, baktereemia,

 

 

 

gastrointestinaalne infektsioon, vaagna

 

 

 

põletikuline haigus

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Aeg-ajalt

Basaalrakuline kartsinoom, naha papilloom

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

Harv

Lümfoom, kopsu pahaloomuline kasvaja,

 

 

 

 

 

lamerakk-kartsinoom

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Aeg-ajalt

Depressioon, ärevus, unehäire (sealhulgas

 

 

 

unetus)

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Sage

Peavalu, pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Migreen, paresteesia

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt

Konjunktiviit, silmade kuivus,

 

 

 

 

 

nägemisteravuse vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt

Vertiigo

 

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Südame kloppimine, tahhükardia,

 

 

bradükardia

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon, vererõhu kõrgenemine

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon, kuumad hood, õhetus,

 

 

vaskuliit, vererõhu alanemine

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

Köha

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse

 

 

ägenemine, bronhospasm, hingeldus,

 

 

düspnoe, pigistustunne kurgus

 

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia,

 

 

suuhaavand, aftoosne stomatiit, oksendamine

 

Aeg-ajalt

Gastriit

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded

 

 

(sealhulgas transaminaaside aktiivsuse

 

 

suurenemine)

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Nahalööve (sealhulgas dermatiit)

 

Aeg-ajalt

Suurenenud tendents nahaaluste

 

 

hematoomide tekkeks, nahakuivus,

 

 

alopeetsia, pruritus, urtikaaria, psoriaas,

 

 

akne, erüteem, hüperhidroos

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Artralgia, valu jäsemetes

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Aeg-ajalt

Amenorröa, menorraagia

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Sage

Väsimus, asteenia

reaktsioonid

Aeg-ajalt

Gripilaadsed haigused, kehakaalu

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik 22,7% abatatsepti ja 20,5% platseebot saanud patsientidest.

Tõsistest infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik, teatati 1,5% abatatsepti ja 1,1% platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid olid tüübilt sarnased abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vt lõik 4.4).

Topeltpimedates uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissageduse määr (95% CI) 3,0 juhtu (2,3; 3,8) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 2,3 juhtu (1,5; 3,3)

100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Kliiniliste uuringute kumulatiivse perioodi jooksul raviti abatatseptiga 7044 patsienti, kokku

20 510 patsiendiaastat, tõsiste kõrvaltoimete määr 100 patsiendiaasta kohta oli 2,4 ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Maligniteet

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulistest kasvajatest 1,2%-l (31/2653) abatatsepti saanud patsientidest ning 0,9%-l (14/1485) platseebot saanud patsientidest. Pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse määr oli 1,3 juhtu (0,9; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 1,1 juhtu (0,6; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Kliiniliste uuringute kumulatiivse perioodi jooksul abatatseptiga ravitud 7044 patsiendil, mis vastab 21 011 patsiendiaastale (neist rohkem kui 1000 olid saanud ravi abatatseptiga üle 5 aasta), oli maliigsuse esinemise määr 100 patsiendiaasta kohta 1,2 (1,1; 1,4) ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud pahaloomuline kasvaja oli mittemelanoomne nahavähk, mille esinemissageduse määr oli 0,6 juhtu (0,3; 1,0) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 0,4 juhtu (0,1; 0,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel ning 0,5 juhtu (0,4; 0,6) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud organi vähiks oli kopsuvähk, mille esinemissageduse määr 100 patsiendiaasta kohta oli 0,17 juhtu (0,05; 0,43) abatatseptiga ravitud patsientidel, 0 juhtu platseebot saanud patsientidel ning 0,12 juhtu (0,08; 0,17) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul. Kõige sagedasem hematoloogiline kasvaja oli lümfoom

0,04 juhuga (0; 0,24) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel, 0 juhuga platseebot saanud patsientidel ning 0,06 juhuga (0,03; 0,1) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

Infusioonist tingitud reaktsioonid

Ägedad infusioonist tingitud nähud (kõrvaltoimed, mis esinesid ühe tunni jooksul infusiooni algusest) seitsmes ühendatud intravenoosse ravi uuringus (uuringud II, III, IV ja V, vt lõik 5.1) olid sagedasemad abatatseptiga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (5,2% abatatseptil ja 3,7% platseebol). Kõige sagedamini teatatud näht abatatsepti puhul (1...2%) oli pearinglus.

Ägedad infusiooniga seotud nähud, mida kirjeldati > 0,1% ja ≤ 1% abatatseptiga ravitud patsientidest, olid kardiopulmonaalsed sümptomid nagu hüpotensioon, madal vererõhk, tahhükardia, bronhospasm ja hingeldus ning muud sümptomid nagu lihasvalu, iiveldus, erüteem, õhetus, urtikaaria, ülitundlikkus, sügelus, pigistustunne kurgus, ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, ekstravasatsioon infusioonikohas, infusioonikoha valu, infusioonikoha turse, infusiooniga seotud reaktsioon ja nahalööve. Enamus neist reaktsioonidest olid kerged kuni mõõdukad.

Topeltpimeda ja kumulatiivse uuringuperioodi jooksul esines anafülaksiat harva. Aeg-ajalt oli teateid ülitundlikkusest. Teistest võimalikult ravimiga seotud reaktsioonidest esines 24 tunni jooksul ORENCIA infusioonist aeg-ajalt hüpotensioon, urtikaaria ja hingeldus.

Ägeda infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu katkestati ravi 0,3% abatatsepti ja 0,1% platseebot saanud patsientidest.

Kõrvaltoimed kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOKH) patsientidel

Uuringus IV sai 37 KOKH patsienti raviks abatatsepti ja 17 platseebot. Abatatseptiga ravitud KOKH patsientidel tekkis kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebot saanutel (vastavalt 51,4% ja 47,1%). Respiratoorsed häired, mille hulka kuulusid KOKH ägenemine ja hingeldus, esinesid sagedamini abatatseptiga ravitud haigetel võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 10,8% ja 5,9%). Tõsiste kõrvaltoimete ilmnemise osakaal oli suurem abatatseptiga ravitud patsientidel platseebot saanutega võrreldes (5,4% versus 0%), sealhulgas KOKH ägenemine (1 patsient 37-st [2,7%]) ja bronhiit

(1 patsient 37-st [2,7%]).

Autoimmuunprotsess

Autoantikehade, nt tuumavastaste ja anti-dsDNA antikehade moodustumine ei suurenenud ravil abatatseptiga platseeboga võrreldes.

Autoimmuunhäirete esinemissageduse määr abatatseptiga ravitud patsientidel topeltpimeda perioodi jooksul oli 8,8 juhtu (7,6; 10,1) 100 kokkupuute isikuaasta kohta ja platseebot saanud patsientidel 9,6 juhtu (7,9; 11,5) 100 kokkupuute isikuaasta kohta. Kumulatiivse perioodi jooksul oli esinemissageduse määr abatatseptiga ravitud patsientidel 3,8 juhtu 100 isikuaasta kohta. Kõige sagedamini teatatud autoimmuunsusega seotud häired (muud kui uuritav näidustus) kumulatiivse perioodi jooksul olid psoriaas, reumatoidsõlm ja Sjogren'i sündroom.

Immunogeensus

ELISA meetodil on hinnatud abatatsepti molekuli vastaste antikehade olemasolu 3985 reumatoidartriidi patsiendil, keda on abatatseptiga ravitud kuni 8 aastat. Ravi jooksul tekkisid abatatsepti vastased antikehad 187 patsiendil 3877-st (4,8%). Abatatsepti vastaste antikehade määramisel pärast abatatsepti ravi lõpetamist (> 42 päeva pärast viimast annust) olid seropositiivsed 103 patsienti 1888-st (5,5%).

Proovides, milles kinnitus seondumine CTLA-4 hinnati neutraliseerivate antikehade olemasolu. Olulist neutraliseerivat aktiivsust esines 22 patsiendil 48-st. Neutraliseerivate antikehade tekkimise võimalik kliiniline tähendus ei ole teada.

Üldiselt siiski selget korrelatsiooni antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvalnähtude vahel ei täheldatud. Lõplike järelduste tegemiseks oli patsientide arv, kellel tekkisid antikehad, siiski liiga väike. Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimspetsiifilised, ei ole võrdlemine teiste ravimite antikehade tasemega asjakohane.

Ravimiklassiga seotud ohutusteave

Abatatsept on esimene selektiivne ko-stimulatsiooni modulaator. Lõigus 5.1 on kokkuvõte suhtelisest ohutusest infliksimabiga teostatud võrdlevast kliinilisest uuringust.

Ohutusprofiili kokkuvõte psoriaatilise artriidi korral

Abatatsepti on aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel uuritud kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus (341 patsienti said abatatsepti, 253 patsienti said platseebot) (vt lõik 5.1). Suurema uuringu PsA-II 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul oli kõrvaltoimetega patsientide osakaal sarnane abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vastavalt 15,5% ja 11,4%). 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul ei olnud kummaski ravirühmas ühegi kõrvaltoime esinemissagedus ≥ 2%. Üldine ohutusprofiil oli võrreldav uuringute PsA-I ja PsA-II vahel ning kooskõlas reumatoidartriidi korral täheldatud ohutusprofiiliga (tabel 2).

Kõrvaltoimed polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilistel patsientidel.

ORENCIA uuringus osales polüartikulaarse JIA 190 pediaatrilist patsienti vanuses 6 kuni 17 aastat (vt lõik 5.1). Uuringu sissejuhatavas avatud perioodis 4 kuu jooksul ilmnenud kõrvaltoimed olid sarnased ning esinesid sama sagedusega, mis täiskasvanutel (Tabel 2), järgmiste eranditega:

Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas sinusiit, nasofarüngiit ja riniit), otiit (kesk- ja väliskõrva), hematuuria, püreksia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Esinenud infeksioonide tüübid olid sarnased ambulatoorsel pediaatrilisel populatsioonil tavaliselt esinevatega. Infektsioonid paranesid tüsistusteta. ORENCIA ravi esimese nelja kuu jooksul teatati ühest tõsisest infektsioonist (tuulerõuged).

Infusioonist tingitud reaktsioonid

Uuringus ORENCIA ravi saanud JIA 190 patsiendist katkestas üks patsient (0,5%) ravi pärast infusiooni tekkinud reaktsiooni tõttu, milleks olid bronhospasm ja urtikaaria. Perioodide A, B, ja C jooksul esinesid ägedad infusiooniga seotud reaktsioonid sagedusega vastavalt 4%, 2% ja 4% ning olid tüübilt sarnased täiskasvanutel täheldatuga.

Immunogeensus

Polüartikulaarse JIA patsientidel hinnati pärast ORENCIA korduvat manustamist ELISA meetodil abatatsepti terve molekuli või selle CTLA-4 osa vastaste antikehade olemasolu. Abatatsept ravi saanud patsientidel oli seropositiivsuse määr perioodil A 0,5% (1/189); 13,0% (7/54) perioodil B ja 12,8% (19/148) perioodil C. Perioodil B oli randomiseeritult platseebot saanud (ning seetõttu kuni kuue kuu jooksul ravist eemaldatud) patsientidel seropositiivsuse määr 40,7% (22/54). Abatatsepti vastased antikehad esinesid üldiselt lühiaegselt ja nende tiiter oli madal. Samaaegselt manustatava metotreksaadi (MTX) puudumine ei seostunud perioodil B platseebot saanute suurema seropositiivsuse määraga. Antikehade esinemine ei olnud seotud kõrvaltoimete või infusioonist tingitud reaktsioonidega või muutustega efektiivsuses või abatatsepti kontsentratsiooniga seerumis. Uuringu topeltpimedal perioodil kuni kuue kuu jooksul ORENCIA ravist eemaldatud 54 patsiendist mitte kellegil ei ilmnenud infusioonist tingitud reaktsioone ORENCIA ravi taasalustamisel.

Avatud jätkuperiood

Ravi jätkamisel avatud jätkuperioodil olid kõrvaltoimete tüüp sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Ühel patsiendil diagnoositi perioodil C (avatud jätkufaas) sclerosis multiplex.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ilmselget toksilisust ei ole täheldatud kuni annuse 50 mg/kg manustamiseni. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti tähelepanelikult jälgida mistahes kõrvaltoime nähtude või sümptomite suhtes ja määrata asjakohane sümptomaatiline ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA24.

Abatatsept on fusioonproteiin, mis koosneb inimese tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud antigeen-4 (CTLA-4) ekstratsellulaarsest domeenist ja sellega seondunud inimese modifitseeritud immunoglobuliini G1 (IgG1) Fc osast. Abatatsepti produtseerivad rekombinantse DNA-ga hiina hamstri munasarjarakud.

Toimemehhanism

Abatatsept moduleerib selektiivselt kostimuleerivat võtmesignaali, mis on vajalik CD28 ekspresseerivate T-lümfotsüütide täielikuks aktivatsiooniks. T-lümfotsüüdid vajavad täielikuks aktivatsiooniks kahte signaali antigeeni esitlevalt rakult: spetsiifilise antigeeni äratundmine T-raku retseptorite poolt (signaal 1) ja teiseks, kostimuleerivat signaali. Peamine kostimuleeriv mõju ilmneb antigeeni esitleva raku pinnal olevate CD80 ja CD86 molekulide seondumisel T-lümfotsüüdi CD28 retseptoriga (signaal 2). Seondudes spetsiifiliselt CD80 ja CD86 inhibeerib abatatsept selektiivselt selle kostimuleeriva signaali. Uuringud näitavad, et naiivsete T-lümfotsüütide vastus on abatatseptist rohkem mõjutatud kui mäluga T-lümfotsüütide vastus.

In vitro ja loommudelite uuringud näitavad, et abatatsept moduleerib T-lümfotsüüdist sõltuva antikeha vastust ja põletikku. Abatatsept nõrgendab in vitro inimese T-lümfotsüütide aktivatsiooni, mis avaldub vähenenud proliferatsioonis ja tsütokiinide produktsioonis. Abatatsept vähendab antigeen-spetsiifilise TNFα, γ-interferooni ja interleukiin-2 produktsiooni T-lümfotsüütides.

Farmakodünaamilised toimed

Täheldatud on abatatsepti annusest sõltuvat lahustuva interleukiin-2 retseptori, mis on T-lümfotsüütide aktivatsiooni markeriks, seerumi interleukiin-6, mis on reumatoidartriidi korral aktiveeritud sünoviaalmakrofaagide ja fibroblasti laadsete sünoviotsüütide produktiks, reumatoidfaktori, mis on plasmarakkude produtseeritud autoantikeha, ja C-reaktiivse valgu, mis on põletiku aktiivse faasi reaktandiks, seerumisisalduse vähenemist. Lisaks vähenes ka maatriksmetalloproteinaas-3 seerumisisaldus, mis põhjustab kõhre destruktsioone ja koe remodelleerumist. Täheldati ka seerumi TNFα vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel reumatoidartriidi korral

Abatatsepti kliinilist toimet ja ohutust on hinnatud randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, mis oli diagnoositud vastavalt Ameerika Reumatoloogiakolledži (ACR) kriteeriumitele. Uuringutes I, II, III, V ja VI pidi patsiendil randomiseerimisel olema vähemalt 12 valulikku ja 10 turses liigest. Uuringus IV ei nõutud konkreetset valulike või turses liigeste arvu.

Uuringutes I, II ja V võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust platseeboga patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav ning kes jätkasid metotreksaadi püsiannuse kasutamist. Lisaks selgitati uuringus V abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes. Uuringus III hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel TNF inhibiitori ravitoime oli ebapiisav ning mille kasutamine katkestati enne randomiseerimist, kuid lubati kasutada muid HMARR. Uuringus IV hinnati esmaselt ohutust aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, kes vajasid täiendavat interventsiooni lisaks käesolevale ravile mitte-bioloogiliste ja/või bioloogiliste HMARR- tega, mis jätkus sellisena ka pärast värbamist. Uuringus VI hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust metotreksaati mittesaanud, positiivse reaktsiooniga reumatoidfaktorile (RF) ja/või tsüklilise tsitrulliinitud peptiid 2 vastastele antikehadele (Anti-CCP2), varase erosiivse reumatoidartriidiga (haigus kestusega ≤ 2 aastat) patsientidel, kes randomiseeriti saama abatatsepti koos metotreksaadiga või metotreksaati koos platseeboga. Uuringus SC-II hinnati abatatsepti ja adalimumabi suhtelist efektiivsust ning ohutust subkutaansel manustamisel ilma intravenoosse küllastusannuse ja MTX ravita mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi haigetel, kellel ravivastus varasemale MTX ravile oli ebapiisav. Uuringus SC-III hinnati subkutaanselt manustatava abatatsepti kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) või monoteraapiana ning seda võrreldi MTX monoteraapiaga remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni võimalikku säilimist pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit (keskmine DAS28 CRP 5,4; keskmine sümptomite kestus alla 6,7 kuu) ning halvad kiiresti progresseeruvat haigust prognoosivad tegurid (nt tsitrulliinitud valgu vastased antikehad [ACPA+], mida määrati anti-CCP2 analüüsiga, ja/või RF+, erosioonide olemasolu liigestes).

Uuringus I randomiseeriti patsiendid saama 12 kuu vältel 2 mg/kg või 10 mg/kg abatatsepti või platseebot. Uuringutes II, III, IV ja VI randomiseeriti patsiendid saama abatatsepti fikseeritud annuses, mis oli ümmardatud 10 mg/kg või platseebot 12 kuu (uuringud II, IV ja VI) või 6 kuu (uuring III) vältel. Abatatsepti annus oli 500 mg alla 60 kg kaaluvatele patsientidele, 750 mg patsientidele kehakaaluga 60...100 kg ja 1000 mg üle 100 kg kaaluvatele patsientidele. Uuringus V randomiseeriti patsiendid saama kas sama fikseeritud abatatsepti annuse või 3 mg/kg infliksimabi või platseebot

6 kuu jooksul. Ainult abatatsepti ja infliksimabi rühmadele jätkus uuring V veel täiendavad 6 kuud.

Uuringutes I, II, III, IV, V, VI, SC-II ja SC-III osales vastavalt 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 ja 351 täiskasvanud patsienti.

Kliinilised tulemused

Ravitulemus ACR järgi

Abatatseptiga ravitud patsientide osakaal uuringus II (patsiendid, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav), uuringus III (patsiendid, kellel TNF inhibiitori raviefekt oli ebapiisav) ja uuringus VI (metotreksaati mittesaanud patsiendid), kellel saavutati ACR 20, 50 ja 70 ravivastus on esitatud tabelis 3.

Abatatseptiga ravitud patsientidel täheldati uuringutes II ja III platseeboga võrreldes statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal pärast esimest infusiooni (15. päev) ning see paranemine püsis olulisena kogu uuringu vältel. Uuringus VI täheldati 29. päeval statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal patsientidel, kes said abatatsepti koos metotreksaadiga võrrelduna patsientidega, kes said metotreksaati koos platseeboga ning see püsis kogu uuringu vältel. Uuringus II saavutas ACR 20 vastuse 12. kuuks 43% patsientidest, kellel ei olnud 6. kuuks saadud ACR 20 vastust.

Tabel 3:

Kliiniline ravivastus kontrolliga uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide osakaal

 

 

 

 

 

 

 

MTX-mittesaanud

MTX raviefekt

TNF inhibiitori raviefekt

 

 

 

ebapiisav

ebapiisav

 

 

 

 

 

Uuring VI

Uuring II

Uuring III

 

 

 

 

 

 

 

 

abatatsepta

platseebo

abatatsepta

platseebo

abatatsepta

platseebo +

Ravivastuse

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+ HMARRb

HMARRb

määr

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

15. päev

24%

18%

14%

5%

3. kuu

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

6. kuu

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

12. kuu

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

ACR 50

 

 

32%***

 

18%**

 

3. kuu

40%

23%

8%

6%

6. kuu

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

12. kuu

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

3. kuu

19%

10%

3%

6%††

1%

6. kuu

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

12. kuu

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

Oluline

27%

 

14%***

 

NAd

NAd

kliiniline

12%

2%

ravivastusc

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

remissioone

 

 

 

 

 

 

6. kuu

28%

15%

NA

NA

NA

NA

12. kuu

41%

23%

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatatsept võrreldes platseeboga.

**p < 0,01, abatatsept võrreldes platseeboga.

***p < 0,001, abatatsept võrreldes platseeboga.

p < 0.01, abatatsept koos MTX võrreldes MTX koos platseeboga

p < 0.001, abatatsept koos MTX võrreldes MTX koos platseeboga †† p < 0.05, abatatsept koos MTX võrreldes MTX koos platseeboga

aFikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

bSamaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

cOluline ravivastus oli defineeritud kui ACR 70 alusel saavutatud ja järgnevad 6 kuud püsinud raviefekt.

d6 kuu möödudes oli patsientidel võimalus jätkata ravi mitte-pimendatud uuringus.

eDAS28-CRP remissioon on määratletud kui DAS28-CRP skoor < 2.6

Uuringute I, II, III ja VI avatud jätkus täheldati abatatseptil ACR 20, 50 ja 70 alusel kestvat ja püsivat ravivastust vastavalt 7 aasta, 5 aasta, 5 aasta ja 2 aasta jooksul. Uuringus I hinnati ACR alusel ravivastust seitsmendal aastal 43 patsiendil ACR 20 alusel 72%, ACR 50 alusel 58% ja ACR 70 alusel 44%. Uuringus II hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 270 patsiendil ACR 20 alusel 84%, ACR 50 alusel 61% ja ACR 70 alusel 40%. Uuringus III hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 91 patsiendil ACR 20 alusel 74%, ACR 50 alusel 51% ja ACR 70 alusel 23%. Uuringus VI hinnati ACR alusel ravivastust teisel aastal 232 patsiendil ACR 20 alusel 85%, ACR 50 alusel 74% ja ACR 70 alusel 54%.

Abatatseptiga täheldati platseeboga võrreldes suuremat paranemist ka ACR mitte arvesse võetud reumatoidartriidi aktiivsuse näitajates nagu näiteks hommikune liigesjäikus.

DAS28 ravitulemus

Haiguse aktiivsust hinnati samuti ka haiguse aktiivsuse skaalal (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR). Uuringutes II, III, V ja VI täheldati DAS'i olulist paranemist võrreldes platseebo või võrdlusravimiga.

Uuringus VI, milles osalesid ainult täiskasvanud, saavutas esimesel aastal oluliselt suurem hulk abatatsepti koos metotreksaadiga saanud patsiente (41%) vastavalt DAS28 (CRP) määratlusele remissiooni (skoor < 2,6) võrreldes metotreksaati koos platseeboga saanutega (23%). Abatatsepti rühmas esimesel aastal saavutatud ravivastus püsis ka teise aasta jooksul.

Uuringu VI alamuuringus osalesid patsiendid, kes saavutasid remissiooni teisel aastal (DAS 28 ESR < 2.6) pärast vähemalt 1 aastast ravi abatatseptiga uuringus VI ning olid sobivad osalemaks

alamuuringus. Alamuuringus randomiseeriti 108 patsienti suhtega 1:1 saama topeltpimedalt abatatsepti ligikaudses annuses kas 10 mg/kg (ABA 10) või 5 mg/kg (ABA 5). Pärast üheaastast ravi hinnati remissiooni püsivust haiguse relapsi esinemise kaudu. Relapsini kulunud aeg ning relapsi saanud patsientide osakaal olid mõlemas grupis sarnased.

Uuring V: abatatsept või infliximab võrreldes platseeboga

Patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav, teostati randomiseeritud topeltpime uuring hindamaks abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes (uuring V). Esmaseks tulemusnäitajaks oli abatatseptiga ravitud patsientide haiguse aktiivsuse keskmine muutus 6. kuul võrreldes platseeboga, järgnes topeltpime abatatsepti ja infliksimabi ohutuse ja efektiivsuse hindamine 12. kuul. Abatatsepti ja infliksimabiga täheldati kuuendal kuul platseeboga võrreldes suuremat paranemist DAS28 järgi (p < 0,001) uuringu platseebokontrollitud osas, abatatsepti ja infliksimabi rühma tulemused olid sarnased. ACR ravivastus uuringus V oli vastavuses DAS28 hinnanguga. Abatatseptiga täheldati ravitulemuse täiendavat paranemist 12. kuuks. Kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide sagedus oli 6. ravikuul 48,1% (75), 52,1% (86) ja 51,8% (57) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,3% (2) abatatsepti, 4,2% (7) infliksimabi ja 2,7% (3) platseebo rühmas. 12. ravikuul oli kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide sagedus 59,6% (93) ja 69,5% (113) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,9% (3) abatatsepti ja 8,5% (14) infliksimabi rühmas. Uuringu avatud perioodil hinnati abatatsepti võimet säilitada efektiivsust haigetel, kes algselt randomiseeriti saama abatatsepti ning ravivastust nendel, kes hakkasid saama abatatsepti pärast esialgset ravi infliksimabiga. Abatatseptiga jätkanud patsientidel oli DAS28 skoori vähenemine päeval 365 võrreldes ravi algusega (-3,06) püsiv kuni 729. päevani (-3,34). Patsientidel, kes algselt said infliksimabi ja seejärel hakkasid saama abatatsepti, oli DAS28 skoori vähenemine ravi algusega võrreldes 729. päeval 3,29 ja 365. päeval 2,48.

Uuring SC-II: abatatsept versus adalimumab

Randomiseeritud, ühekordselt pime (uurija), mitte-inferioorne uuring viidi läbi, et hinnata kord nädalas subkutaanselt (SC) manustatava abatatsepti ohutust ja tõhusust ilma abatatsepti intravenoosse (IV) küllastusannuseta võrreldes kord nädalas nahaaluse adalimumabiga, mõlemad koos metotreksaadiga, patsientidel kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav (uuring SC II). Esmane tulemusnäitaja näitas mitteinferioorset (eelnevalt määratletud eristumisvahemik 12%) ja ACR 20 ravivastust pärast 12 kuulist ravi, 64,8% (206/318) kohta abatatsepti SC rühmas ja 63,4% (208/328) adalimumabi SC rühmas; erinevus ravis oli 1,8% [95% usaldusvahemik (CI): 5,6; 9,2] kogu 24- kuulise perioodi jooksul. Vastavad ACR 20 väärtused olid 24. kuul 59,7% (190/318) abatatsepti SC rühmas ja 60,1% (197/328) adalimumabi SC rühmas. Vastavad ACR 50 ja ACR 70 väärtused 12. ja 24. kuul olid püsivad ning sarnased nii abatatseptil kui ka adalimumabil. Kohandatud keskmine muutus (standardviga, SE) algtasemest DAS28-CRP oli 24. kuul vastavalt -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: 2,51, 2,19] ja -2,33 (SE 0,08) [95% CI: 2,50, 2,17] SC abatatsepti ja adalimumabi rühmas sarnaste muutustega uuringu kestel. 24 kuul olid DAS 28 < 2,6 saavutatud 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] patsientidest abatatsepti ja 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] patsientidest adalimumab

rühmas. Paranemine ravi algusest mõõdetuna HAQ - DI oli 24 kuul abatatseptil SC ja adalimumabil SC aja jooksul sarnane.

Ohutust ja struktuurseid kahjustusi hinnati esimesel ja teisel aastal. Üldine ohutusprofiil kõrvaltoimete esinemissageduse suhtes oli kahes rühmas sarnane 24-kuulise perioodi jooksul. Pärast 24 kuud esines kõrvaltoimeid 41,5% (132/318) abatatsepti ja 50% (164/328) adalimumabi saanud patsientidest.

Tõsiseid kõrvaltoimeid täheldati vastavalt 3,5% (11/318) ja 6,1% (20/328). 24 kuu järel oli 20,8% (66/318) abatatsepti ja 25,3% (83/328) adalimumabi patsientidest ravi katkestanud. Uuringus SC-II kirjeldati tõsiseid infektsioone 3,8% (12/318) patsientidest, kes said abatatsepti SC kord nädalas, mis ei põhjustanud ravi katkestamist ja 5,8% (19/328) patsientidest, kes said adalimumabi SC igal teisel nädalal põhjustades 9 katkestamist 24-kuulise perioodi jooksul. Süstekoha reaktsioonide sagedus oli 12 kuu jooksul vastavalt abatatsepti SC ja adalimumab SC rühmades 3,8% (12/318) ning 9,1% (30/328) (p = 0,006) ja 24 kuu jooksul 4,1% (13/318) ning 10,4% (34/328). Kerge kuni keskmise raskusastmega autoimmuunhaigusi (nt psoriaas, Raynaud' sündroom, nodoosne erüteem) esines uuringu kahe aasta jooksul 3,8% (12/318) abatatsepti SC ja 1,5% (5/328) adalimumabi SC saanud patsientidest.

Uuring SC-III: Remissiooni induktsioon varem metotreksaati mittesaanud RA patsientidel

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus hinnati abatatsepti s.c. kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga (abatatsept + MTX), abatatsepti s.c. kasutamist monoteraapiana või metotreksaadi kasutamist monoteraapiana (MTX-ravi rühm) remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni säilimisel pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit halbade prognostiliste teguritega. Ravimi täielik ärajätmine viis enamikel patsientidel kõigis kolmes ravirühmas

(abatatsept + metotreksaat, abatatsepti või metotreksaadi monoteraapia) remissiooni kadumiseni (haiguse aktiivsuse taastumiseni) (tabel 4).

Tabel 4:

Remissiooni määrad ravi lõppedes ja ravimi ärajätmise faasides uuringus

 

SC-III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatatsept s.c. + MTX

MTX

Abatatsept s.c.

Patsientide arv

n = 119

n = 116

n = 116

Randomiseeritud patsientide osakaal, kellel saavutati remissioon pärast 12 kuud kestnud ravi

DAS28 remissioona

 

60,9%

45,2%

42,5%

Šansisuhe (95% CI) vs. MTX

2,01

(1,18; 3,43)

N/A

0,92 (0,55; 1,57)

P-väärtus

 

0,010

N/A

N/A

SDAI kliiniline remissioonb

 

42,0%

25,0%

29,3%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs.

17,02

(4,30; 29,73)

N/A

4,31 (-7,98; 16,61)

MTX

 

 

 

 

Boole’i kliiniline remissioon

 

37,0%

22,4%

26,7%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs.

14,56

(2,19; 26,94)

N/A

4,31 (-7,62; 16,24)

MTX

 

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide osakaal, kes olid remissioonis 12. kuul ja 18. kuul

(6 kuud pärast ravimi täielikku ärajätmist)

 

DAS28 remissioon a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Šansisuhe (95% CI) vs. MTX

2,51

(1,02; 6,18)

N/A

2,04 (0,81; 5,14)

P-väärtus

 

0,045

N/A

N/A

aDAS28 alusel määratletud remissioon (DAS28-CRP < 2,6)

bSDAI kriteerium (SDAI 3,3)

Uuringus SC-III oli ohutusprofiil kolmes ravirühmas (abatatsept + MTX, abatatsepti monoteraapia, MTX-ravi rühm) üldiselt sarnane. 12-kuulise raviperioodi jooksul teatati kõrvaltoimetest 44,5%-l (53/119), 41,4%-l (48/116) ja 44,0%-l (51/116) ning tõsistest kõrvaltoimetest 2,5%-l (3/119), 2,6%-l

(3/116) ja 0,9%-l (1/116) patsientidest vastavalt kolmes ravirühmas. Tõsistest infektsioonidest teatati 0,8%-l (1/119), 3,4%-l (4/116) ja 0%-l (0/116) patsientidest.

Radiograafiline ravivastus

Uuringutes II ja VI hinnati radiograafiliselt liigese struktuuri kahjustusi enam kui kahe aasta vältel. Tulemusi hinnati kasutades Genant'i modifitseeritud Sharp'i üldskoori (total Sharp score, TSS) ning selle komponente: erosioonide skoori ja liigespilu ahenemise skoori (joint space narrowing, JSN).

Uuringus II oli ravieelne keskmine TSS 31,7 abatatseptiga ravitud ja 33,4 platseebot saanud patsientide rühmas. Abatatsept/metotreksaat vähendas struktuurikahjustuse progresseerumise määra platseebo/metotreksaadiga võrreldes pärast 12-kuulist ravi nagu on esitatud tabelis 5. Randomiseeritult abatatsepti saanud haigetel oli struktuurikahjustuste progresseerumise määr teisel aastal oluliselt väiksem (p < 0,0001) võrreldes esimese aastaga. Pärast 1 aastast osalemist topeltpimedas faasis jätkasid patsiendid pikaaegses jätkufaasis ja said raviks abatatsepti ning 5 aasta jooksul hinnati progressiooni radiograafiliselt. Andmete analüüsil võeti aluseks muutust skooris võrrelduna eelmise aasta visiidiga. Keskmine muutus oli patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud saama abatatsepti pluss MTX või platseebot pluss MTX vastavalt 0,41 ja 0,74 aastast 1 kuni aastani 2 (n=290, 130), 0,37 ja 0,68 aastast 2 kuni aastani 3 (n=293, 130), 0,34 ja 0,43 aastast 3 kuni aastani 4 (n=290, 128) ning muutus oli 0,26 ja 0,29 (n=233, 114) aastast 4 kuni aastani 5.

Tabel 5:

Keskmine radiograafiline muutus 12 kuu jooksul uuringus II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abatatsept/MTX

platseebo/MTX

P-väärtusa

Parameeter

n = 391

n = 195

Sharp'i üldskoor

1,21

2,32

0,012

Erosioonide skoor

0,63

1,14

0,029

JSN skoor

0,58

1,18

0,009

a Põhinevalt mitte-parameetrilisel analüüsil.

Uuringus VI oli TSS keskmine muutus 12. kuul oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks abatatsepti koos metotreksaadiga võrreldes nendega, kes said metotreksaati koos platseeboga. 12 kuud olid progressioonivabad (TSS ≤ 0) 61% (148/242) patsientidest, kes said ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 53% (128/242) patsientidest, kes said raviks metotreksaati koos platseeboga. Struktuursete kahjustuste progressioon oli väiksem patsientidel, kes said pidevalt abatatsepti koos metotreksaadiga (24 kuud) võrreldes patsientidega, kes algselt said metotreksaati koos platseeboga (12 kuud) ning kes seejärel viidi järgmiseks 12 kuuks üle ravile abatatsepti ja metotreksaadiga. Uuringu 12 kuulises avatud perioodis osalenud patsientidest ei esinenud progressiooni 59% (125/213) patsientidest, kes said pidevalt ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 48% (92/192) patsientidest, kes algselt said metotreksaati ning kes viidi üle kombinatsioonile koos abatatseptiga.

Uuringus SC-III hinnati struktuurset liigesekahjustust magnetresonantstomograafia (MRI) põhjal. Abatatsept + MTX rühmas esines vähem struktuurse liigesekahjustuse progresseerumist kui MTX-ravi rühmas, mida näitas keskmine ravierinevus abatatsept + MTX rühma ja MTX-ravi rühma vahel

(tabel 6).

Tabel 6:Struktuurse ja põletikulise liigesekahjustuse hindamine MRI põhjal uuringus SC-III

Keskmine ravierinevus abatatsept s.c. + MTX vs. MTX 12. kuul (95% CI)*

MRI erosioonide skoor

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI osteiidi/luuödeemi skoor

-1,43 (-2,68; -0,18)

MRI sünoviidi skoor

-1,60, (-2,42; -0,78)

* n = 119 abatatsept s.c. + MTX puhul; n = 116 MTX puhul

Mõju füüsilisele toimetulekule

Uuringutes II, III, IV, V ja VI hinnati füüsilise toimetuleku paranemist tervise hindamise küsimustiku puude indeksiga (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) ja uuringus I modifitseeritud HAQ-DI. Uuringu II, III ja VI tulemused on esitatud tabelis 7.

Tabel 7:

Füüsilise toimetuleku paranemine kontrolliga uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metotreksaati

Ebapiisav vastus

 

Ebapiisav vastus

 

 

mittesaanud

metotreksaadile

 

TNF inhibiitorile

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring VI

Uuring II

 

Uuring III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQc Puude indeks

abatatsepta

platseebo

abatatsepta

platseebo

 

abatatsepta

platseebo +

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+ HMARRb

HMARRb

Ravieelne (keskmine)

1,7

1,7

1,69

1,69

 

1,83

1,82

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

(n=249)

(n=130)

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemine

 

 

 

 

 

 

 

 

ravieelsest

 

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

 

0,85

0,68

0,59***

0,40

 

0,45***

0,11

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

 

(n=249)

(n=130)

12. kuu

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

 

NAe

NAe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliiniliselt

 

 

 

 

 

 

 

 

märkimisväärse

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemisega

 

 

 

 

 

 

 

 

patsientide osakaal d

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

 

72%

63%

61%***

45%

 

47%***

23%

12. kuu

 

72%

62%

64%***

39%

 

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatatsept võrreldes platseeboga.

p < 0.05, abatatsept koos MTX vs MTX koos platseeboga

aFikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

bSamaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

cTervise hindamise küsimustik (HAQ); 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategoorias: rõivastumine ja korrastamine, ärkamine, söömine, käimine, hügieen, sirutus, käepigistus ja aktiivsus.

dHAQ-DI vähenemine ≥ 0,3 ühiku ravieelsest.

ePärast 6 kuud oli patsientidel võimalus jätkata avatud uuringus.

Uuringus II püsis 88% patsientidest 12. kuul saavutatud oluline paranemine ka 18. kuul ning 85% püsis toime 24. kuul. Füüsilise toimetuleku paranemine uuringute I, II, III ja VI avatud perioodis püsis vastavalt 7 aastat, 5 aastat, 5 aastat ja 2 aastat.

Uuringus SC-III oli uuritavate osakaal, kes saavutasid HAQ ravivastuse kui füüsilise toimetuleku kliiniliselt olulise paranemise näitaja (HAQ-DI skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 0,3),

12. kuul suurem abatatsept + MTX rühmas kui MTX-ravi rühmas (vastavalt 65,5% vs. 44,0%; ravierinevus võrreldes MTX-ravi rühmaga 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Tervisega seotud tulemused ja elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil 6. kuul uuringus I, II ja III ning 12. kuul uuringus I ja II. Nendes uuringutes täheldati abatatsepti rühmas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist platseebo rühmaga võrreldes SF-36 kõigis 8. domeenis (4 füüsilise tervise domeeni: kehalised tegevused (physical function), füüsiline toimetulek (role physical), kehaline valu (bodily pain), üldine tervis (general health); ning 4 vaimse tervise domeeni: vitaalsus (vitality), sotsiaalsed tegevused (social function), emotsionaalne toimetulek (role emotional), vaimne tervis (mental health)) nagu ka Füüsiliste komponentide kokkuvõttes (Physical Component Summary, PCS) ja vaimsete komponentide kokkuvõttes (Mental Component Summary, MCS). Uuringus VI täheldati 12. kuul paremat tulemust abatatsepti koos metotreksaadiga grupis võrrelduna metotreksaati koos platseeboga saanutega nii PCS kui MCS osas ning see püsis ka teise aasta jooksul.

Uuring VII: abatatsepti ohutus vahetul või ravivaba perioodiga üleminekul varasemalt TNF inhibiitori ravilt

Abatatsepti avatud uuring mittebioloogilise HMARR taustal viidi läbi aktiivse RA patsientidel, kelle ravivastus oli olnud ebapiisav varasemale (ravivaba periood vähemalt 2 kuud; n=449) või jätkuvale (ilma ravivaba perioodita; n=597) TNF inhibiitori ravile (uuring VII). Esmane tulemusnäitaja, kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete juhud või uuringu lõpetamine kõrvaltoime tõttu 6 kuulise ravi jooksul olid sarnased sellele, mis oli saadud TNF inhibiitorite varasemate ja praeguste kasutajate uuringusse võtmisel, nagu ka tõsiste infektsioonide esinemissagedus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel

Abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuringud PsA-I ja PsA-II) täiskasvanud patsientidel vanuses 18 aastat ja enam. Patsientidel oli aktiivne PsA (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) hoolimata eelnevast HMARR-ravist ja üks sobiv psoriaatiline nahakolle läbimõõduga vähemalt 2 cm.

Uuringus PsA-I said 170 patsienti platseebot või abatatsepti intravenoosselt (i.v.) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel topeltpimemenetluse teel 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga annuses 10 mg/kg i.v. iga 28 päeva järel. Patsiendid randomiseeriti saama platseebot või abatatsepti 3 mg/kg, 10 mg/kg või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg ilma ravivahetuseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 10 mg/kg i.v. üks kord kuus. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadiga, väikeses annuses kortikosteroididega (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega.

Uuringus PsA-II randomiseeriti 424 patsienti vahekorras 1:1 saama topeltpimemenetluse teel platseebo või abatatsepti 125 mg subkutaanseid (s.c.) annuseid üks kord nädalas ilma küllastusannuse manustamiseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 125 mg s.c. üks kord nädalas. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadi, sulfasalasiini, leflunomiidi, hüdroksüklorokviini, väikeses annuses kortikosteroidide (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega. Patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud turses ja valulike liigeste arvu vähemalt 20% paranemist võrreldes algväärtusega, läksid üle avatud ravile abatatseptiga 125 mg s.c. üks kord nädalas.

Uuringute PsA-I ja PsA-II esmane tulemusnäitaja oli 24. nädalaks (169. päevaks) ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent.

Kliiniline ravivastus Nähud ja sümptomid

Tabelis 8 on toodud abatatsepti soovitatava annuse kasutamisel uuringutes PsA-I (10 mg/kg i.v.) ja PsA-II (125 mg s.c.) ACR 20, 50 või 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsendid.

Tabel 8:24. nädalal ACR ravivastustega patsientide protsent uuringutes PsA-I ja PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatatsept

Platsee

Erinevuse

Abatatsept

Platseebo

Erinevuse

 

10 mg/kg

bo

hinnang (95%

125 mg s.c.

N=211

hinnang (95%

 

i.v.

N=42

CI)

N=213

 

CI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 vs platseebo, ACR 50 ja ACR 70 puhul p-väärtusi ei hinnatud.

a37% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga.

b61% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga.

cPatsiendid, kellel oli 16. nädalaks valulike või turses liigeste arv paranenud vähem kui 20%, vastasid ravivahetuse kriteeriumidele ja nad loeti ravile mittereageerinuteks.

Uuringute kogupopulatsioonides saavutas 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse platseeboga võrreldes oluliselt suurem protsent uuringus PsA-I 10 mg/kg i.v. abatatsepti või uuringus PsA-II 125 mg s.c. abatatsepti saanud patsiente. Mõlemas uuringus täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata eelnevast ravist TNF inhibiitoriga. Väiksemas uuringus PsA-I olid ACR 20 ravivastuse määrad 10 mg/kg i.v. abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 55,6% ja 20,0% ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 30,8% ja 16,7%. Uuringus PsA-II olid ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg s.c. abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 44,0% ja 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], erinevuse hinnang [95% CI]) ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 36,4% ja 22.3% (14,0 [3,3; 24,8], erinevuse hinnang [95% CI]).

Uuringus PsA-II täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid 125 mg s.c. abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata samaaegsest mittebioloogilisest HMARR-ravist. ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg s.c. abatatsepti vs. platseebo puhul mittebioloogilist HMARR-ravi mittesaanud patsientidel olid vastavalt 27,3% vs. 12,1% (15,15 [1,83; 28,47], erinevuse hinnang [95% CI]) ning mittebioloogilist HMARR-ravi saanud patsientidel vastavalt 44,9% vs. 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringutes PsA-I ja PsA-II kliinilised ravivastused püsisid või paranesid jätkuvalt kuni ühe aasta jooksul.

Strukturaalne ravivastus

Uuringus PsA-II oli 24. nädalal patsientide protsent, kellel puudus PsA-modifitseeritud SHS üldskoori radioloogiline progresseerumine röntgenülesvõtetel (muutus ≤ 0 võrreldes algväärtusega), suurem 125 mg s.c. abatatsepti (42,7%) kui platseebo puhul (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] erinevuse hinnang [95% CI]).

Füüsilise funktsiooni ravivastus

Uuringus PsA-I oli 24. nädalal patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine ≥ 0,30 võrreldes algväärtusega, i.v. abatatsepti puhul 45,0% ja platseebo puhul 19,0% (26,1 [6,8; 45,5], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine vähemalt ≥ 0,35 võrreldes algväärtusega, abatatsepti puhul 31,0% ja platseebo puhul 23,7% (7,2 [-1,1; 15,6], erinevuse hinnang [95% CI]). HAQ-DI skooride paranemine püsis või jätkus kuni 1 aasta jooksul abatatsept-ravi jätkamisel nii uuringus PsA-I kui PsA-II.

24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul ei täheldatud abatatsept-ravi puhul PASI skooride olulisi muutusi. Kahe PsA uuringuga liitunud patsientidel oli kerge kuni mõõdukas psoriaas; uuringus PsA-I oli PASI skoori mediaan 8,6 ja uuringus PsA-II 4,5. Uuringus PsA-I oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 28,6% ja platseebo puhul 14,3% (14,3 [-15,3; 43,9], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti

puhul 14,3% ja platseebo puhul 4,8% (9,5 [-13,0; 32,0], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 26,7% ja platseebo puhul 19,6% (7,3 [-2,2; 16,7], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 16,4% ja platseebo puhul 10,1% (6,4 [-1,3; 14,1], erinevuse hinnang [95% CI]).

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatriline populatsioon

Uuringusse värvati mõõduka kuni raske JIA-ga lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni 17 aastat kas ebapiisava ravivastusega või talumatusega vähemalt ühe HMARR suhtes, milleks võis olla ka bioloogiline ravim. Abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kolmeetapilises uuringus. Periood A oli 4-kuuline avatud sissejuhatus saavutamaks ACR Pedi 30 ravivastust. Patsiendid, kes saavutasid periood A lõpuks vähemalt ACR Pedi 30 ravivastuse, randomiseeriti topeltpimedasse ravi katkestuse faasi (periood B) ning nad said vastavalt uuringu protokolli määratlusele kas abatatsepti või platseebot 6 kuu jooksul või kuni JIA nähtude ägenemiseni. Kõigile patsientidele, kes ei katkestanud ravi kõrvaltoimete tõttu ning lõpetasid või kellel esines ägenemine periood B jooksul või kellel ei saavutatud ravivastust perioodil A, pakuti võimalust jätkata avatud jätkufaasis periood C, milles hinnati pikaaegse kasutamise ohutust ja efektiivsust.

Perioodil A said kõik patsiendid 10 mg/kg abatatsepti päevadel 1, 15, 29, 57 ja 85 ning tulemust hinnati päeval 113. Periood A jooksul sai 74% patsientidest metotreksaati (keskmine annus uuringu alustamisel 13,2 mg/m2/nädalas), 26% patsientidest sai perioodil A abatatsepti monoteraapiana. Uuringus alustanud 190 patsiendist 57 (30%) olid saanud varasemalt TNF inhibiitori ravi.

Periood A lõpuks ACR Pedi 30 ravivastuse saavutanud patsiendid randomiseeriti perioodi B, topeltpimedasse katkestusfaasi, mille jooksul manustati kas abatatsepti või platseebot 6 kuu jooksul või kuni JIA ägenemiseni.

Ägenemine defineeriti:

≥ 30% halvenemine vähemalt kolmes kuuest JRA põhikriteeriumist;

≥ 30% paranemine ainult ühes kuuest JRA põhikriteeriumist;

≥ 2 cm (võimalik kuni 10 cm) halvenemine pidi esinema kui ägenemise määratlemiseks kasutati raviarsti või vanema üldhinnangut (Physician or Parent Global Assessment);

halvenemine ≥ 2 liigeses, kui hinnanguks kasutati põletikuliste või piiratud liikuvusega liigeste arvu.

Uuringusse asunud patsientide vanus oli keskmiselt 12,4 aastat ning nende haigus oli kestnud keskmiselt 4,4 aastat. Nende haigus oli aktiivne, ravi alguses oli keskmiselt 16 liigest põletikulised ning keskmiselt 16 liigese liikuvus oli vähenenud; suurenenud C-reaktiivse valgu (CRP) tase (keskmine 3,2 mg/dl) ja ESRs (keskmine 32 mm/h). Haiguse alguses olid diagnoositud järgmised JIA alatüübid: oligoartikulaarne (16%), polüartikulaarne (64%; koguhulgast 20% oli reumatoidfaktor positiivne) ja süsteemne (20%).

Uuringusse värvatud 190 patsiendist lõpetas perioodi A 170, 65% (123/90) saavutas ACR Pedi 30 ravivastuse ning 122 randomiseeriti perioodi B. Ravivastused olid sarnased kõigis uuritud JIA alatüüpides nii metotreksaati kasutanud kui mitte kasutanud patsientidel. Varasemat TNF inhibiitori ravi mittesaanud 133 (70%) patsiendist 101 (76%) saavutasid vähemalt ACR Pedi 30 ravivastuse; varasemat TNF -inhibiitori ravi saanud 57 patsiendist saavutasid ACR Pedi 30 ravivastuse 22 (39%).

Periood B jooksul oli patsientidel, kes olid randomiseeritud saama platseebot aeg haiguse ägenemiseni tunduvalt lühem kui abatatsepti saanud patsientidel (esmane tulemusnäitaja, p=0,0002; logaritmiline astaktest). Perioodil B tekkis ägenemine oluliselt sagedamini platseebot saanutel (33/62; 53%) võrrelduna nendega, kes said abatatsepti (12/60; 20%; hii-ruut p<0,001). Haiguse halvenemise risk oli abatatsepti saanud patsientidel ühe kolmandiku võrra väikesem võrrelduna platseebot saanud patsientidega (hinnanguline riskimäär=0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

Enamus perioodi B randomiseeritud patsientidest jätkas perioodil C (58/60 perioodil B abatatsepti saanud; 59/62 perioodil B platseebot saanud), samuti ka 36 patsienti neist 47-st, kellel ei saadud perioodil A ravivastust (patsientide koguarv n=153).

Ravivastuste määrad perioodi A lõpus, perioodi B lõpus ning pärast 5 aastast ekspositsiooni perioodil C on kokku võetud tabelis 9:

Tabel 9:ACR ravivastuse või inaktiivse haigusega polüartikulaarse JIA patsientide osakaal (%).

 

Periood A

Periood Ba lõpp

 

Periood Cb

 

 

lõpp (päev

(päev 169)

 

(päev 1765)

 

 

113)

 

 

 

 

 

 

abatatsept

abatatsept

platseebo

abatatsepti

platseebo

ravivastuseta

 

 

 

 

grupp periood

grupp

periood A

 

 

 

 

B

periood B

 

 

n= 190

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Inaktiivne

Ei

haigus

hinnatud

 

 

 

 

 

aPäev 169 Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward) (LOCF) Perioodil C ravitud patsiendid

bhinnanguliselt

Periood C päeval 1765 osales uuringus 33 patsienti neist 58-st, kes perioodil B said abatatsepti, 30 neist 59-st, kes said perioodil B platseebot ja 13 patsienti neist 36-st, kes ei saanud perioodil A ravivastust. Abatatsepti ravi keskmine kestvus perioodil C oli 1815 päeva (vahemik 57...2415 päeva; ligikaudu 61 kuud). Perioodil C said ükssada kaks patsienti (67%) abatatsept ravi vähemalt

1080 päeva (ligikaudu 36 kuud). Kõik patsiendid said vähemalt 4 kuud ravi abatatseptiga uuringu avatud sissejuhataval perioodil A.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ORENCIA läbi viidud uuringute tulemused reumatoidartriidiga laste alarühma kohta alates sünnist kuni vanuseni 18 eluaastat (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Farmakokineetika uurimisel reumatoidartriidi patsientidel abatatsepti korduva intravenoosse manustamise järel (1. 15. 30 päeval ning seejärel 4 nädalase intervalli järel) täheldati annusest sõltuvat Cmax ja AUC proportsionaalset suurenemist annusevahemikus 2...10 mg/kg. Keskmine lõplik poolväärtusaeg oli annuse 10 mg/kg korral 13,1 päeva vahemikus 8...25 päeva. Keskmine jaotusruumala (Vss) oli 0,07 l/kg vahemikus 0,02...0,13 l/kg. Süsteemne kliirens oli ligikaudu

0,22 ml/t/kg. keskmine tasakaalustunud miinimumkontsentratsioon oli ligikaudu 290 μg/ml ja keskmine maksimumkontsentratsioon ligikaudu 290 μg/ml. Reumatoidartriidi patsientidel ei täheldatud ravi jätkamisel annuses 10 mg/kg intervalliga kord kuus abatatsepti süsteemset akumulatsiooni.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid osutasid kliirensi suurenemise trendile kehakaalu suurenedes. Vanus ja sugu (kui arvestati kehakaalust tuleneva parandusega) ei mõjutanud kliirensit. Metotreksaadil, MSPVR'el, glükokortikosteroididel ja TNF inhibiitoritel ei leitud olevat mõju abatatsepti kliirensile. Abatatsepti farmakokineetika uuringuid neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Uuringus PsA-I randomiseeriti patsiendid saama i.v. platseebot või abatatsepti 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg (30/10 mg/kg) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel. Selles uuringus olid abatatsepti tasakaalukontsentratsiooni

seisundi kontsentratsioonid seotud annusega. Geomeetriline keskmine (CV%) Cmin 169. päeval oli 7,8 μg/ml (56,3%) 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) 10/10 mg/kg ja 26,6 μg/ml (39,0%) 30/10 mg/kg raviskeemi puhul.

Uuringus PsA-II saavutati pärast 125 mg abatatsepti üks kord nädalas s.c. manustamist tasakaalukontsentratsiooni seisund 57. päeval; geomeetriline keskmine (CV%) Cmin jäi vahemikku 22,3 (54,2%) kuni 25,6 (47,7%) μg/ml vastavalt päevadel 57 kuni 169.

Kooskõlas varem RA patsientidel täheldatud tulemustega näitasid populatsiooni farmakokineetilised analüüsid PsA patsientidel, et suurema kehakaalu puhul esines abatatsepti suurema kliirensi (l/h) tendents.

Pediaatriline populatsioon

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil JIA patsientidel vanuses 6...17 aastat pärast abatatsepti manustamist 10 mg/kg näitas abatatsepti kontsentratsioon seerumis, et abatatsepti hinnanguline kliirens oli pärast korrigeerimist kehakaalule uuringu alustamisel JIA patsientidel suurem (0,4 ml/h/kg lapsel kehakaaluga 40 kg) kui reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel. Jaotusruumala ja eliminatsiooni poolväärtusaeg olid 40 kg kaaluval lapsel hinnanguliselt vastavalt 0,12 l/kg ja

11,4 päeva. Tingituna suuremast kehakaalule kohandatud kliirensist ja jaotusruumalast JIA patsientidel oli abatatsepti eeldatav ja tegelik süsteemne ekspositsioon madalam võrreldes täiskasvanutel täheldatuga, näiteks keskmine maksimumkontsentratsioon (vahemik) ja

miinimumkontsentratsioon olid vastavalt 204 (66 kuni 595) μg/ml ja 10,6 (0,15 kuni 44,2) μg/ml patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ning vastavalt 229 (58 kuni 700) μg/ml ja 13,1 (0,34 kuni 44,6) μg/ml patsientidel kehakaaluga üle 40 kg.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes erinevates in vitro uuringutes ei ole täheldatud abatatseptil mutageensust ega klastogeensust. Hiirtel täheldati kartsinogeensuse uuringus pahaloomulise lümfoomi ja rinnanäärme (emastel) tuumorite sageduse suurenemist. Abatatsepti saanud hiirtel täheldatud lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sageduse suurenemine võib olla seoses vastavalt hiirlaste leukeemia viiruse ja hiire rinnanäärme viiruse üle kontrolli vähenemisega pikaajalise immunomodulatsiooni korral. Toksilisuse uuringus makaakidel (Macaca fascicularis) ei seostunud abatatsept 1 aasta jooksul mingi olulise toksilisusega. Pöörduvad farmakoloogilised toimed olid vähene mööduv seerumi IgG vähenemine ning põrna ja/või lümfisõlmede germinaaltsentri minimaalne kuni raske lümfoidne kahanemine (minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/or lymph nodes). Selle uuringu kestel ei leitud tõendeid lümfoomidest ega preneoplastilistest morfoloogilistest muutustest vaatamata lümfokrüptoviiruse olemasolule, mida teatakse põhjustavat immunosupressioonis ahvidel selliseid kahjustusi. Selle leiu tähendus abatatsepti kliinilisele kasutamisele on teadmata.

Abatatseptil ei olnud ebasoovitavaid toimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele. Abatatseptiga teostati kuni 20...30 korda inimesel kasutatava 10 mg/kg annust ületavates annustes embrüo- ja lootearengu uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel ega täheldatud ebasoovitavaid toimeid järglastel. Abatatsepti ekspositsioon rottidel ja küülikutel ületas 29 korda AUC alusel leitud ekspositsiooni inimesel 10 mg/kg annuse korral. Abatatsept läbis rottidel ja küülikutel platsenta. Abatatseptiga teostatud pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei täheldatud ebasoovitavaid toimeid emaste järglastel, kellele abatatsepti manustati annuses kuni 45 mg/kg, mis vastab 3-kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse korral. Immuunfunktsiooni (keskmise T-rakkudest sõltuva antikehade 9-kordne suurenemine emastel järglastel ning kilpnäärmepõletik ühel emasel järglasel 10'st emasest ja 10'st isasest) väheseid muutusi täheldati annuse 200 mg/kg manustamisel, mis vastab 11- kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse manustamisel.

Mittekliinilised uuringud, mis on olulised ravimi kasutamisel pediaatrilisel populatsioonil Abatatsepti saanud rottidel täheldati uuringus hälbeid immuunsüsteemis, sealhulgas madala sagedusega surmaga lõppenud infektsioonid (juveniilsetel rottidel). Lisaks sellele täheldati nii

juveniilsetel kui ka täiskasvanud rottidel abatatsepti ekspositsioonil kilpnäärme ja pankrease põletikku. Juveniilsed rotid on ilmselt tundlikumad lümfotsütaarse kilpnäärmepõletiku suhtes. Uuringutes täiskasvanud hiirtel ja makaakidel selliseid nähte ei täheldatud. Võimalik et juveniilsete rottide juures täheldatud suurenenud tundlikkus oportunistlike infektsioonide suhtes on seotud abatatsepti

ekspositsiooniga enne immuunmälu väljakujunemist. Nende tulemuste tähendus inimesele vanuses üle 6 aasta ei ole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

maltoos naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat naatriumkloriid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. ORENCIA't ei tohi manustada samast infusioonisüsteemist üheaegselt teiste ravimitega.

ORENCIA't ei tohi käsitleda silikooni sisaldavate süstaldega (vt lõik 6.6).

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat

Pärast lahustamist: keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi säilitamisel temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks lahustatud ravim kasutada koheselt.

Pärast lahjendamist: kui lahustatud lahus lahjendatakse koheselt, on saadud infusioonilahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi säilitamisel temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks lahjendatud ravim kasutada koheselt.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber viaalis (15 ml tüüp 1 klaasist) pulbriga on suletud korgiga (halobutüülkummi) ja tõmmatava (alumiinium) kapsliga koos silikoonivaba (polüetüleen) süstlaga.

Pakendis on 1 viaal ja 1 silikoonivaba süstal ning mitmikpakendis on 2 või 3 viaali ja 2 või 3 silikoonivaba süstalt (2 või 3 üksikpakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahustamine ja lahjendamine peab toimuma vastavalt headele töötavade eeskirjadele, pidades eriliselt silmas aseptikat.

Lahustamine

1.Arvutage annus ja vajalik ORENCIA viaalide arv (vt lõik 4.2).

2.Aseptilistes tingimustes lahustage viaali sisu 10 ml süsteveega kasutades silikoonivaba ühekordselt kasutatavat süstalt, mis on iga viaaliga kaasas (vt lõik 6.2) ja 18...21 mõõduga nõela. - Tõmmake ära kate viaali korgi pealt ja puhastage kork alkoholis immutatud tupsuga.

-Lükake süstlanõel kummikorgi keskkohast viaali ja suunake süstevee juga klaasviaali seinale.

-Ärge kasutage viaali, kui selles pole alarõhku.

-Eemaldage nõel koos süstlaga, kui viaali on süstitud 10 ml süstevett.

-Vähendamaks vahu tekkimist ORENCIA lahustamisel, tuleb viaali ettevaatlikult keerutada kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Ärge raputage. Hoiduge kestvast ja jõulisest liigutamisest.

-Kui pulber on täielikult lahustunud, tuleb nõelaga siseneda viaali hajutades võimaliku tekkinud vahu.

-Lahus peab olema pärast lahustamist selge ja värvitu kuni kahvatukollane. Ärge kasutage kui selles esineb läbipaistmatuid osakesi, värvus on muutunud või selles esineb muid võõraid osakesi.

Lahjendamine

3.Koheselt pärast lahustamist tuleb saadud kontsentraat lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega kuni mahuni 100 ml.

- Eemaldage 100 ml infusioonikotist või -pudelist 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuse maht, mis on võrdne lisatava lahustatud ravimi mahuga.

- Lisage aeglaselt igast viaalist lahustatud ORENCIA infusioonikotti või -pudelisse, kasutades selleks sama silikoonivaba ühekordselt kasutatavat süstalt, mis on kaasas iga viaaliga.

- Segage ettevaatlikult. Abatatsepti lõplik kontsentratsioon kotis või pudelis sõltub lisatud toimeaine hulgast, kuid mitte rohkem kui 10 mg/ml.

- Mistahes viaali jäänud kasutamata osa ravimist tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

4.Kui lahustamine ja lahjendamine on teostatud aseptilistes tingimustes, võib ORENCIA lahust kasutada koheselt või 24 tunni jooksul, kui säilitada külmkapis temperatuuril 2°C...8°C. ORENCIA lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste või värvuse muutumise suhtes. Hävitage lahus kui selles esineb tahkeid osakesi või märkate muutunud värvust. Kogu lõplikult lahjendatud ORENCIA lahus tuleb manustada 30 minutilise infusioonina, kasutades steriilset mitte- pürogeenset infusioonisüsteemi proteiine vähesiduva filtriga (poori suurusega 0,2...1,2 mikromeetrit).

- Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust ega kasutage seda uuesti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/389/001-003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21 mai 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21 mai 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ORENCIA 125 mg süstelahus süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga süstel sisaldab 125 mg abatatsepti ühes milliliitris.

Abatatsept on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstrite munasarja rakkude poolt toodetud fusioonproteiin.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge värvitu kuni kollakas lahus mille pH on 6,8...7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanutele, kellel varasem ravivastus ühe või mitme haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMARR), sealhulgas metotreksaadi (MTX) või tuumori nekroosi faktori (TNF)-alfa inhibiitoriga on olnud ebapiisav.

väga aktiivse ja progresseeruva haiguse raviks reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem metotreksaadiga ravitud.

Abatatsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ajal on näidatud liigeskahjustuste süvenemise vähenemist ning füüsilise funktsiooni paranemist.

Psoriaatiline artriit

ORENCIA üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi (PsA) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ravivastus HMARR-ravi, sealhulgas MTX-i eelneval kasutamisel on olnud ebapiisav ning kes ei vaja psoriaatiliste nahakahjustuste tõttu täiendavat süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi diagnostikas ja ravis kogenud reumatoloog.

Kui pärast kuuekuulist kasutamist ei ole täheldatud abatatsepti ravivastust, tuleb ravi jätkamine uuesti läbi vaadata (vt lõik 5.1).

Annustamine

Reumatoidartriit Täiskasvanud

ORENCIA subkutaanset (SC) ravi võib alustada kas koos või ilma intravenoosse (IV) küllastusannuseta. ORENCIA SC tuleb manustada kord nädalas annuses 125 mg subkutaanselt sõltumata kehakaalust (vt lõik 5.1). Kui ravi alustatakse IV infusiooni manustamisega (IV

küllastusannus enne SC manustamist), tuleb esimene 125 mg abatatsepti SC manustada samal päeval IV infusiooniga, sellele järgneb iga nädal 125 mg abatatsepti SC (intravenoosse küllastusannuse annustamist vaadake palun ORENCIA 250 mg infusioonilahuse pulbri lõik 4.2).

Üleminekul ORENCIA intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel.

Annuse kohandamine ei ole vajalik kui manustatakse koos teiste HMARR, glükokortikosteroidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) või analgeetikumidega.

Psoriaatiline artriit Täiskasvanud

ORENCIA’t manustatakse üks kord nädalas annuses 125 mg subkutaanse (s.c.) süstina ilma vajaduseta intravenoosse (i.v.) küllastusannuse manustamise järele.

Üleminekul ORENCIA intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel.

Unustatud annus

Kui patsient unustab ORENCIA manustamise ning ette nähtud manustamisajast ei ole möödunud üle kolme päeva, tuleb talle soovitada manustada ununenud annus koheselt ning jätkata edasist manustamist varasema nädalase ajakavaga. Kui unustatud annuse manustamise tähtajast on möödunud üle kolme päeva, tuleb patsiendile selgitada järgmise annuse manustamise tähtaega vastavalt arsti otsusele (lähtuvalt patsiendi seisukorrast, haiguse aktiivsusest jne).

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

ORENCIA kasutamist sellisel populatsioonil ei ole uuritud. Soovitusi annustamiseks ei ole võimalik anda.

Lapsed

ORENCIA subkutaanse manustamise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Lastel on uuritud ORENCIA intravenoosse manustamise ohutust ja efektiivsust. Praeguseks olemasolevad andmed on toodud ORENCIA 250 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ravimi omaduste kokkuvõttes.

Manustamisviis Subkutaanseks manustamiseks.

ORENCIA on mõeldud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel. Pärast asjakohast subkutaanse manustamise tehnika treeningut võib patsient manustada ORENCIA't endale ise, kui arst/tervishoiutöötaja peab seda otstarbekaks.

Süstlis olev kogus (1 ml) tuleb manustada ainult subkutaanselt. Süstekohtasid tuleb vahetada ning kunagi ei tohi süstida sinna, kus nahk on õrn, verevalumiga, punetav või kõvenenud.

ORENCIA süstli ettevalmistamise ning manustamise täpne juhend on toodud pakendi infolehes. Ettevalmistamise juhend vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske või ravile mittealluv infektsioon nagu näiteks sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineerimine TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kombineerimisest TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Võrdlevates uuringutes platseeboga täheldati TNF inhibiitoreid koos abatatseptiga saanud patsientidel üldist infektsioonide ja raskete infektsioonide sagenemist võrreldes TNF inhibiitoreid ja platseebot saanud patsientidega (vt lõik 4.5). Abatatsepti kombineerimine TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav.

Kui minnakse üle ravilt TNF inhibiitoritega ravile ORENCIA'ga tuleb patsienti jälgida infektsiooni nähtude suhtes (vt lõik 5.1, uuring VII).

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes abatatseptiga, kus ei kasutatud allergia vastast premedikatsiooni, on aeg-ajalt kirjeldatud allergilisi reaktsioone (vt lõik 4.8). Anafülaksia või anafülaktoidsed reaktsioonid võivad tekkida pärast esimest infusiooni ning see võib olla eluohtlik. Turuletulekujärgselt on teatatud ORENCIA esimesele infusioonile järgnenud fataalsest anafülaksiast. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ORENCIA intravenoosne või subkutaanne manustamine koheselt katkestada ning määrata asjakohane ravi ja lõpetada alatiseks ORENCIA kasutamine (vt lõik 4.8).

Toimed immuunsüsteemile

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ka ORENCIA, võivad nõrgendada organismi vastust infektsioonile ja kasvajatele ning kahjustada vastust vaktsinatsioonile.

ORENCIA manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immunomoduleerivate ravimitega võib potentseerida abatatsepti toimet immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

Infektsioonid

Abatatseptiga on teatatud tõsiste infektsioonide, sealhulgas sepsis ja pneumoonia, esinemisest

(vt lõik 4.8). Mõned neist infektsioonidest on olnud fataalsed. Paljud neist tõsistest infektsioonidest on esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressiivset ravi ning koos kaasneva haigusega teeb see need patsiendid infektsioonidele vastuvõtlikumaks. Aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi ORENCIA'ga alustada enne kui infektsioon on kontrolli all. Arst peab olema ettevaatlik, kui kavandab ravi ORENCIA'ga korduva infektsiooniga või kaasneva infektsioonile predisponeeriva seisundiga patsiendil. Patsienti, kellel ravi ajal ORENCIA'ga tekib uus infektsioon, tuleb pidevalt jälgida. ORENCIA manustamine patsiendile tuleb tõsise infektsiooni tekkimisel lõpetada.

Teostatud platseebokontrolliga kesksetes uuringutes ei täheldatud tuberkuloosi sagenemist; vaatamata sellele skriiniti kõiki ORENCIA patsiente tuberkuloosi suhtes. ORENCIA ohutus latentse tuberkuloosiga isikutel ei ole teada. Tuberkuloosist on teatatud ORENCIA't saanud patsientidel (vt. lõik 4.8). Patsiente tuleks enne ORENCIA ravi alustamist kontrollida latentse tuberkuloosi suhtes. Arvestama peab ka olemasolevates ravijuhistes antud soovitustega.

Antireumaatiline ravi on seostatav B-hepatiidi reaktivatsiooniga. Seega tuleb vastavalt publitseeritud juhistele enne ravi alustamist ORENCIA'ga kontrollida patsienti viirushepatiidi suhtes.

Immunosupressiivne ravi, nagu ka ORENCIA, võib olla seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML). Kui neuroloogilised sümptomid viitavad PML võimalikule esinemisele ORENCIA ravi ajal, tuleb ORENCIA ravi katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste protseduuridega.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli abatatsepti ja platseebo rühmas maligniteedi esinemus patsientidel vastavalt 1,2% ja 0,9% (vt lõik 4.8). Patsiente teadaoleva maligniteediga nendesse uuringutesse ei kaasatud. Hiirtel teostatud kantserogeensuse uuringutes täheldati lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sagenemist. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole selge (vt lõik 5.3). Abatatsepti võimalik roll maligniteedi, sealhulgas lümfoomi tekkimises inimesel ei ole teada.

ORENCIA't saanud patsientidel on teatatud mittemelanoomse nahakasvaja esinemisest (vt lõik 4.8). Perioodiliselt tuleks nahka kontrollida kõigil patsientidel, eriti nahavähi riskifaktorite esinemisel.

Vaktsineerimised

ORENCIA'ga ravitavaid patsiente võib ravi ajal vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Ravi ajal abatatseptiga ja 3 kuu jooksul selle lõpetamisest ei tohi manustada elusvaktsiine. Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas abatatsept, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid

Kokku on platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes intravenoosselt abatatsepti saanud 404 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 67 üle 75-aastast patsienti. Kokku on kontrolliga kliinilistes uuringutes subkutaanselt abatatsepti saanud 270 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 46 üle 75- aastast patsienti. Abatatsepti intravenoosselt saanud üle 65-aastastel patsientidel esines platseeboga võrreldes sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Sarnaselt oli ka abatatsepti subkutaanselt saanud üle 65-aastastel patsientidel sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65- aastastel. Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna infektsioonide ja maligniteedi esinemus on eakatel üldiselt suurem (vt lõik 4.8).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi abatatseptiga võib täiskasvanutel tõsta autoimmuunprotsesside riski, näiteks sclerosis multiplex'i kulu halvenemist. Ravi abatatseptiga ei viinud platseeboga võrreldes suuremale autoantikehade, nagu näiteks tuuma- ja anti-dsDNA antikehade moodustumisele platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieeti vajavad patsiendid

Ravim sisaldab ühes süstlis 0,014 mmol (ehk 0,322 mg) naatriumi ning on seega praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kasutamisest kombineeritult TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Kuigi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud TNF inhibiitorid abatatsepti kliirensit, oli abatatsepti ja TNF inhibiitorite koos saanud patsientidel rohkem infektsioone ja raskeid infektsioone kui ainult TNF inhibiitoreid saanud patsientidel. Seetõttu ei ole ORENCIA ja TNF inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kombineerimine teiste ravimitega

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsil ei täheldatud metotreksaadil, MSPVR-l ja glükokortikosteroididel mingit mõju abatatsepti kliirensile (vt lõik 5.2).

Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud kui abatatsepti on kasutatud koos sulfasalasiini, hüdroksüklorokviini või leflunomiidiga.

Kombineerimine teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimite ja vaktsineerimisega. ORENCIA samaaegne manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või

immuunmoduleerivate ainetega võib potentseerida abatatsepti toimeid immuunsüsteemile. Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata ORENCIA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis koos anakinra või rituksimabiga (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Abatatsepti kasutamise ajal ning 3 kuu jooksul pärast selle lõpetamist ei tohi kasutada elusvaktsiine. Puuduvad andmed teisesest nakkuse ülekandumisest elusvaktsiini saanud isikult ORENCIA't saanud patsiendile. Ravimid, mis mõjutavad immuunsüsteemi, sealhulgas ORENCIA, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Ettevalmistavad uuringud tervetel isikutel abatatsepti mõju hindamiseks antikehade tekkele vaktsineerimise järgselt, samuti ka antikehade tekkele reumatoidartriidi patsientidel vastusena gripi- ja pneumokokivaktsiinile osutavad, et abatatsept võib nõrgendada immuunvastuse efektiivsust, kuid ei pärsi märkimisväärselt võimet kliiniliselt olulise või positiivse immuunvastuse tekkeks.

Abatatsepti hinnati avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati 23-valentset pneumokokivaktsiini. Pärast vaktsineerimist pneumokoki vaktsiiniga oli 62 abatatseptiga ravitavat patsienti 112-st võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse tõstes pneumokoki polüsahhariidvaktsiini vastaste antikehade tiitri vähemalt kahekordseks.

Abatatsepti hinnati ka avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati hooajalist kolmevalentset gripivaktsiini. Pärast vaktsineerimist gripivaktsiiniga oli 73 abatatseptiga ravitavat patsienti 119-st, kellel kaitsvate antikehade lähtetase oli ebapiisav, võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse tõstes kolmevalentse gripivaktsiini vastaste antikehade tiitri vähemalt neljakordseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestuda võivad naised

Abatatsepti kasutamisest rasedatel adekvaatseid andmeid ei ole. Ebasoovitavaid toimeid ei täheldatud prekliinilistes embrüo- ja loote arengu uuringutes, kus abatatsepti manustati AUC põhjal kuni 29 korda inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust ületavas annuses. Mõõdukaid immuunfunktsiooni muutusi täheldati pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel annustega, mis AUC põhjal ületavad enam kui 11 kordselt inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust (vt lõik 5.3). ORENCIA't ei tohi rasedatel kasutada kuni see pole möödapääsmatu. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Raseduse ajal abatatseptravi saanud naistel võib abatatsept läbida platsentat ning jõuda loote vereseerumisse. Seetõttu võib vastsündinutel olla kõrgem nakkuse tekkerisk. Elusvaktsiinide manustamise ohutus imikutele, kes on abatatseptile emakasisesi enne sündi eksponeeritud, on teadmata. Elusvaktsiinide manustamist ei soovitata neile imikutele 14 nädala jooksul pärast viimast emale raseduse ajal manustatud abatatsepti annust

Imetamine

Näidatud on, et abatatsept esineb rotipiimas. Ei ole teada, kas abatatsept eritub rinnapiima inimestel. Ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust ei tohi rinnaga toita.

Fertiilsus

Uuringuid abatatsepti võimalikust mõjust inimese fertiilsusele teostatud ei ole. Rottidel ei täheldatud abatatseptil olevat ebasoovitavaid toimeid ei isas- ega emaslooma fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades toimemehhanismi ei ole abatatseptil eeldatavasti arvestatavat mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Kuna ORENCIA't saanud patsientidel on sagedaseks ja aeg-ajalt esinenud kõrvaltoimeks olnud vastavalt pearinglus ja nägemisteravuse langus, tuleks nende nähtude esinemisel autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte reumatoidartriidi korral

Abatatseptiga on teostatud platseebokontrolliga kliinilised uuringud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel (2653 patsienti sai abatatsepti ja 1485 platseebot).

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati kõrvaltoimetest (KT) 49,4% patsientidest abatatsepti ja 45,8% platseebo harus. Kõige sagedasemaks ravimi kõrvaltoimeks (≥ 5%) abatatsepti saanud patsientide seas oli peavalu, iiveldus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (sh

sinusiit). Patsientide osakaal, kes KT tõttu katkestasid ravi oli 3,0% abatatsepti ja 2,0% platseebot saanute rühmas.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on kliinilistes uuringutes ning turuletuleku järgselt teatatud ravimi kõrvaltoimed esitatud organsüsteemide kaupa vastavalt sagedusele kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kõrvaltoimed

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioonid

 

 

 

(sealhulgas trahheiit, nasofarüngiit ja sinusiit)

 

 

Sage

Alumiste hingamisteede infektsioonid

 

 

 

(sealhulgas bronhiit), kuseteede

 

 

 

infektsioonid, herpes nakkused (sealhulgas

 

 

 

herpes simplex, herpes suus, herpes zoster)

 

 

 

pneumoonia, influentsa

 

 

Aeg-ajalt

Hambapõletik, onühhomükoos, sepsis, lihas-

 

 

 

skeleti infektsioon, naha abstsess,

 

 

 

püelonefriit, riniit, kõrvapõletik

 

 

Harv

Tuberkuloos, baktereemia,

 

 

 

gastrointestinaalne infektsioon, vaagna

 

 

 

põletikuline haigus

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Aeg-ajalt

Basaalrakuline kartsinoom, naha papilloom

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

Harv

Lümfoom, kopsu pahaloomuline kasvaja,

 

 

 

 

 

lamerakk-kartsinoom

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Aeg-ajalt

Depressioon, ärevus, unehäire (sealhulgas

 

 

 

unetus)

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Sage

Peavalu, pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Migreen, paresteesia

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt

Konjunktiviit, silmade kuivus,

 

 

 

 

 

nägemisteravuse vähenemine

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Aeg-ajalt

Vertiigo

 

 

 

 

Südame häired

 

Aeg-ajalt

Südame kloppimine, tahhükardia,

 

 

 

bradükardia

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpertensioon, vererõhu kõrgenemine

 

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon, kuumad hood, õhetus,

 

 

 

vaskuliit, vererõhu alanemine

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

Köha

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse

 

 

ägenemine, bronhospasm, hingeldus,

 

 

düspnoe, kurgupitsitus

 

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia,

 

 

suuhaavand, aftoosne stomatiit, oksendamine

 

Aeg-ajalt

Gastriit

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded

 

 

(sealhulgas transaminaaside aktiivsuse

 

 

suurenemine)

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Nahalööve (sealhulgas dermatiit)

 

Aeg-ajalt

Suurenenud tendents nahaaluste

 

 

hematoomide tekkeks, nahakuivus,

 

 

alopeetsia, pruritus, urtikaaria, psoriaas,

 

 

akne, erüteem, hüperhidroos

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Artralgia, valu jäsemetes

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Aeg-ajalt

Amenorröa, menorraagia

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Sage

Väsimus, asteenia, paikne reaktsioon

reaktsioonid

 

süstekohal, süsteemne süstejärgne

 

 

reaktsioon*

 

Aeg-ajalt

Gripilaadsed haigused, kehakaalu

 

 

suurenemine

*(nt pruritus, pigistustunne kurgus, düspnoe)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik 22,7% abatatsepti ja 20,5% platseebot saanud patsientidest.

Tõsistest infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik teatati 1,5% abatatsepti ja 1,1% platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid olid tüübilt sarnased abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vt lõik 4.4).

Topeltpimedates uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissageduse määr (95% CI) 3,0 juhtu (2,3; 3,8) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 2,3 juhtu (1,5; 3,3)

100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Kliiniliste uuringute kumulatiivse perioodi jooksul raviti abatatseptiga 7044 patsienti, kokku

20 510 patsiendiaastat, tõsiste infektsioonide määr 100 patsiendiaasta kohta oli 2,4 ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Maligniteet

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulistest kasvajatest 1,2%-l (31/2653) abatatseptiga ravitud patsientidest ning 0,9%-l (14/1485) platseebot saanud patsientidest. Pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse määr oli 1,3 juhtu (0,9; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta

abatatseptiga ravitud patsientidel ja 1,1 juhtu (0,6; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Kumulatiivse uuringuperioodi jooksul abatatseptiga ravitud 7044 patsiendil, mis vastab

21 011 patsiendiaastale (neist rohkem kui 1000 olid saanud ravi abatatseptiga üle 5 aasta), oli maliigsuse esinemise määr 100 patsiendiaasta kohta 1,2 (1,1; 1,4) ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud pahaloomuline kasvaja oli mittemelanoomne nahavähk, mille esinemissageduse määr oli 0,6 juhtu (0,3; 1,0) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 0,4 juhtu (0,1; 0,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel ning 0,5 juhtu (0,4; 0,6) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud organi vähiks oli kopsuvähk, mille esinemissageduse määr 100 patsiendiaasta kohta oli 0,17 juhtu (0,05; 0,43) abatatseptiga ravitud patsientidel, 0 juhtu platseebot saanud patsientidel ja 0,12 juhtu (0,08; 0,17) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul. Kõige sagedasem hematoloogiline kasvaja oli lümfoom 0,04 juhuga (0; 0,24) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel, 0 juhuga platseebot saanud patsientidel ja 0,06 juhuga (0,03; 0,1) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

Kõrvaltoimed kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOKH) patsientidel

Uuringus IV sai 37 KOKH patsienti raviks intravenoosselt abatatsepti ja 17 platseebot. Abatatseptiga ravitud KOKH patsientidel tekkis kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebot saanutel (vastavalt 51,4% ja 47,1%). Respiratoorsed häired, mille hulka kuulusid KOKH ägenemine ja hingeldus, esinesid sagedamini abatatseptiga ravitud haigetel võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 10,8% ja 5,9%). Tõsiste kõrvaltoimete ilmnemise osakaal oli suurem abatatseptiga ravitud patsientidel platseebot saanutega võrreldes (5,4% versus 0%), sealhulgas KOKH ägenemine (1 patsient 37-st [2,7%]) ja bronhiit (1 patsient 37-st [2,7%]).

Autoimmuunprotsess

Autoantikehade, nt tuumavastaste ja anti-dsDNA antikehade moodustumine ei suurenenud ravil abatatseptiga platseeboga võrreldes.

Autoimmuunhäirete esinemissageduse määr abatatseptiga ravitud patsientidel topeltpimeda perioodi jooksul oli 8,8 juhtu (7,6; 10,1) 100 kokkupuute isikuaasta kohta ja platseebot saanud patsientidel 9,6 juhtu (7,9; 11,5) 100 kokkupuute isikuaasta kohta. Kumulatiivse perioodi jooksul oli esinemissageduse määr abatatseptiga ravitud patsientidel 3,8 juhtu 100 isikuaasta kohta. Kõige sagedamini teatatud autoimmuunsusega seotud häired (muud kui uuritav näidustus) kumulatiivse perioodi jooksul olid psoriaas, reumatoidsõlm ja Sjogren'i sündroom.

Immunogeensus intravenoosse abatatseptiga ravitud täiskasvanutel

ELISA meetodil on hinnatud abatatsepti molekuli vastaste antikehade olemasolu 3985 reumatoidartriidi patsiendil, keda on abatatseptiga ravitud kuni 8 aastat. Ravi jooksul tekkisid abatatsepti vastased antikehad 187 patsiendil 3877-st (4,8%). Abatatsepti vastaste antikehade määramisel pärast abatatsepti ravi lõpetamist (> 42 päeva pärast viimast annust) olid seropositiivsed 103 patsienti 1888-st (5,5%).

Proovides, milles kinnitus seondumine CTLA-4 hinnati neutraliseerivate antikehade olemasolu. Olulist neutraliseerivat aktiivsust esines 22 patsiendil 48-st. Neutraliseerivate antikehade tekkimise võimalik kliiniline tähendus ei ole teada.

Üldiselt siiski selget korrelatsiooni antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvalnähtude vahel ei täheldatud. Lõplike järelduste tegemiseks oli patsientide arv, kellel tekkisid antikehad, siiski liiga väike. Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimspetsiifilised, ei ole võrdlemine teiste ravimite antikehade tasemega asjakohane.

Immunogeensus subkutaanse abatatseptiga ravitud täiskasvanutel

Uuringus SC-I võrreldi immunogeensust abatatsepti subkutaanse või intravenoosse manustamise järgselt ning seda hinnati ELISA meetodil. Esialgse topeltpimeda 6 kuud kestnud perioodi jooksul (lühiajaline periood) oli abatatsepti üldise immunogeensuse sagedus 1,1% (8/725) subkutaanse ja 2,3% (16/710) intravenoosse ravi rühmas. See sagedus on vastavuses varasema kogemusega ning immunogeensusel ei olnud mõju farmakokineetikale, ohutusele ja efektiivsusele.

Abatatsepti immunogeensust pikaaegsel subkutaansel manustamisel hinnati uuel ECL meetodil. Erinevate meetodite juhtude määra võrdlemine ei ole asjakohane, sest ELC meetod on palju tundlikum ning ravimile tolerantsem kui varasemalt kasutatud ELISA meetod. Abatatsepti kumulatiivse immunogeensuse määr kombineeritud lühiajalisel ja pikaajalisel perioodil vähemalt ühe positiivse tulemusega oli ECL meetodil 15,7% (215/1369) abatatsepti kasutamisel keskmiselt 48,8 kuud ning 17,3% (194/1121) pärast lõpetamist (> 21 päeva kuni 168 päeva pärast viimast annust). Manustamisele kohandatud esinemissagedus (väljendatud 100 patsiendiaasta kohta) jäi kogu ravi kestuse ajaks stabiilseks.

Sarnaselt varasemale kogemusele olid tiitrid ja püsivad antikehade vastused üldiselt madalad ning ei suurenenud manustamise jätkamisel (6,8% patsientidest olid seropositiivsed kahel järjestikusel visiidil) kuid puudus selge korrelatsioon antikehade tekke ja kliinilise ravivastuse, kõrvaltoimete või PK vahel.

Uuringus SC-III oli immunogeensuse määr 12-kuulise topeltpimeda perioodi jooksul sarnane abatatsept + MTX rühmas ja abatatsepti monoteraapia rühmas (vastavalt 2,9% (3/103) ja 5,0% (5/101)). Nagu ka uuringus SC-I, immunogeensus ei mõjutanud ohutust või efektiivsust.

Abatatsepti immunogeensus ja ohutus katkestamisel ning ravi taasalustamisel

Subkutaanse manustamise programmis viidi läbi uuring, milles hinnati subkutaanse ravi toimet immunogeensusele ravi katkestamisel (kolm kuud) ning taasalustamisel. Kuni abatatsepti subkutaanse ravi katkestamiseni oli immunogeensuse suurenemise määr sarnane sellega, mida täheldati intravenoosse ravi katkestamisel. Pärast ravi taasalustamist ei olnud süstekoha reaktsioone ning muid ohutusprobleeme neil patsientidel, kes katkestasid ravi kuni kolmeks kuuks võrreldes nendega, kes jäid saama subkutaanset ravi, sõltumata sellest kas ravi taasalustati intravenoosse küllastusannusega või ilma selleta. Ilma intravenoosse küllastusannuseta ravi taasalustanute harus oli ohutus vastavuses sellega, mida täheldati teistes uuringutes.

Uuringus SC-III täheldati suuremat immunogeensuse määra vastusena üldiselt madalas tiitris antikehadena uuritavatel, keda hinnati 6 kuu jooksul pärast ravimi täielikku ärajätmist abatatsept + MTX rühmas ja abatatsepti monoteraapia rühmas (37,7% [29/77] ja 44,1% [27/59]).

Nendel vastusena ilmnenud antikehadel kliinilist mõju ei leitud ning abatatsept-ravi taasalustamisel ohutusprobleeme ei ilmnenud.

Süstereaktsioonid subkutaanse abatatseptiga ravitud täiskasvanutel

Uuringus SC-I võrreldi abatatsepti ohutust, sealhulgas ka süstekoha reaktsiooni subkutaanse ning intravenoosse manustamise korral. Süstekoha reaktsiooni esinemissagedus oli subkutaanse abatatsepti rühmas 2,6% (19/736) ja subkutaanse manustamise platseeborühmas (intravenoosne abatatsept) 2,5% (18/721). Kõik süstekoha reaktsioonid olid kerged kuni mõõdukad (hematoom, pruritus, erüteem) ja üldjuhul ei nõudnud ravi katkestamist. Kumulatiivse uuringuperioodi jooksul (hõlmab kõiki patsiente, kes said ravi abatatseptiga seitsmes subkutaanse ravi uuringus) oli süstekoha reaktsioonide sagedus 4,6% (116/2538) esinemissageduse määraga 1,32 juhtu 100 isikuaasta kohta. Turuletulekujärgselt on teatatud ORENCIA subkutaanse süste järgsest süsteemsest reaktsioonist (nt pruritus, pigistustunne kurgus, düspnoe).

Ravimiklassiga seotud ohutusteave

Abatatsept on esimene selektiivne ko-stimulatsiooni modulaator. Lõigus 5.1 on kokkuvõte suhtelisest ohutusest infliksimabiga teostatud võrdlevast kliinilisest uuringust.

Ohutusprofiili kokkuvõte psoriaatilise artriidi korral

Abatatsepti on aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel uuritud kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus (341 patsienti said abatatsepti, 253 patsienti said platseebot) (vt lõik 5.1). Suurema uuringu PsA-II 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul oli kõrvaltoimetega patsientide osakaal sarnane abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vastavalt 15,5% ja 11,4%). 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul ei olnud kummaski ravirühmas ühegi kõrvaltoime esinemissagedus ≥ 2%. Üldine ohutusprofiil oli võrreldav uuringute PsA-I ja PsA-II vahel ning kooskõlas reumatoidartriidi korral täheldatud ohutusprofiiliga (tabel 1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ilmselget toksilisust ei ole täheldatud kuni intravenoosse annuse 50 mg/kg manustamiseni. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti tähelepanelikult jälgida mistahes kõrvaltoime nähtude või sümptomite suhtes ja määrata asjakohane sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA24.

Abatatsept on fusioonproteiin, mis koosneb inimese tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud antigeen-4 (CTLA-4) ekstratsellulaarsest domeenist ja sellega seondunud inimese modifitseeritud immunoglobuliini G1 (IgG1) Fc osast. Abatatsepti produtseerivad rekombinantse DNA-ga hiina hamstri munasarjarakud.

Toimemehhanism

Abatatsept moduleerib selektiivselt kostimuleerivat võtmesignaali, mis on vajalik CD28 ekspresseerivate T-lümfotsüütide täielikuks aktivatsiooniks. T-lümfotsüüdid vajavad täielikuks aktivatsiooniks kahte signaali antigeeni esitlevalt rakult: spetsiifilise antigeeni äratundmine T-raku retseptorite poolt (signaal 1) ja teiseks, kostimuleerivat signaali. Peamine kostimuleeriv mõju ilmneb antigeeni esitleva raku pinnal olevate CD80 ja CD86 molekulide seondumisel T-lümfotsüüdi CD28 retseptoriga (signaal 2). Seondudes spetsiifiliselt CD80 ja CD86 inhibeerib abatatsept selektiivselt selle kostimuleeriva signaali. Uuringud näitavad, et naiivsete T-lümfotsüütide vastus on abatatseptist rohkem mõjutatud kui mäluga T-lümfotsüütide vastus.

In vitro ja loommudelite uuringud näitavad, et abatatsept moduleerib T-lümfotsüüdist sõltuva antikeha vastust ja põletikku. Abatatsept nõrgendab in vitro inimese T-lümfotsüütide aktivatsiooni, mis avaldub vähenenud proliferatsioonis ja tsütokiinide produktsioonis. Abatatsept vähendab antigeen-spetsiifilise TNFα, γ-interferooni ja interleukiin-2 produktsiooni T-lümfotsüütides.

Farmakodünaamilised toimed

Täheldatud on abatatsepti annusest sõltuvat lahustuva interleukiin-2 retseptori, mis on T-lümfotsüütide aktivatsiooni markeriks, seerumi interleukiin-6, mis on reumatoidartriidi korral aktiveeritud sünoviaalmakrofaagide ja fibroblasti laadsete sünoviotsüütide produktiks, reumatoidfaktori, mis on plasmarakkude produtseeritud autoantikeha, ja C-reaktiivse valgu, mis on põletiku aktiivse faasi reaktandiks, seerumisisalduse vähenemist. Lisaks vähenes ka maatriksmetalloproteinaas-3 seerumisisaldus, mis põhjustab kõhre destruktsioone ja koe remodelleerumist. Täheldati ka seerumi TNFα vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel reumatoidartriidi korral

Intravenoosse abatatsepti kliinilist toimet ja ohutust on hinnatud randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, mis oli diagnoositud vastavalt Ameerika Reumatoloogiakolledži (ACR) kriteeriumitele. Uuringutes I, II, III, V ja VI pidi patsiendil randomiseerimisel olema vähemalt 12 valulikku ja 10 turses liigest. Uuringus IV ei nõutud konkreetset valulike või turses liigeste arvu. Randomiseeritud topeltpimedas topeltmaskeeritud mitte-halvemuse uuringus SC-I võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust subkutaansel ja intravenoossel manustamisel vastavalt kehakaalule stratifitseeritud (< 60 kg, 60…100 kg, > 100 kg) reumatoidartriidiga patsientidele, kes said baasraviks metotreksaati (MTX) ja kellel ravivastus kasutatud metotreksaadile MTX oli ebapiisav (MTX-IR).

Uuringutes I, II ja V võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust platseeboga patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav ning kes jätkasid metotreksaadi püsiannuse kasutamist. Lisaks selgitati uuringus V abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes. Uuringus III hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel TNF inhibiitori ravitoime oli ebapiisav ning mille kasutamine katkestati enne randomiseerimist, kuid lubati kasutada muid HMARR. Uuringus IV hinnati esmaselt ohutust aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, kes vajasid täiendavat interventsiooni lisaks käesolevale ravile mitte-bioloogiliste ja/või bioloogiliste HMARR- tega, mis jätkus sellisena ka pärast värbamist. Uuringus VI hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust metotreksaati mittesaanud, positiivse reaktsiooniga reumatoidfaktorile (RF) ja/või tsüklilise tsitrulliinitud peptiid 2 vastastele antikehadele (Anti-CCP2), varase erosiivse reumatoidartriidiga (haigus kestusega ≤ 2 aastat) patsientidel, kes randomiseeriti saama abatatsepti koos metotreksaadiga või metotreksaati koos platseeboga. Uuringus SC-I oli eesmärgiks näidata abatatsepti subkutaanse manustamise mitte-halvemust efektiivsuses ja võrreldavust ohutuses intravenoosse manustamisega keskmise kuni raske aktiivse RA ja ebapiisava MTX ravivastusega haigetel. Uuringus SC-II hinnati abatatsepti ja adalimumabi suhtelist efektiivsust ning ohutust subkutaansel manustamisel ilma intravenoosse küllastusannuse ja MTX ravita mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi haigetel, kellel ravivastus varasemale MTX ravile oli ebapiisav. Uuringus SC-III hinnati subkutaanselt manustatava abatatsepti kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga või monoteraapiana ning seda võrreldi MTX monoteraapiaga remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni võimalikku säilimist pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit (keskmine DAS28-CRP 5,4; keskmine sümptomite kestus alla 6,7 kuu) ning halvad kiiresti progresseeruvat haigust prognoosivad tegurid (nt tsitrulliinitud valgu vastased antikehad [ACPA+], mida määrati anti-CCP2 analüüsiga, ja/või RF+, erosioonide olemasolu liigestes).

Uuringus I randomiseeriti patsiendid saama 12 kuu vältel 2 mg/kg või 10 mg/kg abatatsepti või platseebot. Uuringutes II, III, IV ja VI randomiseeriti patsiendid saama abatatsepti fikseeritud annuses, mis oli ümmardatud 10 mg/kg või platseebot 12 kuu (uuringud II, IV ja VI) või 6 kuu (uuring III) vältel. Abatatsepti annus oli 500 mg alla 60 kg kaaluvatele patsientidele, 750 mg patsientidele kehakaaluga 60...100 kg ja 1000 mg üle 100 kg kaaluvatele patsientidele. Uuringus SC-I manustati abatatsepti subkutaanselt üks kord nädalas pärast ühekordset intravenoosselt manustatavat küllastusannust. Alates randomiseerimise päevast jätkasid patsiendid määratud MTX annuse võtmist. Uuringus V randomiseeriti patsiendid saama kas sama fikseeritud abatatsepti annuse või 3 mg/kg infliksimabi või platseebot 6 kuu jooksul. Ainult abatatsepti ja infliksimabi rühmadele jätkus uuring V veel täiendavad 6 kuud.

Uuringutes I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II ja SC-III osales vastavalt 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 ja 351 täiskasvanud patsienti.

Kliinilised tulemused

Ravitulemus ACR järgi

Abatatseptiga ravitud patsientide osakaal uuringus II (patsiendid, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav), uuringus III (patsiendid, kellel TNF inhibiitori raviefekt oli ebapiisav), uuringus VI (metotreksaati mittesaanud patsiendid) ja uuringus SC-I (subkutaanne abatatsept) kellel saavutati ACR 20, 50 ja 70 ravivastus on esitatud tabelis 2.

Abatatseptiga ravitud patsientidel täheldati uuringutes II ja III platseeboga võrreldes statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal pärast esimest infusiooni (15. päev) ning see paranemine püsis olulisena kogu uuringu vältel. Uuringus VI täheldati 29. päeval statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal patsientidel, kes said abatatsepti koos metotreksaadiga võrrelduna patsientidega, kes said metotreksaati koos platseeboga ning see püsis kogu uuringu vältel. Uuringus II saavutas ACR 20 vastuse 12. kuuks 43% patsientidest, kellel ei olnud 6. kuuks saadud ACR 20 vastust.

Uuringus SC-I subkutaanselt (SC) manustatav abatatsept näitas mitte-halvemust võrreldes intravenoosse (IV) abatatseptiga ACR 20 ravivastuses kuni 6 kuulisel ravil. Subkutaanse abatatseptiga ravitud patsiendid saavutasid sarnase ACR 50 ja 70 ravivastuse nagu patsiendid, kes said 6 kuud abatatsepti intravenoosselt.

Kliinilises ravivastuses ei olnud erinevusi abatatsepti subkutaanse ja intravenoosse manustamise vahel ka kolmes kaalugrupis. Uuringus SC-1 oli ACR 20 ravivastuse määr 169. päeval abatatsepti subkutaansel ja intravenoossel manustamisel vastavalt 78,3% (472/603 SC) ja 76,0% (456/600 IV) patsientidel vanuses < 65 aastat, võrreldes 61,1% (55/90 SC) ja 74,4% (58/78 IV) patsientidel vanuses ≥ 65 aastat.

Tabel 2:

Kliiniline ravivastus kontrolliga uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide osakaal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenoosne manustamine

 

Subkutaanne

 

 

 

 

 

 

 

 

manustamine

 

 

 

 

 

 

 

MTX-mittesaanud

 

MTX raviefekt

TNF inhibiitori

MTX raviefekt

 

 

 

 

ebapiisav

raviefekt ebapiisav

ebapiisav

 

 

 

 

 

 

 

Uuring VI

 

Uuring II

Uuring III

Uuring SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abatatsepta

platseeb

 

abatatsepta

platseeb

abatatsepta +

platseebo +

abatatseptf

abatatseptf

 

o

 

o

Ravivastuse

+MTX

+MTX

 

+MTX

+MTX

HMARRb

HMARRb

SC +MTX

IV +MTX

määr

n = 256

n = 253

 

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n=693

n=678

ACR 20

 

 

 

23%*

 

18%**

 

 

 

15. päev

24%

18%

 

14%

5%

25%

25%

3. kuu

64%††

53%

 

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

6. kuu

75%

62%

 

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

12. kuu

76%

62%

 

73%***

40%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

3. kuu

40%

23%

 

8%

6%

33%

39%

6. kuu

53%

38%

 

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

12. kuu

57%

42%

 

48%***

18%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

 

13%***

 

 

 

 

 

3. kuu

19%

10%

 

3%

6%††

1%

13%

16%

6. kuu

32%

20%

 

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

12. kuu

43%

27%

 

29%***

6%

NAd

NAd

NA

NA

Oluline

 

 

 

14%***

 

NAd

NAd

 

 

kliiniline

27%

12%

 

2%

NA

NA

ravivastusc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

remissioone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

28%

15%

 

NA

NA

NA

NA

24%§§

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. kuu

41%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

*p < 0.05, abatatsept vs. platseebo.

**p < 0.01, abatatsept vs. platseebo.

***p < 0.001, abatatsept vs. platseebo.

p < 0.01, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo

p < 0.001, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo †† p < 0.05, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo

§ 95% CI: −4.2, 4.8 (vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud mitte-halvemuse määrale −7.5%) §§ITT andmed on toodud tabelis

aFikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

bSamaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

cOluline ravivastus oli defineeritud kui ACR 70 alusel saavutatud ja järgnevad 6 kuud püsinud raviefekt.

d6 kuu möödudes oli patsientidel võimalus jätkata ravi mitte-pimendatud uuringus.

eDAS28-CRP remissioon on määratletud kui DAS28-CRP skoor < 2.6

fProtokollikohased andmed on toodud tabelis. ITT; n=736, 721 vastavalt subkutaanne (SC) ja intravenoosne (IV) abatatsept

Uuringute I, II, III, VI ja SC-I avatud jätkus täheldati abatatseptil ACR 20, 50 ja 70 alusel kestvat ja püsivat ravivastust vastavalt 7 aasta, 5 aasta, 5 aasta, 2 aasta ja 5 aasta jooksul. Uuringus I hinnati ACR alusel ravivastust seitsmendal aastal 43 patsiendil ACR 20 alusel 72%, ACR 50 alusel 58% ja ACR 70 alusel 44%. Uuringus II hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 270 patsiendil ACR 20 alusel 84%, ACR 50 alusel 61% ja ACR 70 alusel 40%. Uuringus III hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 91 patsiendil ACR 20 alusel 74%, ACR 50 alusel 51% ja ACR 70 alusel 23%. Uuringus VI hinnati ACR alusel ravivastust teisel aastal 232 patsiendil ACR 20 alusel 85%, ACR 50 alusel 74% ja ACR 70 alusel 54%. Uuringus SC-I hinnati ACR alusel ravivastust 5-ndal aastal 85% (356/421), ACR 20 alusel, 66% (277/423) ACR 50 alusel ja 45% (191/425) ACR 70 alusel.

Abatatseptiga täheldati platseeboga võrreldes suuremat paranemist ka ACR mitte arvesse võetud reumatoidartriidi aktiivsuse näitajates nagu näiteks hommikune liigesjäikus.

DAS28 ravitulemus

Haiguse aktiivsust hinnati samuti ka haiguse aktiivsuse skaalal (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR). Uuringutes II, III, V ja VI täheldati DAS'i olulist paranemist võrreldes platseebo või võrdlusravimiga.

Uuringus VI, milles osalesid ainult täiskasvanud, saavutas esimesel aastal oluliselt suurem hulk abatatsepti koos metotreksaadiga saanud patsiente (41%) vastavalt DAS28 (CRP) määratlusele remissiooni (skoor < 2,6) võrreldes metotreksaati koos platseeboga saanutega (23%). Abatatsepti rühmas esimesel aastal saavutatud ravivastus püsis ka teise aasta jooksul.

Uuring V: abatatsept või infliximab võrreldes platseeboga

Patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav, teostati randomiseeritud topeltpime uuring hindamaks intravenoosse abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes (uuring V). Esmaseks tulemusnäitajaks oli abatatseptiga ravitud patsientide haiguse aktiivsuse keskmine muutus 6. kuul võrreldes platseeboga, järgnes topeltpime abatatsepti ja infliksimabi ohutuse ja efektiivsuse hindamine 12. kuul. Abatatsepti ja infliksimabiga täheldati kuuendal kuul platseeboga võrreldes suuremat paranemist DAS28 järgi (p < 0,001) uuringu platseebokontrollitud osas, abatatsepti ja infliksimabi rühma tulemused olid sarnased. ACR ravivastus uuringus V oli vastavuses DAS28 hinnanguga. Abatatseptiga täheldati ravitulemuse täiendavat paranemist 12. kuuks. Kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide sagedus oli 6. ravikuul 48,1% (75), 52,1% (86) ja 51,8% (57) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,3% (2) abatatsepti, 4,2% (7) infliksimabi ja 2,7% (3) platseebo rühmas. 12. ravikuul oli kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide sagedus 59,6% (93) ja 69,5% (113) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,9% (3) abatatsepti ja 8,5% (14) infliksimabi rühmas. Uuringu avatud perioodil hinnati abatatsepti võimet säilitada efektiivsust haigetel, kes algselt randomiseeriti saama abatatsepti ning ravivastust nendel, kes hakkasid saama abatatsepti pärast esialgset ravi infliksimabiga. Abatatseptiga jätkanud patsientidel oli DAS28 skoori vähenemine päeval 365 võrreldes ravi algusega (-3,06) püsiv kuni 729. päevani (-3,34). Patsientidel, kes algselt said infliksimabi ja seejärel hakkasid saama

abatatsepti, oli DAS28 skoori vähenemine ravi algusega võrreldes 729. päeval 3,29 ja 365. päeval 2,48.

Uuring SC-II: abatatsept versus adalimumab

Randomiseeritud, ühekordselt pime (uurija), mitte-inferioorne uuring viidi läbi, et hinnata kord nädalas subkutaanselt (SC) manustatava abatatsepti ohutust ja tõhusust ilma abatatsepti intravenoosse (IV) küllastusannuseta võrreldes kord nädalas nahaaluse adalimumabiga, mõlemad koos metotreksaadiga, patsientidel kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav (uuring SC II). Esmane tulemusnäitaja näitas mitteinferioorset (eelnevalt määratletud eristumisvahemik 12%) ja ACR 20 ravivastust pärast 12 kuulist ravi, 64,8% (206/318) kohta abatatsepti SC rühmas ja 63,4% (208/328) adalimumabi SC rühmas; erinevus ravis oli 1,8% [95% usaldusvahemik (CI): 5,6; 9,2] kogu 24- kuulise perioodi jooksul. Vastavad ACR 20 väärtused olid 24. kuul 59,7% (190/318) abatatsepti SC rühmas ja 60,1% (197/328) adalimumabi SC rühmas. Vastavad ACR 50 ja ACR 70 väärtused 12. ja 24. kuul olid püsivad ning sarnased nii abatatseptil kui ka adalimumabil. Kohandatud keskmine muutus (standardviga, SE) algtasemest DAS28-CRP oli 24. kuul vastavalt -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: 2,51, 2,19] ja -2,33 (SE 0,08) [95% CI: 2,50, 2,17] SC abatatsepti ja adalimumabi rühmas sarnaste muutustega uuringu kestel. 24 kuul olid DAS 28 < 2,6 saavutatud 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] patsientidest abatatsepti ja 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] patsientidest adalimumab rühmas. Paranemine ravi algusest mõõdetuna HAQ - DI oli 24 kuul abatatseptil SC ja adalimumabil SC aja jooksul sarnane.

Ohutust ja struktuurseid kahjustusi hinnati esimesel ja teisel aastal. Üldine ohutusprofiil kõrvaltoimete esinemissageduse suhtes oli kahes rühmas sarnane 24-kuulise perioodi jooksul. Pärast 24 kuud esines kõrvaltoimeid 41,5% (132/318) abatatsepti ja 50% (164/328) adalimumabi saanud patsientidest.

Tõsiseid kõrvaltoimeid täheldati vastavalt 3,5% (11/318) ja 6,1% (20/328). 24 kuu järel oli 20,8% (66/318) abatatsepti ja 25,3% (83/328) adalimumabi patsientidest ravi katkestanud.

Uuringus SC-II kirjeldati tõsiseid infektsioone 3,8% (12/318) patsientidest, kes said abatatsepti SC kord nädalas, mis ei põhjustanud ravi katkestamist ja 5,8% (19/328) patsientidest, kes said adalimumabi SC igal teisel nädalal põhjustades 9 katkestamist 24-kuulise perioodi jooksul. Süstekoha reaktsioonide sagedus oli 12 kuu jooksul vastavalt abatatsepti SC ja adalimumab SC rühmades 3,8% (12/318) ning 9,1% (30/328) (p = 0,006) ja 24 kuu jooksul 4,1% (13/318) ning 10,4% (34/328). Kerge kuni keskmise raskusastmega autoimmuunhaigusi (nt psoriaas, Raynaud' sündroom, nodoosne erüteem) esines uuringu kahe aasta jooksul 3,8% (12/318) abatatsepti SC ja 1,5% (5/328) adalimumabi SC saanud patsientidest.

Uuring SC-III: Remissiooni induktsioon varem metotreksaati mittesaanud RA patsientidel

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus hinnati abatatsepti s.c. kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga (abatatsept + MTX), abatatsepti s.c. kasutamist monoteraapiana või metotreksaadi kasutamist monoteraapiana (MTX-ravi rühm) remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni säilimisel pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit halbade prognostiliste teguritega. Ravimi täielik ärajätmine viis enamikel patsientidel kõigis kolmes ravirühmas

(abatatsept + metotreksaat, abatatsepti või metotreksaadi monoteraapia) remissiooni kadumiseni (haiguse aktiivsuse taastumiseni) (tabel 3).

Tabel 3:Remissiooni määrad ravi lõppedes ja ravimi ärajätmise faasides uuringus SC-III

 

Abatatsept s.c. + MTX

MTX

Abatatsept s.c.

Patsientide arv

n = 119

n = 116

n = 116

Randomiseeritud patsientide osakaal, kellel saavutati remissioon pärast 12 kuud kestnud ravi

DAS28 remissioona

 

60,9%

45,2%

42,5%

Šansisuhe (95% CI) vs. MTX

2,01

(1,18; 3,43)

N/A

0,92 (0,55; 1,57)

P-väärtus

 

0,010

N/A

N/A

SDAI kliiniline remissioonb

 

42,0%

25,0%

29,3%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs.

17,02

(4,30; 29,73)

N/A

4,31 (-7,98; 16,61)

MTX

 

 

 

 

Boole’i kliiniline remissioon

 

37,0%

22,4%

26,7%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs.

14,56

(2,19; 26,94)

N/A

4,31 (-7,62; 16,24)

MTX

 

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide osakaal, kes olid remissioonis 12. kuul ja 18. kuul

(6 kuud pärast ravimi täielikku ärajätmist)

 

DAS28 remissioon a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Šansisuhe (95% CI) vs. MTX

2,51

(1,02; 6,18)

N/A

2,04 (0,81; 5,14)

P-väärtus

 

0,045

N/A

N/A

aDAS28 alusel määratletud remissioon (DAS28-CRP < 2,6)

bSDAI kriteerium (SDAI 3,3)

Uuringus SC-III oli ohutusprofiil kolmes ravirühmas (abatatsept + MTX, abatatsepti monoteraapia, MTX-ravi rühm) üldiselt sarnane. 12-kuulise raviperioodi jooksul teatati kõrvaltoimetest 44,5%-l (53/119), 41,4%-l (48/116) ja 44,0%-l (51/116) ning tõsistest kõrvaltoimetest 2,5%-l (3/119), 2,6%-l (3/116) ja 0,9%-l (1/116) patsientidest vastavalt kolmes ravirühmas. Tõsistest infektsioonidest teatati 0,8%-l (1/119), 3,4%-l (4/116) ja 0%-l (0/116) patsientidest.

Radiograafiline ravivastus

Uuringutes II, VI ja SC-II hinnati radiograafiliselt liigese struktuuri kahjustusi enam kui kahe aasta vältel. Tulemusi hinnati kasutades Genant'i modifitseeritud Sharp'i üldskoori (total Sharp score, TSS) ning selle komponente: erosioonide skoori ja liigespilu ahenemise skoori (joint space narrowing, JSN).

Uuringus II oli ravieelne keskmine TSS 31,7 abatatseptiga ravitud ja 33,4 platseebot saanud patsientide rühmas. Abatatsept/metotreksaat vähendas struktuurikahjustuse progresseerumise määra platseebo/metotreksaadiga võrreldes pärast 12-kuulist ravi nagu on esitatud tabelis 4. Randomiseeritult abatatsepti saanud haigetel oli struktuurikahjustuste progresseerumise määr teisel aastal oluliselt väiksem (p < 0,0001) võrreldes esimese aastaga. Pärast 1 aastast osalemist topeltpimedas faasis jätkasid patsiendid pikaaegses jätkufaasis ja said raviks abatatsepti ning 5 aasta jooksul hinnati progressiooni radiograafiliselt. Andmete analüüsil võeti aluseks muutust skooris võrrelduna eelmise aasta visiidiga. Keskmine muutus oli patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud saama abatatsepti ja MTX või platseebot ja MTX vastavalt 0,41 ja 0,74 aastast 1 kuni aastani 2 (n=290, 130), 0,37 ja 0,68 aastast 2 kuni aastani 3 (n=293, 130), 0,34 ja 0,43 aastast 3 kuni aastani 4 (n=290, 128) ning muutus oli 0,26 ja 0,29 (n=233, 114) aastast 4 kuni aastani 5.

Tabel 4:

Keskmine radiograafiline muutus 12 kuu jooksul uuringus II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abatatsept/MTX

platseebo/MTX

P-väärtusa

Parameeter

n = 391

n = 195

Sharp'i üldskoor

1,21

2,32

0,012

Erosioonide skoor

0,63

1,14

0,029

JSN skoor

0,58

1,18

0,009

a Põhinevalt mitte-parameetrilisel analüüsil.

Uuringus VI oli TSS keskmine muutus 12. kuul oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks abatatsepti koos metotreksaadiga võrreldes nendega, kes said metotreksaati koos platseeboga. 12 kuud olid progressioonivabad (TSS ≤ 0) 61% (148/242) patsientidest, kes said ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 53% (128/242) patsientidest, kes said raviks metotreksaati koos platseeboga. Struktuursete kahjustuste progressioon oli väiksem patsientidel, kes said pidevalt abatatsepti koos metotreksaadiga (24 kuud) võrreldes patsientidega, kes algselt said metotreksaati koos platseeboga (12 kuud) ning kes seejärel viidi järgmiseks 12 kuuks üle ravile abatatsepti ja metotreksaadiga. Uuringu 12 kuulises avatud perioodis osalenud patsientidest ei esinenud progressiooni 59% (125/213) patsientidest, kes said pidevalt ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 48% (92/192) patsientidest, kes algselt said metotreksaati ning kes viidi üle kombinatsioonile koos abatatseptiga.

Uuringus SC-II hinnati radiograafiliselt liigeste struktuurseid kahjustusi, mida väljendati muutusena algtasemest van der Heijde modifitseeritud Sharp'i üldkooris (mTSS) ning selle komponentides. Sarnast pärssimist täheldati mõlemas ravigrupis kuni 24 kuud (mTSS (keskmine ± standardhälve [SH] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13 ± 8,66), erosioonide skoor (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04) ja JSN skoor (0,48 ±2,18 vs 0,72 ± 3,81)) abatatseptil (n=257) ja adalimumabil (n=260)).

Uuringus SC-III hinnati struktuurset liigesekahjustust magnetresonantstomograafia (MRI) põhjal. Abatatsept + MTX rühmas esines vähem struktuurse liigesekahjustuse progresseerumist kui MTX-ravi rühmas, mida näitas keskmine ravierinevus abatatsept + MTX rühma ja MTX-ravi rühma vahel

(tabel 5).

Tabel 5:Struktuurse ja põletikulise liigesekahjustuse hindamine MRI põhjal uuringus SC-III

Keskmine ravierinevus abatatsept s.c. + MTX vs. MTX 12. kuul (95% CI)*

MRI erosioonide skoor

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI osteiidi/luuödeemi skoor

-1,43 (-2,68; -0,18)

MRI sünoviidi skoor

-1,60, (-2,42; -0,78)

* n = 119 abatatsept s.c. + MTX puhul; n = 116 MTX puhul

Mõju füüsilisele toimetulekule

Uuringutes II, III, IV, V ja VI hinnati füüsilise toimetuleku paranemist tervise hindamise küsimustiku puude indeksiga (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) ja uuringus I modifitseeritud HAQ-DI. Uuringus SC-I hinnati paranemist võrreldes ravieelsega HAQ-DI indeksiga 6. kuul ning see ei erinenud subkutaanse ning intravenoosse manustamise korral. Uuringu II, III ja VI tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6:

Füüsilise toimetuleku paranemine kontrolliga uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metotreksaati

Ebapiisav vastus

 

Ebapiisav vastus

 

 

mittesaanud

metotreksaadile

 

TNF inhibiitorile

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring VI

Uuring II

 

Uuring III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQc Puude indeks

abatatsepta

platseebo

abatatsepta

platseebo

 

abatatsepta

platseebo +

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+ HMARRb

HMARRb

Ravieelne (keskmine)

1,7

1,7

1,69

1,69

 

1,83

1,82

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

(n=249)

(n=130)

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemine

 

 

 

 

 

 

 

 

ravieelsest

 

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

 

0,85

0,68

0,59***

0,40

 

0,45***

0,11

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

 

(n=249)

(n=130)

12. kuu

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

 

NAe

NAe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliiniliselt

 

 

 

 

 

 

 

 

märkimisväärse

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemisega

 

 

 

 

 

 

 

 

patsientide osakaal d

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

 

72%

63%

61%***

45%

 

47%***

23%

12. kuu

 

72%

62%

64%***

39%

 

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatatsept võrreldes platseeboga.

p < 0,05, abatatsept koos MTX vs MTX koos platseeboga

aFikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

bSamaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

cTervise hindamise küsimustik (HAQ); 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategoorias: rõivastumine ja korrastamine, ärkamine, söömine, käimine, hügieen, sirutus, käepigistus ja aktiivsus.

dHAQ-DI vähenemine ≥ 0,3 ühiku ravieelsest.

ePärast 6 kuud oli patsientidel võimalus jätkata avatud uuringus.

Uuringus II püsis 88% patsientidest 12. kuul saavutatud oluline paranemine ka 18. kuul ning 85% püsis toime 24. kuul. Füüsilise toimetuleku paranemine uuringute I, II, III ja VI avatud perioodis püsis vastavalt 7 aastat, 5 aastat, 5 aastat ja 2 aastat.

Uuringus SC-III oli uuritavate osakaal, kes saavutasid HAQ ravivastuse kui füüsilise toimetuleku kliiniliselt olulise paranemise näitaja (HAQ-DI skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 0,3), 12. kuul suurem abatatsept + MTX rühmas kui MTX-ravi rühmas (vastavalt 65,5% vs. 44,0%; ravierinevus võrreldes MTX-ravi rühmaga 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Tervisega seotud tulemused ja elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil 6. kuul uuringus I, II ja III ning 12. kuul uuringus I ja II. Nendes uuringutes täheldati abatatsepti rühmas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist platseebo rühmaga võrreldes SF-36 kõigis 8. domeenis (4 füüsilise tervise domeeni: kehalised tegevused (physical function), füüsiline toimetulek (role physical), kehaline valu (bodily pain), üldine tervis (general health); ning 4 vaimse tervise domeeni: vitaalsus (vitality), sotsiaalsed tegevused (social function), emotsionaalne toimetulek (role emotional), vaimne tervis (mental health)) nagu ka Füüsiliste komponentide kokkuvõttes (Physical Component Summary, PCS) ja vaimsete komponentide kokkuvõttes (Mental Component Summary, MCS). Uuringus VI täheldati 12. kuul paremat tulemust abatatsepti koos metotreksaadiga grupis võrrelduna metotreksaati koos platseeboga saanutega nii PCS kui MCS osas ning see püsis ka teise aasta jooksul.

Uuring VII: abatatsepti ohutus vahetul või ravivaba perioodiga üleminekul varasemalt TNF inhibiitori ravilt

Intravenoosse abatatsepti avatud uuring mittebioloogilise HMARR taustal viidi läbi aktiivse RA patsientidel, kelle ravivastus oli olnud ebapiisav varasemale (ravivaba periood vähemalt 2 kuud; n=449) või jätkuvale (ilma ravivaba perioodita; n=597) TNF inhibiitori ravile (uuring VII). Esmane tulemusnäitaja, kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete juhud või uuringu lõpetamine kõrvaltoime tõttu 6 kuulise ravi jooksul olid sarnased sellele, mis oli saadud TNF inhibiitorite varasemate ja praeguste kasutajate uuringusse võtmisel, nagu ka tõsiste infektsioonide esinemissagedus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel

Abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuringud PsA-I ja PsA-II) täiskasvanud patsientidel vanuses 18 aastat ja enam. Patsientidel oli aktiivne PsA (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) hoolimata eelnevast HMARR-ravist ja üks sobiv psoriaatiline nahakolle läbimõõduga vähemalt 2 cm.

Uuringus PsA-I said 170 patsienti platseebot või abatatsepti intravenoosselt (i.v.) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel topeltpimemenetluse teel 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga annuses 10 mg/kg i.v. iga 28 päeva järel. Patsiendid randomiseeriti saama platseebot või abatatsepti 3 mg/kg, 10 mg/kg või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg ilma ravivahetuseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 10 mg/kg i.v. üks kord kuus. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadiga, väikeses annuses kortikosteroididega (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega.

Uuringus PsA-II randomiseeriti 424 patsienti vahekorras 1:1 saama topeltpimemenetluse teel platseebo või abatatsepti 125 mg subkutaanseid (s.c.) annuseid üks kord nädalas ilma küllastusannuse manustamiseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 125 mg s.c. üks kord nädalas. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadi, sulfasalasiini, leflunomiidi, hüdroksüklorokviini, väikeses annuses kortikosteroidide (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega. Patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud turses ja valulike liigeste arvu vähemalt 20% paranemist võrreldes algväärtusega, läksid üle avatud ravile abatatseptiga 125 mg s.c. üks kord nädalas.

Uuringute PsA-I ja PsA-II esmane tulemusnäitaja oli 24. nädalaks (169. päevaks) ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent.

Kliiniline ravivastus Nähud ja sümptomid

Tabelis 7 on toodud abatatsepti soovitatava annuse kasutamisel uuringutes PsA-I (10 mg/kg i.v.) ja PsA-II (125 mg s.c.) ACR 20, 50 või 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsendid.

Tabel 7:24. nädalal ACR ravivastustega patsientide protsent uuringutes PsA-I ja PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatatsept

Platsee

Erinevuse

Abatatsept

Platseebo

Erinevuse

 

10 mg/kg

bo

hinnang (95%

125 mg s.c.

N=211

hinnang (95%

 

i.v.

N=42

CI)

N=213

 

CI)

 

N=40

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 vs. platseebo, ACR 50 ja ACR 70 puhul p-väärtusi ei hinnatud.

a37% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga.

b61% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga.

c Patsiendid, kellel oli 16. nädalaks valulike või turses liigeste arv paranenud vähem kui 20%, vastasid ravivahetuse kriteeriumidele ja nad loeti ravile mittereageerinuteks.

Uuringute kogupopulatsioonides saavutas 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse platseeboga võrreldes oluliselt suurem protsent uuringus PsA-I 10 mg/kg i.v. abatatsepti või uuringus PsA-II 125 mg s.c. abatatsepti saanud patsiente. Mõlemas uuringus täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata eelnevast ravist TNF inhibiitoriga. Väiksemas uuringus PsA-I olid ACR 20 ravivastuse määrad 10 mg/kg i.v. abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 55,6% ja 20,0% ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 30,8% ja 16,7%. Uuringus PsA-II olid ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg s.c. abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 44,0% ja 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], erinevuse hinnang [95% CI]) ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 36,4% ja 22.3% (14,0 [3,3; 24,8], erinevuse hinnang [95% CI]).

Uuringus PsA-II täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid 125 mg s.c. abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata samaaegsest mittebioloogilisest HMARR-ravist. ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg s.c. abatatsepti vs. platseebo puhul mittebioloogilist HMARR-ravi mittesaanud patsientidel olid vastavalt 27,3% vs. 12,1% (15,15 [1,83; 28,47], erinevuse hinnang [95% CI]) ning mittebioloogilist HMARR-ravi saanud patsientidel vastavalt 44,9% vs. 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringutes PsA-I ja PsA-II kliinilised ravivastused püsisid või paranesid jätkuvalt kuni ühe aasta jooksul.

Strukturaalne ravivastus

Uuringus PsA-II oli 24. nädalal patsientide protsent, kellel puudus PsA-modifitseeritud SHS üldskoori

radioloogiline progresseerumine röntgenülesvõtetel (muutus ≤ 0 võrreldes algväärtusega), suurem 125 mg s.c. abatatsepti (42,7%) kui platseebo puhul (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] erinevuse hinnang [95% CI]).

Füüsilise funktsiooni ravivastus

Uuringus PsA-I oli 24. nädalal patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine ≥ 0,30 võrreldes algväärtusega, i.v. abatatsepti puhul 45,0% ja platseebo puhul 19,0% (26,1 [6,8; 45,5], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine vähemalt ≥ 0,35 võrreldes algväärtusega, abatatsepti puhul 31,0% ja platseebo puhul 23,7% (7,2 [-1,1; 15,6], erinevuse hinnang [95% CI]). HAQ-DI skooride paranemine püsis või jätkus kuni 1 aasta jooksul abatatsept-ravi jätkamisel nii uuringus PsA-I kui PsA-II.

24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul ei täheldatud abatatsept-ravi puhul PASI skooride olulisi muutusi. Kahe PsA uuringuga liitunud patsientidel oli kerge kuni mõõdukas psoriaas; uuringus PsA-I oli PASI skoori mediaan 8,6 ja uuringus PsA-II 4,5. Uuringus PsA-I oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 28,6% ja platseebo puhul 14,3% (14,3 [-15,3; 43,9], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 14,3% ja platseebo puhul 4,8% (9,5 [-13,0; 32,0], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 26,7% ja platseebo puhul 19,6% (7,3 [-2,2; 16,7], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 16,4% ja platseebo puhul 10,1% (6,4 [-1,3; 14,1], erinevuse hinnang [95% CI]).

Euroopa Ravimiamet lükkas edasi kohustuse esitada subkutaanse ORENCIA'ga läbi viidud uuringute tulemused lastel ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise artriidiga (kaasa arvatud reumatoidartriit, anküloseeriv spondüliit, psoriaatiline artriit ja juveniilne idiopaatiline artriit) (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Abatatsepti biosaadavuse hinnangu geomeetriline keskmine (90% usaldusvahemik) subkutaanse manustamise järgselt oli võrreldes intravenoosse manustamisega 78,6% (64,7%, 95,6%). Keskmine

(vahemik) Cmin ja Cmax püsikontsentratsiooni tingimustes pärast 85 päevast ravi olid vastavalt 32,5 mikrogrammi/ml (6,6...113,8 mikrogrammi/ml) ja 48,1 mikrogrammi/ml

(9,8...132,4 mikrogrammi/ml). Üldkliirensi (0,28 ml/h/kg), jaotusruumala (0,11 l/kg) ja poolväärtusaja (14,3 päeva) keskmised hinnangulised väärtused olid võrreldavad nii subkutaanse kui ka intravenoosse manustamise korral.

Üks uuring viidi läbi abatatsepti monoteraapia mõju hindamiseks immunogeensusele subkutaansel manustamisel ilma eelneva intravenoosse küllastusannuseta. Kui intravenoosset küllastusannust ei manustatud, saavutati keskmine minimaalne kontsentratsioon 12.6 mikrogrammi/ml pärast kahenädalast manustamist. Ravitulemuse ajaline efektiivsus oli selles uuringus vastavuses nende uuringute tulemustega, kus kasutati intravenoosset küllastusannust, efektiivsust ilma intravenoosse küllastusannuseta ei ole uuritud.

Kooskõlas intravenoosse manustamise andmetega osutas populatsiooni farmakokineetika analüüs subkutaanse abatatsepti kasutamisel RA patsientidel kliirensi suurenemise trendile kehakaalu suurenedes. Vanus ja sugu (kui arvestati kehakaalust tuleneva parandusega) ilmselt ei mõjutanud kliirensit. Samaaegselt kasutatavad MTX, MSPVR, glükokortikosteroidid ja TNF inhibiitorid ei mõjutanud abatatsepti kliirensit.

Psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Uuringus PsA-I randomiseeriti patsiendid saama i.v. platseebot või abatatsepti 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg (30/10 mg/kg) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel. Selles uuringus olid abatatsepti tasakaalukontsentratsiooni seisundi kontsentratsioonid seotud annusega. Geomeetriline keskmine (CV%) Cmin 169. päeval oli 7,8 μg/ml (56,3%) 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) 10/10 mg/kg ja 26,6 μg/ml (39,0%) 30/10 mg/kg raviskeemi puhul.

Uuringus PsA-II saavutati pärast 125 mg abatatsepti üks kord nädalas s.c. manustamist tasakaalukontsentratsiooni seisund 57. päeval; geomeetriline keskmine (CV%) Cmin jäi vahemikku 22,3 (54,2%) kuni 25,6 (47,7%) μg/ml vastavalt päevadel 57 kuni 169.

Kooskõlas varem RA patsientidel täheldatud tulemustega näitasid populatsiooni farmakokineetilised analüüsid PsA patsientidel, et suurema kehakaalu puhul esines abatatsepti suurema kliirensi (l/h) tendents.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes erinevates in vitro uuringutes ei ole täheldatud abatatseptil mutageensust ega klastogeensust. Hiirtel täheldati kartsinogeensuse uuringus pahaloomulise lümfoomi ja rinnanäärme (emastel) tuumorite sageduse suurenemist. Abatatsepti saanud hiirtel täheldatud lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sageduse suurenemine võib olla seoses vastavalt hiirlaste leukeemia viiruse ja hiire rinnanäärme viiruse üle kontrolli vähenemisega pikaajalise immunomodulatsiooni korral. Toksilisuse uuringus makaakidel (Macaca fascicularis) ei seostunud abatatsept 1 aasta jooksul mingi olulise toksilisusega. Pöörduvad farmakoloogilised toimed olid vähene mööduv seerumi IgG vähenemine ning põrna ja/või lümfisõlmede germinaaltsentri minimaalne kuni raske lümfoidne kahanemine (minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/or lymph nodes). Selle uuringu kestel ei leitud tõendeid lümfoomidest ega preneoplastilistest morfoloogilistest muutustest vaatamata lümfokrüptoviiruse olemasolule, mida teatakse põhjustavat immunosupressioonis ahvidel selliseid kahjustusi. Selle leiu tähendus abatatsepti kliinilisele kasutamisele on teadmata.

Abatatseptil ei olnud ebasoovitavaid toimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele. Abatatseptiga teostati kuni 20...30 korda inimesel kasutatava 10 mg/kg annust ületavates annustes embrüo- ja lootearengu uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel ega täheldatud ebasoovitavaid toimeid järglastel. Abatatsepti ekspositsioon rottidel ja küülikutel ületas 29 korda AUC alusel leitud ekspositsiooni inimesel 10 mg/kg annuse korral. Abatatsept läbis rottidel ja küülikutel platsenta. Abatatseptiga teostatud pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei täheldatud ebasoovitavaid toimeid emaste järglastel, kellele abatatsepti manustati annuses kuni 45 mg/kg, mis vastab 3-kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse korral. Immuunfunktsiooni (keskmise T-rakkudest sõltuva antikehade 9-kordne suurenemine emastel järglastel ning kilpnäärmepõletik ühel emasel järglasel 10'st

emasest ja 10'st isasest) väheseid muutusi täheldati annuse 200 mg/kg manustamisel, mis vastab 11- kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse manustamisel.

Mittekliinilised uuringud, mis on olulised ravimi kasutamisel pediaatrilisel populatsioonil Abatatsepti saanud rottidel täheldati uuringus hälbeid immuunsüsteemis, sealhulgas madala sagedusega surmaga lõppenud infektsioonid (juveniilsetel rottidel). Lisaks sellele täheldati nii

juveniilsetel kui ka täiskasvanud rottidel abatatsepti ekspositsioonil kilpnäärme ja pankrease põletikku. Juveniilsed rotid on ilmselt tundlikumad lümfotsütaarse kilpnäärmepõletiku suhtes. Uuringutes täiskasvanud hiirtel ja makaakidel selliseid nähte ei täheldatud. Võimalik et juveniilsete rottide juures täheldatud suurenenud tundlikkus oportunistlike infektsioonide suhtes on seotud abatatsepti ekspositsiooniga enne immuunmälu väljakujunemist. Nende tulemuste tähendus inimesele vanuses üle 6 aasta ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos poloksameer 188

naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat veevaba dinaatriumfosfaat

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühemilliliitrine süstel (Tüüp 1 klaasist) ääriku laiendiga või ühemilliliitrine süstal passiivse nõelakaitse ja ääriku laiendiga. Tüüp 1 klaasist süstal on kaetud korgiga ning sellele kinnitatud nõel on kaetud jäiga nõelakattega.

Pakendis on 1, 3 või 4 süstlit ja mitmikpakendis on 12 süstlit (3 pakendit millest igas on 4).

Pakendis on 1 või 4 süstlit nõelakattega ning mitmikpakendis on 12 süstlit nõelakattega (3 pakendit millest igas on 4).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Pärast süstli võtmist külmkapist tuleb tal enne ORENCIA manustamist lasta seista toatemperatuuril

30 minutit. Süstalt ei tohi raputada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/389/004-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21 mai 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21 mai 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ORENCIA 125 mg süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pen-süstel sisaldab 125 mg abatatsepti ühes milliliitris.

Abatatsept on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstrite munasarja rakkude poolt toodetud fusioonproteiin.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (ClickJect).

Selge värvitu kuni kollakas lahus mille pH on 6,8...7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanutele, kellel varasem ravivastus ühe või mitme haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMARR), sealhulgas metotreksaadi (MTX) või tuumori nekroosi faktori (TNF)-alfa inhibiitoriga on olnud ebapiisav.

väga aktiivse ja progresseeruva haiguse raviks reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem metotreksaadiga ravitud.

Abatatsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ajal on näidatud liigeskahjustuste süvenemise vähenemist ning füüsilise funktsiooni paranemist.

Psoriaatiline artriit

ORENCIA üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi (PsA) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ravivastus HMARR-ravi, sealhulgas MTX-i eelneval kasutamisel on olnud ebapiisav ning kes ei vaja psoriaatiliste nahakahjustuste tõttu täiendavat süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi diagnostikas ja ravis kogenud reumatoloog.

Kui pärast kuuekuulist kasutamist ei ole täheldatud abatatsepti ravivastust, tuleb ravi jätkamine uuesti läbi vaadata (vt lõik 5.1).

Annustamine

Reumatoidartriit Täiskasvanud

ORENCIA subkutaanset (SC) ravi võib alustada kas koos või ilma intravenoosse (IV) küllastusannuseta. ORENCIA SC tuleb manustada kord nädalas annuses 125 mg subkutaanselt sõltumata kehakaalust (vt lõik 5.1). Kui ravi alustatakse IV infusiooni manustamisega (IV

küllastusannus enne SC manustamist), tuleb esimene 125 mg abatatsepti SC manustada samal päeval IV infusiooniga, sellele järgneb iga nädal 125 mg abatatsepti SC (intravenoosse küllastusannuse annustamist vaadake palun ORENCIA 250 mg infusioonilahuse pulbri lõik 4.2).

Üleminekul ORENCIA intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel.

Annuse kohandamine ei ole vajalik kui manustatakse koos teiste HMARR, glükokortikosteroidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) või analgeetikumidega.

Psoriaatiline artriit Täiskasvanud

ORENCIA’t manustatakse üks kord nädalas annuses 125 mg subkutaanse (s.c.) süstina ilma vajaduseta intravenoosse (i.v.) küllastusannuse manustamise järele.

Üleminekul ORENCIA intravenoosselt ravilt subkutaansele manustamisele tuleb patsiendile manustada esimene subkutaanne annus järgmise plaanilise intravenoosse annuse asemel.

Unustatud annus

Kui patsient unustab ORENCIA manustamise ning ette nähtud manustamisajast ei ole möödunud üle kolme päeva, tuleb talle soovitada manustada ununenud annus koheselt ning jätkata edasist manustamist varasema nädalase ajakavaga. Kui unustatud annuse manustamise tähtajast on möödunud üle kolme päeva, tuleb patsiendile selgitada järgmise annuse manustamise tähtaega vastavalt arsti otsusele (lähtuvalt patsiendi seisukorrast, haiguse aktiivsusest jne).

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

ORENCIA kasutamist sellisel populatsioonil ei ole uuritud. Soovitusi annustamiseks ei ole võimalik anda.

Lapsed

ORENCIA subkutaanse manustamise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Lastel on uuritud ORENCIA intravenoosse manustamise ohutust ja efektiivsust. Praeguseks olemasolevad andmed on toodud ORENCIA 250 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ravimi omaduste kokkuvõttes.

Manustamisviis Subkutaanseks manustamiseks.

ORENCIA on mõeldud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel. Pärast asjakohast subkutaanse manustamise tehnika treeningut võib patsient manustada ORENCIA't endale ise, kui arst/tervishoiutöötaja peab seda otstarbekaks.

Pen-süstlis olev kogus (1 ml) tuleb manustada ainult subkutaanselt. Süstekohtasid tuleb vahetada ning kunagi ei tohi süstida sinna, kus nahk on õrn, verevalumiga, punetav või kõvenenud.

ORENCIA ClickJect pen-süstli ettevalmistamise ning manustamise täpne juhend on toodud pakendi infolehes ja lõigus "Olulised kasutamisjuhised". Ettevalmistamise juhend vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske või ravile mittealluv infektsioon nagu näiteks sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineerimine TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kombineerimisest TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Võrdlevates uuringutes platseeboga täheldati TNF inhibiitoreid koos abatatseptiga saanud patsientidel üldist infektsioonide ja raskete infektsioonide sagenemist võrreldes TNF inhibiitoreid ja platseebot saanud patsientidega (vt lõik 4.5). Abatatsepti kombineerimine TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav.

Kui minnakse üle ravilt TNF inhibiitoritega ravile ORENCIA'ga tuleb patsienti jälgida infektsiooni nähtude suhtes (vt lõik 5.1, uuring VII).

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes abatatseptiga, kus ei kasutatud allergia vastast premedikatsiooni, on aeg-ajalt kirjeldatud allergilisi reaktsioone (vt lõik 4.8). Anafülaksia või anafülaktoidsed reaktsioonid võivad tekkida pärast esimest infusiooni ning see võib olla eluohtlik. Turuletulekujärgselt on teatatud ORENCIA esimesele infusioonile järgnenud fataalsest anafülaksiast. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ORENCIA intravenoosne või subkutaanne manustamine koheselt katkestada ning määrata asjakohane ravi ja lõpetada alatiseks ORENCIA kasutamine (vt lõik 4.8).

Toimed immuunsüsteemile

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ka ORENCIA, võivad nõrgendada organismi vastust infektsioonile ja kasvajatele ning kahjustada vastust vaktsinatsioonile.

ORENCIA manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immunomoduleerivate ravimitega võib potentseerida abatatsepti toimet immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

Infektsioonid

Abatatseptiga on teatatud tõsiste infektsioonide, sealhulgas sepsis ja pneumoonia, esinemisest

(vt lõik 4.8). Mõned neist infektsioonidest on olnud fataalsed. Paljud neist tõsistest infektsioonidest on esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressiivset ravi ning koos kaasneva haigusega teeb see need patsiendid infektsioonidele vastuvõtlikumaks. Aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi ORENCIA'ga alustada enne kui infektsioon on kontrolli all. Arst peab olema ettevaatlik, kui kavandab ravi ORENCIA'ga korduva infektsiooniga või kaasneva infektsioonile predisponeeriva seisundiga patsiendil. Patsienti, kellel ravi ajal ORENCIA'ga tekib uus infektsioon, tuleb pidevalt jälgida. ORENCIA manustamine patsiendile tuleb tõsise infektsiooni tekkimisel lõpetada.

Teostatud platseebokontrolliga kesksetes uuringutes ei täheldatud tuberkuloosi sagenemist; vaatamata sellele skriiniti kõiki ORENCIA patsiente tuberkuloosi suhtes. ORENCIA ohutus latentse tuberkuloosiga isikutel ei ole teada. Tuberkuloosist on teatatud ORENCIA't saanud patsientidel (vt. lõik 4.8). Patsiente tuleks enne ORENCIA ravi alustamist kontrollida latentse tuberkuloosi suhtes. Arvestama peab ka olemasolevates ravijuhistes antud soovitustega.

Antireumaatiline ravi on seostatav B-hepatiidi reaktivatsiooniga. Seega tuleb vastavalt publitseeritud juhistele enne ravi alustamist ORENCIA'ga kontrollida patsienti viirushepatiidi suhtes.

Immunosupressiivne ravi, nagu ka ORENCIA, võib olla seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML). Kui neuroloogilised sümptomid viitavad PML võimalikule esinemisele ORENCIA ravi ajal, tuleb ORENCIA ravi katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste protseduuridega.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli abatatsepti ja platseebo rühmas maligniteedi esinemus patsientidel vastavalt 1,2% ja 0,9% (vt lõik 4.8). Patsiente teadaoleva maligniteediga nendesse uuringutesse ei kaasatud. Hiirtel teostatud kantserogeensuse uuringutes täheldati lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sagenemist. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole selge (vt lõik 5.3). Abatatsepti võimalik roll maligniteedi, sealhulgas lümfoomi tekkimises inimesel ei ole teada.

ORENCIA't saanud patsientidel on teatatud mittemelanoomse nahakasvaja esinemisest (vt lõik 4.8). Perioodiliselt tuleks nahka kontrollida kõigil patsientidel, eriti nahavähi riskifaktorite esinemisel.

Vaktsineerimised

ORENCIA'ga ravitavaid patsiente võib ravi ajal vaktsineerida, välja arvatud elusvaktsiinidega. Ravi ajal abatatseptiga ja 3 kuu jooksul selle lõpetamisest ei tohi manustada elusvaktsiine. Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas abatatsept, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid

Kokku on platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes intravenoosselt abatatsepti saanud 404 üle 65- aastast patsienti, sealhulgas ka 67 üle 75-aastast patsienti. Kokku on kontrolliga kliinilistes uuringutes subkutaanselt abatatsepti saanud 270 üle 65-aastast patsienti, sealhulgas ka 46 üle 75-aastast patsienti. Abatatsepti intravenoosselt saanud üle 65-aastastel patsientidel esines platseeboga võrreldes sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Sarnaselt oli ka abatatsepti subkutaanselt saanud üle 65-aastastel patsientidel sagedamini infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna infektsioonide ja maligniteedi esinemus on eakatel üldiselt suurem (vt lõik 4.8).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi abatatseptiga võib täiskasvanutel tõsta autoimmuunprotsesside riski, näiteks sclerosis multiplex'i kulu halvenemist. Ravi abatatseptiga ei viinud platseeboga võrreldes suuremale autoantikehade, nagu näiteks tuuma- ja anti-dsDNA antikehade moodustumisele platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieeti vajavad patsiendid

Ravimi üks pen-süstlel sisaldab 0,014 mmol (ehk 0,322 mg) naatriumi ning on seega praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kasutamisest kombineeritult TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Kuigi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud TNF inhibiitorid abatatsepti kliirensit, oli abatatsepti ja TNF inhibiitorite koos saanud patsientidel rohkem infektsioone ja raskeid infektsioone kui ainult TNF inhibiitoreid saanud patsientidel. Seetõttu ei ole ORENCIA ja TNF inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kombineerimine teiste ravimitega

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsil ei täheldatud metotreksaadil, MSPVR-l ja glükokortikosteroididel mingit mõju abatatsepti kliirensile (vt lõik 5.2).

Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud kui abatatsepti on kasutatud koos sulfasalasiini, hüdroksüklorokviini või leflunomiidiga.

Kombineerimine teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimite ja vaktsineerimisega. ORENCIA samaaegne manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või

immuunmoduleerivate ainetega võib potentseerida abatatsepti toimeid immuunsüsteemile. Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata ORENCIA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis koos anakinra või rituksimabiga (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Abatatsepti kasutamise ajal ning 3 kuu jooksul pärast selle lõpetamist ei tohi kasutada elusvaktsiine. Puuduvad andmed teisesest nakkuse ülekandumisest elusvaktsiini saanud isikult ORENCIA't saanud patsiendile. Ravimid, mis mõjutavad immuunsüsteemi, sealhulgas ORENCIA, võivad nõrgendada mõne immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Ettevalmistavad uuringud tervetel isikutel abatatsepti mõju hindamiseks antikehade tekkele vaktsineerimise järgselt, samuti ka antikehade tekkele reumatoidartriidi patsientidel vastusena gripi- ja pneumokokivaktsiinile osutavad, et abatatsept võib nõrgendada immuunvastuse efektiivsust, kuid ei pärsi märkimisväärselt võimet kliiniliselt olulise või positiivse immuunvastuse tekkeks.

Abatatsepti hinnati avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati 23-valentset pneumokokivaktsiini. Pärast vaktsineerimist pneumokoki vaktsiiniga oli 62 abatatseptiga ravitavat patsienti 112-st võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse tõstes pneumokoki polüsahhariidvaktsiini vastaste antikehade tiitri vähemalt kahekordseks.

Abatatsepti hinnati ka avatud uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kellele manustati hooajalist kolmevalentset gripivaktsiini. Pärast vaktsineerimist gripivaktsiiniga oli 73 abatatseptiga ravitavat patsienti 119-st, kellel kaitsvate antikehade lähtetase oli ebapiisav, võimelised saavutama adekvaatse immuunvastuse tõstes kolmevalentse gripivaktsiini vastaste antikehade tiitri vähemalt neljakordseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestuda võivad naised

Abatatsepti kasutamisest rasedatel adekvaatseid andmeid ei ole. Ebasoovitavaid toimeid ei täheldatud prekliinilistes embrüo- ja loote arengu uuringutes, kus abatatsepti manustati AUC põhjal kuni 29 korda inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust ületavas annuses. Mõõdukaid immuunfunktsiooni muutusi täheldati pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel annustega, mis AUC põhjal ületavad enam kui 11 kordselt inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust (vt lõik 5.3). ORENCIA't ei tohi rasedatel kasutada kuni see pole möödapääsmatu. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Raseduse ajal abatatseptravi saanud naistel võib abatatsept läbida platsentat ning jõuda loote vereseerumisse. Seetõttu võib vastsündinutel olla kõrgem nakkuse tekkerisk. Elusvaktsiinide manustamise ohutus imikutele, kes on abatatseptile emakasisesi enne sündi eksponeeritud, on teadmata. Elusvaktsiinide manustamist ei soovitata neile imikutele 14 nädala jooksul pärast viimast emale raseduse ajal manustatud abatatsepti annust

Imetamine

Näidatud on, et abatatsept esineb rotipiimas. Ei ole teada, kas abatatsept eritub rinnapiima inimestel. Ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust ei tohi rinnaga toita.

Fertiilsus

Uuringuid abatatsepti võimalikust mõjust inimese fertiilsusele teostatud ei ole. Rottidel ei täheldatud abatatseptil olevat ebasoovitavaid toimeid ei isas- ega emaslooma fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades toimemehhanismi ei ole abatatseptil eeldatavasti arvestatavat mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Kuna ORENCIA't saanud patsientidel on sagedaseks ja aeg-ajalt esinenud kõrvaltoimeks olnud vastavalt pearinglus ja nägemisteravuse langus, tuleks nende nähtude esinemisel autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte reumatoidartriidi korral

Abatatseptiga on teostatud platseebokontrolliga kliinilised uuringud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel (2653 patsienti sai abatatsepti ja 1485 platseebot).

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati kõrvaltoimetest (KT) 49,4% patsientidest abatatsepti ja 45,8% platseebo harus. Kõige sagedasemaks ravimi kõrvaltoimeks (≥ 5%) abatatsepti saanud patsientide seas oli peavalu, iiveldus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (sh

sinusiit). Patsientide osakaal, kes KT tõttu katkestasid ravi oli 3,0% abatatsepti ja 2,0% platseebot saanute rühmas.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on kliinilistes uuringutes ning turuletuleku järgselt teatatud ravimi kõrvaltoimed esitatud organsüsteemide kaupa vastavalt sagedusele kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kõrvaltoimed

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioonid

 

 

 

(sealhulgas trahheiit, nasofarüngiit ja sinusiit)

 

 

Sage

Alumiste hingamisteede infektsioonid

 

 

 

(sealhulgas bronhiit), kuseteede

 

 

 

infektsioonid, herpes nakkused (sealhulgas

 

 

 

herpes simplex, herpes suus, herpes zoster)

 

 

 

pneumoonia, influentsa

 

 

Aeg-ajalt

Hambapõletik, onühhomükoos, sepsis, lihas-

 

 

 

skeleti infektsioon, naha abstsess,

 

 

 

püelonefriit, riniit, kõrvapõletik

 

 

Harv

Tuberkuloos, baktereemia,

 

 

 

gastrointestinaalne infektsioon, vaagna

 

 

 

põletikuline haigus

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Aeg-ajalt

Basaalrakuline kartsinoom, naha papilloom

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

Harv

Lümfoom, kopsu pahaloomuline kasvaja,

 

 

 

 

 

lamerakk-kartsinoom

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Aeg-ajalt

Depressioon, ärevus, unehäire (sealhulgas

 

 

 

unetus)

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Sage

Peavalu, pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Migreen, paresteesia

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt

Konjunktiviit, silmade kuivus,

 

 

 

 

 

nägemisteravuse vähenemine

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Aeg-ajalt

Vertiigo

 

 

 

 

Südame häired

 

Aeg-ajalt

Südame kloppimine, tahhükardia,

 

 

 

bradükardia

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpertensioon, vererõhu kõrgenemine

 

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon, kuumad hood, õhetus,

 

 

 

vaskuliit, vererõhu alanemine

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

Köha

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse

 

 

ägenemine, bronhospasm, hingeldus,

 

 

düspnoe, pigistustunne kurgus

 

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia,

 

 

suuhaavand, aftoosne stomatiit, oksendamine

 

Aeg-ajalt

Gastriit

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded

 

 

(sealhulgas transaminaaside aktiivsuse

 

 

suurenemine)

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Nahalööve (sealhulgas dermatiit)

 

Aeg-ajalt

Suurenenud tendents nahaaluste

 

 

hematoomide tekkeks, nahakuivus,

 

 

alopeetsia, pruritus, urtikaaria, psoriaas,

 

 

akne, erüteem, hüperhidroos

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Artralgia, valu jäsemetes

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Aeg-ajalt

Amenorröa, menorraagia

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Sage

Väsimus, asteenia, paikne reaktsioon

reaktsioonid

 

süstekohal, süsteemne süstejärgne

 

 

reaktsioon*

 

Aeg-ajalt

Gripilaadsed haigused, kehakaalu

 

 

suurenemine

*(nt pruritus, pigistustunne kurgus, düspnoe)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik 22,7% abatatsepti ja 20,5% platseebot saanud patsientidest.

Tõsistest infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik teatati 1,5% abatatsepti ja 1,1% platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid olid tüübilt sarnased abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vt lõik 4.4).

Topeltpimedates uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissageduse määr (95% CI) 3,0 juhtu (2,3; 3,8) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 2,3 juhtu (1,5; 3,3)

100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Kliiniliste uuringute kumulatiivse perioodi jooksul raviti abatatseptiga 7044 patsienti, kokku

20 510 patsiendiaastat, tõsiste infektsioonide määr 100 patsiendiaasta kohta oli 2,4 ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Maligniteet

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulistest kasvajatest 1,2%-l (31/2653) abatatseptiga ravitud patsientidest ning 0,9%-l (14/1485) platseebot saanud patsientidest. Pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse määr oli 1,3 juhtu (0,9; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta

abatatseptiga ravitud patsientidel ja 1,1 juhtu (0,6; 1,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel.

Kumulatiivse uuringuperioodi jooksul abatatseptiga ravitud 7044 patsiendil, mis vastab

21 011 patsiendiaastale (neist rohkem kui 1000 olid saanud ravi abatatseptiga üle 5 aasta), oli maliigsuse esinemise määr 100 patsiendiaasta kohta 1,2 (1,1; 1,4) ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud pahaloomuline kasvaja oli mittemelanoomne nahavähk, mille esinemissageduse määr oli 0,6 juhtu (0,3; 1,0) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel ja 0,4 juhtu (0,1; 0,9) 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel ning 0,5 juhtu (0,4; 0,6) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud organi vähiks oli kopsuvähk, mille esinemissageduse määr 100 patsiendiaasta kohta oli 0,17 juhtu (0,05; 0,43) abatatseptiga ravitud patsientidel, 0 juhtu platseebot saanud patsientidel ja 0,12 juhtu (0,08; 0,17) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul. Kõige sagedasem hematoloogiline kasvaja oli lümfoom 0,04 juhuga (0; 0,24) 100 patsiendiaasta kohta abatatseptiga ravitud patsientidel, 0 juhuga platseebot saanud patsientidel ja 0,06 juhuga (0,03; 0,1) 100 patsiendiaasta kohta kumulatiivse perioodi jooksul.

Kõrvaltoimed kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOKH) patsientidel

Uuringus IV sai 37 KOKH patsienti raviks intravenoosselt abatatsepti ja 17 platseebot. Abatatseptiga ravitud KOKH patsientidel tekkis kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebot saanutel (vastavalt 51,4% ja 47,1%). Respiratoorsed häired, mille hulka kuulusid KOKH ägenemine ja hingeldus, esinesid sagedamini abatatseptiga ravitud haigetel võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 10,8% ja 5,9%). Tõsiste kõrvaltoimete ilmnemise osakaal oli suurem abatatseptiga ravitud patsientidel platseebot saanutega võrreldes (5,4% versus 0%), sealhulgas KOKH ägenemine (1 patsient 37-st [2,7%]) ja bronhiit (1 patsient 37-st [2,7%]).

Autoimmuunprotsess

Autoantikehade, nt tuumavastaste ja anti-dsDNA antikehade moodustumine ei suurenenud ravil abatatseptiga platseeboga võrreldes.

Autoimmuunhäirete esinemissageduse määr abatatseptiga ravitud patsientidel topeltpimeda perioodi jooksul oli 8,8 juhtu (7,6; 10,1) 100 kokkupuute isikuaasta kohta ja platseebot saanud patsientidel 9,6 juhtu (7,9; 11,5) 100 kokkupuute isikuaasta kohta. Kumulatiivse perioodi jooksul oli esinemissageduse määr abatatseptiga ravitud patsientidel 3,8 juhtu 100 isikuaasta kohta. Kõige sagedamini teatatud autoimmuunsusega seotud häired (muud kui uuritav näidustus) kumulatiivse perioodi jooksul olid psoriaas, reumatoidsõlm ja Sjogren'i sündroom.

Immunogeensus intravenoosse abatatseptiga ravitud täiskasvanutel

ELISA meetodil on hinnatud abatatsepti molekuli vastaste antikehade olemasolu 3985 reumatoidartriidi patsiendil, keda on abatatseptiga ravitud kuni 8 aastat. Ravi jooksul tekkisid abatatsepti vastased antikehad 187 patsiendil 3877-st (4,8%). Abatatsepti vastaste antikehade määramisel pärast abatatsepti ravi lõpetamist (> 42 päeva pärast viimast annust) olid seropositiivsed 103 patsienti 1888-st (5,5%).

Proovides, milles kinnitus seondumine CTLA-4 hinnati neutraliseerivate antikehade olemasolu. Olulist neutraliseerivat aktiivsust esines 22 patsiendil 48-st. Neutraliseerivate antikehade tekkimise võimalik kliiniline tähendus ei ole teada.

Üldiselt siiski selget korrelatsiooni antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvalnähtude vahel ei täheldatud. Lõplike järelduste tegemiseks oli patsientide arv, kellel tekkisid antikehad, siiski liiga väike. Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimspetsiifilised, ei ole võrdlemine teiste ravimite antikehade tasemega asjakohane.

Immunogeensus subkutaanse abatatseptiga ravitud täiskasvanutel

Uuringus SC-I võrreldi immunogeensust abatatsepti subkutaanse või intravenoosse manustamise järgselt ning seda hinnati ELISA meetodil. Esialgse topeltpimeda 6 kuud kestnud perioodi jooksul (lühiajaline periood) oli abatatsepti üldise immunogeensuse sagedus 1,1% (8/725) subkutaanse ja 2,3% (16/710) intravenoosse ravi rühmas. See sagedus on vastavuses varasema kogemusega ning immunogeensusel ei olnud mõju farmakokineetikale, ohutusele ja efektiivsusele.

Abatatsepti immunogeensust pikaaegsel subkutaansel manustamisel hinnati uuel ECL meetodil. Erinevate meetodite juhtude määra võrdlemine ei ole asjakohane, sest ELC meetod on palju tundlikum ning ravimile tolerantsem kui varasemalt kasutatud ELISA meetod. Abatatsepti kumulatiivse immunogeensuse määr kombineeritud lühiajalisel ja pikaajalisel perioodil vähemalt ühe positiivse tulemusega oli ECL meetodil 15,7% (215/1369) abatatsepti kasutamisel keskmiselt 48,8 kuud ning 17,3% (194/1121) pärast lõpetamist (> 21 päeva kuni 168 päeva pärast viimast annust). Manustamisele kohandatud esinemissagedus (väljendatud 100 patsiendiaasta kohta) jäi kogu ravi kestuse ajaks stabiilseks.

Sarnaselt varasemale kogemusele olid tiitrid ja püsiv antikehade vastus üldiselt madalad ning ei ei suurenenud manustamise jätkamisel (6,8% patsientidest olid seropositiivsed kahel järjestikusel visiidil) kuid puudus selge korrelatsioon antikehade tekke ja kliinilise ravivastuse, kõrvaltoimete või PK vahel.

Uuringus SC-III oli immunogeensuse määr 12-kuulise topeltpimeda perioodi jooksul sarnane abatatsepti + MTX rühmas ja abatatsepti monoteraapia rühmas (vastavalt 2,9% (3/103) ja 5,0% (5/101)). Nagu ka uuringus SC-I, immunogeensus ei mõjutanud ohutust või efektiivsust.

Abatatsepti immunogeensus ja ohutus katkestamisel ning ravi taasalustamisel

Subkutaanse manustamise programmis viidi läbi uuring, milles hinnati subkutaanse ravi toimet immunogeensusele ravi katkestamisel (kolm kuud) ning taasalustamisel. Kuni abatatsepti subkutaanse ravi katkestamiseni oli immunogeensuse suurenemise määr sarnane sellega, mida täheldati intravenoosse ravi katkestamisel. Pärast ravi taasalustamist ei olnud süstekoha reaktsioone ning muid ohutusprobleeme neil patsientidel, kes katkestasid ravi kuni kolmeks kuuks võrreldes nendega, kes jäid saama subkutaanset ravi, sõltumata sellest kas ravi taasalustati intravenoosse küllastusannusega või ilma selleta. Ilma intravenoosse küllastusannuseta ravi taasalustanute harus oli ohutus vastavuses sellega, mida täheldati teistes uuringutes.

Uuringus SC-III täheldati suuremat immunogeensuse määra vastusena üldiselt madalas tiitris antikehadena uuritavatel, keda hinnati 6 kuu jooksul pärast ravimi täielikku ärajätmist abatatsepti + MTX rühmas ja abatatsepti monoteraapia rühmas (37,7% [29/77] ja 44,1% [27/59]).

Nendel vastusena ilmnenud antikehadel kliinilist mõju ei leitud ning abatatsept-ravi taasalustamisel ohutusprobleeme ei ilmnenud.

Süstereaktsioonid subkutaanse abatatseptiga ravitud täiskasvanutel

Uuringus SC-I võrreldi abatatsepti ohutust, sealhulgas ka süstekoha reaktsiooni subkutaanse ning intravenoosse manustamise korral. Süstekoha reaktsiooni esinemissagedus oli subkutaanse abatatsepti rühmas 2,6% (19/736) ja subkutaanse manustamise platseeborühmas (intravenoosne abatatsept) 2,5% (18/721). Kõik süstekoha reaktsioonid olid kerged kuni mõõdukad (hematoom, pruritus, erüteem) ja üldjuhul ei nõudnud ravi katkestamist. Kumulatiivse uuringuperioodi jooksul (hõlmab kõiki patsiente, kes said ravi abatatseptiga seitsmes subkutaanse ravi uuringus) oli süstekoha reaktsioonide sagedus 4,6% (116/2538) esinemissageduse määraga 1,32 juhtu 100 isikuaasta kohta. Turuletulekujärgselt on teatatud ORENCIA subkutaanse süste järgsest süsteemsest reaktsioonist (nt pruritus, pigistustunne kurgus, düspnoe).

Ravimiklassiga seotud ohutusteave

Abatatsept on esimene selektiivne ko-stimulatsiooni modulaator. Lõigus 5.1 on kokkuvõte suhtelisest ohutusest infliksimabiga teostatud võrdlevast kliinilisest uuringust.

Ohutusprofiili kokkuvõte psoriaatilise artriidi korral

Abatatsepti on aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel uuritud kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus (341 patsienti said abatatsepti, 253 patsienti said platseebot) (vt lõik 5.1). Suurema uuringu PsA-II 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul oli kõrvaltoimetega patsientide osakaal sarnane abatatsepti ja platseebo ravirühmades (vastavalt 15,5% ja 11,4%). 24-nädalase platseebokontrolliga perioodi jooksul ei olnud kummaski ravirühmas ühegi kõrvaltoime esinemissagedus ≥ 2%. Üldine ohutusprofiil oli võrreldav uuringute PsA-I ja PsA-II vahel ning kooskõlas reumatoidartriidi korral täheldatud ohutusprofiiliga (tabel 1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ilmselget toksilisust ei ole täheldatud kuni intravenoosse annuse 50 mg/kg manustamiseni. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti tähelepanelikult jälgida mistahes kõrvaltoime nähtude või sümptomite suhtes ja määrata asjakohane sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA24.

Abatatsept on fusioonproteiin, mis koosneb inimese tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud antigeen-4 (CTLA-4) ekstratsellulaarsest domeenist ja sellega seondunud inimese modifitseeritud immunoglobuliini G1 (IgG1) Fc osast. Abatatsepti produtseerivad rekombinantse DNA-ga hiina hamstri munasarjarakud.

Toimemehhanism

Abatatsept moduleerib selektiivselt kostimuleerivat võtmesignaali, mis on vajalik CD28 ekspresseerivate T-lümfotsüütide täielikuks aktivatsiooniks. T-lümfotsüüdid vajavad täielikuks aktivatsiooniks kahte signaali antigeeni esitlevalt rakult: spetsiifilise antigeeni äratundmine T-raku retseptorite poolt (signaal 1) ja teiseks, kostimuleerivat signaali. Peamine kostimuleeriv mõju ilmneb antigeeni esitleva raku pinnal olevate CD80 ja CD86 molekulide seondumisel T-lümfotsüüdi CD28 retseptoriga (signaal 2). Seondudes spetsiifiliselt CD80 ja CD86 inhibeerib abatatsept selektiivselt selle kostimuleeriva signaali. Uuringud näitavad, et naiivsete T-lümfotsüütide vastus on abatatseptist rohkem mõjutatud kui mäluga T-lümfotsüütide vastus.

In vitro ja loommudelite uuringud näitavad, et abatatsept moduleerib T-lümfotsüüdist sõltuva antikeha vastust ja põletikku. Abatatsept nõrgendab in vitro inimese T-lümfotsüütide aktivatsiooni, mis avaldub vähenenud proliferatsioonis ja tsütokiinide produktsioonis. Abatatsept vähendab antigeen-spetsiifilise TNFα, γ-interferooni ja interleukiin-2 produktsiooni T-lümfotsüütides.

Farmakodünaamilised toimed

Täheldatud on abatatsepti annusest sõltuvat lahustuva interleukiin-2 retseptori, mis on T-lümfotsüütide aktivatsiooni markeriks, seerumi interleukiin-6, mis on reumatoidartriidi korral aktiveeritud sünoviaalmakrofaagide ja fibroblasti laadsete sünoviotsüütide produktiks, reumatoidfaktori, mis on plasmarakkude produtseeritud autoantikeha, ja C-reaktiivse valgu, mis on põletiku aktiivse faasi reaktandiks, seerumisisalduse vähenemist. Lisaks vähenes ka maatriksmetalloproteinaas-3 seerumisisaldus, mis põhjustab kõhre destruktsioone ja koe remodelleerumist. Täheldati ka seerumi TNFα vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel reumatoidartriidi korral

Intravenoosse abatatsepti kliinilist toimet ja ohutust on hinnatud randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, mis oli diagnoositud vastavalt Ameerika Reumatoloogiakolledži (ACR) kriteeriumitele. Uuringutes I, II, III, V ja VI pidi patsiendil randomiseerimisel olema vähemalt 12 valulikku ja 10 turses liigest. Uuringus IV ei nõutud konkreetset valulike või turses liigeste arvu. Randomiseeritud topeltpimedas topeltmaskeeritud mitte-halvemuse uuringus SC-I võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust subkutaansel ja intravenoossel manustamisel vastavalt kehakaalule stratifitseeritud (< 60 kg, 60…100 kg, > 100 kg) reumatoidartriidiga patsientidele, kes said baasraviks metotreksaati (MTX) ja kellel ravivastus kasutatud metotreksaadile MTX oli ebapiisav (MTX-IR).

Uuringutes I, II ja V võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust platseeboga patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav ning kes jätkasid metotreksaadi püsiannuse kasutamist. Lisaks selgitati uuringus V abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes. Uuringus III hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel TNF inhibiitori ravitoime oli ebapiisav ning mille kasutamine katkestati enne randomiseerimist, kuid lubati kasutada muid HMARR. Uuringus IV hinnati esmaselt ohutust aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, kes vajasid täiendavat interventsiooni lisaks käesolevale ravile mitte-bioloogiliste ja/või bioloogiliste HMARR- tega, mis jätkus sellisena ka pärast värbamist. Uuringus VI hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust metotreksaati mittesaanud, positiivse reaktsiooniga reumatoidfaktorile (RF) ja/või tsüklilise tsitrulliinitud peptiid 2 vastastele antikehadele (Anti-CCP2), varase erosiivse reumatoidartriidiga (haigus kestusega ≤ 2 aastat) patsientidel, kes randomiseeriti saama abatatsepti koos metotreksaadiga või metotreksaati koos platseeboga. Uuringus SC-I oli eesmärgiks näidata abatatsepti subkutaanse manustamise mitte-halvemust efektiivsuses ja võrreldavust ohutuses intravenoosse manustamisega keskmise kuni raske aktiivse RA ja ebapiisava MTX ravivastusega haigetel. Uuringus SC-II hinnati abatatsepti ja adalimumabi suhtelist efektiivsust ning ohutust subkutaansel manustamisel ilma intravenoosse küllastusannuse ja MTX ravita mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi haigetel, kellel ravivastus varasemale MTX ravile oli ebapiisav. Uuringus SC-III hinnati subkutaanselt manustatava abatatsepti kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga või monoteraapiana ning seda võrreldi MTX monoteraapiaga remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni võimalikku säilimist pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit (keskmine DAS28-CRP 5,4; keskmine sümptomite kestus alla 6,7 kuu) ning halvad kiiresti progresseeruvat haigust prognoosivad tegurid (nt tsitrulliinitud valgu vastased antikehad [ACPA+], mida määrati anti-CCP2 analüüsiga, ja/või RF+, erosioonide olemasolu liigestes).

Uuringus I randomiseeriti patsiendid saama 12 kuu vältel 2 mg/kg või 10 mg/kg abatatsepti või platseebot. Uuringutes II, III, IV ja VI randomiseeriti patsiendid saama abatatsepti fikseeritud annuses, mis oli ümmardatud 10 mg/kg või platseebot 12 kuu (uuringud II, IV ja VI) või 6 kuu (uuring III) vältel. Abatatsepti annus oli 500 mg alla 60 kg kaaluvatele patsientidele, 750 mg patsientidele kehakaaluga 60...100 kg ja 1000 mg üle 100 kg kaaluvatele patsientidele. Uuringus SC-I manustati abatatsepti subkutaanselt üks kord nädalas pärast ühekordset intravenoosselt manustatavat küllastusannust. Alates randomiseerimise päevast jätkasid patsiendid määratud MTX annuse võtmist. Uuringus V randomiseeriti patsiendid saama kas sama fikseeritud abatatsepti annuse või 3 mg/kg infliksimabi või platseebot 6 kuu jooksul. Ainult abatatsepti ja infliksimabi rühmadele jätkus uuring V veel täiendavad 6 kuud.

Uuringutes I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II ja SC-III osales vastavalt 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 ja 351 täiskasvanud patsienti.

Kliinilised tulemused

Ravitulemus ACR järgi

Abatatseptiga ravitud patsientide osakaal uuringus II (patsiendid, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav), uuringus III (patsiendid, kellel TNF inhibiitori raviefekt oli ebapiisav), uuringus VI (metotreksaati mittesaanud patsiendid) ja uuringus SC-I (subkutaanne abatatsept) kellel saavutati ACR 20, 50 ja 70 ravivastus on esitatud tabelis 2.

Abatatseptiga ravitud patsientidel täheldati uuringutes II ja III platseeboga võrreldes statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal pärast esimest infusiooni (15. päev) ning see paranemine püsis olulisena kogu uuringu vältel. Uuringus VI täheldati 29. päeval statistiliselt olulist paranemist ACR 20 skaalal patsientidel, kes said abatatsepti koos metotreksaadiga võrrelduna patsientidega, kes said metotreksaati koos platseeboga ning see püsis kogu uuringu vältel. Uuringus II saavutas ACR 20 vastuse 12. kuuks 43% patsientidest, kellel ei olnud 6. kuuks saadud ACR 20 vastust.

Uuringus SC-I subkutaanselt (SC) manustatav abatatsept näitas mitte-halvemust võrreldes intravenoosse (IV) abatatseptiga ACR 20 ravivastuses kuni 6 kuulisel ravil. Subkutaanse abatatseptiga ravitud patsiendid saavutasid sarnase ACR 50 ja 70 ravivastuse nagu patsiendid, kes said 6 kuud abatatsepti intravenoosselt.

Kliinilises ravivastuses ei olnud erinevusi abatatsepti subkutaanse ja intravenoosse manustamise vahel ka kolmes kaalugrupis. Uuringus SC-1 oli ACR 20 ravivastuse määr 169. päeval abatatsepti subkutaansel ja intravenoossel manustamisel vastavalt 78,3% (472/603 SC) ja 76,0% (456/600 IV) patsientidel vanuses < 65 aastat, võrreldes 61,1% (55/90 SC) ja 74,4% (58/78 IV) patsientidel vanuses ≥ 65 aastat.

Tabel 2:

Kliiniline ravivastus kontrolliga uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide osakaal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenoosne manustamine

 

Subkutaanne

 

 

 

 

 

 

 

 

manustamine

 

 

 

 

 

 

 

MTX-mittesaanud

 

MTX raviefekt

TNF inhibiitori

MTX raviefekt

 

 

 

 

ebapiisav

raviefekt ebapiisav

ebapiisav

 

 

 

 

 

 

 

Uuring VI

 

Uuring II

Uuring III

Uuring SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abatatsepta

platseeb

 

abatatsepta

platseeb

abatatsepta +

platseebo +

abatatseptf

abatatseptf

 

o

 

o

Ravivastuse

+MTX

+MTX

 

+MTX

+MTX

HMARRb

HMARRb

SC +MTX

IV +MTX

määr

n = 256

n = 253

 

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n=693

n=678

ACR 20

 

 

 

23%*

 

18%**

 

 

 

15. päev

24%

18%

 

14%

5%

25%

25%

3. kuu

64%††

53%

 

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

6. kuu

75%

62%

 

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

12. kuu

76%

62%

 

73%***

40%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

3. kuu

40%

23%

 

8%

6%

33%

39%

6. kuu

53%

38%

 

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

12. kuu

57%

42%

 

48%***

18%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

 

13%***

 

 

 

 

 

3. kuu

19%

10%

 

3%

6%††

1%

13%

16%

6. kuu

32%

20%

 

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

12. kuu

43%

27%

 

29%***

6%

NAd

NAd

NA

NA

Oluline

 

 

 

14%***

 

NAd

NAd

 

 

kliiniline

27%

12%

 

2%

NA

NA

ravivastusc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

remissioone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

28%

15%

 

NA

NA

NA

NA

24%§§

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. kuu

41%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

*p < 0.05, abatatsept vs. platseebo.

**p < 0.01, abatatsept vs. platseebo.

***p < 0.001, abatatsept vs. platseebo.

p < 0.01, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo

p < 0.001, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo †† p < 0.05, abatatsept ja MTX vs. MTX ja platseebo

§ 95% CI: −4.2, 4.8 (vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud mitte-halvemuse määrale −7.5%) §§ITT andmed on toodud tabelis

aFikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

bSamaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

cOluline ravivastus oli defineeritud kui ACR 70 alusel saavutatud ja järgnevad 6 kuud püsinud raviefekt.

d6 kuu möödudes oli patsientidel võimalus jätkata ravi mitte-pimendatud uuringus.

eDAS28-CRP remissioon on määratletud kui DAS28-CRP skoor < 2.6

fProtokollikohased andmed on toodud tabelis. ITT; n=736, 721 vastavalt subkutaanne (SC) ja intravenoosne (IV) abatatsept

Uuringute I, II, III, VI ja SC-I avatud jätkus täheldati abatatseptil ACR 20, 50 ja 70 alusel kestvat ja püsivat ravivastust vastavalt 7 aasta, 5 aasta, 5 aasta, 2 aasta ja 5 aasta jooksul. Uuringus I hinnati ACR alusel ravivastust seitsmendal aastal 43 patsiendil ACR 20 alusel 72%, ACR 50 alusel 58% ja ACR 70 alusel 44%. Uuringus II hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 270 patsiendil ACR 20 alusel 84%, ACR 50 alusel 61% ja ACR 70 alusel 40%. Uuringus III hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 91 patsiendil ACR 20 alusel 74%, ACR 50 alusel 51% ja ACR 70 alusel 23%. Uuringus VI hinnati ACR alusel ravivastust teisel aastal 232 patsiendil ACR 20 alusel 85%, ACR 50 alusel 74% ja ACR 70 alusel 54%. Uuringus SC-I hinnati ACR alusel ravivastust 5-ndal aastal 85% (356/421), ACR 20 alusel, 66% (277/423) ACR 50 alusel ja 45% (191/425) ACR 70 alusel. Abatatseptiga täheldati platseeboga võrreldes suuremat paranemist ka ACR mitte arvesse võetud reumatoidartriidi aktiivsuse näitajates nagu näiteks hommikune liigesjäikus.

DAS28 ravitulemus

Haiguse aktiivsust hinnati samuti ka haiguse aktiivsuse skaalal (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR). Uuringutes II, III, V ja VI täheldati DAS'i olulist paranemist võrreldes platseebo või võrdlusravimiga.

Uuringus VI, milles osalesid ainult täiskasvanud, saavutas esimesel aastal oluliselt suurem hulk abatatsepti koos metotreksaadiga saanud patsiente (41%) vastavalt DAS28 (CRP) määratlusele remissiooni (skoor < 2,6) võrreldes metotreksaati koos platseeboga saanutega (23%). Abatatsepti rühmas esimesel aastal saavutatud ravivastus püsis ka teise aasta jooksul.

Uuring V: abatatsept või infliximab võrreldes platseeboga

Patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav, teostati randomiseeritud topeltpime uuring hindamaks intravenoosse abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes (uuring V). Esmaseks tulemusnäitajaks oli abatatseptiga ravitud patsientide haiguse aktiivsuse keskmine muutus 6. kuul võrreldes platseeboga, järgnes topeltpime abatatsepti ja infliksimabi ohutuse ja efektiivsuse hindamine 12. kuul. Abatatsepti ja infliksimabiga täheldati kuuendal kuul platseeboga võrreldes suuremat paranemist DAS28 järgi (p < 0,001) uuringu platseebokontrollitud osas, abatatsepti ja infliksimabi rühma tulemused olid sarnased. ACR ravivastus uuringus V oli vastavuses DAS28 hinnanguga. Abatatseptiga täheldati ravitulemuse täiendavat paranemist 12. kuuks. Kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide sagedus oli 6. ravikuul 48,1% (75), 52,1% (86) ja 51,8% (57) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,3% (2) abatatsepti, 4,2% (7) infliksimabi ja 2,7% (3) platseebo rühmas. 12. ravikuul oli kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide sagedus 59,6% (93) ja 69,5% (113) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,9% (3) abatatsepti ja 8,5% (14) infliksimabi rühmas. Uuringu avatud perioodil hinnati abatatsepti võimet säilitada efektiivsust haigetel, kes algselt randomiseeriti saama abatatsepti ning ravivastust nendel, kes hakkasid saama abatatsepti pärast esialgset ravi infliksimabiga. Abatatseptiga jätkanud patsientidel oli DAS28 skoori vähenemine päeval 365 võrreldes ravi algusega (-3,06) püsiv kuni 729. päevani (-3,34). Patsientidel, kes algselt said infliksimabi ja seejärel hakkasid saama abatatsepti, oli DAS28 skoori vähenemine ravi algusega võrreldes 729. päeval 3,29 ja 365. päeval 2,48.

Uuring SC-II: abatatsept versus adalimumab

Randomiseeritud, ühekordselt pime (uurija), mitte-inferioorne uuring viidi läbi, et hinnata kord nädalas subkutaanselt (SC) manustatava abatatsepti ohutust ja tõhusust ilma abatatsepti intravenoosse (IV) küllastusannuseta võrreldes kord nädalas nahaaluse adalimumabiga, mõlemad koos metotreksaadiga, patsientidel kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav (uuring SC II). Esmane tulemusnäitaja näitas mitteinferioorset (eelnevalt määratletud eristumisvahemik 12%) ja ACR 20 ravivastust pärast 12 kuulist ravi, 64,8% (206/318) kohta abatatsepti SC rühmas ja 63,4% (208/328) adalimumabi SC rühmas; erinevus ravis oli 1,8% [95% usaldusvahemik (CI): 5,6; 9,2] kogu 24- kuulise perioodi jooksul. Vastavad ACR 20 väärtused olid 24. kuul 59,7% (190/318) abatatsepti SC rühmas ja 60,1% (197/328) adalimumabi SC rühmas. Vastavad ACR 50 ja ACR 70 väärtused 12. ja 24. kuul olid püsivad ning sarnased nii abatatseptil kui ka adalimumabil. Kohandatud keskmine muutus (standardviga, SE) algtasemest DAS28-CRP oli 24. kuul vastavalt -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: 2,51, 2,19] ja -2,33 (SE 0,08) [95% CI: 2,50, 2,17] SC abatatsepti ja adalimumabi rühmas sarnaste muutustega uuringu kestel. 24 kuul olid DAS 28 < 2,6 saavutatud 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] patsientidest abatatsepti ja 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] patsientidest adalimumab rühmas. Paranemine ravi algusest mõõdetuna HAQ - DI oli 24 kuul abatatseptil SC ja adalimumabil SC aja jooksul sarnane.

Ohutust ja struktuurseid kahjustusi hinnati esimesel ja teisel aastal. Üldine ohutusprofiil kõrvaltoimete esinemissageduse suhtes oli kahes rühmas sarnane 24-kuulise perioodi jooksul. Pärast 24 kuud esines kõrvaltoimeid 41,5% (132/318) abatatsepti ja 50% (164/328) adalimumabi saanud patsientidest.

Tõsiseid kõrvaltoimeid täheldati vastavalt 3,5% (11/318) ja 6,1% (20/328). 24 kuu järel oli 20,8% (66/318) abatatsepti ja 25,3% (83/328) adalimumabi patsientidest ravi katkestanud.

Uuringus SC-II kirjeldati tõsiseid infektsioone 3,8% (12/318) patsientidest, kes said abatatsepti SC kord nädalas, mis ei põhjustanud ravi katkestamist ja 5,8% (19/328) patsientidest, kes said adalimumabi SC igal teisel nädalal põhjustades 9 katkestamist 24-kuulise perioodi jooksul. Süstekoha reaktsioonide sagedus oli 12 kuu jooksul vastavalt abatatsepti SC ja adalimumab SC rühmades 3,8% (12/318) ning 9,1% (30/328) (p = 0,006) ja 24 kuu jooksul 4,1% (13/318) ning 10,4% (34/328). Kerge kuni keskmise raskusastmega autoimmuunhaigusi (nt psoriaas, Raynaud' sündroom, nodoosne erüteem) esines uuringu kahe aasta jooksul 3,8% (12/318) abatatsepti SC ja 1,5% (5/328) adalimumabi SC saanud patsientidest.

Uuring SC-III: Remissiooni induktsioon varem metotreksaati mittesaanud RA patsientidel

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus hinnati abatatsepti s.c. kasutamist kombinatsioonis metotreksaadiga (abatatsept + MTX), abatatsepti s.c. kasutamist monoteraapiana või metotreksaadi kasutamist monoteraapiana (MTX-ravi rühm) remissiooni saavutamiseks pärast 12 kuud kestnud ravi ja ravimivaba remissiooni säilimisel pärast ravimi täielikku ärajätmist varem MTX-ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, kellel oli väga aktiivne varane reumatoidartriit halbade prognostiliste teguritega. Ravimi täielik ärajätmine viis enamikel patsientidel kõigis kolmes ravirühmas

(abatatsept + metotreksaat, abatatsepti või metotreksaadi monoteraapia) remissiooni kadumiseni (haiguse aktiivsuse taastumiseni) (tabel 3).

Tabel 3:Remissiooni määrad ravi lõppedes ja ravimi ärajätmise faasides uuringus SC-III

 

Abatatsept s.c. + MTX

MTX

Abatatsept s.c.

Patsientide arv

n = 119

n = 116

n = 116

Randomiseeritud patsientide osakaal, kellel saavutati remissioon pärast 12 kuud kestnud ravi

DAS28 remissioona

 

60,9%

45,2%

42,5%

Šansisuhe (95% CI) vs. MTX

2,01

(1,18; 3,43)

N/A

0,92 (0,55; 1,57)

P-väärtus

 

0,010

N/A

N/A

SDAI kliiniline remissioonb

 

42,0%

25,0%

29,3%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs.

17,02

(4,30; 29,73)

N/A

4,31 (-7,98; 16,61)

MTX

 

 

 

 

Boole’i kliiniline remissioon

 

37,0%

22,4%

26,7%

Erinevuse näitaja (95% CI) vs.

14,56

(2,19; 26,94)

N/A

4,31 (-7,62; 16,24)

MTX

 

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide osakaal, kes olid remissioonis 12. kuul ja 18. kuul

(6 kuud pärast ravimi täielikku ärajätmist)

 

DAS28 remissioon a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Šansisuhe (95% CI) vs. MTX

2,51

(1,02; 6,18)

N/A

2,04 (0,81; 5,14)

P-väärtus

 

0,045

N/A

N/A

aDAS28 alusel määratletud remissioon (DAS28-CRP < 2,6)

bSDAI kriteerium (SDAI 3,3)

Uuringus SC-III oli ohutusprofiil kolmes ravirühmas (abatatsept + MTX, abatatsepti monoteraapia, MTX-ravi rühm) üldiselt sarnane. 12-kuulise raviperioodi jooksul teatati kõrvaltoimetest 44,5%-l (53/119), 41,4%-l (48/116) ja 44,0%-l (51/116) ning tõsistest kõrvaltoimetest 2,5%-l (3/119), 2,6%-l (3/116) ja 0,9%-l (1/116) patsientidest vastavalt kolmes ravirühmas. Tõsistest infektsioonidest teatati 0,8%-l (1/119), 3,4%-l (4/116) ja 0%-l (0/116) patsientidest.

Radiograafiline ravivastus

Uuringutes II, VI ja SC-II hinnati radiograafiliselt liigese struktuuri kahjustusi enam kui kahe aasta vältel. Tulemusi hinnati kasutades Genant'i modifitseeritud Sharp'i üldskoori (total Sharp score, TSS) ning selle komponente: erosioonide skoori ja liigespilu ahenemise skoori (joint space narrowing, JSN).

Uuringus II oli ravieelne keskmine TSS 31,7 abatatseptiga ravitud ja 33,4 platseebot saanud patsientide rühmas. Abatatsept/metotreksaat vähendas struktuurikahjustuse progresseerumise määra platseebo/metotreksaadiga võrreldes pärast 12-kuulist ravi nagu on esitatud tabelis 4. Randomiseeritult abatatsepti saanud haigetel oli struktuurikahjustuste progresseerumise määr teisel aastal oluliselt väiksem (p < 0,0001) võrreldes esimese aastaga. Pärast 1 aastast osalemist topeltpimedas faasis jätkasid patsiendid pikaaegses jätkufaasis ja said raviks abatatsepti ning 5 aasta jooksul hinnati progressiooni radiograafiliselt. Andmete analüüsil võeti aluseks muutust skooris võrrelduna eelmise aasta visiidiga. Keskmine muutus oli patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud saama abatatsepti ja MTX või platseebot ja MTX vastavalt 0,41 ja 0,74 aastast 1 kuni aastani 2 (n=290, 130), 0,37 ja 0,68 aastast 2 kuni aastani 3 (n=293, 130), 0,34 ja 0,43 aastast 3 kuni aastani 4 (n=290, 128) ning muutus oli 0,26 ja 0,29 (n=233, 114) aastast 4 kuni aastani 5.

Tabel 4:

Keskmine radiograafiline muutus 12 kuu jooksul uuringus II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abatatsept/MTX

platseebo/MTX

P-väärtusa

Parameeter

n = 391

n = 195

Sharp'i üldskoor

1,21

2,32

0,012

Erosioonide skoor

0,63

1,14

0,029

JSN skoor

0,58

1,18

0,009

a Põhinevalt mitte-parameetrilisel analüüsil.

Uuringus VI oli TSS keskmine muutus 12. kuul oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks abatatsepti koos metotreksaadiga võrreldes nendega, kes said metotreksaati koos platseeboga. 12 kuud olid progressioonivabad (TSS ≤ 0) 61% (148/242) patsientidest, kes said ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 53% (128/242) patsientidest, kes said raviks metotreksaati koos platseeboga. Struktuursete kahjustuste progressioon oli väiksem patsientidel, kes said pidevalt abatatsepti koos metotreksaadiga (24 kuud) võrreldes patsientidega, kes algselt said metotreksaati koos platseeboga (12 kuud) ning kes seejärel viidi järgmiseks 12 kuuks üle ravile abatatsepti ja metotreksaadiga. Uuringu 12 kuulises avatud perioodis osalenud patsientidest ei esinenud progressiooni 59% (125/213) patsientidest, kes said pidevalt ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 48% (92/192) patsientidest, kes algselt said metotreksaati ning kes viidi üle kombinatsioonile koos abatatseptiga.

Uuringus SC-II hinnati radiograafiliselt liigeste struktuurseid kahjustusi, mida väljendati muutusena algtasemest van der Heijde modifitseeritud Sharp'i üldkooris (mTSS) ning selle komponentides. Sarnast pärssimist täheldati mõlemas ravigrupis kuni 24 kuud (mTSS (keskmine ± standardhälve [SH] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13 ± 8,66), erosioonide skoor (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04) ja JSN skoor (0,48 ±2,18 vs 0,72 ± 3,81)) abatatseptil (n=257) ja adalimumabil (n=260)).

Uuringus SC-III hinnati struktuurset liigesekahjustust magnetresonantstomograafia (MRI) põhjal. Abatatsept + MTX rühmas esines vähem struktuurse liigesekahjustuse progresseerumist kui MTX-ravi rühmas, mida näitas keskmine ravierinevus abatatsept + MTX rühma ja MTX-ravi rühma vahel

(tabel 5).

Tabel 5:Struktuurse ja põletikulise liigesekahjustuse hindamine MRI põhjal uuringus SC-III

Keskmine ravierinevus abatatsept s.c. + MTX vs. MTX 12. kuul (95% CI)*

MRI erosioonide skoor

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI osteiidi/luuödeemi skoor

-1,43 (-2,68; -0,18)

MRI sünoviidi skoor

-1,60, (-2,42; -0,78)

* n = 119 abatatsept s.c. + MTX puhul; n = 116 MTX puhul

Mõju füüsilisele toimetulekule

Uuringutes II, III, IV, V ja VI hinnati füüsilise toimetuleku paranemist tervise hindamise küsimustiku puude indeksiga (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) ja uuringus I modifitseeritud HAQ-DI. Uuringus SC-I hinnati paranemist võrreldes ravieelsega HAQ-DI indeksiga 6. kuul ning see ei erinenud subkutaanse ning intravenoosse manustamise korral. Uuringu II, III ja VI tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6:

Füüsilise toimetuleku paranemine kontrolliga uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metotreksaati

Ebapiisav vastus

 

Ebapiisav vastus

 

 

mittesaanud

metotreksaadile

 

TNF inhibiitorile

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring VI

Uuring II

 

Uuring III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQc Puude indeks

abatatsepta

platseebo

abatatsepta

platseebo

 

abatatsepta

platseebo +

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+ HMARRb

HMARRb

Ravieelne (keskmine)

1,7

1,7

1,69

1,69

 

1,83

1,82

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

(n=249)

(n=130)

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemine

 

 

 

 

 

 

 

 

ravieelsest

 

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

 

0,85

0,68

0,59***

0,40

 

0,45***

0,11

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

 

(n=249)

(n=130)

12. kuu

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

 

NAe

NAe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliiniliselt

 

 

 

 

 

 

 

 

märkimisväärse

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemisega

 

 

 

 

 

 

 

 

patsientide osakaal d

 

 

 

 

 

 

 

6. kuu

 

72%

63%

61%***

45%

 

47%***

23%

12. kuu

 

72%

62%

64%***

39%

 

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatatsept võrreldes platseeboga.

p < 0,05, abatatsept koos MTX vs MTX koos platseeboga

aFikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

bSamaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

cTervise hindamise küsimustik (HAQ); 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategoorias: rõivastumine ja korrastamine, ärkamine, söömine, käimine, hügieen, sirutus, käepigistus ja aktiivsus.

dHAQ-DI vähenemine ≥ 0,3 ühiku ravieelsest.

ePärast 6 kuud oli patsientidel võimalus jätkata avatud uuringus.

Uuringus II püsis 88% patsientidest 12. kuul saavutatud oluline paranemine ka 18. kuul ning 85% püsis toime 24. kuul. Füüsilise toimetuleku paranemine uuringute I, II, III ja VI avatud perioodis püsis vastavalt 7 aastat, 5 aastat, 5 aastat ja 2 aastat.

Uuringus SC-III oli uuritavate osakaal, kes saavutasid HAQ ravivastuse kui füüsilise toimetuleku kliiniliselt olulise paranemise näitaja (HAQ-DI skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 0,3), 12. kuul suurem abatatsept + MTX rühmas kui MTX-ravi rühmas (vastavalt 65,5% vs. 44,0%; ravierinevus võrreldes MTX-ravi rühmaga 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Tervisega seotud tulemused ja elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil 6. kuul uuringus I, II ja III ning 12. kuul uuringus I ja II. Nendes uuringutes täheldati abatatsepti rühmas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist platseebo rühmaga võrreldes SF-36 kõigis 8. domeenis (4 füüsilise tervise domeeni: kehalised tegevused (physical function), füüsiline toimetulek (role physical), kehaline valu (bodily pain), üldine tervis (general health); ning 4 vaimse tervise domeeni: vitaalsus (vitality), sotsiaalsed tegevused (social function), emotsionaalne toimetulek (role emotional), vaimne tervis (mental health)) nagu ka Füüsiliste komponentide kokkuvõttes (Physical Component Summary, PCS) ja vaimsete komponentide kokkuvõttes (Mental Component Summary, MCS). Uuringus VI täheldati 12. kuul paremat tulemust abatatsepti koos metotreksaadiga grupis võrrelduna metotreksaati koos platseeboga saanutega nii PCS kui MCS osas ning see püsis ka teise aasta jooksul.

Uuring VII: abatatsepti ohutus vahetul või ravivaba perioodiga üleminekul varasemalt TNF inhibiitori ravilt

Intravenoosse abatatsepti avatud uuring mittebioloogilise HMARR taustal viidi läbi aktiivse RA patsientidel, kelle ravivastus oli olnud ebapiisav varasemale (ravivaba periood vähemalt 2 kuud; n=449) või jätkuvale (ilma ravivaba perioodita; n=597) TNF inhibiitori ravile (uuring VII). Esmane tulemusnäitaja, kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete juhud või uuringu lõpetamine kõrvaltoime tõttu 6 kuulise ravi jooksul olid sarnased sellele, mis oli saadud TNF inhibiitorite varasemate ja praeguste kasutajate uuringusse võtmisel, nagu ka tõsiste infektsioonide esinemissagedus.

Uuring SC-I: pen-süstli (ClickJect) alamuuring

Uuringu SC-I avatud jätkuuringu alamuuringu patsientidele (n=117) manustati 125 mg abatatsepti süstliga subkutaanselt (SC) üks kord nädalas vähemalt nelja kuu jooksul ning seejärel manustati 125 mg abatatsepti pen-süstliga SC 12 nädalat. Abatatsepti püsikontsentratsiooni faasis oli korrigeeritud minimaalse kontsentratsiooni (Cminss) geomeetriline keskmine 25,3 µg/ml pen-süstli SC ja 27,8 µg/ml süstli SC kasutamisel suhtarvuga 0,91 [90% CI: 0,83, 1,00]. Pen-süstli kasutamise alamuuringu 12 nädalase perioodi jooksul ei esinenud surmasid või ravimiga seotud tõsiseid

kõrvaltoimeid. Kolmel patsiendil esines tõsiseid kõrvaltoimeid (operatsioonijärgne haavainfektsioon, H1N1 gripp ja müokardi isheemia, igat neist ühel patsiendil) mida ei peetud seotuks uuringuravimiga. Selle perioodi jooksul oli kokku kuus ravi katkestamist ning ainult üks neist oli seotud kõrvaltoimega (operatsioonijärgne haavainfektsioon). Kahel patsiendil (2/117, 1,7%) esines pen-süstli SC kasutamisel paikseid reaktsioone süstekohal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel

Abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuringud PsA-I ja PsA-II) täiskasvanud patsientidel vanuses 18 aastat ja enam. Patsientidel oli aktiivne PsA (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) hoolimata eelnevast HMARR-ravist ja üks sobiv psoriaatiline nahakolle läbimõõduga vähemalt 2 cm.

Uuringus PsA-I said 170 patsienti platseebot või abatatsepti intravenoosselt (i.v.) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel topeltpimemenetluse teel 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga annuses 10 mg/kg i.v. iga 28 päeva järel. Patsiendid randomiseeriti saama platseebot või abatatsepti 3 mg/kg, 10 mg/kg või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg ilma ravivahetuseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 10 mg/kg i.v. üks kord kuus. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadiga, väikeses annuses kortikosteroididega (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega.

Uuringus PsA-II randomiseeriti 424 patsienti vahekorras 1:1 saama topeltpimemenetluse teel platseebo või abatatsepti 125 mg subkutaanseid (s.c.) annuseid üks kord nädalas ilma küllastusannuse manustamiseta 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi abatatseptiga 125 mg s.c. üks kord nädalas. Uuringu jooksul oli lubatud samaaegne ravi püsiannuses metotreksaadi, sulfasalasiini, leflunomiidi, hüdroksüklorokviini, väikeses annuses kortikosteroidide (ekvivalentne ≤ 10 mg prednisolooniga) ja/või MSPVA-dega. Patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud turses ja valulike liigeste arvu vähemalt 20% paranemist võrreldes algväärtusega, läksid üle avatud ravile abatatseptiga 125 mg s.c. üks kord nädalas.

Uuringute PsA-I ja PsA-II esmane tulemusnäitaja oli 24. nädalaks (169. päevaks) ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent.

Kliiniline ravivastus Nähud ja sümptomid

Tabelis 7 on toodud abatatsepti soovitatava annuse kasutamisel uuringutes PsA-I (10 mg/kg i.v.) ja PsA-II (125 mg s.c.) ACR 20, 50 või 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsendid.

Tabel 7:24. nädalal ACR ravivastustega patsientide protsent uuringutes PsA-I ja PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatatsept

Platsee

Erinevuse

Abatatsept

Platseebo

Erinevuse

 

10 mg/kg

bo

hinnang (95%

125 mg s.c.

N=211

hinnang (95%

 

i.v.

N=42

CI)

N=213

 

CI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 vs. platseebo, ACR 50 ja ACR 70 puhul p-väärtusi ei hinnatud.

a37% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga.

b61% patsientidest olid eelnevalt saanud ravi TNF inhibiitoriga.

cPatsiendid, kellel oli 16. nädalaks valulike või turses liigeste arv paranenud vähem kui 20%, vastasid ravivahetuse kriteeriumidele ja nad loeti ravile mittereageerinuteks.

Uuringute kogupopulatsioonides saavutas 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse platseeboga võrreldes oluliselt suurem protsent uuringus PsA-I 10 mg/kg i.v. abatatsepti või uuringus PsA-II 125 mg s.c. abatatsepti saanud patsiente. Mõlemas uuringus täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata eelnevast ravist TNF inhibiitoriga. Väiksemas uuringus PsA-I olid ACR 20 ravivastuse määrad 10 mg/kg i.v. abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 55,6% ja 20,0% ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 30,8% ja 16,7%. Uuringus PsA-II olid ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg s.c. abatatsepti ja platseebo puhul eelnevalt TNF inhibiitorit mittesaanud patsientidel vastavalt 44,0% ja 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], erinevuse hinnang [95% CI]) ning eelnevalt TNF inhibiitorit saanud patsientidel vastavalt 36,4% ja 22.3% (14,0 [3,3; 24,8], erinevuse hinnang [95% CI]).

Uuringus PsA-II täheldati suuremaid ACR 20 ravivastuse määrasid 125 mg s.c. abatatsepti kui platseebo puhul hoolimata samaaegsest mittebioloogilisest HMARR-ravist. ACR 20 ravivastuse määrad 125 mg s.c. abatatsepti vs. platseebo puhul mittebioloogilist HMARR-ravi mittesaanud patsientidel olid vastavalt 27,3% vs. 12,1% (15,15 [1,83; 28,47], erinevuse hinnang [95% CI]) ning mittebioloogilist HMARR-ravi saanud patsientidel vastavalt 44,9% vs. 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringutes PsA-I ja PsA-II kliinilised ravivastused püsisid või paranesid jätkuvalt kuni ühe aasta jooksul.

Strukturaalne ravivastus

Uuringus PsA-II oli 24. nädalal patsientide protsent, kellel puudus PsA-modifitseeritud SHS üldskoori radioloogiline progresseerumine röntgenülesvõtetel (muutus ≤ 0 võrreldes algväärtusega), suurem 125 mg s.c. abatatsepti (42,7%) kui platseebo puhul (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] erinevuse hinnang [95% CI]).

Füüsilise funktsiooni ravivastus

Uuringus PsA-I oli 24. nädalal patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine ≥ 0,30 võrreldes algväärtusega, i.v. abatatsepti puhul 45,0% ja platseebo puhul 19,0% (26,1 [6,8; 45,5], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli patsientide osakaal, kellel esines HAQ-DI skoori vähenemine vähemalt ≥ 0,35 võrreldes algväärtusega, abatatsepti puhul 31,0% ja platseebo puhul 23,7% (7,2 [-1,1; 15,6], erinevuse hinnang [95% CI]). HAQ-DI skooride paranemine püsis või jätkus kuni 1 aasta jooksul abatatsept-ravi jätkamisel nii uuringus PsA-I kui PsA-II.

24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul ei täheldatud abatatsept-ravi puhul PASI skooride olulisi muutusi. Kahe PsA uuringuga liitunud patsientidel oli kerge kuni mõõdukas psoriaas; uuringus PsA-I oli PASI skoori mediaan 8,6 ja uuringus PsA-II 4,5. Uuringus PsA-I oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 28,6% ja platseebo puhul 14,3% (14,3 [-15,3; 43,9], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti

puhul 14,3% ja platseebo puhul 4,8% (9,5 [-13,0; 32,0], erinevuse hinnang [95% CI]). Uuringus PsA-II oli PASI 50 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 26,7% ja platseebo puhul 19,6% (7,3 [-2,2; 16,7], erinevuse hinnang [95% CI]) ning PASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide protsent abatatsepti puhul 16,4% ja platseebo puhul 10,1% (6,4 [-1,3; 14,1], erinevuse hinnang [95% CI]).

Euroopa Ravimiamet lükkas edasi kohustuse esitada subkutaanse ORENCIA'ga läbi viidud uuringute tulemused lastel ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise artriidiga (kaasa arvatud reumatoidartriit, anküloseeriv spondüliit, psoriaatiline artriit ja juveniilne idiopaatiline artriit) (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Abatatsepti biosaadavuse hinnangu geomeetriline keskmine (90% usaldusvahemik) subkutaanse manustamise järgselt oli võrreldes intravenoosse manustamisega 78,6% (64,7%, 95,6%). Keskmine (vahemik) Cmin ja Cmax püsikontsentratsiooni tingimustes pärast 85 päevast ravi olid vastavalt

32,5 mikrogrammi/ml (6,6...113,8 mikrogrammi/ml) ja 48,1 mikrogrammi/ml

(9,8...132,4 mikrogrammi/ml). Üldkliirensi (0,28 ml/h/kg), jaotusruumala (0,11 l/kg) ja poolväärtusaja (14,3 päeva) keskmised hinnangulised väärtused olid võrreldavad nii subkutaanse kui ka intravenoosse manustamise korral.

Üks uuring viidi läbi abatatsepti monoteraapia mõju hindamiseks immunogeensusele subkutaansel manustamisel ilma eelneva intravenoosse küllastusannuseta. Kui intravenoosset küllastusannust ei manustatud, saavutati keskmine minimaalne kontsentratsioon 12.6 mikrogrammi/ml pärast kahenädalast manustamist. Ravitulemuse ajaline efektiivsus oli selles uuringus vastavuses nende uuringute tulemustega, kus kasutati intravenoosset küllastusannust, efektiivsust ilma intravenoosse küllastusannuseta ei ole uuritud.

Kooskõlas intravenoosse manustamise andmetega osutas populatsiooni farmakokineetika analüüs subkutaanse abatatsepti kasutamisel RA patsientidel kliirensi suurenemise trendile kehakaalu suurenedes. Vanus ja sugu (kui arvestati kehakaalust tuleneva parandusega) ilmselt ei mõjutanud kliirensit. Samaaegselt kasutatavad MTX, MSPVR, glükokortikosteroidid ja TNF inhibiitorid ei mõjutanud abatatsepti kliirensit.

Psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Uuringus PsA-I randomiseeriti patsiendid saama i.v. platseebot või abatatsepti 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) või kaks 30 mg/kg annust + järgnevalt 10 mg/kg (30/10 mg/kg) päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel iga 28 päeva järel. Selles uuringus olid abatatsepti tasakaalukontsentratsiooni seisundi kontsentratsioonid seotud annusega. Geomeetriline keskmine (CV%) Cmin 169. päeval oli 7,8 μg/ml (56,3%) 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) 10/10 mg/kg ja 26,6 μg/ml (39,0%) 30/10 mg/kg raviskeemi puhul.

Uuringus PsA-II saavutati pärast 125 mg abatatsepti üks kord nädalas s.c. manustamist tasakaalukontsentratsiooni seisund 57. päeval; geomeetriline keskmine (CV%) Cmin jäi vahemikku 22,3 (54,2%) kuni 25,6 (47,7%) μg/ml vastavalt päevadel 57 kuni 169.

Kooskõlas varem RA patsientidel täheldatud tulemustega näitasid populatsiooni farmakokineetilised analüüsid PsA patsientidel, et suurema kehakaalu puhul esines abatatsepti suurema kliirensi (l/h) tendents.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes erinevates in vitro uuringutes ei ole täheldatud abatatseptil mutageensust ega klastogeensust. Hiirtel täheldati kartsinogeensuse uuringus pahaloomulise lümfoomi ja rinnanäärme (emastel) tuumorite sageduse suurenemist. Abatatsepti saanud hiirtel täheldatud lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite sageduse suurenemine võib olla seoses vastavalt hiirlaste leukeemia viiruse ja hiire rinnanäärme viiruse üle kontrolli vähenemisega pikaajalise immunomodulatsiooni korral. Toksilisuse uuringus makaakidel (Macaca fascicularis) ei seostunud abatatsept 1 aasta jooksul mingi olulise

toksilisusega. Pöörduvad farmakoloogilised toimed olid vähene mööduv seerumi IgG vähenemine ning põrna ja/või lümfisõlmede germinaaltsentri minimaalne kuni raske lümfoidne kahanemine (minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/or lymph nodes). Selle uuringu kestel ei leitud tõendeid lümfoomidest ega preneoplastilistest morfoloogilistest muutustest vaatamata lümfokrüptoviiruse olemasolule, mida teatakse põhjustavat immunosupressioonis ahvidel selliseid kahjustusi. Selle leiu tähendus abatatsepti kliinilisele kasutamisele on teadmata.

Abatatseptil ei olnud ebasoovitavaid toimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele. Abatatseptiga teostati kuni 20...30 korda inimesel kasutatava 10 mg/kg annust ületavates annustes embrüo- ja lootearengu uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel ega täheldatud ebasoovitavaid toimeid järglastel. Abatatsepti ekspositsioon rottidel ja küülikutel ületas 29 korda AUC alusel leitud ekspositsiooni inimesel 10 mg/kg annuse korral. Abatatsept läbis rottidel ja küülikutel platsenta. Abatatseptiga teostatud pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei täheldatud ebasoovitavaid toimeid emaste järglastel, kellele abatatsepti manustati annuses kuni 45 mg/kg, mis vastab 3-kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse korral. Immuunfunktsiooni (keskmise T-rakkudest sõltuva antikehade 9-kordne suurenemine emastel järglastel ning kilpnäärmepõletik ühel emasel järglasel 10'st emasest ja 10'st isasest) väheseid muutusi täheldati annuse 200 mg/kg manustamisel, mis vastab 11- kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse manustamisel.

Mittekliinilised uuringud, mis on olulised ravimi kasutamisel pediaatrilisel populatsioonil Abatatsepti saanud rottidel täheldati uuringus hälbeid immuunsüsteemis, sealhulgas madala sagedusega surmaga lõppenud infektsioonid (juveniilsetel rottidel). Lisaks sellele täheldati nii

juveniilsetel kui ka täiskasvanud rottidel abatatsepti ekspositsioonil kilpnäärme ja pankrease põletikku. Juveniilsed rotid on ilmselt tundlikumad lümfotsütaarse kilpnäärmepõletiku suhtes. Uuringutes täiskasvanud hiirtel ja makaakidel selliseid nähte ei täheldatud. Võimalik et juveniilsete rottide juures täheldatud suurenenud tundlikkus oportunistlike infektsioonide suhtes on seotud abatatsepti ekspositsiooniga enne immuunmälu väljakujunemist. Nende tulemuste tähendus inimesele vanuses üle 6 aasta ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos poloksameer 188

naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat veevaba dinaatriumfosfaat

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühemilliliitrine süstel (Tüüp 1 klaasist) ClickJect pen-süstlis. Tüüp 1 klaasist süstal on kaetud korgiga ning sellele kinnitatud nõel on kaetud jäiga nõelakattega.

Pakendis on 4 pen-süstlit ja mitmikpakendis on 12 pen-süstlit (3 pakendit millest igas on 4).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on ühekordseks kasutamiseks. Pärast pen-süstli võtmist külmkapist tuleb enne ORENCIA manustamist lasta pen-süstlil seista toatemperatuuril 30 minutit. Pen-süstlit ei tohi raputada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/389/011-012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21 mai 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21 mai 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu